BİY 315 AMİNO ASİT ve PROTEİN METABOLİZMASI
advertisement
BİY 315 AMİNO ASİT ve PROTEİN METABOLİZMASI Proteinlerin yapısındaki C ve H atomlarından son ürün olarak H2O ve CO2 oluşmaktadır. Ayrıca, proteinlerde %16 oranında bulunan azot, sadece proteinlere özgü olan atılım ürünlerinin (amonyak ve üre) oluşumuna yol açmaktadır. Havadan ve topraktan organik moleküllerin yapısına katılan azotun, canlı organizmada ki biyomoleküllerden yeniden toprağa ve havaya dönmesine azot döngüsü adı verilmektedir. Protein yıkılımı sonrasında amino asitlerin yapısındaki karbon ve hidrojenden CO2 ve H2O oluşmakta, azot atomundan ise memeli için toksik olan amonyak meydana gelmektedir. Amonyak, enerji gerektiren bir dizi tepkime ile toksik olmayan üreye dönüştürülerek vücuttan atılmaktadır. Metabolizması azot ve azotlu bileşikler aracılığı ile incelenen ve enerji kaynağı olarak değeri, diğer makro moleküllerden daha düşük olan proteinlerin veya amino asitlerin fazlası depo edilememektedir. Protein metabolizması, proteinlerin hidrolizi (sindirim, proteoliz) ve hidroliz sonrası açığa çıkan amino asitlerin yıkımı olmak üzere iki ana başlık altında incelenmektedir. Besinlerde proteinin önemi Normal azot dengesinin sağlanması için bir erişkinin günde 60g ( 1g/kg vücut ağırlığı) kadar protein alması gerekmektedir. İnsana en uygun proteinler öncelik sırasıyla memeli proteini, balık, kümes hayvanları proteini ve bitki proteinidir. Proteinlerin biyolojik değeri, yapısındaki esansiyel amino asit miktarı ile ilişkili olduğu için alınan proteinin niteliği, miktarından çok daha fazla önem taşımaktadır. Erişkin için esansiyel olan amino asitler treonin, valin, lösin, izolösin, lizin, metiyonin, fenilalanin ve triptofan amino asitleridir. Bir amino asidin esansiyel olduğu, deney hayvanında oluşturulan besinsel eksikliğin, büyüme gelişme bozukluklarına yol açmasından anlaşılmaktadır. Besin proteinlerinin sindirimi Mide mukozasında bulunan otuz milyona yakın salgı hücresinden salgılanan sıvı (HCl), midede protein sindirimini başlatmaktadır. Midenin alt kısımlarındaki mukoza hücrelerinden pepsinojen salgılanır. İnce bağırsakta protein sindirimi, midede proteinlerin hidrolizinden açığa çıkan oligopeptidleri ve amino asitleri içeren sıvının duodenuma geçmesi ile başlamaktadır. İnce bağırsak salgısında bulunan enteropeptidaz (enterokinaz), kaskad şeklinde ilerleyen bu kovalent modifikasyonu başlatan enzimdir. Amino asitlerin ince bağırsaktan emilimi En fazla jejunumdan olmak üzere amino asitlerin L izomerleri, ince bağırsağın her üç kısmından aktif taşıma ile lumenden bağırsak hücresine alınmaktadır. Burada Na+ iyonlarına bağımlı sekonder aktif taşımanın söz konusu olduğu ve B6 vitaminin rol oynadığı gösterilmiştir. Nötral amino asitler, fenilalanin ve metiyonin imino asitler, nötral lipofilik amino asitler ve katyonik amino asitler için taşıyıcı sistemlerinin ince bağırsak duvarında yer aldığı bilinmektedir. Son iki taşıyıcı için Na+ gerekmediği düşünülmektedir. Ayrıca di- ve tripeptidler için H+ iyonlarıyla eşleşimli bir taşıyıcı sistem bulunmaktadır. Amino asit taşınmasında, ince bağırsak hücresinde membrana bağlı bir enzim olan γglutamil döngüsü (Meister döngüsü) olarak adlandırılan, imino asitler (prolin ve hidroksiprolin) dışındaki bütün amino asitlerin taşınmasını sağlayan bir aktif transport sistemi rol oynamaktadır. Bağırsak lümeninde bulunan amino asitler, hidroliz olan glutatyondan ayrılan glutamik asidin gama karboksil grubuna bağlanarak içeri taşınmaktadır. Besin proteinlerinin amino asit havuzuna katılımı Amino asitlerin vücutta dağılımı İnce bağırsak hücresine giren amino asitlerin küçük bir bölümü, o hücrede protein sentezinde kullanılmaktadır. Plazmada amino asitlerin düzeyi, endojen proteinlerinden açığa çıkan ve dokular tarafından kullanılan amino asitlerin arasındaki dengeye bağlıdır. Plazmada en fazla glutamin, glisin, alanin, valin ve serin en az aromatik ve kükürtlü aminoasitler bulunmaktadır. Amino asitler plazmadan aktif taşıma ile dokulara geçmektedir. Amino asitlerden organizmanın faydalandığı yerler Glisinin fonksiyonları Çeşitli vücut proteinlerinin, protein hormonların ve enzimlerin yapısına katılır. Kollajen ve elastinin yapısında boldur. Pürin halkasının C-4, C-5 ve N-7 atomlarını sağlar. Porfirinlerin ve hem yapısının ön maddesidir. Glisin, Benzoik asidin hippürik aside dönüştürülmesi gibi bazı toksik maddelerin zehirsizleştirilmesinde görev alır. Safra asitleri ile konjugasyon ürünleri verir. Glutatyonun yapısına katılır. Kreatin ve kreatin fosfat oluşumuna katılır. Serin üzerinden çeşitli ürünlere dönüşür. Karaciğer ve böbrekte bulunan glisin oksidaz etkisiyle oksidatif olarak glioksalata deamine olabilir. Alaninin fonksiyonları Alanin, amonyağın kaslardan karaciğere taşınmasında önemlidir. Özellikle çalışan kaslardan kana verilen alanin, karaciğer tarafından alınır ve karaciğerde transaminasyonla pirüvata dönüştürülür. Karaciğerde oluşan pirüvat, ya glukoneojenezde kullanılır ya da oksidatif dekarboksilasyonla asetilCoA’ya dönüştükten sonra sitrat döngüsünde daha ileri yıkılır. Dallı zincirli amino asitlerin (valin, lösin, izolösin) fonksiyonları Dallı zincirli amino asitler, özellikle kaslar, yağ dokusu, böbrek ve beyin dokusunda yakıt olarak okside olurlar. Önce transaminasyon olur ve α-keto asit oluşur. α-keto asidin oksidatif dekarboksilasyonu sonucu açil-CoA türevleri meydana gelir. Bundan sonra yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki gibi hidrojen kaybetme (oksidasyon) ve oluşan çift bağa su girişi (hidrasyon) olur. Lösinin yıkılmasıyla serbest asetoasetat ve asetil-KoA oluşur. İzolösinin yıkılmasıyla propiyonil-KoA ile birlikte asetilKoA oluşur. Valinin yıkılmasıyla propiyonil-KoA ve propiyonilCoA’dan da süksinil-KoA oluşur. Serinin fonksiyonları Serin, O-fosfoserin şeklinde fosfoproteinlerin yapısında bol bulunur Serin proteazlar denen bazı enzimlerin aktif bölgelerinde seril kalıntısı bulunur. Serin, Fosfolipidlerin sentezine katılır. Palmitoil-CoA ile birlikte sfingozin sentezini başlatır. Sfingozin de sinir sisteminde önemli olan sfingomiyelinleri oluşturur. Serin, Sistein sentezine katılır. Serin, Tek karbonlu birimlerin vericisi olarak önemlidir. Serin, Serin, enerji oluşumunda kullanılacağı zaman sitozolik serin dehidrataz etkisiyle pirüvata dönüştürülür. Mitokondride ise 3-hidroksipirüvat ve D-gliserat yoluyla 3-fosfogliserata dönüştürülür. Treonin fonksiyonları Treonin, birçok