Untitled - The Human Gene and Cell Therapy Center of Akdeniz

I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
KANSER TEDAVİSİNDE APOPTOZU İNDÜKLEYİCİ DENEYSEL YAKLAŞIMLAR
Ahter D. ŞANLIOĞLU
Akdeniz Üniversitesi, Gen ve Hücre Tedavisi Uygulama ve Araştırma Merkezi
ahter@akdeniz.edu.tr
GİRİŞ
Günümüzde farklı kanserlerin tedavisinde, kanser hücrelerini ölüme götürmek için
radyoterapi ve kemoterapiden sıklıkla yararlanılmaktadır. Ancak bu tedavi metotlarının
etkinliği, p53 tümör baskılayıcı proteininin fonksiyonel olmasına bağlıdır (Levine, 1997).
Özellikle çeşitli ileri evre kanserlerde, p53 geninde meydana gelen mutasyonlar, bu tedavi
metotlarına dirençle kendini gösterir. TNF ailesi üyesi ölüm ligantlarının ise (TNF-alfa, FasL,
vb.), apoptozu p53 bağımsız yollarla indükleyebildikleri bildirilmiştir (Reed, 2000). Bu
nedenle,
bu
ligantların
çeşitli
ileri
evre
kanserlerin
tedavisinde
kullanılabileceği
düşünülmüştür (Ehlert, 2001). Ancak bu stratejilerin ciddi yan etkiler doğurduğu görülmüş, ve
bu moleküllerin sistemik kullanımı bu nedenle önemli ölçüde sınırlanmıştır. TNF ailesinin,
yakın geçmişte keşfedilmiş bir başka üyesi olan TNF-Related Apoptosis Ligand’ın ise
(TRAIL), diğerlerinden farklı olarak tümör hücrelerinde seçici olarak apoptozu indüklediği,
normal hücrelerde ise çoğunlukla apoptotik etki göstermediği bildirilmiştir (Griffith and Lynch,
1998). Bu durum, TRAIL’ın sistemik kullanımının yan etki doğurmayacağını düşündürmüş, ve
bu yaklaşımın güvenliliği farklı çalışmalarla da kanıtlanmıştır. Ancak bazı kanser hücrelerinin
TRAIL’a dirençli olduğu görülmüştür. Henüz tam olarak bilinmeyen TRAIL dirençlilik
mekanizmalarının açığa kavuşturulması ve dirençliliği kıracak yeni tedavi metodlarının
geliştirilmesi, TRAIL’ın kanser gen tedavisine kazandırılabilmesi açısından kritik öneme
sahiptir. Burada, ileri evre prostat kanser hücreleri model alınarak, kanser hücrelerinde
TRAIL apoptotik ligandına karşı görülen direncin kırılıp hücrelerin TRAIL aracılı apoptoza
duyarlı hale getirilme stratejileri tartışılacaktır.
TRAIL Molekülü ve İndüklediği Apoptotik Yollar
TRAIL, 1995 yılında iki bağımsız grup tarafından tanımlanmış olan, TNF süper ailesi üyesi bir
apoptotik liganttır (Wiley et al., 1995a). TNF-alfa’ya %23, Fas-liganda ise %28 amino asit
benzerliği olan bir transmembran proteindir (Nagane, Huang, and Cavenee, 2001). TRAIL’ın
bağlanabildiği 5 farklı reseptör vardır. Bu reseptörlerin ikisi (TR-1/DR4 ve TR-2/DR5) ölüm
reseptörüdür ve sitoplazmik bölgede ölüm domainleri bulundurur. TRAIL bu reseptörlere
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
237
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
bağlandığında hücre içi kaspaz bağımlı apoptotik yolları indükler (Şekil 1). TR-3/DcR1 ve TR4/DcR2 reseptörleri ise yalancı reseptörler olarak adlandırılırlar. Bu reseptörler, apoptotik
süreci başlatamazlar (Griffith and Lynch, 1998). Osteoprotogerin diğer bir TRAIL reseptörü
olup çözünür formda bulunur. İnsanda T-hücreleri, natural killer hücreler, monositler, ve beta
hücrelerinin de içinde bulunduğu birçok hücre tipinde TRAIL sentezlendiği bildirilmiştir.
