İMMÜNOGENETİK

İMMÜNOGENETİK
Prof.Dr.Öztürk ÖZDEMİR
2005-2006 SİVAS
Teşekkür
• II. Komite sınavında gösterdikleri üstün
başarıdan dolayı;
Öğrenci
Not
1- Kezban ARMAĞAN 90
2- İrem EREL
85
Sicle cell anemia
Isolation of Human
Chromosomes:
-peripheral blood
-constitutional karyotype
•
Korf (2000) Figure 54
Chromosome Banding
• Band resolution =
estimate of number
of light + dark bands
per haploid set of
chromosomes
• 400  850+
Karyotype examples
•
•
•
•
•
46,XX
46,XY
47,XX,+21
45,X/46,XX
46,XY,t(11;22)(q23;q11.2)
Karyotype: 45,X
Common Chromosomal
Syndromes
• Autosomes
– Down syndrome/Trisomy 21
– Trisomy 13
– Trisomy 18
47,XY,+21
47,XY,+13
47,XY,+18
• Sex Chromosomes
–
–
–
–
Turner syndrome
Klinefelter syndrome
47,XYY syndrome
47,XXX syndrome
45,X
47,XXY
Examples of Balanced
Structural Rearrangement
• Translocation
Examples of Balanced
Structural Rearrangement
• Insertion
Examples of Unbalanced
Structural Rearrangement
• Deletion
Examples of Unbalanced
Structural Rearrangement
• Duplication
Case 1: Clinical features
dysmorphic facies
• flat facies
• slanted
palpebral
fissures
• small ears
Karyotype?
Karyotype:
47,XX,+21
Meiosis And Non-disjunction:
*
• Korf (2000) Fig. 5-13
*
Down Syndrome: Cytogenetic
Causes
• Numerical: ~95%
– 90% meiotic ndj
– 5% mosaic
46/47,+21
46 chromosomes
2 copies cs 21
47 chromosomes
3 copies cs 21
Karyotype:Robertsonian Translocation
46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21
Down Syndrome: Recurrence
Risk
• Trisomy: +21
– < 30 years = 1.4%
– > 30 years = age related risk
• 30 years = 1/900
• 35 years = 1/385
• 40 years = 1/100
• Structural:depends on the type of
rearrangement and inheritance pattern
Reciprocal Translocation
46,XX,t(2;17)(q21.3;q25.2)
Reciprocal, balanced translocation:
Reciprocal:
2 derivative chromosomes
modal number = 46
Diffuse Large Cell Lymphoma:
t(3;14)(q27;q32.2)
Her gün vücudumuz:
-Virus
-Bakteri
-Hastalık etkeni sayılabilir organizmalarla kaşılaşmak durumundadır.
Bütün bu dış organizmaların tek amacı vardır bizim savunma
sistemimizin üstesinden gelmektir. Buna karşılık vücudumuzda bu
saldırıya karşılık trilyonlarca hücresini seferber ederek kendini
savunmaya çalışır.
Bu savunma sistemi – Bağışıklık sistemi yada
İMMÜN SİSTEM olarak adlandırılır. Yabancı hücre
ve bileşenleri organizmanın kendi hücrelerinden
üst düzey bir doğrulukla ayırt edebilen bu sistemde
fonksiyon alan gen ve gen ailesini inceleyen
genetik alt dalı “İmmünogenetik” olarak
adlandırılır.
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ
I -Yabancı maddeleri tanımak
(recognition)
II -Yabancı - zararlı olduklarına karar vermek
(decision)
III -Kendi vücut hücrelerinden üst düzey doğrulukla ayırt etmek
(specification)
IV -Bu maddeleri zararsız hale getirme - yok etmek
(destruction)
İMMÜN SİSTEM TİPLERİ
I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık
Bu bağışıklık sisteminde üç hücre grubu görev alır ve organizma bir
patojene maruz kaldığında öncelikle geliştirilen immün sistem
kısmını oluşturur. Olası ileri enfeksiyonlarla genellikle başedemez ve
yerini daha kompleks olan adaptif bağışıklık sistemine terk eder.
 Fagositik hücreler (makrofajlar, mast hücreleri)
 Compleman sistemi- T helper hücreler; (direkt bakteri hücre
membranı parçalayarak, bakteri hücre membranını kaplayarak
fagositik ve diğer immün sistem hücrelerin bunlara atak yapmasına
aracılık ederler.)
 Natural (doğal) killer hücreler (özel tip lenfosit hücreleri olup, viral
enfeksiyon ve bazı tümör hücrelerin yok edilmesinden sorumlu
hücre grubudur)
II- Adaptif (Geliştirilebilen) bağışıklık
Daha spesifik ve daha etkili immün yanıt oluşturmak üzere geliştirilen
bağışıklık sistem şeklidir. İnnate immün sistemin geliştirilmiş
şekli olup sadece omurgalı canlılarda mevcuttur.
 B ve T lenfosit hücreleri bu sistemin en önemli hücreleridir.
 iki şekilde yapılır:
B- Humoral Bağışıklık (B lenfosit hücreleri görevlidir, hücreler
sentezledikleri antikorlar aracılığı ile patojenleri - bakterileri
yok ederler)
A- Hücresel Bağışıklık (T lenfosit hücreleri görevlidir,
bakterilerin öncelikle üst düzeyde bir duyarlılıkla tespit edilip, direkt
fagosite edilerek yok edilme esasından ibaret bağışıklık sistemidir)