proteinde O-fosfotreonin şeklinde bulunur. Memelilerde üç yolla yıkılır: Serin-treonin dehidrataz etkisiyle α-ketobütirata dönüşür. α-ketobütirat da oksidatif dekarboksilasyonla propiyonil CoA’ya dönüşür. Treonin, Treonin aldolaz etkisiyle glisin ve asetaldehite ayrılır. Treonin, Dehidrojenasyon ve dekarboksilasyon ile aminoaseton üzerinden pirüvata dönüşür. Sisteinin fonksiyonları Sistein, özellikle keratinde sistin şeklinde fazla miktarda bulunur. Proteinlerde sistinin yapısındaki disülfid köprüleri, proteinlerin yapısını stabilize eder. Sistein, Glutatyonun yapısına katılır Sistein, Oksidatif dekarboksilasyon ile koenzimA’nın prekürsörü olan tiyoetanolamini oluşturur. Sistein, primer safra asitlerinin konjugatlarını oluşturan taurine dönüşebilir. Değişik yollardan pirüvata dönüşür. Metiyoninin fonksiyonları Metiyonin, organizmada en önemli metil grubu vericisidir. Bunun için önce aktif şekli olan S-adenozilmetiyonin (SAM)’e dönüşür. Metiyonin, S-adenozil metiyonin (SAM) üzerinden metil grubunu diğer bileşiklere transfer ederken homosistein oluşur. Metiyonin, Sistein oluşumunda sülfhidril grubu sağlayıcısıdır. Metiyoninden sistein oluşması sırasında αketobutirat oluşur; α-ketobutirat da propiyonil-KoA ve metilmalonil-KoA üzerinden süksinilKoA’ya dönüşür. Aspartik asidin fonksiyonları Aspartik asit, doku proteinlerinin yapısına katılır ve transaminasyon ile diğer amino asitlerin oluşumunda rol alır. Aspartik asit, Üre ve pürin sentezlerinde amino grubu vericisi olarak kullanılır. Sitozolde karbamoilaspartat oluşturarak pirimidin halkasının sentezini başlatır. Aspartik asit, transaminasyon sonucu veya oksidatif deaminasyon sonucu oksaloasetata dönüşerek yıkılır. Asparajinin fonksiyonları Aspartik asidin amino grubuna komşu olmayan karboksil grubunun amidleşmesiyle oluşur. Proteinlerin yapısına katılır. Glutamik asidin fonksiyonları Glutamik asit, doku proteinlerinin yapısına katılır. Doğrudan doğruya veya dolaylı olarak bütün endojen amino asitlerin ön maddesidir. Glutamik asit, amino grubuna komşu olan karboksil grubunun dekarboksilasyonu ile inhibitör nöronlar için transmitter olan γaminobutirik asit (GABA) oluşur. Glutamik asit, glutatyon (γ-glutamil-sisteinil-glisin)’in yapısına katılır. Glutamik asit, folik asit (pteroilglutamik asit)’in yapısına katılır. Glutamik asit, transaminasyon sonucu veya oksidatif deaminasyon sonucu α-ketoglutarata dönüşerek yıkılır. Karaciğer, kalp, kas, böbrek mitokondrilerinde yüksek konsantrasyonda bulunan glutamat dehidrojenaz enziminin rolü, ADP/ATP oranının yüksek olduğu enerji gerektiren durumlarda sitrik asit döngüsüne α-ketoglutarat ve oksidatif fosforilasyon için NADH sağlamaktır. Glutaminin fonksiyonları Glutamin, glutamik asidin γ-karboksil grubuna ATP’den sağlanan enerji ile NH3 bağlanması sonucunda oluşur. Toksik olan serbest amonyak, toksik olmayan glutamine çevrilerek kanda taşınmaktadır. Glutamin, İnce bağırsağın mukoza hücreleri için en önemli yakıt maddesidir. Argininin fonksiyonları Arginin, özellikle protaminlerde bol miktarda bulunur. Üre biyosentezinde rolü vardır. Döngüde oluşur ve arginaz adlı enzimin katalitik etkisiyle ornitin ve üreye parçalanır. Ornitin, glutamat γ-semialdehit üzerinden glutamata