Şekil 1. TRAIL reseptörlerinin ve indüklediği dış apoptotik yolağın şematik gösterimi
(Sanlioglu et al., 2008).
TRAIL’ın indüklediği apoptotik sinyal yolları şöyle özetlenebilir: TRAIL, ölüm
reseptörlerine bağlandığında (TR-1/DR4 ve TR-2/DR5), hücrede dış apoptotik yolağın
aktivasyonu gerçekleşir (Şekil 1) (LeBlanc and Ashkenazi, 2003). TRAIL’ın bağlanması ile
DR4 ve DR5, ölüm birimi içeren adaptör molekül Fas-Associated Death Domain-containing
adaptor molecule (FADD) aracılığıyla, apoptozu başlatıcı kaspazlar olan kaspaz 8 ve kaspaz
10’u reseptöre çekerek aktive eder. Kaspaz 8 ve kaspaz 10 ise, efektör kaspazları, yani
kaspaz 3, 6, ve 7’yi aktive eder. Bazı hücrelerde kaspaz 3’ün TRAIL aracılı aktivasyonu, iç
apoptotik yolun da indüklenmesi ile sonuçlanır (Deng, Lin, and Wu, 2002; LeBlanc et al.,
2002; Ravi and Bedi, 2002). Bu durumda, kaspaz 8 veya kaspaz 10, bir pro-apoptotik Bcl-2
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
238
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
ailesi üyesi olan Bid molekülünü kırarak aktive eder. Aktive olan Bid molekülü, Bax ve Bak
molekülleri ile etkileşime girer ve sonrasında mitokondriden sitokrom c ve Smac/Diablo
salınır. Sitokrom c ve Apaf-1, başlatıcı proteaz kaspaz 9’u aktive eder. Kaspaz 9, kaspaz 3,
6, ve 7’nin aktivasyonunu sağlayan diğer bir kaspazdır. Smac/Diablo, Inhibitor of Apoptosis
Protein (IAP) moleküllerine bağlanır. Bu bağlanma sayesinde IAP’lerin kaspaz 3’e
bağlanması engellenir ve kaspaz 3’ün aktif kalması sağlanır (Kelley and Ashkenazi, 2004).
TRAIL Dirençliliğine Yol Açan Mekanizmalar
TRAIL mRNA’sının, lenfositler, dalak, prostat, over, kolon, ve plasenta gibi çok çeşitli hücre
ve dokularda sürekli olarak sentezleniyor olması (Wiley et al., 1995b), normal hücreleri
TRAIL aracılı apoptozdan koruyucu fizyolojik mekanizmaların varlığını düşündürmektedir.
Oysa TNF ve FasL gibi diğer TNF ailesi üyelerinin sentezleri, normal hücreler üzerinde toksik
etki gösterebileceklerinden dolayı sıkı bir regülasyona tabidir. Normal hücrelerde görülen
TRAIL’a dirençlilik mekanizması henüz tam olarak açığa çıkarılamamıştır. TRAIL’a
dirençliliğin nedeni olabilecek iki farklı hipotez geliştirilmiştir. İlk hipoteze göre, normal
hücrelerde ölüm reseptörleri (DR4 ve DR5) ile rekabete giren yalancı reseptörler (DcR1 ve
DcR2) bulunur, ve bu reseptörler ölüm reseptörlerine bağlanabilecek TRAIL ligantlarının
sayısını düşürerek veya hücre içi anti-apoptotik yolları aktive ederek TRAIL’a dirençlilik
sağlar (Pan et al., 1997; Sheridan et al., 1997). Yalancı reseptörlerin hücre içi anti-apoptotik
NF-kB yolunu aktive ettiklerinin gösterilmesi yanında, DR4 ve DR5 ölüm reseptörlerinin de
NF-kB yolunu stimüle edebildiği gösterilmiştir (Chaudhary et al., 1997; Schneider et al.,
1997). İkinci hipotez, TRAIL’a dirençli hücrelerde apoptozu inhibe edici moleküllerin
sentezinin arttığını savunmaktadır (Degli-Esposti et al., 1997).
