AKCİĞER KANSERİ
advertisement
AKCİĞER KANSERİ Doç.Dr.Erkan CEYLAN EPİDEMİYOLOJİ Bugün tüm dünyada sürekli artan mortalite rakamları nedeniyle, akciğer kanserleri, bir halk sağlığı sorunu olarak kabul edilmektedir. Tüm dünyada erkeklerde en sık görülen malign neoplazmdır. Görülme sıklığı açısından tüm malign tümörlerin %16’ sını oluştururken, tüm kanser ölümlerinin %28’ inden akciğer kanserleri sorumludur. ABD’ de halen gerek erkeklerde, gerekse kadınlarda kansere bağlı ölümler içinde ilk sırayı akciğer kanseri almaktadır. Kanserden ölümlerin erkeklerde %34’ü, kadınlarda %21’i akciğer kanseri nedeniyledir.(1) 1997’de ABD’de 178.000 yeni olguya tanı konulmuş, 160.000 hasta ise akciğer kanseri nedeniyle hayatını kaybetmiştir. 2000 yılında tüm dünyada yaklaşık 1,5 milyon kişinin akciğer kanseri nedeniyle yaşamını kaybedeceği, bu rakamın 2010 yılından sonra 8 milyona kadar ulaşacağı tahmin edilmektedir. Diğer solid tümörlere bağlı mortalite bir azalma eğilimi gösterirken, bronş kanserine bağlı mortalite sürekli artış göstermektedir. Akciğer kanseri insidansı 10 yıllık bir dönemde erkeklerde % 14.3 artarken, kadınlarda % 81 artış kaydedilmiştir. Bu durumun sigara içimi alışkanlığındaki değişikliklere bağlı olduğu düşünülebilir. Ülkemizde erkeklerde görülen kanserler arasında ilk sırada akciğer kanseri yer almakta, kadınlarda ise meme, ürogenital ve sindirim sistemi kanserlerinden sonra 4. sırada gözlenmektedir. Ancak cinsiyete bakılmaksızın, tüm kanserler dikkate alındığında ilk sırayı akciğer kanseri almaktadır. (%21) Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi raporuna göre Türkiye genelinde akciğer kanseri insidansı 5.9/100.000 iken bu insidans ABD’ de erkeklerde 83/ 100.000, kadınlarda ise 38/ 100.000’ dir. (2) Ülkemizde ABD’den çok daha yüksek olan sigara içme oranlarına karşın insidansın düşük çıkmasının, verilerin sağlıksızlığı dışında bir açıklaması yoktur. Ülkemizde akciğer kanseri tanısı ortalama 55-60 yaş civarında konulmakta, olguların %32 ‘sini 66 yaş ve üzeri kişiler oluşturmaktadır- Toraks Derneği Akciğer Kanseri Grubu ( TAKABİG) verileri- . Son yıllarda koroner arter hastalıklarından ölüm sıklığı azalırken, akciğer kanserlerinden ölümler artmaya devam etmektedir. İstatistiksel veriler çok sağlıklı olmamakla birlikte, Türkiye’de bir yılda 30.000 ile 40.000 arasında akciğer kanserine bağlı ölüm olduğu düşünülmektedir. Bugün olgu- ölüm hızı akciğer kanserinde %90 civarındadır. Tanı ve tedavi olanaklarındaki gelişmelere karşın, 1950’ li yıllarda %6 olan 5 yıllık sağkalım oranları, 1990’ lı yıllarda ancak % 13 civarına ulaştırılabilmiştir. (1) Halbuki akciğer kanseri dışındaki kanserlerin ortalama 5 yıllık sağkalım oranları %57 olarak bulunmuştur. ETYOLOJİ SİGARA: Sigara- bronş kanseri arasındaki ilişki, dünya çapındaki epidemiyolojik araştırmalarla kanıtlanmış olan bazı özellikleri kapsamaktadır. Bunlardan başlıcaları; a) Sigara içimi ile bronş kanseri gelişme riski arasında bir doz- cevap ilişkisi vardır. b) Sigarayı bırakan kişilerde, bırakmayı takiben beşinci yıldan itibaren bronş kanseri morbidite ve mortalitesinde azalma olmaktadır. c) Akciğer kanseri olgularının %94’ü sigara içenlerde ortaya çıkmaktadır. Bu oran erkeklerde %95, kadınlarda ise %80 civardadır. 1 Sigara içen bir kişide akciğer kanseri gelişme riski şu faktörlere bağlı olabilmektedir; a) Sigara içilen yıl ve paket sayısı b) Sigaraya başlama yaşı c) İnhalasyon derinliği d) İçilen sigaranın katranı ve nikotin içeriği e) Genetik faktörler Prospektif epidemiyolojik çalışmalarda, yukarıdaki faktörlere bağlı olarak, sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında, içenlerde bronş kanseri gelişme riskinin 10-65 kat arttığı saptanmıştır. Sigara içmeyenlerde akciğer kanseri gelişme riski 1 olduğunda, günde 0.5 paket içenlerde bu risk 15, 2 paketten çok içenlerde ise 64 kat yüksektir. Akciğer kanseri gelişimi, büyük oranda sigaraya maruz kalma süresi ile ilişkilidir. 