çevrilebilir ya da putressin, spermidin ve spermin adlı poliaminleri oluşturabilir. Arginin, Kreatin sentezine katılır. L-arginin ve oksijenden, oldukça karmaşık bir tepkime sonucu önemli bir serbest radikal olan nitrik oksit (NO•) ve sitrülin sentezlenmektedir. Lizinin fonksiyonları Lizin, özellikle hayvansal kaynaklı proteinlerde bulunur. Kollajen molekülünde hidroksilizin önemlidir. Trimetillizin, iç mitokondrial membranda uzun zincirli yağ asitlerinin taşıyıcısı olan karnitinin öncül maddesidir. Elastindeki desmozin, dört lizil kalıntısından oluşmaktadır. Lizin, Memelilerde birkaç yolla katabolize olur ve asetil CoA’ya dönüşür. Histidinin fonksiyonları Histidin, birçok proteinde %1-2 oranında ve hemoglobinde %10 oranında bulunur. β-alanin ile kaslarda bulunan karnozin (β-alanilhistidin) ve anserin (β-alanil-metilhistidin) dipeptitlerini oluşturur. Histidin biyosentezi Histidin, erişkinlerde esansiyel değildir; olasılıkla riboz-5-fosfattan oluşan PRPP’tan bir dizi reaksiyon sonunda oluşur. Histidin, memeli dokularında histidin dekarboksilaz etkisiyle dekarboksile olur ve histamin oluşturur. Histamin, bağırsaklar ve bronşların düz kaslarındaki H1 reseptörlerine bağlanarak kasılmaya ve midede H2 reseptörlerine bağlanarak mide salgısının artmasına yol açar, beyinde bazı sinirlerin nörotransmitteri olarak görev yapar, aşırı salıverilmesi allerjik olaylarda uyarıcı etki yapmaktadır. Histidin, bir dizi reaksiyondan sonra formiminoglutamik asit (FİGLU) ve glutamat üzerinden α-ketoglutarata dönüşür. Prolinin fonksiyonları Prolin, organizmada glutamattan, glutamat γ-semialdehit üzerinden sentezlenir. proteinlerin yapısına katılır, en çok protaminlerin yapısında bulunur Prolin, kollajenin yapısına katıldıktan sonra prolil hidroksilaz tarafından hidroksilasyona uğratılır ve 4-hidroksiprolin oluşur. Prolin ve hidroksiprolin, kollajen yapısında yer alan en önemli amino asitlerdir. Prolin, bir dizi reaksiyondan sonra glutamat üzerinden αketoglutarata dönüşür. Hidroksiprolin de proline benzer şekilde katabolize olur. Fenilalanin ve Tirozinin fonksiyonları Fenilalanin ve tirozin, doku proteinlerinin yapısına katılırlar. Özellikle karaciğerde, fenilalanin hidroksilazın katalitik etkisiyle fenil halkasına hidroksil grubu eklenmesiyle irreversibl olarak tirozine dönüşür. Fenilalanin katabolizmasında daha az kullanılan transaminasyon yolu ile fenilpirüvat ve sonra fenillaktat veya fenilasetat oluşur. Fenilasetat da insanda glutamin ile birleşerek idrarla atılan fenilasetilglutamini oluşturmaktadır. Tirozinin 3,4dihidroksifenilalanine (DOPA) hidroksilasyonu ile başlatılan bir dizi tepkime sonunda nöral ve adrenal hücrelerde katekolaminler; melanositlerde ise deri, saç ve gözün kahverengi-siyah pigmenti melanin sentez edilmektedir. Tirozin, tiroglobulindeki tirozin kalıntılarının iyodinasyonu ile sentez edilen tiroid hormonlarının öncülü olarak görev yapmaktadır. Tirozinin karaciğerde gerçekleşen en çok kullanılan katabolizma yolunda, homogentisik asit üzerinden fumarik asit ve asetoasetik asit oluşur. Triptofanın fonksiyonları Triptofan, doku proteinlerinin yapısına katılır 5hidroksitripta min (serotonin)’in ön maddesidir Serotonin, gastrointestinal kanalındA, karaciğerde, böbrekte, beyinde, dalakta