tc başkent üniversitesi tıp fakültesi genel cerrahi anabilim dalı meme

T.C.
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI
MEME KANSERİ TANISIYLA MASTEKTOMİ AMELİYATI OLMUŞ KADIN
HASTALARDA, CERRAHİ TEDAVİ SEÇİMİNE ETKİLİ OLAN PROGNOSTİK
FAKTÖRLER
UZMANLIK TEZİ
HAZIRLAYAN
Dr. Mesut PEKMEZ
ANKARA - 2010
T.C.
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI
MEME KANSERİ TANISIYLA MASTEKTOMİ AMELİYATI OLMUŞ KADIN
HASTALARDA, CERRAHİ TEDAVİ SEÇİMİNE ETKİLİ OLAN PROGNOSTİK
FAKTÖRLER
UZMANLIK TEZİ
HAZIRLAYAN
Dr. Mesut PEKMEZ
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Mahmut Can YAĞMURDUR
ANKARA - 2010
ii
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerini özveriyle aktaran ve yol gösteren
başta sayın hocam Prof. Dr. Mehmet HABERAL olmak üzere emeği geçen tüm hocalarıma
saygı ve şükranlarımı borç bilirim.
Uzun eğitimim boyunca destek ve sevgilerini esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürler.
Dr. Mesut PEKMEZ
iii
ÖZET
Amaç : Meme kanserinde, hastalığın tedavi ve biyolojik davranışını etkileyen çok sayıda
prognostik faktör tanımlanmıştır. Bu çalışmada meme kanseri tanısıyla mastektomi ameliyatı
olmuş kadın hastalarda, prognostik faktörlerin belirlenip, cerrahi tedavi seçimine etkileri ile
genel ve hastalıksız sağkalım üzerine olan etkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı.
Materyal Metod: Prof. Dr. Hüsnü Göksel tarafından 1961-1995 yılları arasında mastektomi
ameliyatı olup kayıtları tutulan 188 hasta ile birlikte, 1995-2010 tarihleri arasında
kliniğimizde ameliyat olan ve ameliyat sonrası takibi yapılan 488 hasta (toplam 676 hasta)
retrospektif olarak değerlendirildi. Meme kanseri için prognostik öneme sahip olabilecek
parametreler olarak ilk adet yaşı, menopoz durumu, parite sayısı, laktasyon süresi, ailede
meme kanseri hikayesi, tümörün bulunduğu kadran, meme ve aksilla için fizik muayene
bulguları, cerrahi tedavi türü, patolojik tanıda tümör boyutu, aksillar metastatik lenf nodu
sayısı, östrojen ve progesteron reseptör durumu, c-erbB-2 ekspresyon durumu, tümörün grade
derecesi, neoadjuvan ve adjuvan tedavi alıp almadığına bakılarak değerlendirme yapıldı.
Hastalar tanı anındaki yaşa göre; < 40 yaş (Grup 1), 40-60 yaş (Grup 2) ve >60 yaş (Grup 3)
olarak üç grup halinde incelendi. Toplam hasta sayısı için prognostik faktörlere bakıldı.
Ayrıca
hasta yaşı grupları için tüm prognostik faktörlere ayrı ayrı bakıldı ve sonuçlar
karşılaştırıldı. Elde edilen verilerle prognostik faktörlerin hastalıksız ve genel sağkalıma olan
etkileri incelendi. İstatistiksel
olarak sonuçlar tek değişkenli Cox’un oransal Hazerd’s
regresyon yöntemi kullanılarak değerlendirildi.
Bulgular : Toplam hasta sayısı için yapılan değerlendirmede, metastatik lenf nodu sayısı
3’den fazla olanların metastatik lenf nodu olmayanlara göre hastalıksız sağkalım süresi daha
kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (p=0,033). Ayrıca grade I’e göre grade III
olanlarda ve ER (-) olanların ER (+) olanlara göre hastalıksız sağkalım süreleri daha kısaydı
ve istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (sırasıyla p=0,03 ve p=0,038 ). Gruplar bu sayılan
paremetreler için istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bulgu yoktu. İlk adet yaşı,
nulliparite durumu, menopozal durum, parite sayısı, laktasyon süresi, hormon kullanma
hikayesi, ailede meme kanseri hikayesi, fizik muayene bulgusu, c-erbB-2 ekspresyon
sorgulanması, cerrahi tedavi türü ve adjuvan tedavi ile sağkalım arasında ilişki gösterilemedi.
Sonuç : Çalışmada elde edilen bulgulara göre meme kanseri olan kadın hastalarda, cerrahi
tedavinin belirlenebilmesi için bazı parametreler ön plana çıkmaktadır. Bunlar metastatik lenf
nodu varlığı, grade derecesi ve hormon reseptör durumudur. Bu nedenle cerrahi seçimi
iv
yaparken ameliyat öncesi prognostik faktörler iyi değerlendirilmeli, hastalarla ameliyat öncesi
ve sonrası için konuşulmalı, buna göre tedavi planlanmalıdır.