İmmün sistem elemanları
A- İnnate immün sistem elemanları:
Makrofajlar (fagositik hücreler) Ör: mast hücreleri
Naturel (doğal) killer hücreler
Compleman sistemi- T helper hücreler
B- Adaptif immün sistem elemanları:
B lenfositler – Plazma hücreleri –İmmünoglobünler (Ig)
T lenfositler – Lenfoblastlar – Sitotoksik killer hücreler
MHC I (HLA A,B ve C)
: doku reddi, sitotoksik T hücre uyarımı
MHC II (HLA DR, DQ ve DX) : T hücre uyarımı
MHC I : Complemen sistem proteinleri
ABO : Alyuvar (kırmızı kan hücreleri) hücre antijenitesi
Rh
: Alyuvar antijen sistemi
HY antijen sistemi : Aynı türün farklı seksleri arasında görülür (erkek )
TAP1 ve TAP2
: Peptid transporter protein, proteinleri modifikasyonları için ER ye taşır
RAG 1 ve 2 (rekombinazlar) enzimler : Ig genlerinin somatik rekombinasyonunda görev alırlar
A-HUMORAL BAĞIŞIKLIK
1 Antijen (bakteri)  2 antijen Presenting hücreler( APC) tarafından
tanınır  3 taşıdıkları MHC classII antijenler aracılığı ile T helper
lenfosit hücrelerle konjuge olurlar  4 T helper lenfositler aktive olur
ve bu hücrelerden sitokinler salınır  5 salınan sitokinler tarafından B
lenfosit hücreler uyarılır  6 B lenfositler, antijen spesifik plazma
hücrelerine dönüştürülür  7 matür hücrelerden immünoglobünler
salınır (Ig)  8antijenler Ig tarafından sarılır ve inaktive edilir
parçalanarak yok edilir.
Görev Alan hücre grupları ve moleküller
antijen presenting hücreler (APC): fagositik makrofajlar ve dentritic hücreler
 T helper hücreler
 B lenfosit hücreleri
 Plazma hücreleri
 Class II major histokompatibility compleks (MHC)
 Sitokinler
 İmmünoglobünler

PROTEİNLER
I – İmmünoglabünler (antikorlar)
- identik 2 ağır ve 2 hafif zincirden ibarettirler
- heriki zincirde birbirlerinden ayırtedilebilen variable (V), constant ©,
Junctional (J) ve diversity (D) olmak üzere 4 farklı bölge bulunur.
- antijen özgüllüğü V bölge tarafından sağlanır.
- zincirler disülfit bağlarla birarada tutulur
- –Ig G, IgA, IgD, IgM ve Ig E olmak üzere 5 tip (, , ,  ve ) ağır
zincir - 2 tip hafif zincir ( ve  )
- sadece IgM immatur B lenfositlerce sentezlenebiliyor. Diğerleri matür
hücrelerce sentezlenirler
B-HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK
GÖREV ALAN HÜCRE GRUPLARI VE MOLEKÜLLER
Sitotoksik (killer) T lenfosit hücreleri
 MHC I molekülleri