TRAIL Dirençliliğinde Hücre Yüzey Reseptörlerinin Önemi ve Terapötik Stratejiler
Hücre yüzeyindeki TRAIL reseptör ekspresyonlarının farklı ekspresyon profillerinin, çoğu
tümör hücresinde gözlenen TRAIL’a duyarlılığın ve normal hücrelerde görülen dirençliliğin
nedenlerinden biri olabileceği ileri sürülmüştür. Grubumuzun üç farklı prostat kanser hücre
hattında yaptığı çalışmada, TRAIL’a dirençli prostat kanser hücre hatlarında (LNCaP ve DU145) DcR2 yalancı reseptör ekspresyonu yüksek bulunurken, TRAIL’a duyarlı hücre hattında
(PC-3) DcR2 sentezinin olmadığı görülmüştür (Sanlioglu et al., 2006). Hücre yüzeyindeki
DcR2 ekspresyonunu ilgili siRNA ile bloke ettiğimizde ise, bu iki hücre hattının TRAIL’a
duyarlı hale geldiğini, ve diğer bir önemli bir veri olarak bu hücrelerin in vitro tümör oluşturma
potansiyellerinin inhibe olduğunu gözledik (Sanlioglu et al., 2007a). DcR2 yalancı reseptör
ekspresyonu, grubumuzun bir başka çalışmasında akciğer kanser hücrelerinde üç farklı
siRNA kullanılarak bloke edildiğinde, Adenoviral vektörler aracılığıyla aktarılan TRAIL’a karşı
gözlenen dirençlilik kırılabilmiştir (Aydin et al., 2007). Bir başka çalışmamızda, benign prostat
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
239
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
hiperplazili, bunun yanında organa sınırlı ve ileri evre prostat karsinomalı hasta dokularında
gerçekleştirilen immunohistokimya analizi ile, yine DcR2 ekspresyonunun yüksek olduğu
görülmüştür (Sanlioglu et al., 2007b).
TRAIL Dirençliliğinde Hücre İçi Antiapoptotik Faktörlerin Önemi ve Terapötik Stratejiler
Hücre içi antiapoptotik faktörlerin TRAIL dirençliliğine sebep olabileceği hipotezi ile ilişkili
olarak, Irmler ve arkadaşları, bir kaspaz 8 homologu olan c-FLIP’in (cellular FLICE Inhibitory
Protein) TRAIL ölüm ligantları aracılığıyla gerçekleşen apoptozu engellediğini göstermiştir
(Irmler et al., 1997). Bunun yanında, NF-kB aktive edici ajanların c-FLIP sentezini artırdığı
bildirilmiştir (Kreuz et al., 2001). Hücre içi NF-kB aktivasyonundaki artışın ayrıca TRAILR3’ün ve apoptozu inhibe edici bir protein olan Bcl-xL’in sentezini artırdığı görülmüştür
(Hatano and Brenner, 2001; Ravi et al., 2001). NF-kB yollarının, aynı zamanda cIAP gibi
apoptoz inhibitör proteinlerinin sentezini de artırıcı etki gösterdiği bilinmektedir (Mitsiades et
al., 2002). Bu bulgular ışığında, hücre içi aktif NF-kB sinyal yolunun en az dört farklı yolla
hücreleri TRAIL’a dirençli kılabileceği görülmektedir.