45 yıl sigara içen bir kişide, akciğer kanseri insidansı % 0.5 iken, 15 yıl sigara içen bir kişide bu oran 1/ 100.000 civarındadır. (3) İngiltere’ de 35 yaş üzerindeki doktorlarda yapılan bir çalışmada, pipo ve puro içenlerde akciğer kanseri gelişme riski, hiç içmeyenlere göre anlamlı olarak artmakla birlikte, sigara içenlere göre oldukça düşük gerçekleşmiştir. Önemli bir konu da, sigarayı bırakanlarda ne kadar süre sonra bronş kanseri gelişme riskinin azaldığı veya ortadan kalktığıdır. Bu açıdan yapılan çalışmalarda, sigaranın bırakılmasını takiben 2-15 yıl arasında progresif olarak malignensi gelişme riski azalmakta, 15 yıl sonra hiç içmeyenlere yakın bir düzeye gelinebilmektedir. Örneğin, 45 yıl sigara içen bir kişide akciğer kanseri gelişme insidansı, bıraktıktan 15 yıl sonra % 0.5’ den % 0.1 düzeyine inmektedir. (1,3) Pasif içicilik, sigara- kanser ilişkisinin önemli bir boyutunu oluşturur. Sigara içmeyenlerde ortaya çıkan akciğer kanserlerinin % 25’ inin, çocukluk ve yetişkinlik döneminde yüksek düzeyde sigara içilen çevrede yaşayanlarda oluştuğu gözlenmektedir. Katran içeriği düşük sigaraların bronş kanseri gelişme riskini azalttığı biliniyorsa da daha önemli olan konu günlük içilen sigara miktarıdır. DİĞER FAKTÖRLER: Bronş kanseri etyolojisinde sigara dışında, bazı mesleki faktörler, asbestoz, radon, genetik predispozisyon ve diyete bağlı faktörler de önemli oranda etkili olabilmektedir.(TabloI) PATOGENEZ Sigara dumanına maruziyet sonucu önce bazal hücrelerde hiperplazi ve strafikasyon oluşur. Siliyalı hücreler siliyalarını kaybeder, mukus hücreleri hipertrofiye uğrar. Takiben bazal hiperplazik epitel tabakası oluşur , hücreler yassılaşmaya başlar ve squamoz metaplazi oluşur. Tüm bu süreç yaklaşık 15-20 yıllık bir süreyi kapsamaktadır. Neoplastik süreçin devam ettiği olgularda bronşiyal displazi ve insitu karsinom bundan sonraki aşamalar olmaktadır. PATOLOJİ Akciğer kanserleri, küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan kanserler olmak üzere başlıca 2 histolojik tipe ayrılmaktadır. Küçük hücreli olmayan kanserler ise epidermoid, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinom olmak üzere 3 ana grupta değerlendirilmektedir. Küçük hücreli dışı kanserlerde, histolojik tip ne olursa olsun evreleme ve tedavi yaklaşımı genellikle aynıdır. Ülkemizde görülen akciğer kanserlerinin % 20-25 kadarını küçük hücreli kanserler oluştururken, % 40-60 kadarını ise epidermoid kanserler meydana getirmektedir. Adenokanserler, büyük hücreli kanserler ve diğer seyrek görülen tipler ise kalan bölümü oluşturmaktadır. Toraks Derneği Akciğer Kanseri Grubunun (TAKABİG) Türkiye genelinde 11849 Akciğer kanseri tanısı konulan olguyu kapsayan araştırmasında, epidermoid karsinom % 39, küçük hücreli % 18, adenokarsinom % 18 oranlarında saptanmıştır. Gerek küçük 2 hücreli, gerekse epidermoid kanserler akciğerde sıklıkla proksimal bronşlardan köken almakta, adenokanserler ise daha çok periferik yerleşim göstermektedirler. Sigara içen kişilerde özellikle epidermoid ve küçük hücreli kanserler ortaya çıkmakta, kadınlarda ve sigara içmeyenlerde ise adenokanserler daha sık görülmektedir. Ancak bronkoalveoler kanser dışında bronş kanserlerinin tümünde sigara ilşkisi sözkonusudur .(3) KLİNİK BULGULAR Akciğer kanserli hastaların yaklaşık % 5’ ine tesadüfen çekilen düz akciğer grafileri ile tanı konmaktadır. Diğer olgular ise akciğer kanseri için spesifik olmayan pulmoner veya ekstrapulmoner semptomlardan biri veya birkaçı ile başvurabilmektedir. Klinik bulgular; a) Bronkopulmoner b) Ekstrapulmoner intratorasik c) Ekstratorasik metastatik d) Paraneoplastik sendromlar olarak 4 ana grupta değerlendirilebilmektedir. A) BRONKOPULMONER SEMPTOMLAR VE BULGULAR - Öksürük - Hemoptizi - Dispne - Obstrüktif pnömoni bulguları - Göğüs ağrısı B) EKSTRAPULMONER İNTRATORASİK SEMPTOMLAR VE BULGULAR Hastaların yaklaşık % 15’ inde tümörün ekstrapulmoner yapılara yayılımına bağlı semptomlar vardır. Ekstrapulmoner semptom ve bulguların başlıcaları tablo II’ de özetlenmiştir PANCOAST SENDROMU Superior sulcus ve üzerindeki bölgelerde lokalize olmuş tümörlerde; - Omuz ve skapulanın medial yüzünde ağrı - Ulnar sinir trasesi boyunca ağrı - Ptozis, myozis ve aynı tarafta