Anahtar kelimeler: Meme kanseri, prognostik faktörler, mastektomi
v
ABSTRACT
Purpose : Many prognostic factors that have effects on the treatment protocol and biologic
behavior of the breast cancer, are defined. In this study, we aimed to identify the prognostic
factors in patients who had mastectomy due to breast cancer, and to evaluate their effects on
the survey, the treatment protocol and the choice of surgery .
Materıal and method: 188 female patients who had mastectomy between the years 19611995 by Göksel and 488 female patients who had mastectomy in our clinic between the
years 1995-2000 are retrospectively evaluated (total 676). The patients are evaluated
according to ; age of the first menarche, menapose status, number of parity, duration of
lactation, breast cancer history in the family, size of the tumor in the pathology, number of the
metastatic lymph node in axilla, status of the estrogen and progesterone receptors, status of
the c-erbB-2 expression, grade of the tumor, neoadjuvant and adjuvant therapy, the location of
the tumor, findings in the physical examination, the choice of the surgery. The patients were
grouped according to the age at the time of the diagnosis; < 40 years ( Group 1), between the
ages 40-60 ( Group 2) and >60 years of age ( Group 3). All the prognostic factors were
examined according to groups. The effects on overall survival and the disease free survival
were
defined with these data. The results were assesed with Cox’s rational Hazerd’s
regression method.
Results : Disease free survival was shorter in patients with metastatic lymph nodes more than
3 than the patients without lymph node metastasis (p=0,033). Disease free survival were also
shorter in patients with grade I and ER (-) tumor than
grade III and ER (+) tumors
respectively ( p=0,03 and p=0,038 ). No statistical significance were defined in groups
according to age of the first menarche, menapose status, nulliparity and number of parity,
duration of lactation, breast cancer history in the family, c-erbB-2 expression, neoadjuvant
and adjuvant therapy and the type of the surgery.
Conclusıon : Some parameters come into prominence for the choice of the type of the
surgery. These are the status of the metastatic lymph nodes, hormone receptors and grade of
the tumor. Prognostic factors should be evaluated before surgery and therapy should be
planned in the light of these factors.
Key words: Breast cancer, prognostic factors, mastectomy
vi
İÇİNDEKİLER
Sayfa no
iii
ÖNSÖZ
ÖZET
iv, v
ABSTRACT
vi
İÇİNDEKİLER DİZİNİ
vii, viii, ix
TABLOLAR
x
GRAFİKLER
xi
ŞEKİLLER
xii
KISALTMALAR
xiii
1.GİRİŞ
1
1.1. Amaç
1
2. GENEL BİLGİLER
2
2.1. Meme Kanseri Tarihçesi
2.2. Meme Anatomisi
2.2.1. Memenin Kanlanması
2.2.1.1. Arterleri
2.2.1.2. Venleri
2.2.2. Lenfatikleri
2.3. Meme Fizyolojisi
2.4. Meme Kanseri
2.4.1. Etyoloji
2.4.1.1.Genetik Nedenler
2.4.1.2. Reprodüktif Nedenler
2.4.1.3. Hormonal Nedenler
2.4.1.4. Çevresel Nedenler
2.4.2. Risk Faktörleri
2.4.3. Prognostik Faktörler
2.4.3.1. Primer Tümör Boyutu
2.4.3.2. Aksiller Lenf Nodu Tutulumu
2.4.3.3. Histolojik tip
2.4.3.4. Nükleer veya Histolojik Grade
2.4.3.5. Hasta Yaşı
2.4.3.6. Tümörün Proliferasyon Hızı
2.4.3.7. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri
2.4.3.8. Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri
2.4.3.9. Damar invazyonu
2.4.4. Meme Kanserinden Korunma
2.4.5. Prekanseröz Meme Lezyonları
2.4.6. Erken Tanıda Tarama Yöntemleri
2.4.7. Meme Kanserinde Klinik Bulgular
2.4.8. Radyolojik Tanı Yöntemleri
2.4.8.1. Mamografik Bulgular
vii
2
3
3
3
4
4
5
5
5
5
6
7
7
8
8
9
9
9
9
9
9
9
10
10
10
11
11
12
12
12
2.4.8.2. Ultrasonografi
2.4.8.3. Nükleer Tıp Yöntemleri
2.4.8.4. Manyetik Rezonans Görüntüleme
2.4.9. Tümör Belirleyiciler
2.4.10. Histopatolojik Sınıflama
2.4.10.1. Duktal Karsinoma İn Situ(DCİS)
2.4.10.2. Lobuler Karsinoma İn Situ(LCİS)
2.4.10.3. İnvaziv Duktal Karsinom