Grubumuzun, TRAIL dirençliliğini kırmak için kullandığı stratejilerden biri, hücre içi NF-kB
aktivitesinin inhibisyonudur. IkB proteinleri, NF-kB ile fiziksel etkileşime girererek NF-kB
proteinlerini sitoplazmada tutar. (Baldwin, 1996; Ghosh, May, and Kopp, 1998; Mayo and
Baldwin, 2000). Birçok hücre tipinde, hücre uygun uyarıyı alana dek NF-kB kompleksleri
çoğunlukla sitoplazmada tutularak transkripsiyonel olarak inaktif kalmaları sağlanır (Baldwin,
1996; Ghosh, May, and Kopp, 1998; Mayo and Baldwin, 2000). IkB proteinleri fosforile
edildiklerinde ise, hızlı bir şekilde ubiquitinlenirler ve sonrasında 26S proteazomlar tarafından
parçalanırlar. Bu durumda NF-kB serbest kalır ve spesifik hedef genlerin sentezini aktive
etmek üzere hücre çekirdeğine göç eder (Baldwin, 1996; Ghosh, May, and Kopp, 1998;
Mayo and Baldwin, 2000). IkB’nin fosforilasyonunu, IkB kinaz (IKK) molekülleri gerçekleştirir.
Üç alt üniteden oluşan bir kompleks şeklinde fonksiyon gören IKK kompleksinde, kinaz
aktivitesinin IKKalfa ve IKKbeta’dan oluşan heterodimer tarafından gerçekleştirildiği
gösterilmiştir. IKKalfa ve IKKbeta’ya ek olarak, IKK kompleksi ile ilişkilendirilen bir başka
protein, IKKgama’dır. IKKgama’nın, IKK kompleksinin ilgili sinyal yolları ile bağlantısını kuran
bir yapısal protein olduğu düşünülmektedir (May and Ghosh, 1999; Mayo and Baldwin, 2000;
Zandi and Karin, 1999). NF-kB’yi inhibe edici yaklaşımların da TRAIL’a dirençli prostat
kanser hücrelerinde (ve diğer dirençli kanser tiplerinde) TRAIL duyarlılığı sağlamada oldukça
etkin olabileceği görülmektedir. Prostat kanser hücrelerinde, NF-kB’nin regülatörü olan IKK
molekülünün yüksek aktivitesinin yüksek NF-kB aktivitesine yol açtığı bilinmektedir
(Gasparian et al., 2002). Dolayısıyla, etkin gen transferi sağlayan adenoviral vektörler
aracılığıyla özellikle IKK’in katalitik alt ünitelerini inhibe edici genlerin aktarımı, TRAIL
dirençliliğini kırmada oldukça etkili olabilecek bir stratejidir. Bu çerçevede yaptığımız
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
240
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
çalışmamızda, ileri evre, TRAIL’a dirençli prostat kanser hücrelerinde, IKK beta’nın dominant
negatif mutantını kodlayan AdIKKbKA adenoviral vektörleri aracılığıyla NFkB yolu inhibe
edildiğinde, TRAIL dirençliliğinin kırılabildiği görülmüştür (Şekil 2) (Sanlioglu et al., 2006).
Aynı strateji, TRAIL’a dirençli meme kanseri ve akciğer kanseri hücrelerinde de başarılı
olmuştur (Aydin et al., 2010; Sanlioglu et al., 2005).
Prostat Kanserlerinde Mevcut Tedavi Yöntemleri ve Apoptozu İndükleyici Gen Tedavi
Yaklaşımlarının Uygulanabilirliği
Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen kanser olup, ABD’de 2008 yılı verilerine göre, en
ölümcül ikinci kanser olarak bildirilmektedir (Dash et al., 2011). Prostat kanserli hastaların
tedavisinde, radyoterapi ve sitotoksik kemoterapötik ajanlar sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak
diğer birçok örnekte olduğu gibi, ileri evre prostat kanserlerinde de, p53 geninde ilgili
proteinin fonksiyonunu inhibe edici mutasyonlar bildirilmiştir (Abate-Shen and Shen, 2000).