hipohidrozis ile karakterli Horner sendromu sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Genellikle transtorasik iğne biyopsileri ile tanı konan Pancoast tümörlerinin yaklaşık yarısını squamöz hücreli kanserler oluşturmaktadır. VENA KAVA SUPERİOR SENDROMU Genellikle sağ üst lob tümörlerinde veya mediastinal büyük lenf nodlarının varlığında, veva kava superiorun dıştan bası, tümör invazyonu veya tromboz ile obstrüksiyonu sonucunda ortaya çıkmaktadır. Boyun ve yüzde ödem, boyun venlerinde belirginleşme, bir veya iki kolda ödem, göğüs duvarında venöz kollaterallerin varlığı ile tanı konabilmektedir. Tabloya plevral effüzyon eşlik edebilir. Hastanın baş ağrısı ve senkop gibi yakınmaları olabilir. CT, MRI ve gerekirse anjiografi ile tanı kesinleştirilir. Özellikle küçük hücreli kanserlerde radyoterapi ve kemoterapinin birlikte uygulanmasıyla tablo hızla gerilemektedir. C) EKSTRATORASİK METASTATİK SEMPTOM VE BULGULAR 3 Akciğer kanserlerinde intrakranial metastazlar, kemik metastazları ve buna bağlı patolojik kırıklar, sürrenal ve karaciğer metastazları, servikal lenf nodu metastazları en sık karşılaşılan ekstratorasik metastazlardır. D) EKSTRATORASİK METASTATİK OLMAYAN BULGULAR (PARANEOPLASTİK SENDROMLAR) Yaklaşık % 10 olguda görülebilen paraneoplastik sendromların primer tümörden kaynaklanan peptid veya hormon yapısındaki maddelere bağlı olarak ve primer tümöre karşı otoimmün bazı mekanizmalarla oluştuğu düşünülmektedir. Primer tümörün tanısı konulamadan önce bu klinik tablolar hastada varolabilir. Paraneoplastik bulguların varlığı tümörün kitlesi, rezektabilitesi ile ilişkili değildir. Genellikle primer tümöre yönelik olarak uygulanan tedavi yaklaşımları ile bu klinik tablolar gerileyebilmektedir.(3) Birçoğundaki etyolojik faktörün tam olarak aydınlatılamadığı bu paraneoplastik sendromların listesi tablo III’ de görülmektedir. AKCİĞER KANSERİNDE ERKEN TANI- TARAMA Akciğer kanseri tanısında kullanılan yöntemlerde önemli gelişmeler olmasına karşın, rezektabl hasta sayısının % 20-30’ ların üzerine çıkarılamaması, erken tanının önemini ortaya koymaktadır. 1970’ li yıllarda ABD’ de 3 ayrı merkezde 5 yıl boyunca, akciğer kanseri için risk grubu olarak kabul edilen hastalara akciğer grafisi ve balgam sitolojisi düzenli aralıklarla uygulanarak tarama çalışması yapılmıştır. Bu çalışmalarda kontrol grubu ile tarama grubu arasında mortalite açısından anlamlı fark olmadığı için ve yüksek maliyetli bir uygulama olduğundan tarama çalışmalarından bugün için çok fazla yararlanılmamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarla balgam sitomorfolojisi yerine balgamda bazı monoklonal antikorların gösterilmesiyle (hnRNP A2B1 gibi), radyolojik bulgular ortaya çıkmadan önce, özellikle risk grubu olan kişilerde tanıya yönelik anlamlı veriler elde edilebileceği gösterilmiştir. (5) Semptomatik olarak tanı konulan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranları, asemptomatik dönemde tanı konulan hastalardan daha düşüktür. Akciğer kanserine ait bir lezyonun düz akciğer grafisinde görünür hale gelmesi için en az 1 cm çapta olması gerekebilmektedir. Özellikle, akciğer kanseri açısından risk grubu olarak adlandırdığımız; 20 yıldan uzun bir süre veya günde iki paketten fazla sigara içen 45 yaş üzeri kişilerde, düz akciğer grafileri ve balgam siolojileri erken tanı açısından ilk basamak ancak sensitivitesi çok yüksek olmayan incelemelerdir. Akciğer kanserinde tarama kavramı, preklinik veya asemptomatik ancak hastalığa tanı konulabilecek aşamada, tanı konulması ve etkin olarak tedavi edilmesi esasına dayanmaktadır. Esasında böyle bir dönem gerçekten vardır ve rutin tanı araçları ile bile sonuca gidilebilmektedir. Düz akciğer grafileri ve balgam sitolojileri ile yapılan tarama çalışmalarında çok anlamlı sonuçlar elde edilemezken, spiral bilgisayarlı tomografinin kullanılması ile, erken evrede tanı konulan olgu sayısı on misli artış gösterebilmektedir. Bazı çalışmalarda “küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konulan hastaların % 80-90’ına evre I’de tanı konulmuştur. Ancak bu çalışmaların çoğu nonrandomize olduğu için, elde edilen verilere temkinli yaklaşılması uygundur. 