2.4.10.4. İnvaziv Lobüler Karsinom
2.4.10.5. Müsinöz Karsinom
2.4.10.6. Medüller Karsinom
2.4.10.7. Papiller Karsinomv
2.4.10.8. Tübüler Karsinom
2.4.10.9. Apokrin Karsinom
2.4.10.10. Sekretuar(Jüvenil) Karsinom
2.4.10.11. Adenoid Kistik Karsinom
2.4.10.12. Metaplastik Karsinom
2.4.10.13. Lipidden Zengin Karsinom
2.4.10.14. Paget Karsinomu
2.4.10.15. İnflamatuar Karsinom
2.4.11.Evreleme
2.4.12.Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi(SLNB)
2.4.12.1. Mavi Boya Tekniği
2.4.12.2. Radyokolloid Tekniği
2.4.13. Tedavi
2.4.13.1. Cerrahi Tedavi Yöntemleri
2.4.13.1.1. Radikal Mastektomi
2.4.13.1.2. Modifiye Radikal Mastektomi(MRM)
2.4.13.1.3. Basit Mastektomi(BM)
2.4.13.1.4. Profilaktik Mastektom
2.4.13.1.5. Kurtarma(Salvage)Mastektomi
2.4.13.1.6. Subkutan Mastektomi
2.4.13.1.7.Meme Koruyucu Cerrahi(MKC)
2.4.13.1.8. Mastektomi Sonrası Komplikasyonlar
2.4.13.1.9. Cerrahi Uygulanmayan(inoperabl) Hastalar
2.4.13.2. Radyoterapi
2.4.13.3. Kemoterapi
2.4.13.4. Endokrin Tedavi
2.4.13.5. Anti-HER2/neu Antikor Tedavisi
2.4.13.6.Evrelere Göre Tedavi
2.4.13.6.1 Evre I Meme Kanseri Tedavisi
2.4.13.6.2. Evre II Meme Kanseri Tedavisi
2.4.13.6.3. Evre III Meme Kanseri Tedavisi
2.4.13.6.4. Evre IV Meme Kanseri Tedavisi
3.MATERYAL METOD
13
13
14
14
15
16
16
17
17
17
17
17
17
17
17
18
18
18
18
18
18
21
22
22
22
22
23
23
23
24
24
24
24
25
26
27
27
27
28
28
28
28
28
29
30
4.BULGULAR
32
4.1. Demografik Bulgular
4.2. Muayene ve Radyolojik Bulgular
4.3. Tedavi Özellikleri
32
33
39
viii
4.4.Klinik Seyir
5. TARTIŞMA
46
51
6. SONUÇLAR
59
7. KAYNAKLAR
60
ix
TABLOLAR
Sayfa no
Tablo 2 - 1. Sporadik, Ailesel ve Herediter Meme Kanserinin Yüzde İnsidansı
6
Tablo 2 - 2. İnvaziv Meme Kanserinde Prognostik ve Prediktif Faktörler
8
Tablo 2 - 3. Taramada İzlenecek Yol
12
Tablo 2 - 4. BIRADS Sınıflamasında Mamografi Bulguları
13
Tablo 2 - 5. Gözden Geçirilmiş TNM Evrelemesi
21
Tablo 4 – 1. Menopozal Durum
32
Tablo 4 – 2. Tümör Lokalizasyonu
34
Tablo 4 – 3. Histopatolojik Alt Tiplendirme
35
Tablo 4 – 4. Tümörün TNM’deki T Değerine Göre Değerlendirilmesi
36
Tablo 4 – 5. Tümörün Grade Durumuna Göre Dağılımı
36
Tablo 4 – 6. Aksiller Lenf Nodu Görünümü
38
Tablo 4 – 7. ER- PR Görünümü
38
Tablo 4 – 8. c-erbB-2 Bakılan Olguların Görünümü
39
Tablo 4 – 9. Gruplara Göre Ameliyat Dağılımı
39
Tablo 4 –10. Tüm Olgular İçin Hastalıksız Sağkalıma Etkili Olabilecek Faktörler
42
Tablo 4 - 11 Grup 1 İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler
43
Tablo 4 –12. Grup 2 İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler
44
Tablo 4 –13. Grup 3 İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler
45
Tablo 4 - 14. Ameliyat Türüne Göre Lokal Nüks ve Uzak Metastaz Görünümü
46
Tablo 4 - 15. Tümör Boyutuna Göre Lokal Nüks ve Uzak Metastaz Görünümü
46
Tablo 4 - 16. Gruplara Göre Lokal Nüks ve Uzak Metastaz Görülme Sıklığı
47
Tablo 4 - 17. Uzak Metastaz Yeri Dağılımı
48
Tablo 4-18. Tüm Olgular İçin Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek Faktörler 50
x
GRAFİKLER
Grafik 4-1: Metastatik Lenf Nodu Sayısıyla Hastalıksız Sağkalıma Ait Görüünüm
37
Grafik4-2 : Grup 1’de Ameliyat Türüne Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait Görünüm
40
Grafik 4-3: Yaş Gruplarına Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait Kaplan Meier Eğrileri
47
Grafik 4-4:Yaş Gruplarına Göre Genel Sağkalıma Ait Kaplan Meier Eğrileri
49
xi
ŞEKİLLER
Şekil - 1: Gerard Tabor Tarafından Geliştirilen Mastektomi Aleti
2
Şekil - 2: A) Halsted Mastektomi Flep ve İnsizyon Görünümü
3
B) Halsted Mastektomi İnsizyon Sonrası
3
Şekil - 3: Memenin Aksiller Lenf Nodu Grupları
4
Şekil - 4: Modifiye Radikal Mastektomi
23
xii
KISALTMALAR
VEGF:
Vasküler Endotelyal Growth Faktör
EGF:
Epidermal Growth Faktör
ER:
Östrojen Reseptörü
PR:
Progesteron Reseptörü
BRCA: Breast Cancer Susceptility Gene
OK:
Oral Kontraseptifler
HRT:
Hormon Replasman Tedavisi
Tİİ:
Timidin İşaretleme İndeksi
KKM:
Kendi Kendine Muayene