İleri evre prostat kanserli hastalar, androjenlerin inhibe edildiği hormon tedavisinden
yararlanabilse de, çoğu hastada bir süre sonra bu tedaviye de direnç gelişmektedir (Di
Lorenzo and De Placido, 2006). Bu nedenle, bu tedavi metotlarına tamamlayıcı olacak, ve
daha efektif yeni tedavi metotlarının geliştirilmesi gerekmektedir. Prostatın gen tedavi
vektörlerinin ulaşabileceği bir doku olması, ve kendine özgün antijenlerinin olması, bu dokuyu
gen tedavi uygulamaları için uygun hale getirir. Yapılan çalışmalarda sıklıkla immunotedavi
ve sitolitik/pro-apoptotik yaklaşımlar göze çarpmaktadır (Gimba and Barcinski, 2003). Bu
yaklaşımların başarısında önemli bir faktör, etkin gen transferidir. Antijenik özellikleri ve doku
transdüksiyon etkinlikleri nedeniyle Adenovirüsler, bu tip yaklaşımlarda en sık tercih edilen
viral vektörlerdir (Lu and Steiner, 2000).
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
241
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
Şekil 2. Kanser hücrelerinde TRAIL aracılı apoptoza direnci kırabilecek bir yaklaşım
örneği (Sanlioglu, 2003).
KAYNAKLAR
Abate-Shen, C., and Shen, M. M. (2000) Molecular genetics of prostate cancer. Genes Dev
14(19), 2410-34.
Aydin, C., Sanlioglu, A. D., Bisgin, A., Yoldas, B., Dertsiz, L., Karacay, B., Griffith, T. S., and
Sanlioglu, S. (2010) NF-kappaB targeting by way of IKK inhibition sensitizes lung
cancer cells to adenovirus delivery of TRAIL. BMC Cancer 10, 584.
Aydin, C., Sanlioglu, A. D., Karacay, B., Ozbilim, G., Dertsiz, L., Ozbudak, O., Akdis, C. A.,
and Sanlioglu, S. (2007) Decoy receptor-2 small interfering RNA (siRNA) strategy
employing three different siRNA constructs in combination defeats adenovirustransferred tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand resistance in lung
cancer cells. Hum Gene Ther 18(1), 39-50.
Baldwin, A. S., Jr. (1996) The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and
insights. Annu Rev Immunol 14, 649-83.
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
242
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
Chaudhary, P. M., Eby, M., Jasmin, A., Bookwalter, A., Murray, J., and Hood, L. (1997)
Death receptor 5, a new member of the TNFR family, and DR4 induce FADDdependent apoptosis and activate the NF-kappaB pathway. Immunity 7(6), 821-30.
Dash, R., Azab, B., Shen, X. N., Sokhi, U. K., Sarkar, S., Su, Z. Z., Wang, X. Y., Claudio, P.
P., Dent, P., Dmitriev, I. P., Curiel, D. T., Grant, S., Sarkar, D., and Fisher, P. B.
(2011) Developing an effective gene therapy for prostate cancer: New technologies
with potential to translate from the laboratory into the clinic. Discov Med 11(56), 4656.
Degli-Esposti, M. A., Dougall, W. C., Smolak, P. J., Waugh, J. Y., Smith, C. A., and Goodwin,
R. G. (1997) The novel receptor TRAIL-R4 induces NF-kappaB and protects against
TRAIL-mediated apoptosis, yet retains an incomplete death domain. Immunity 7(6),
813-20.
Deng, Y., Lin, Y., and Wu, X. (2002) TRAIL-induced apoptosis requires Bax-dependent
mitochondrial release of Smac/DIABLO. Genes Dev 16(1), 33-45.
Di Lorenzo, G., and De Placido, S. (2006) Hormone refractory prostate cancer (HRPC):
present and future approaches of therapy. Int J Immunopathol Pharmacol 19(1), 1134.
Ehlert, J. E., and Kubbutat, M. H. (2001) Apoptosis and its relevance in cancer therapy.
Onkologie 24(5), 433-40.