4 TANI YÖNTEMLERİ DÜZ AKCİĞER GRAFİLERİ Primer tümörün saptanmasında % 70-88 arası duyarlılığı olan bir incelemedir. Yeni ortaya çıkan veya büyüme eğilimi gösteren pulmoner nodül, hiler genişleme, lokal veya diffüz nodüler infiltratif lezyonlar, düzelmeyen pnomoni görüntüsü, lineer veya lokalize atelektazi, abse kaviteleri başvuru anında ortaya çıkabilecek başlıca düz akciğer grafisi bulgularıdır. Kardiyak siluetin arkasındaki lezyonların atlanmaması için yan grafiler rutin olarak değerlendirilmelidir. Yuvarlak veya oval nodül veya kitle görüntüsü % 30 olguda tek radyolojik bulgudur. Nodül veya kitle görüntüsünde, kontur lobülasyonu veya çentiklenmenin olması, nodülün spiküler kenar özelliği göstermesi, lezyona doğru vaskuler konverjansın bulunması malignensi lehine olan bulgulardır. Primer bronş kanserlerinde de % 6-7 oranında kalsifikasyon görüldüğünden, tek başına kalsifikasyon varlığı ile benign lezyon tanısı konulmamalıdır. (3) BALGAM SİTOLOJİSİ Akciğer kanseri tanısına yönelik duyarlılığı, lezyonun niteliği ve yerine göre değişmek üzere % 20-77 arasında değişmektedir. Santral, alt lob yerleşimli ve büyük çaplı tümörlerde tanı oranı daha yüksektir. Hemoptizi ve öksürük yakınması olan risk grubu olgularda rutin uygulanmalıdır. Balgam örnekleri, 3-5 kez, sabahları alınmalı, hemen yayılmalı ve fixe edilmelidir. Hasta balgam çıkaramıyorsa, % 15 salin veya % 20 propylene glycol karışımı ile ekspektorasyon uyarılabilir. (6) FİBEROPTİK BRONKOSKOPİ Akciğer kanseri tanısında altın standart yöntemdir. Özellikle proksimal ve endobronşiyal lezyonlarda daha yüksek olmak üzere % 50-85 arasında patolojik tanının elde edilmesini sağlar. (7) Sitolojik veya histolojik materyal elde etmek için, bronş lavajı, fırçalama, biyopsi, transbronşiyal iğne aspirasyonu gibi yöntemler ayrı ayrı veya birlikte kullanılır. Bronkoskopi ile sağlanan veriler ile lezyon çapı arasında direkt bir ilişki vardır. Okült ve erken lezyonlarda, konvansiyonel bronkoskopi ancak olguların !/3 ünde tanıya ulaştırırken, floresan bronkoskopi yöntemiyle > % 80 olguya tanı konulabilmektedir. (7) TRANSTORASİK İNCE İĞNE ASPİRASYONU Periferik akciğer lezyonlarında tümörün çapına bağlı olarak % 90’a varan oranlarda tanı koydurucu bir girişimdir. Bilgisayarlı tomografi eşliğinde yapılması, tanı oranını artırmakta , komplikasyon oranını düşürmektedir. Buna karşın önemli sakıncalarından birisi % 10 civarında komplikasyon olarak pnomotoraks gelişimi, diğeri ise, tümör nekrozu ve çevresel inflamasyona bağlı olarak % 30 civarında yanlış negatif sonuç veren bir yöntem olmasıdır.(6,7) AKCİĞER KANSERLERİNDE EVRELENDİRME Akciğer kanseri tanısı konulan hastanın, prognozu hakkında bir yaklaşımda bulunabilmek ve en uygun tedavi planını yapabilmek için, hastalığın evrelendirilmesi yani anatomik yaygınlığının belirlenmesi gerekir. Küçük Hücreli dışı Akciğer kanserinin evrelendirilmesinde, cerrahi rezektabilite yönünden yapılacak bir değerlendirmede T (primer tümör), N (lenf nodu tutulumu), M (uzak metastaz) sistemi tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. 5 Diğer taraftan evreleme konusu 5 ayrı katagoride değerlendirilmektedir. (6) Bunlar sırayla; 1) Klinik evreleme (c TNM) 2) Cerrahi rezeksiyon sonrası patolojik evreleme (p TNM) 3) Torakotomi esnasındaki evreleme (s TNM) 4) Yeniden tedavi evrelemesi (r TNM) 5) Otopsi evrelemesi (a TNM) Bronş kanserlerinin evrelendirilmesinde dikkate alınan kriterler ve evrelendirme esasları tablo IV’ de özetlenmiştir.