BIRADS:Breast İmaging Reporting and Data System
PCNA: Prolifere Edici Hücre Nükleer Antijeni
HER-2:
İnsan Epidermal Büyüme Faktörü
DCIS:
Duktal Karsinoma İn Situ
LCIS:
Lobuler Karsinoma İn Situ
AJCC : American Joint Commitee on Cancer
SLNB: Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi
MRM: Modifiye Radikal Mastektomi
MKC: Meme Koruyucu Cerrahi
BM:
Basit Mastektomi
ADH:
Atipik Duktal Hiperplazi
RT :
Radyoterapi
KT :
Kemoterapi
MR:
Manyetik Rezonans
xiii
1. GİRİŞ
Meme kanseri, dünyada kadınlar arasında en sık görülen tümör olup, bu oran
kadınlarda görülen tüm kanserlerin %32’sini oluşturmaktadır (1). Kuzey Amerika’da, Batı
Avrupa ülkelerinde her 8 kadından birinin hayatı boyunca meme kanserine yakalanma riski
söz konusudur (2,3). Meme kanseri riski yaşla beraber artmakta olup, en büyük artış 40
yaşından sonra görülmektedir. En önemli risk faktörü ailevi yatkınlık olarak bilinse de
%75’ine yakınında neden bilinmemektedir (4). Eskiden tercih edilen yöntem radikal
mastektomi iken, günümüzde cerrahi seçim, uygun hastalar için meme koruyucu cerrahiye
doğru kaymaktadır. Meme kanseri ile ilgili bilgilerin artması, adjuvan ve neoadjuvan
tedavilerin gelişmesiyle hem primer tümörde hem de aksilla cerrahisinde önemli
değişiklikler olmuştur. Primer tümörün çıkarılmasında radikal ve konservatif yöntemler
tartışılmış ve uygun vakalarda meme koruyucu yöntemler kullanılır hale gelmiştir (5). Bu
parelelde tarama çalışmalarının yaygınlaşması, tanı için kullanılan yöntemlerin gelişmesi
ve toplumun bilinç durumunun yükselmesi sonucunda erken evrede tanı konulan hasta
sayısı yıllar içinde giderek artmakta, böylece hastaların hem genel sağkalımları, hem de
koruyucu cerrahi uygulama sayısı artmaktadır.
Meme kanseri, farklı klinik seyirler gösteren bir hastalıktır. Bu nedenle karşı karşıya
gelinecek farklı durumların önceden öngörülebilmesi, tanı ve tedavide temel prensiptir.
Hangi tedavi planının hangi hastaya uygulanacağı, nüks olasılığı, iyi ve kötü prognostik
faktörler belirlenmelidir. Bu nedenle meme kanserli hastalarda tedavi ve eşlik eden
prognostik faktörler önem kazanmaktadır.
Son yıllarda aksilla lenf nodu negatif olan kadınlarda
nüks oranının fazlalığı
araştırmacıları sekonder prognostik faktörler (c-erbB-2, p53, cathepsin D...) üzerinde
çalışmaya zorlamıştır (6). Meme kanserinde prognostik faktörlerin değerlendirme amacı,
yüksek riskli hastaların belirlenmesi, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin düzenlenmesi,
uygulanacak cerrahi tedavi yöntemlerinin seçimini belirlenmesi ayrıca uzun dönemde
hastalıksız ve genel sağkalım üzerine olan etkisini görmektir.
1.1. Amaç
Çalışmamızın amacı, meme kanseri tanısıyla mastektomi ameliyatı olmuş kadın
hastalarda, prognostik faktörlerin belirlenip cerrahi tedavi seçimine etkileri ile genel ve
hastalıksız sağkalım üzerine olan etkilerini belirlemek ve sonuçlarımızı literatür bilgileri
ışığında tartışmak, karşılaştırmaktır.
1
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Meme Kanseri Tarihçesi
Meme hastalıklarıyla ilgili ilk yazılı kayıtlar eski Mısır’da 1862 yılında Edwin Smith
tarafından bulunup okunan papirüslerde kayıtlıdır, bu papirüsler milattan önce 3000
yıllarına aittir. 48 vaka içeren bu papirüslerde apse, travma ve tümör hakkında bilgiler
verilmiştir. Tümör görünüm olarak sert, sıvı içermeyen doku olarak tarif edilmiş, bu
bulgulara göre 8 hastada tümör düşünülmüş (7).
İlk kez İskenderiye’li Leonides Milattan Sonra 100. yıllarda birbirini izleyen kesi ve
koterizasyon yaparak sağlam meme dokusu ile birlikte tümör dokusunu çıkarmıştır (8).
16. ve 17. yüzyılda, Fabry ve Tobor sıkıştırarak meme amputasyonu yapan bir alet
geliştirmişlerdir (9) (Şekil-1). Daha sonra Arceo ilk kez memenin cerrahi yolla çıkarıldığı
mastektomiyi tarif etmiştir. Cabrol buna büyük pektoral kasın çıkarılmasını eklemiş, kısa
süre sonra Severinus tarafından ilk kez koltukaltı diseksiyonu yapılmıştır.