Prosedür:
1 Bakteri yada Viral enfeksiyon  2enfekte edilen hücreye ait MHC I
kompleksi viral proteinleri bağlayarak dış membrana transfer eder 
3görevli CD8 Killer T lenfosit hücreleri bu enfekte hücreleri öncelikle
tespit eder  4enfekte hücre ile konjuge olur  5çeşitli kimyasaller (
parçalayıcı enzimler, lizozimler vs) aracılığı ile enfekte hücreyi
parçalarlar yada proğramlı hücre ölüm mekanizmasını (apoptoz)
devreye sokarak yabancı hücre yada biyolojik materyali ortadan
kaldırır.
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE GÖREV YAPAN
PROTEİNLER
Gen- Protein
Kromozomdaki lokalizasyonu
İmmünoglobünler (Ig)5 ağır zincir (C,V,D ve J genler)
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 MHC I, II ve III
 TAP 1 ve 2
 2 microglobin
 RAG1 ve 2

14q32
14q11
2p13
22q11
7q35
7p15
14q11
6p21
6p21
15q21-22
11p13
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE GÖREV YAPAN
PROTEİNLER ve GÖREVLERİ
Protein
Görevi
 İmmünoglobünler (Ig)ağır zincir (C,V,D ve J genler)
Ig kısmı olup yabancı antijeni bağlar
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
Humoral bağışıklık
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
Humoral bağışıklık
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 MHC I, II ve III
Hücre yüzey molekkülleri, T hücre reseptorleriyle konj.
 TAP1 ve 2
Yabancı peptitleri ER taşıyan transporter moleküller
 2 microglobin
MHC I molekülünün ikinci alt birimi
 RAG1 ve 2
rekombinazlar
VDJ genlerinin somatik rekombinasyonu
ANTİKOR ÇEŞİTLİLİĞİ VE ALTERNATİF GENLER
 Multip(birden fazla sayı ve tipte) germline Ig genlerin varlığı
- 80 adet V
- 6 adet J
- 30 adet D segment genleri
 Somatik rekombinasyon (VDJ rekombinasyonu) – Jucstaposed
transkripsiyon –multip kombinasyon – somatik hipermutasyon –
Juncional diversity
Plazma hücrelerinde RAG1 ve 2 rekombinaz enzimler öncelikle
alternatif gen bölgelerini kırarlar, herbirinden 1 tanesi hariç diğerleri
delesyona uğratılır, daha sonra DNA ligaz diğer gen bölgelerini (nondeleted) bağlar ve birlikte transkribe dilir.
Somatik hipermutasyon: B lenfositler antijenle
karşılaşınca plazma hücreleri şeklinde
farklılaşırken ağır derecede gen delesyonlarına
uğrarlar.
SOMATİK REKOMBİNASYON
Vhl
D1-D30
V1V2 V3 V80
D1 D2 .. D30
Jhl1- Jhl6 C
123456
MAJOR HİSTOKOMPATİBİLİTY COMPLEKS
GENLERİ (MHC I,II ve III)
Toplam 80 adet olan MHC genler 4 Mb büyüklüğünde DNA dan ibaret 6 nolu kromozomun kısa
koluna lokalize genlerdir.
Genler I,II ve III olmak üzere üç sınıfa ayrılır
MHC I genler yüksek oranda polimorfizm gösterir. Gen ürünleri (1, 2, 3 ve 2
microglobünden ibaret) organizmanın yaklaşık bütün hücre membran ekstracellular
yüzeyinde bulunur. Bu antijenlerin tamamı T helper hücre reseptörlerince tanınır. HLA
A, B ve C bu grup gen ürünleridir. (Human lökosit antijenleri)
MHC II genler yine yüksek oranda polimorfim gösterir. Gen ürünleri (1, 2 ve 1-2 olmak üzere)
HLA DP, DQ ve DR ve ayrıca TAP1 TAP2 proteinlerden ibarettir.
MHC III genler 680 kb uzunluğunda ve 36 adet alternatif genlerden ibaret.
Genler bağışıklıkta önemli rolleri olan komplemen sistemde görev alan
proteinlerin sentezinden sorumludurlar. MHC I ve II kişilerarası üst düzeyde
farklılık gösterirler fakat bir kişiye ait bütün hücreler için uniform (benzer)
yapıdadırlar. Aynı kişiye ait farklılık gösteren bağışıklıktan sorumlu proteinler
VDJ yapısına shaip Ig proteinler olup, enfeksiyon nedeni olan antijene özgül
olarak plazma hücrelerince sentezlenirler.
ABO ve Rh ANTİJENİK SİSTEM
Kırmızı kan hücrelerine özgüllük gösterir.
Kan dokusu nakillerinde A,B,AB yada O
kan grubu ve subgrupları önemlidir.
Bu antijenler 9 nolu kromozomun kısa
kolu üzerine lokalize gen ailesi tarafından
sentezlenirler.
BAĞIŞIKLIK
I- STEM HÜCRELERİ
II- HÜCRE FARKLILAŞMASI
III- ANTİJENİK YANIT OLUŞTURAN
HÜCRELERİN OLUŞUMU
IV- SAVUNMA
BAĞIŞIKLIK SİSTEM HASTALIKLARI
Kemikiliği, fetal dalak ve karaciğer stem h.  1 Lökosit stem hücreleri  2 lenfoid stem hücreleri