(2,8) Primer tümörün özelliklerini yansıtan “T” tanımlamasında tümörün büyüklüğü, lokalizasyonu ve çevresindeki yapılarla olan anatomik ilişkisi önemlidir; Tx: Bronkopulmoner sekresyonlarda malign hücreler pozitifdir ancak bronkoskopi ve radyoloji normaldir. T1: Tümörün en büyük çapı 3 cm veya daha küçük olup, lezyonun tamamen akciğer parankimi ile çevrili olması gerekir. T2: Tümörün büyük çapının 3 cm’ den fazla olması, visseral plevra invazyonunun bulunması, anabronş invazyonunun olması, tümörün karinanın en az 2 cm distalinde bulunması sözkonusudur. T3: Tümörün toraks duvarı, mediastinal plevra, mediastinal yağ dokuları, diafragma ve perikarda invazyon ilişkisi vardır. Bronkoskopide tümör karinadan itibaren 2 cm’ lik mesafe içindedir. T4: Özafagus, trakea, büyük damarlar veya vertebra invazyonu vardır. Karina tutulmuştur veya malign plevral veya perikardiyal effüzyon vardır. Tümörle aynı lob içinde satellit tümör nodülleri izlenmektedir. “N” tanımlaması ile tümörün lenfatik yayılımı açığa çıkarılır N0: Bölgesel lenf bezlerinde metastaz yoktur. N1: Aynı taraf hiler lenf bezleri dahil olmak üzere intrapulmoner lenf bezleri tutulumu vardır (direkt yayılım dahil). N2: Tümörle aynı taraf mediastinal veya subkarineal lenf nodu metastazları vardır. N3: Supraklaviküler veya karşı taraf hiler/ mediastinal lenf nodu metastazları vardır. Küçük hücreli kanserlerde ise daha basit bir yöntemle, sınırlı ve yaygın hastalık şeklinde 2 ana evreleme grubu oluşturulmaktadır.(2,6) Sınırlı evre olgular, tümörün bir hemitoraksda sınırlı kaldığı ve mediastinal veya supraklavikular lenf nodu metastazlarının bulunduğu hasta grubunu kapsamaktadır. Bu limitlerin dışındaki olgular ise yaygın evre olarak kabul edilmektedir (Tablo V). Evreleme dikkatli bir anamnez ve fizik muayene ile başlar. Özellikle sistemik, nörolojik ve iskelet sistemine ait bulgular muhakkak soruşturulmalıdır. Bilgisayarlı toraks tomografisi intratorasik tümör yaygınlığını ortaya koymak için yapılması zorunlu bir incelemedir. Üst abdominal organlardaki metastatik lezyonların varlığını değerlendirmek için abdominal sonografi, BT veya MR uygulanabilir. İskelet sistemine ait yakınmaları olan tüm hastalarda tüm vücut kemik sintigrafisi, nörolojik bulguları olan tüm olgularda ise kranial BT yapılmalıdır. Metastatik lezyonların erken dönemde asemptomatik olduğu düşünülerek kemik sintigrafisi ve kranial BT’ nin rutin olarak tüm bronş kanserli olgularda yapılması da önerilebilir. 6 PROGNOZ KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ Tümrün evresi ve hastanın performans düzeyi en önemli iki prognostik faktördür. Lokalize adenokanserlerde ve yassı hücreli kanserlerde prognoz daha iyidir. Aşırı kilo kaybının bulunması, LDH yüksekliği,albümin düşüklüğü, kemik metastazlarının varlığı, iki veya daha fazla kemik dışı ekstratorasik metastazın saptanması, hastanın erkek olması prognozu olumsuz etkileyen faktörlerdir. (9) Patolojik evrelendirme sonuçlarına göre sağkalım süreleri ve oranları tablo VI’da, patolojik evrelendirme yapılamayan lokal ileri ve ileri evre olgulardaki klinik evrelere göre sağkalım oranları ve median sağkalım süreleri ise Tablo VII’de verilmiştir.(8) KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ Tedavi verilmediği takdirde sınırlı evre olgularda median sağkalım 3ay, yaygın evrede ise 6-8 haftadır. Kombine kemoterapi alan hastalarda, bu süreler sınırlı evrede median 14-20 aya, yaygın evrede ise median 8-13 aya çıkar. Kemoterapi uygulanan hastalarda, iki yıllık sağkalım oranları; sınırlı evrede %20-25, yaygın evrede ise %5 civarındadır. Beş yıllık sağkalım, sadece sınırlı evre olgularda olmak üzere , ancak hastaların %5’inde gerçekleşebilmektedir.(10) Son yıllarda uygulamaya yeni giren ve minimal residüel hastalığı ortadan kaldırmaya yönelik erken ve eşzamanlı radyoterapi uygulamaları gibi bazı tedavi yaklaşımları ile 5 yıllık sağkalım oranlarında artma beklenmektedir.(11,12) TEDAVİ Cerrahi rezeksiyon akciğer kanseri tedavisinde en etkili yoldur. Cerrahi tedavide başarı, hastaların iyi seçilmesine, evrelemenin iyi yapılmasına bağlı olup, ayrıca hastaların performans ve fizyolojik durumları, pulmoner ve kardiak fonksiyonların iyi bir şekilde değerlendirilmesi erken ve geç dönem tedavi sonuçlarını etkileyen faktörler olmaktadır. Küçük hücreli kanserlerde çok erken evrede tanı konabilmiş, T1 veya T2 ve N0 olan olgularda cerrahi rezeksiyon uygulanmaktadır. Bu hasta grubu ise tüm küçük hücreli akciğer karsinomu tanısı alan olguların % 5’ inden daha azını oluşturmaktadır. (13) Küçük hücreli dışı kanserlerde ise evre I ve II