Halsted, 1882‘de ilk radikal mastektomiyi yapmış (10) (Şekil-2), 1894 yılında da
meme kanserinin lokal bir hastalık olduğunu ve lenfatik yoluyla aksillaya yayıldığını
varsayımına dayanan Halstedian Hipotezi’ni
tariflemiştir (10). 1940‘lı yıllarda ise
ameliyattan sonra memenin ışınlanmasını gerektiren meme koruyucu ameliyatlar
uygulanmaya başlamıştır.
2
2.2. Meme Anatomisi
Meme göğüs ön duvarında ikinci kosta ile altıncı kosta arasında medialde sternum,
lateralde ön aksiller çizgi arasında aksillaya doğru uzantısı olan, kendisini çevreleyen deri
ile pektoralis major kasın fasyası arasında yerleşmiş modifiye apokrin bir ter bezidir.
2.2.1. Memenin Kanlanması
2.2.1.1. Arterleri: Meme başlıca üç kaynaktan kan alır (11).
İnternal torasik arterin perforan dalları, posterior interkostal arterlerin lateral dalları ve
aksiller arterin çeşitli dallarıdır (lateral torasik arter, torakoakromial arterin pektoral dalı,
subskapular arter, superior torasik arter ).
3
2.2.1.2. Venleri
Venleri, arterlerle aynı istikameti izler, drenajı başlıca üç vene olur. İnternal torasik
ven, aksiller ven ve posterior interkostal vendir.
2.2.2. Lenfatikleri
Meme lenfatiklerinin yönelimi aksillaya doğrudur. Aksilla lenf nodülleri, cerrahi
olarak pektoral minör kası yerleşimine göre üç düzeyde incelenir.
1. Düzey (Level I) lenf nodülleri: Pektoralis minör kasın lateralindeki lenf nodları
2. Düzey (Level II) lenf nodülleri: Pektoralis minör kasının posteriorundaki lenf nodları
3. Düzey (Level III) lenf nodülleri: Pektoralis minör kasın medialinde yerleşen lenf
nodları tarif edilir. Aksillar lenf nodu grupları şekilde gösterilmiştir (12) ( Şekil-3 ).
Şekil – 3: Memenin aksiller lenf nodu grupları
4
2.3. Meme Fizyolojisi
Meme gelişmesi ve fonksiyonu bir çok hormonun etkisi ile olur. Bu hormonların en
önemlileri östrojen, progesteron, prolaktin, oksitosin, tiroid hormonları, kortizol ve
büyüme hormonudur. Bu hormonların salgısı hipotalamus, hipofiz ve overlerin
nörohümoral kontrolündedir (13,14).
Östrojen meme epiteli gelişiminde etkilidir (14). Progesteron’un tek başına memeye
etkisi yoktur, östrojen reseptörlerinin sentezini uyarır, prolaktin ile sinerjik etki gösterir.
Progesteron epitel hücrelerinin diferansiasyonunda, lobulüs ve asinüs gelişiminde etkilidir.
2.4. Meme Kanseri
Meme kanseri, dünyada kadınlar arasında en sık görülen tümör olup, Amerika
Birleşik Devletleri’nde 2004 yılında yaklaşık olarak 215.990 kadın meme kanseri tanısı
almıştır, bu oran kadınlarda görülen tüm kanserlerin %32’sini oluşturmaktadır (1). Meme
kanserinin sık görülmesi, günümüz koşullarında erken evrede tanınma olanağı olması,
hastalığın önemini daha da artırmaktadır (15). 1948-1985 yılları arasında kadınlarda kanser
nedeniyle ölümlerin %80’i meme kanserine bağlı iken 1985’den sonra ise bu oran %18
olup, akciğer kanseri ve kolorektal kanserden sonra kansere bağlı ölüm nedenleri arasında
üçüncü sırada yer alır (16). Amerikalı bir kadında yaşam süresi boyunca meme kanseri
gelişme olasılığı %12.5, meme kanserinden ölüm olasılığı ise %3.4 olarak hesaplanmıştır
(17). Meme kanserinin 30 yaşından önce görülmesi nadir olup, bu yaşı takiben hızla
artarak daha sonra menapoz döneminde sıklığı azalmasına rağmen yavaş bir eğilimle
sürekli şekilde artışı gözlenmektedir (18).
2.4.1. Etyoloji
Genetik, reprodüktif, hormonal ve çevresel etkenlerin meme kanseri oluşumunda rol
aldığı kabul edilir.
2.4.1.1. Genetik Nedenler
Meme kanseri aile hikayesi olan kişilerde meme kanserinin ortaya çıkma yaşı daha
erken olup, hastalık bilateral olmaya eğilimlidir ve hastalığın erken ortaya çıkışı özellikle
annesinde meme kanseri olanlarda daha da belirgindir (19). BRCA 1 (Breast cancer
susceptility gene) meme kanserine yatkınlık geni olarak bilinir, BRCA 1 geninin ailevi
5
meme kanseri ve over kanserinde etyolojik rol oynadığı kabul edilmektedir (20). BRCA 1
‘in BRCA 2’den farkı artmış over kanseri sıklığı ile birlikte olmasıdır (20). Meme kanseri
için ailesel, herediter ve sporadik risk faktör insidansı tablo da gösterildi (21) ( Tablo 2-1 ).