ve akciğerde sentez edilir. Triptofan, memeli böbreği ve karaciğerinde triptamine dekarboksile olabilir koli basillerinin triptofanaz enzimi etkisiyle oksidatif deaminasyona uğratılarak indolpirüvata dönüştürülür. Triptofan, kinürenin üzerinden yıkılarak formik asit, alanin, ksantürenik asit, nikotinik asit, α-ketoadipik asit, glutaril-CoA, asetil-CoA gibi bir dizi ara ürünler ve yan ürünler oluşturur. Amino asitlerin yıkımı Aminoasitlerden azotun uzaklaştırılması: Amino gruplarının en önemli kaynağı diyetle alınan proteinlerdir. Bir çok aminoasit karaciğerde metabolize edilir. Bu yolla elde edilen amonyağın bir kısmı tekrar bazı biyosentetik reaksiyonlarda kullanılır. Fazla miktarı ise atılmak üzere üreye çevrilir ve böbrekler aracılığı ile direkt olarak atılır. Ekstrahepatik dokularda üretilen amonyak da karaciğere gelerek karaciğerde metabolize edilir. Azot metabolizmasında glutamat ve glutamin aminoasitleri merkezi bir rol oynar. H H3N+ Cα R Amino grubu amonyak kaynağıdır COOH Aminoasitin karbon iskeleti Veya ketoasid Aminoasit yıkımında temel problem amino gruplarının uzaklaştırılıp yok edilmesidir. Bu amaçla insanda temel iki sistem kullanılmaktadır: 1. Direkt deaminasyon 2. Transdeaminasyon Aminoasidlerin amino gruplarını yok edilmesinde vücutta temel kullanılan sistem transdeaminasyondur. Direk deaminasyon yöntemleri çok fazla kullanılan yöntemler değildir. Direkt deaminasyon sistemleri: Aminoasid katabolizmasında ilk basamak αamino gruplarının yok edilmesidir. Bu olay oksidatif ve nonoksidatif olabilir. Oksidatif (örnek glisin oksidaz) ve nonoksidatif deaminasyonu (örnek serin, treonin dehidrataz) içeren direk aminsizleştirme reaksiyonları insanda önemsiz olan reaksiyonlardır. Aminoasidlerin amino gruplarının uzaklaştırılmasında esas yol transaminasyondur. Transdeaminasyon sistemi: Transdeaminasyon sistemi iki temel reaksiyondan oluşmaktadır: Transaminasyon Deaminasyon Karaciğerde bu sistem sitozolde gerçekleşen transaminasyon ve mitokondride gerçekleşen deaminasyonu içerir. 1. TRANSAMİNASYON: Karaciğere ulaşan L-aminoasidlerin katabolizmasında 1. basamak aminoasidlerden amino grubunun aminotransferaz veya transaminaz olarak adlandırılan enzimlerle uzaklaştırılmasıdır. Transaminazlar (aminotransferaz) insan organizmasında yaygın olarak dağılmışlardır ve özellikle kalp kası, karaciğer, iskelet kası ve böbrekte aktiftirler. Genel reaksiyon: Amino asit Aminotransferaz Amino asit Keto asit Piridoksal fosfat Keto asit α-Ketoglutarat/L-glutamat çifti tüm transaminasyon reaksiyonlarında amino grup alıcı/verici çiftini oluşturur. Bu transaminasyon reaksiyonunda α-amino grubu αketoglutaratın α-C atomuna aktarılır ve α-ketoasit ve Lglutamat oluşur. Glutamatta biyosentetik reaksiyonlarda amino grubu vericisi olarak rol oynar. Tüm aminoasitlerin amino grupları bu reaksiyon sayesinde α-ketoglutaratta toplanıp glutamat oluşmaktadır. α-ketoglutaratın amino asit metabolizmasındaki tek rolü aa’lerden amino grubu alarak glutamat haline geçmektir. Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin aminoasitleri hariç tüm aminoasitler transaminasyona uğrar. Serin ve treonin aminoasidleri serin dehidrataz ve treonin dehidrataz enzimleri ile direkt olarak deamine edilmektedir. Hücreler çeşitli aminotransferaz enzimleri içermektedir: En önemli iki tanesi AST ve ALT’dir. Tüm aminotransferazlar prostetik grup olarak piridoksal fosfata (PP) bağlıdır. PP aynı zamanda rasemizasyon ve dekarboksilasyon reaksiyonlarında da rol oynar. ALT: Glutamat pirüvat transaminaz (SGPT) Bir çok dokuda yer alır. Alaninin amino grubunu αKG’a aktarır. Sonuçta pirüvat ve glutamat oluşur. Alanin + α-ketoglutarat pirüvat + glutamat ALT+PP AST: Glutamat oksaloasetat transaminazda (SGOT) denir. Bu enzimin katalizlediği reaksiyon diğer aminotransferazlardan farklı olarak, glutamat oluşum yönünde değil, aspartat oluşum yönünde işler. AST aminoasit katabolizması sırasında amino gruplarını glutamattan oksaloasetata transfer eder ve oluşan aspartat bir azot kaynağı olarak üre döngüsüne girer. Üre molekülünün 2 tane azotu vardır. Bunlardan biri serbest amonyaktan, diğeri aspartattan sağlanmaktadır. Bu nedenle AST reaksiyonu aminoasit katabolizmasında daha çok aspartat oluşum yönünde çalışmaktadır. 2. DEAMİNASYON Aminoasitlerin çoğunun α-amino grubu αketoglutarat ile transaminasyona girerek glutamatta toplanır. Hepatositte glutamat sitozolden mitokondriye glutamat taşıyıcıları ile taşınır ve mitokondride glutamat dehidrogenaz ile oksidatif deaminasyona uğrar ve αketoglutarat ve amonyak (amonyum iyonları) oluşur. Aminotransferaz ve glutamat dehidrogenazın etkisi transdeaminasyon olarak adlandırılır. Çok az bir aminoasit transdeaminasyonu atlar ve direkt olarak oksidatif deaminasyona uğrar. Glutamatın deaminasyonu ile oluşan α-ketoglutaratda TCA’da glukoz sentezinde kullanılır. NAD(P) NAD(P)H+H Glutamat α-KG + NH3+ Glutamat dehidrogenaz Hem NAD hemde NADP’yi koenzim olarak kullanabilen nadir enzimlerdendir. Allosterik bir enzimdir. Reaksiyonun yönü glutamat, α-ketoglutarat ve NH3 konsantrasyonuna ve okside redükte koenzim oranlarına bağlıdır. Örneğin proteinli diyet sonrası enzim yönü aminoasid yıkımı yönüdür. ATP ve GTP enzimin allosterik inhibitörleri ike GDP ve ADP ise aktivatörleridir. Hücre içi alanda GDP ve ADP yüksek yani enerji düzeyi düşük ise glutamat dehidrogenaz ile aminoasid yıkımı artar ve elde edilen α-ketoglutarat TCA için substrat olarak kullanılır. Endojen proteinlerin amino asit havuzuna katılımı - Protein dönüşümü Günde toplam 300-400g kadar olan protein dönüşümünün 100 gramı(1/3) kas proteini, 50 gramı sindirim enzimleri, 20 gramı ince bağırsak hücre proteini, 15 gramı hemoglobin ile ilişkilidir. Protein dönüşümü sırasında serbest hale geçen amino asitlerin %75-80’i yeni protein sentezi için tekrar kullanılır. Geriye kalan amino asitlerin azotu, üre döngüsünde üreye dönüşürken karbon iskeletleri de amfibolik ara ürünlere çevrilir Protein yapım ve yıkımını düzenleyen faktörler Proteinler, lizozomal ve sitozolik proteazlar tarafından yıkılmaktadır. Protein işaretlenmesinde bilinmektedir. 