hastalarda, başka bir inoperabilite unsuru yoksa, cerrahi rezeksiyon klasik yaklaşımdır. Torakotomi esnasında, intratorasik tümör yayılımının durumu operasyon tipini belirler. KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERLERİNDE (KHAK) TEDAVİ Küçük hücreli kanserler, uzak metastaz yapma olasılığı yüksek ancak kemoterapiye çok duyarlı tümörler olduğu için ektratorasik yayılım olan yaygın evre hastalarda, kombine kemoterapi standart bir tedavi yaklaşımıdır. Siklofosfamid, vinkristin, sisplatin, etoposid, doksorubisin, metotraksat ve lomustin farklı kombinasyonlar halinde etkili sonuçların alındığı başlıca ajanlardır. Bugün bunların içinde tüm dünyada en sık uygulanan kombinasyon sisplatin ve etoposid içerenlerdir. Sınırlı evre olgularda ise kombine kemoterapi ile birlikte radyoterapi önerilmektedir. Kemoterapi genellikle 4-6 ay süreyle devam ettirilmekte, relaps durumunda tekrar kemoterapi verilebilmektedir. (6,13,2) Sınırlı evre olgularda kemoterapi- radyoterapi uygulamasıyla tedaviye cevap oranı % 80-90, tam remisyon oranları ise % 50-70 dir. Yaygın evre olgularda kombine kemoterapiyle sağlanan yanıt oranları % 60-80, tam remisyon olasılığı ise % 20-40 civarındadır. (11) 7 Tedavisiz bırakılan kişilerde, tanı konulduktan itibaren median yaşam sürelerinin sınırlı evre olgularda 3 ay, yaygın evrede ise < 2 ay olduğu dikkate alınırsa, tedavi ile elde edilen sonuçların küçümsenmesi mümkün değildir. Sınırlı evre KHAK’ de eş zamanlı (concurrent) veya kemoterapi sonrası torasik radyoterapi verilmesi ile tümörün lokal kontrolü ile orantılı bir yaşam süresi artışı elde edilmekte ancak birlikte toksik komplikasyonlar da artmaktadır. Kombine kemoterapide daha az toksik olan sisplatin-etoposid kombinasyonun seçilmesi, bugün eş zamanlı kemoradyoterapi uygulanmasını mümkün hale getirmiştir. Günümüzde kabul edilen yaklaşım gerek kemoterapi, gerekse radyoterapinin olabilecek en erken dönemde verilmesidir. (11,12)Yaygın evre KHAK’ de ise radyoterapinin palyatif amaçlar dışında bir indikasyonu yoktur. KHAK’ lerinde tanı anında % 10 olguda, hastalığın seyri süresince ise % 20 olguda beyin metastazları saptanmaktadır. Postmortem beyin metastazları saptama oranı ise % 50’ yi bulmaktadır. Tanı konulduktan sonra uygulanan kemoterapötik ilaçların birçoğunun kanbeyin bariyerini geçememesi nedeniyle, tam remisyon sağlanmış hastalarda profilaktik beyin ışınlaması yapılması ve bu şekilde beyin metastazı oranlarının % 10’ larda tutulması şeklinde görüşler yaygın olarak kabul görmektedir..(11) 65 yaşın üzerindeki hastalarda toksik etkileri daha az olan tedavi yaklaşımları (oral etaposid gibi) tercih edilebilmektedir. Ancak bu yaş grubunda da standart tedavi yaklaşımı kombine kemoterapi olmalıdır. Küçük hücreli kanserde kemoterapi ve/ veya radyoterapi ile sağlanan remisyon sonrası ilk 3 ayda relaps ortaya çıkarsa hasta resistan ve prognoz kötü olarak kabul edilir. Bu olgularda relaps oluştuktan sonra uygulanacak kemoterapilerin etkinliği sınırlıdır ve bu durumda da oral etoposid gibi daha az toksik yaklaşımlar salvaj tedavisi (kurtarma) olarak denenebilir.(10) KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE (KHDAK) TEDAVİ Evre I ve II hastalarda standart tedavi cerrahi rezeksiyondur. Evre IIIa olgularda N2 olmadığı takdirde cerrahi rezeksiyon ile oldukça iyi sağkalım süreleri elde edilebilmektedir (5 yıllık sağkalım oranı % 50-60). N2 saptanan Evre IIIa ve Evre IIIb’ de ise küratif dozda (55-65 Gy) radyoterapi uygulanmakta ve radyoterapiye adjuvan olarak kombine kemoterapi verilebilmektedir. Evre IV olgularda kombine kemoterapi tek tedavi yaklaşımı olabilmektedir. Cerrahi rezeksiyon planlanan hastalarda, lobektomi ve pnomonektomi standart uygulamalardır ancak segmentektomi, wedge rezeksiyon, sleeve rezeksiyon gibi işlemler de bazı durumlarda yapılmaktadır. Evre I, II ve IIIa olgularda hücre tiplerine göre cerrahi rezeksiyon ile sağlanan 5 yıllık yaşam süreleri tablo VIII’ de verilmiştir.