Tablo 2 -1: Sporadik, ailesel ve herediter meme kanserinin yüzde insidansı
Sporadik Meme Kanseri
Ailesel Meme Kanseri
Herediter Meme Kanseri
BRCA-1
BRCA-2
p53 (Li-Fraumeni Sendromu)
PTEN (Cowden Hastalığı)
STK11/LKB1 (Peutz-Jeghers Sendromu)
MSH2/MHL1 (Muir-Torre Senromu)
ATM (Ataksia-telenjektasia)
Bilinmeyen
%65 - 75
%20 - 30
%5 - 10
%45
%35
%1
< %1
< %1
< %1
< %1
%20
Martin AM, Weber BL: Genetic and hormonal risk factors in breast cancer.
J Natl Cancer. 2000; Inst 92: 1126 (21)
2.4.1.2. Reprodüktif Nedenler
-Erken menarş: Erken menarşın (<12 yaş ), meme kanseri gelişiminde risk faktörü olduğu
ve genel olarak menarşın her bir yıl gecikmesi ile meme kanseri riskinin %20 azaldığı
belirtilmiştir (22,23).
-Menopoz yaşı: Geç menopoza girme, östrojen etkisinin uzun olmasından dolayı kanser
riskini artırır (22,23).
-İlk doğum yaşı: İlk doğumunu 30 yaşından sonra yapan bir kadında kanser riski ilk
doğumunu 20 yaşından önce yapan bir kadına göre 4 kat fazladır, ayrıca hiç doğum
yapmamış olmak da riski iki kat artırmaktadır (22,23).
-Laktasyon: Emzirmenin meme kanseri riskini azalttığı, ayrıca emzirmeyen kadınlarda
meme kanseri riskinin yüksek olduğu bildirilmektedir (24).
-Spontan ve tıbbı düşükler: Meme hücreleri gebeliğin ilk aylarında hızla çoğalır, meme
epitelindeki indiferansiye hücrelerin sayısında artış gözlenir. Eğer gebelik devam ederse 3.
trimester de bu hücreler diferansiye olurlar ve böylece malignite riski taşıyan hücre
sayısında düşüş olur, bu nedenle gebeliği tamamlamamış kadınlarda artmış meme kanseri
riski hipotezi bu temele dayanmaktadır (25).
6
2.4.1.3. Hormonal Nedenler
-Östrojen: Meme kanserinin patogenezinde östrojenin önemli etkisi vardır. Postmenopozal
dönemdeki kadınlarda yapılan 6 prospektif çalışmanın sonuçlarının değerlendirildiği
metaanalizde meme kanserli hastaların östrojen seviyesinin sağlıklı kontrol grubuna göre
%15 daha yüksek olduğu saptanmıştır (26).
-Progesteron: Progesteronun meme kanseri patogenezindeki yeri olup olmadığını
gösterecek somut bulgular olmamasına rağmen, premenopozal kadınlarda progesteron
düzeyi veya idrarda pregnandiol düzeyini ölçen çalışmalar da meme kanserli hastalarda
progesteron ve pregnandiolün kontrol grubundan çok daha düşük düzeylerde olduğunu
bildirilmiştir (26).
-Oral Kontraseptifler (OK): Oral kontraseptif kullanımının meme kanserine karşı koruyucu
etkisi
olmamakla beraber,
meme kanseri gelişme riskini küçük oranda (1.24 kat)
artırmaktadır (27). Oral kontraseptif kullanımının bırakılması ile bu risk azalmakta ve 10
yıl sonra ortadan kalmaktadır (27).
-Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Menopoz sonrası dönemde ortaya çıkan
değişiklikleri önlemek amacıyla HRT dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Menopoz
sonrası hormon replasmanı meme kanseri riskini artırmaktadır. Bu risk, bu ilaçların
bırakılmasıyla azalmakta ama küçük te olsa risk devam etmektedir (28).
2.4.1.4. Çevresel Nedenler
-Beslenme: İnsanlarda diyetteki yağ miktarının meme kanseri ile ilişkisi tam
bilinmemektedir. Meme kanseri saptanmış olgularda doymuş ve doymamış yağ oranları ile
toplam yağ oranları değerlendirilmiş ve meme kanseri ile etkisi gösterilememiştir (29).
-Alkol kullanımı: Meme kanseri riski ve beslenme faktörlerinin ilişkisi araştırıldığında en
belirgin olarak ortaya konulmuş olan risk faktörü alkol kullanımıdır. Alkolün meme
kanseri riskini artırıcı etkisini ile ilgili günde 12 gram alkol alımının premenopozal
kadınlarda total östrojen düzeyini arttırdığını, bunun da meme kanser görülme oranın da
artışa neden olduğu gösterilmiştir (30).
-Fiziksel aktivite: Özellikle fiziksel aktivitenin meme kanserinin ortaya çıkması üzerine
etkisini araştıran çalışmalar olmamasına rağmen, adelosan ve erişkin dönemde yapılan
egzersizlerin meme kanseri riskini azaltabileceği belirtilmektedir (32).