3
Timus dokusu

T-lenfositleri

4
Peyer plakları, Apendix

B-lenfositleri
-------------Antijenik uyarımlar
----------

Lenfoblastlar
Plazma Hücreleri


Hücresel Bağışıklık
Humoral Bağışıklık
1 - Reticular dysgenesis
2 - Severe Combined İmmununodeficiency (SCID)
3 - Di George Syndrome
4 - Bruton Type Agammaglobunemia
İMMÜN SİSTEM HASTALIKLARI
I – Primer İmmünyetmezlikler :T,B lenfositler, Complemen sistem,
MHC I,II ve diğer fagositik hücre gruplarında meydana gelen
bozukluklara bağlı hastalıklar bu gruba dahil edilir.
II – Sekonder İmmünyetmezlikler : Eksternal faktörlerce ortaya çıkan
hastalıklardır. İlgili hücrelerde primer bir bozukluk yok. AIDS en
çarpıcı örnek teşkil eder.
III – Sendromik İmmünyetmezlikler : Bağışıklık sisteminde görev alan
birden fazla gen ve gen ailelerini tutan ve genomik DNA yapısında
ağır instabiliteye neden olan hastalıklardır.
Ör. Wiskott – Aldrich
Ataxia telengiectasia
Di George
Cheidiak Higashi
Chronic Granulomatosis
PRİMER İMMÜNYETMEZLİK
HASTALIKLAR
Hastalık
Kalıtım
Klinik
X-bağlı agammaglobünemia XR(BTK mutasyonu) B lenfosit yokluğu
SCID (  zinciri sitokin reseptörü - interlökin 2) XR
(Adenozin deaminaz – ADA mutasyonu ) AR T lenfosit yokluğu
Zap70 kinaz yetersizliği
Complemen sistem defektleri
Di George
Ataxia telengiectasia
AR
AR
AD
AR
T lenfosit disfonksiyonu
Bakteri enfeksiyonlarında hassasiyet
T lenfosit yokluğu
DNA tamir ve T lenfosit yokluğu
Wiskott -Aldrich sendromu
Chediak - Higashi sendromu
XR
AR
Anormal T lenfositler
Parsiyal albinizm, enfeksiyon
Lökosit adesyon yetersizliği
AR
Fagositik hücre reseptör defektine bağlı
Ağır bakteri enfeksiyonu
Kronik granulomatozis
XR, AR
Fagositler bakterileri içine alır fakat
öldüremezler granüler yapı oluştururlar
Bare lenfosit sendromu
AR
TAP2 gen mutasyonuna bağlı MHC I
reseptör proteini eksik modifiye edilir.
YOUR IMMUNE SYSTEM