(6) Pancoast tümörleri erken dönemde toraks duvarı invazyonunun oluşabildiği tümörlerdir. Bu olgularda, mediastinal lenf nodlarına ,vertebra cisimleri ile sempatik gangliona invazyon olmadığı sürece, gerekirse toraks duvarı ile birlikte cerrahi rezeksiyon önerilmekte ve bu şekilde 5 yıllık yaşam süreleri, özellikle squamöz hücreli tiplerde % 40 oranına kadar ulaşmaktadır. Radyoterapi, KHDAK’ lerde küratif, adjuvan ve palyatif amaçlar için uygulanmaktadır. Küratif radyoterapi; Evre IIIa ve IIIb olgularda sınırlı hastalık aşamasında olanlara, Evre I de olup cerrahi rezeksiyonu kabul etmeyen veya değişik nedenlerle cerrahi rezeksiyon yapılamayan hastalara önerilmektedir. Adjuvan radyoterapi, N1-2 lenf nodu invazyonları olup cerrahi rezeksiyon yapılmış hastalara ve cerrahi rezeksiyon sınırında tümör pozitif bulunan olgulara uygulanmaktadır. Palyatif radyoterapi ise, VCSS, total atelektazi, şiddetli ağrı gibi intratorasik veya kemik ve beyin metastazları gibi ekstratorasik komplikasyonların varlığında yapılmaktadır. 8 Lokal ileri ve ileri evre KHDAK’ lerde, sisplatin içeren kombinasyon kemoterapileri ile % 20-40 arasında yanıt oranları elde edilmekte, tam remisyon oranları ise çok düşük olmaktadır. Kombinasyon kemoterapilerinde, ifosfamid, mitomisin-C, vinblastin ve sisplatin’ in ikili veya üçlü kombinasyonları ile özellikle squamöz hücreli kanserlerde diğer histolojik tiplere göre daha yüksek yanıt oranları elde edilmiştir.(1,14) 1990 öncesinde, ileri evre KHDAK’ lerde kemoterapi uygulamaları ile belirgin sağkalım avantajı sağlanamadığı için, kemoterapiye karşı destek tedavileriyle randomize çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaları değerlendiren bir metaanaliz yayınlanmış ve kemoterapi uygulananlarda destekleyici tedavi alanlara göre median sağkalım sürelerinde 2 aylık bir uzama ve 1 yıllık mortalitede % 10 azalma gözlenmiştir. (15) Yayınlanan diğer metanalizlerde bu sonuçları destekler niteliktedir. 1990 sonrasında Vinka alkaloidlerinden vinorelbin, taxanlar (paclitaxel ve docetaxel), camptothecinler (irinotecan ve topotecan), bir cytarabine analoğu olan gemcitabine ile sisplatin veya karboplatin kombinasyonları uygulanmaya başlanmış ve % 25-60 arası yanıt oranları bildirilmiştir. Yeni ilaçlarla olan kemoterapi rejimleri klasik rejimlere göre sınırlı bir sağkalım avantajı sağlayabilmekte ancak toksik etkiler açısından hastalar tarafından daha iyi tolere edilmekte ve belirgin yaşam kalitesi artışı oluşturabilmektedirler.(16). Özellikle ileri evre (metastatik) KHDAK’lerinde kemoterapiden beklenen, sağkalım artışından çok, semptomların kontrolu ve olası pulmoner ve ekstrapulmoner yaşamsal komplikasyonların önlenmesi veya geciktirilmesidir. Yani amaç tümüyle palyasyon etkisidir. Hangi kemoterapi rejiminin üstün olduğunu ortaya çıkarabilecek randomize çalışmalarda herhangi bir rejim lehine yorumlanabilecek belirgin bir üstünlük saptanmamıştır.. Bugün için yapılması gereken, hastanın özelliklerine göre bir seçim yapılması ve kemoterapinin , performans durumu iyi olan hastalara uygulanmasıdır. 9 Tablo I Etyoloji SİGARA DIŞINDAKİ FAKTÖRLER A)ÇEVRESEL FAKTÖRLER Atmosfer kirliliği Biyolojik yakıt Radon ( sigaradan sonraki en önemli faktör) Asbestoz Kimyasal ürünler (böcek ilaçları, formaldehit) B)MESLEKİ KARSİNOJENLER (iyonize radyasyon,asbest, krom) C)BESİN MADDELERİ D) AKCİĞER HASTALIKLARI E)GENETİK PREDİSPOZİSYON Tablo II: En Sık Görülen Ekstrapulmoner İntratorasik Semptom ve Bulgular SEMPTOM VEYA BULGU Ses kısıklığı VCSS (Vena kava süperior sendromu) Plevral effüzyon ORAN (%) 5 5 Disfaji Göğüs ağrısı 1 45 Pancoast sendromu ve Horner sendromu 4 Mediastinal invazyon 40-50 10 OLASI NEDENİ Rekürren laringeal sinir tutulumu Sağ üst lob tümörlerinin bası ve invazyonu veya lenf nodlarının basısı Plevral invazyon veya pulmoner lenf dolaşımının obstrüksiyonu Paraözafajial lenf nodlarının basısı Göğüs duvarı invazyonu, Plevra invazyonu Superior sulcus tümörlerinin brakial pleksus ve servikal sempatik ganglion invazyonu Frenik sinir, sol rekurren laringeal sinir,perikard ve kalp, pulmoner arter ve venler, aort, özafagus tutulumu Lenf nodu metastazları 10 Tablo III: Akciğer Kanseri ile Birlikte Ortaya Çıkabilen