Gasparian, A. V., Yao, Y. J., Kowalczyk, D., Lyakh, L. A., Karseladze, A., Slaga, T. J., and
Budunova, I. V. (2002) The role of IKK in constitutive activation of NF-kappaB
transcription factor in prostate carcinoma cells. J Cell Sci 115(Pt 1), 141-51.
Ghosh, S., May, M. J., and Kopp, E. B. (1998) NF-kappa B and Rel proteins: evolutionarily
conserved mediators of immune responses. Annu Rev Immunol 16, 225-60.
Gimba, E. R., and Barcinski, M. A. (2003) Molecular aspects of prostate cancer: implications
for future directions. Int Braz J Urol 29(5), 401-10; discussion 411.
Griffith, T. S., and Lynch, D. H. (1998) TRAIL: a molecule with multiple receptors and control
mechanisms. Curr Opin Immunol 10(5), 559-63.
Hatano, E., and Brenner, D. A. (2001) Akt protects mouse hepatocytes from TNF-alpha- and
Fas-mediated apoptosis through NK-kappa B activation. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol 281(6), G1357-68.
Irmler, M., Thome, M., Hahne, M., Schneider, P., Hofmann, K., Steiner, V., Bodmer, J. L.,
Schroter, M., Burns, K., Mattmann, C., Rimoldi, D., French, L. E., and Tschopp, J.
(1997) Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP. Nature 388(6638), 190-5.
Kelley, S. K., and Ashkenazi, A. (2004) Targeting death receptors in cancer with
Apo2L/TRAIL. Curr Opin Pharmacol 4(4), 333-9.
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
243
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
Kreuz, S., Siegmund, D., Scheurich, P., and Wajant, H. (2001) NF-kappaB inducers
upregulate cFLIP, a cycloheximide-sensitive inhibitor of death receptor signaling. Mol
Cell Biol 21(12), 3964-73.
LeBlanc, H., Lawrence, D., Varfolomeev, E., Totpal, K., Morlan, J., Schow, P., Fong, S.,
Schwall, R., Sinicropi, D., and Ashkenazi, A. (2002) Tumor-cell resistance to death
receptor--induced apoptosis through mutational inactivation of the proapoptotic Bcl-2
homolog Bax. Nat Med 8(3), 274-81.
LeBlanc, H. N., and Ashkenazi, A. (2003) Apo2L/TRAIL and its death and decoy receptors.
Cell Death Differ 10(1), 66-75.
Levine, A. J. (1997) p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 88(3), 323-31.
Lu, Y., and Steiner, M. S. (2000) Transcriptionally regulated adenoviruses for prostatespecific gene therapy. World J Urol 18(2), 93-101.
May, M. J., and Ghosh, S. (1999) IkappaB kinases: kinsmen with different crafts. Science
284(5412), 271-3.
Mayo, M. W., and Baldwin, A. S. (2000) The transcription factor NF-kappaB: control of
oncogenesis and cancer therapy resistance. Biochim Biophys Acta 1470(2), M55-62.
Mitsiades, N., Mitsiades, C. S., Poulaki, V., Chauhan, D., Richardson, P. G., Hideshima, T.,
Munshi, N., Treon, S. P., and Anderson, K. C. (2002) Biologic sequelae of nuclear
factor-kappaB blockade in multiple myeloma: therapeutic applications. Blood 99(11),
4079-86.
Nagane, M., Huang, H. J., and Cavenee, W. K. (2001) The potential of TRAIL for cancer
chemotherapy. Apoptosis 6(3), 191-7.
Pan, G., Ni, J., Wei, Y. F., Yu, G., Gentz, R., and Dixit, V. M. (1997) An antagonist decoy
receptor and a death domain-containing receptor for TRAIL. Science 277(5327), 8158.
Ravi, R., and Bedi, A. (2002) Requirement of BAX for TRAIL/Apo2L-induced apoptosis of
colorectal cancers: synergism with sulindac-mediated inhibition of Bcl-x(L). Cancer
Res 62(6), 1583-7.