7
2.4.2. Risk Faktörleri (33)
Yüksek risk;
-İleri yaş
-Geçirilmiş meme kanseri
-Kuvvetli aile hikayesi
-Biyopsi ile saptanan atipi ile birlikte proliferatif lezyon
Orta risk;
-Obezite (postmenopozal)
-Geçirilmiş over veya endometrium kanseri
-Göğüs üzerine radyasyon
-İlk gebelik yaşı >30 olması
-Hiç doğum yapmamış olmak
-Birinci derecede akrabada meme kanseri varlığı
Düşük risk;
-Alkol alımı
-Menarş yaşı 12 < olanlar
-Menopoz yaşı >55 olanlar
2.4.3. Prognostik Faktörler:
Tümör çapı, aksiller lenf nodu tutulumun olup olmadığı, histolojik tip, grade, ER ve
c-erbB-2 reseptör varlığı/yokluğu gibi tümörün özellikleri hastalığın seyrini ve sistemik
tedaviye yanıtı etkiler (34). Meme kanserine etki eden prognostik
faktörler tabloda
gösterilmiştir (31) ( Tablo 2-2 ).
Tablo 2-2: İnvaziv meme kanserinde prognostik ve prediktif faktörler
Tümöre Bağlı Faktörler
Tümör çapı
Nodal tutulum
Histolojik/Nükleer grade
Lenfatik/Vasküler invazyon
Patolojik evre
Hormon reseptör durumu
DNA içeriği (Ploidi, S-faz fraksiyonu)
Yaygın intraduktal komponent
Hastaya Bağlı Faktörler
Yaş
Menapozal durum
Aile hikayesi
Daha önce meme kanseri hikayesi
İmmünosupresyon
Beslenme
Daha önceki kemoterapi
Daha önceki radyoterapi
Beenken SW, et al: Breast cancer genetics, in Ellis N (ed): Inherited Cancer Syndromes.
New York: Springer-Verlag, 2003, sf 112 (31)
8
2.4.3.1. Primer tümör boyutu
Tümörün klinik büyüklüğü ile prognoz yakından ilişkilidir, primer tümör büyüklüğü
ile uzak metastaz gelişimi arasında sıkı bir ilişki vardır.
2.4.3.2. Aksiller lenf nodu tutulumu
Meme kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör, aksiller lenf nodlarının
metastaz içerip içermediği, eğer içeriyorsa tutulan lenf nodu sayısıdır. Tümör çapı arttıkça
aksiller lenf nodu tutulumu da artar. T1a tümörlerde aksiller lenf nodu metastazı riski % 8
iken, T1b tümörlerde bu risk %12’e çıkmaktadır (35).
2.4.3.3. Histolojik tip
Metaplastik, inflamatuar ve lipidden zengin kanser varlığı kötü prognozu gösterir.
2.4.3.4. Nükleer veya histolojik grade
Grade 1 veya 2 olması iyi prognozu, grade 3 olması kötü prognozu gösterir (36).
2.4.3.5. Hasta yaşı
35 yaşından küçük kadınlarda meme kanseri prognozu daha kötüdür, bunun nedeni
yaşlanma ile birlikte grade III histoloji, lenfatik invazyon, mononükleer hücre infiltrasyonu
gibi kötü prognostik faktörlerin azalmasıdır (37).
2.4.3.6. Tümörün proliferasyon hızı
Timidin işaretleme indeksi, S-faz fraksiyonu ve Ki67 düzeylerine bakılabilir.
Yüksek Ki67, S-faz fraksiyonu ve Tİİ değerleri olumsuz prognostik faktörlerdir (38-40).
2.4.3.7. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri
Östrojen reseptörü negatif olan tümörler, kötü diferansiye ve yüksek proliferasyon
hızına sahiptirler ve hormonal tedaviye cevap vermezler. Hormon pozitif meme
kanserinde, hastalıksız sağkalım oranının hormon reseptör negatif olanlara göre daha
yüksek olduğu belirtilmiştir (41).
9
2.4.3.8. Büyüme faktörleri ve reseptörleri
Prognostik değeri en çok bilinen büyüme reseptörü HER-2 neu (c-erbB-2)
reseptörüdür. Epidermal growth faktör ailesinden bir glikoproteini (p185) kodlar. Bu gen
17. kromozomda lokalizedir. c-erbB-2 pozitifliği yüksek histolojik derece, ER ve PR
negatif, lenf nodu pozitif ve yüksek proliferasyon oranı gösteren meme kanserlerinde
karşımıza çıkmaktadır (42, 43). Genel olarak sağkalımda bir azalma ile c-erbB-2 pozitifliği
arasında bir ilişki mevcuttur. c-erbB-2 ‘nin amplifikasyonu ya da ekspresyonunun agresif
meme kanserlerinde daha sık görüldüğü belirtilmiştir (44). Ayrıca konservatif tedaviden
sonra gelişen lokal nüks ile c-erbB-2 ilişkisi araştırılmış, lokal nüks oranının c-erbB-2
pozitif tümörlerde negatiflere oranla anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (45).