Paraneoplastik Sendromlar ENDOKRİN Düzensiz ADH sendromu Cushing sendromu Hiperkalsemi NÖROLOJİK MYOPATİ Polimyozit Eaton- Lambert sendromu Karsinomatoz nöromyopati NÖROPATİ ENSEFALOPATİ DERMATOLOJİK Akantozis nigrikans Pruritus VASKÜLER Tromboflebitis migrans Arteriyel trombozis HEMATOLOJİK Anemi Hemolitik anemi Trombositopenik purpura İntravasküler koagülopati Hipofibrinojenemi Eozinofili BAĞ DOKUSU Parmaklarda çomaklaşma Hipertrofik pulmoner osteoartropati İMMÜNOLOJİK Dermatomyozit Retroperitoneal fibrozis Kronik troidit GENEL SİSTEMİK Ateş İştahsızlık Tad alma disfonksiyonu Kaşeksi 11 Tablo IV: Bronş Kanserlerinde TNM Evrelendirmesi Primer tümör (T) Tx: Primer tümörün belirlenmemesi veya balgam veya bronş lavajında malign hücre tespit edilmesine rağmen, görüntüleme teknikleri ya da bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi T0: Primer tümör belirtisi yok Tis: Karsinoma in situ T1: En geniş çapı ≤ 3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili Bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon yok T2: En geniş çapı >3 cm Ana bronşa invaze, karinaya uzaklık 2 cm Visseral plevra invazyonu Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni T3: Herhangi bir büyüklükte lokal invaze tümör (göğüs duvarı, diyaframa, mediastinal plevra, parietal perikard, perikard dışı pulmoner arter, ven, frenik sinir), karinaya 2 cm’den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronş tümörü, bütün bir akciğer kapsayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni T4: Herhangi bir büyüklükte aşağıda belirtilen yapılardan herhangi birine invazyon gösteren tümör: mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özefagus, vertebra korpusu, karina; ya da malign plevral ya da perikardiyal efüzyon ya da tümörün olduğu lobda satellit tümör nodülü Bölgesel Lenf Nodları (N) NX: Bölgesel lenf nodlarının varlığının değerlendirilememesi N0: Bölgesel lenf nodlarının yokluğu N1: Aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf nodları ve/veya primer tümörün direkt yayılımı ile tutulan intrapulmoner lenf nodları N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz N3: Karşı taraf mediastinal, hiler; aynı veya karşı taraf supraklavikuler veya skalen lenf bezi metastazı Uzak Metastazlar (M) MX: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var 12 Ana bronşun proksimaline uzanan bronşiyal duvara sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir yüzeyel tümör de T1 grubuna girer. Akciğer kanseri ile birlikte olan plevral efüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Bununla birlikte bazı hastalarda plevral sıvının yinelenen sitolojik incelemelerinde tümör saptanamaz. Bu olgularda sıvı kanlı ve eksuda özelliğinde değildir. Klinik ve sıvının özellikleri tümörü düşündürmüyorsa sıvı evrelemede dikkate alınmamalı ve hastada T1, T2 veya T3 olarak değerlendirilmelidir. Perikardiyal sıvı da aynı kurallara değerlendirilmelidir. Tümörün olduğu lob dışındaki tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılır. Tablo V Sınırlı ve Yaygın Evre Kriterleri (VALG) SINIRLI EVRE - Primer tümör bir hemitoraksa sınırlı - Aynı taraf hiler lenf nodu tutulumu - Aynı taraf/ karşı taraf mediastinal/ supraklavikular lenf nodu tutulumu - Plevral effüzyon (aynı tarafta) YAYGIN EVRE - Karşı akciğer ve plevra metastazı - Uzak metastazlar 13 göre Tablo VI Patolojik evrelendirme sonuçlarına göre sağkalım özellikleri EVRE T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T1-3N2M0 1 YIL SAĞKALIM (%) 2 YIL SAĞKALIM (%) 94 87 89 78 76 65 64 5 YIL SAĞKALIM (%) 86 76 70 56 55 38 40 67 57 55 39 38 25 23 Tablo VII Klinik evrelendirme sonuçlarına göre sağkalım özellikleri EVRE T4N0-2M0 T1-4N3M0 T1-4N0-3M1 1 YIL SAĞKALIM 2 YIL SAĞKALIM 5 YIL SAĞKALIM (%) (%) (%) 37 32 20 15 11 5 7 3 1 Median sağkalım süreleri : IIIA: 12 ay, IIIB: 8 ay, IV : 4-6 ay Tablo VIII: KHDAK’ lerde evre ve hücre tipine göre, cerrahi rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalım oranları Evre I II IIIa Squamöz hücreli kanser, % 56 37.1 36.3 Adenokarsinom ve büyük hücreli kanser, % 61.2 26.0 17.0 14