Ravi, R., Bedi, G. C., Engstrom, L. W., Zeng, Q., Mookerjee, B., Gelinas, C., Fuchs, E. J.,
and Bedi, A. (2001) Regulation of death receptor expression and TRAIL/Apo2Linduced apoptosis by NF-kappaB. Nat Cell Biol 3(4), 409-16.
Reed, J. C. (2000) Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol 157(5), 1415-30.
Sanlioglu, A. D., Dirice, E., Aydin, C., Erin, N., Koksoy, S., and Sanlioglu, S. (2005) Surface
TRAIL decoy receptor-4 expression is correlated with TRAIL resistance in MCF7
breast cancer cells. BMC Cancer 5, 54.
Sanlioglu, A. D., Griffith, T. S., Omer, A., Dirice, E., Sari, R., Altunbas, H. A., Balci, M. K., and
Sanlioglu, S. (2008) Molecular mechanisms of death ligand-mediated immune
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
244
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
modulation: a gene therapy model to prolong islet survival in type 1 diabetes. J Cell
Biochem 104(3), 710-20.
Sanlioglu, A. D., Karacay, B., Koksal, I. T., Griffith, T. S., and Sanlioglu, S. (2007a) DcR2
(TRAIL-R4) siRNA and adenovirus delivery of TRAIL (Ad5hTRAIL) break down in
vitro tumorigenic potential of prostate carcinoma cells. Cancer Gene Ther 14(12),
976-84.
Sanlioglu, A. D., Koksal, I. T., Ciftcioglu, A., Baykara, M., Luleci, G., and Sanlioglu, S.
(2007b) Differential expression of TRAIL and its receptors in benign and malignant
prostate tissues. J Urol 177(1), 359-64.
Sanlioglu, A. D., Koksal, I. T., Karacay, B., Baykara, M., Luleci, G., and Sanlioglu, S. (2006)
Adenovirus-mediated IKKbetaKA expression sensitizes prostate carcinoma cells to
TRAIL-induced apoptosis. Cancer Gene Ther 13(1), 21-31.
Sanlioglu, A. D., Koksal, I.T., Baykara M., Luleci, G., Karacay, B., Sanlioglu, S. . (2003)
Current progress in adenovirus mediated gene therapy for patients with prostate
carcinoma Gene Ther Mol Biol 7, 113-133.
Schneider, P., Thome, M., Burns, K., Bodmer, J. L., Hofmann, K., Kataoka, T., Holler, N.,
and Tschopp, J. (1997) TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADDdependent apoptosis and activate NF-kappaB. Immunity 7(6), 831-6.
Sheridan, J. P., Marsters, S. A., Pitti, R. M., Gurney, A., Skubatch, M., Baldwin, D.,
Ramakrishnan, L., Gray, C. L., Baker, K., Wood, W. I., Goddard, A. D., Godowski, P.,
and Ashkenazi, A. (1997) Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling
and decoy receptors. Science 277(5327), 818-21.
Wiley, S. R., Schooley, K., Smolak, P. J., Din, W. S., Huang, C. P., Nicholl, J. K., Sutherland,
G. R., Smith, T. D., Rauch, C., Smith, C. A., and et al. (1995a) Identification and
characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity
3(6), 673-82.
Wiley, S. R., Schooley, K., Smolak, P. J., Din, W. S., Huang, C. P., Nicholl, J. K., Sutherland,
G. R., Smith, T. D., Rauch, C., Smith, C. A., and et al. (1995b) Identification and
characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity
3(6), 673-82.
Zandi, E., and Karin, M. (1999) Bridging the gap: composition, regulation, and physiological
function of the IkappaB kinase complex. Mol Cell Biol 19(7), 4547-51.
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
245
I. HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA TEKNİKLERİ TEORİK KURSU
24-25 Kasım 2011 İZMİR
NOTLAR:
HÜCRE ÖLÜMÜ ARAŞTIRMA DERNEĞİ
246