1.Ubikuitinasyon 2. Oksidasyon 3. PEST dizilimi 4. N- Ucu amino asitleri. kullanılan dört faktör Ubikitin bağımlı protein degradasyonu Ubikitin, 8.5 kD = 76 amino aside sahip küçük bir proteindir. Proteine kovalent bağlarla bağlandığı zaman, ubikitin bağlandığı proteinin yıkılım için işaretlemiş demektir. Ubikitin, karboksi ucu ile bir proteindeki lizil gruplarının εamino grupları ile bağlanır. ATP hidrolizi eşlik eder. 3 enzim ubikutinasyona katılır: 1) E1, ubikitin aktive edici protein, 2) E2, ubikitin bağlayıcı protein, 3) E3, ubikitin-protein ligaz. Protein Ubikuitinasyonu Bir proteinin ubikuitinasyon sonucu yıkılacağını ne belirler? E3 enzimi, proteinin Nterminal amino asit kalıntılarını okur. N-terminal amino asitler proteinin stabilizasyon süresini belirler. N-terminal aspartatsa yarı ömürleri sadece 3 dakikadır. Metiyonin ve serin amino asitleri yıkılımı geciktirir. Prolin, glutamik asit, serin ve treoninden (PEST sekansı) zengin proteinlerin yarılanma ömrü daha kısadır. Amonyak oluşumu Vücutta amonyak üç yerden kaynak alır, Dokularda metabolizma sonucu Diyetteki proteinlerden bağırsak bakterileri aracılığı ile Gastrointestinal kanal içine salgılanan sıvılar içindeki üreden Bu amonyak bağırsaktan, tipik olarak içinde sistemik kandan daha yüksek amonyak düzeyleri bulunan vena porta kanı içine absorbe olunur. Amonyağın taşınımı Beyin dahil birçok dokuda amonyak, glutamin sentetaz etkisiyle glutamat ile kombine olarak glutamin oluşturur. Amonyağın kaslardan karaciğere taşınmasında alanin önemli rol oynar. Glukoz-alanin döngüsü Amonyak, böbreklerde H+ iyonları ile birlikte atılır. Bu da asit-baz dengesinin sağlanması için önemlidir. Amonyak, karaciğerde üre döngüsüne girer ve üreye dönüştürülür. Üre döngüsünde beş ayrı enzimle katalizlenen beş basamak vardır. Reaksiyon basamaklarının üçü sitoplazmada yer alır. Üre döngüsü reaksiyonları Reaksiyon 1: Karbamil fosfat sentezi Reaksiyon 2: Sitrullin sentezi Reaksiyon 3: Argininosuksinat sentezi Reaksiyon 4: Argininosüksinatın arginin ve fumarata parçalanışı Reaksiyon 5: Arginin, ornitin ve üre’ye parçalanır Üredeki iki azotun biri glutamat veya glutaminden, karbamoil fosfat üzerinden; diğeri ise glutamattan, transaminasyonla oksaloasetata aktarılma suretiyle oluşan aspartat üzerinden yapıya girmektedir. Ürenin karaciğerde sentezlenmesinin nedeni, üre döngüsünde görevli enzimlerin özellikle arjinazın başlıca karaciğerde bulunmasıdır. Üre sentezinin düzenlenmesi Üre sentezinin hız sınırlayıcı reaksiyonları, karbamoil fosfat sentetaz I, ornitin transkarbamoilaz ve arjinaz tarafından katalizlenen reaksiyonlardır. 1: carbamoyl phosphate synthetase-I (CPS-I) 2: ornithine transcarbamoylase (OTC) 3: argininosuccinate synthetase 4: argininosuccinase 5: arginase Karbamoil fosfat sentetaz I, asetil-CoA ve glutamattan sentezlenen N-asetil glutamat tarafından allosterik olarak aktive edilir. Üre döngüsü, fumarat vasıtasıyla sitrik asit döngüsüne bağlanır. Sitrik asit döngüsü de aspartat-arjininosüksinat şantı vasıtasıyla üre döngüsüne bağlanır. Bir molekül üre sentezi, 4 yüksek enerjili fosfat grubu gerektirmektedir. Üre döngüsünün metabolik bozuklukları Üre sentezinin hız sınırlayıcı reaksiyonları: Karbamil fosfat sentaz (reaksiyon 1) Ornitin – transkarbamilaz (reaksiyon 2) ve Arginaz (reaksiyon 5) tarafından katalizlenen reaksiyonlardır. Üre döngüsü, amonyağı toksik olmayan bir bileşik olan üreye çevirdiğinden buradaki bütün bozukluklar amonyak zehirlenmesine yol açar. Engelleme metabolik 1. ve 2. reaksiyonlarda olursa zehirlenme daha ağırdır.