C-erbB-2 ekspresyonun lokal nüks, hastalıksız sağkalım, aksiller lenf nodu tutulumu
ile ilişkili olduğu ve meme kanserlerinde negatif bağımsız prognostik faktör olabileceğini
belirten çalışmalar vardır (46).
2.4.3.9. Damar invazyonu
Meme kanseri pek çok organa lenfatik ve kan damarlarıyla uzak metastaz yapar.
Çeşitli otopsi serilerinde bazı farklılıklar görülmekle birlikte en sık tutulan organlar kemik,
akciğer ve karaciğerdir. Daha az olmakla beraber beyin metastazı da sık görülmektedir (47,
48).
2.4.4. Meme Kanserinden Korunma
-Diyet: Düşük yağ ve yüksek lifli gıda ile beslenme premenopozal kadınlarda ovulasyonu
etkilemeden östrojen seviyesini azaltır, böylece meme kanseri riski azalabilir olarak
belirtilimiş (49).
-Fiziksel aktivite: Bağımsız bir risk faktörü olarak meme kanseri riskini azaltır (32).
-Doğum ve emzirme: İlk doğum yaşının erken olması meme kanseri riskini azaltmak
bakımından önemlidir. Emziren kadınlarda ise meme kanseri insidansı %20-35 oranında
azalmaktadır (50).
-Bilateral ooferektomi: Over kanser riski taşıyan BRCA 1 mutasyonu olan kadınlara
uygulanan ooferektomi sonrası meme kanseri insidansı %50 oranında azalmaktadır (51).
-Profilaktik mastektomi: Meme kanseri riski olanlarda bilateral ve meme kanseri varlığında
diğer memeye uygulanması şeklindedir.
10
2.4.5. Prekanseröz Meme Lezyonları
Meme kanseri için belirlenmiş risk faktörleri tanımlanmış ve bunlar risk düzeyine göre
sınıflandırılmıştır (52).
Hafif artmış risk (1.5-2 kat)
-Sklerozan adenozis
-Papillomatozis
-Orta veya yoğun derecede epitelyal hiperplazi
Orta derecede artmış risk (4-5 kat)
-Atipik duktal hiperplazi
-Atipik lobuler hiperplazi
-Her ikisinin karışımı
Yüksek derecede artmış risk (8-10 kat)
-Lobuler karsinoma in situ (her iki memede)
-Duktal karsinoma in situ
2.4.6. Erken Tanıda Tarama Yöntemleri
-Kendi Kendine Muayene (KKM): Birçok kadın kitle bulurum ve bu da kanser çıkar
endişesiyle çok fazla KKM yapmamaktadır.
-Fizik muayene: Amerikan Kanser Derneği, asemptomatik kadınlarda 20 ile 40 yaş arası 3
yılda bir, 40 yaşından sonra ise her yıl
hekim tarafından
meme muayenesini
önermektedir.
-Mamografi: Meme kanserinin saptanmasında tarama olarak kullanılan yöntemdir. 30 yaş
altında kullanılmamasının nedeni meme parankim dansitesinin yüksek, yağ oranının düşük
olmasından dolayıdır. Amerikan Kanser Derneği, asemptomatik 35-40 yaşları arasındaki
kadınlarda daha sonraki mamografiler ile karşılaştırmada esas teşkil etmesi için mamografi
çekilmesini, 40-49 yaşları arasında 1-2 yılda bir, 50 yaşın üzerindekilerde ise her yıl
mamografi çekilmesini önermektedir. Taramada izlenecek yol tablo da gösterilmiştir (53)
(Tablo 2 -3 ) .
11
Tablo 2-3: Taramada izlenecek yol
Yaş
Yöntem
<20
Her ay KKM
20-40
Her ay KKM, 3 yılda bir klinik muayene
40-49
Her ay KKM, her yıl klinik muayene ve 1-2 yılda bir mamografi
>50
Her ay KKM, her yıl klinik muayene ve yıllık mamografi
2.4.7. Meme Kanserinde Klinik Bulgular
Meme kanserinin belirtileri ile ilgili olarak memede kitle varlığı, memenin portakal
kabuğu seklinde bir görüntü alması, meme derisinde ülser, kızarıklık, doğumsal nedenlere
bağlı olmaksızın meme başının içe çekilmesi, meme başından kanlı ya da kansız akıntı
gelmesi, memede ağrı olması, lenf bezlerinde şişlik olması, kolda şişlik ve ödem oluşması
önemli muayene bulgularıdır.
2.4.8. Radyolojik Tanı Yöntemleri
2.4.8.1. Mamografik Bulgular (54)
-Kitle: Spiküler, düzensiz konturlu kitlelerin malign olma potansiyeli yüksektir.
-Kalsifikasyon: Malign olma potansiyeli yüksek olan mikrokalsifikasyonlar, tipik olarak
gruplaşma veya kümeleşme yapar, pleomorfik şekilli veya dallanmalar gösterirler.
-Parenkimal distorsiyon: Daha önceden memeye travma ya da cerrahi öyküsü yoksa
parenkimal distorsiyon varlığında kanserden şüphe edilmelidir.
-Asimetrik dansite: Mikrokalsifikasyon ve distorsiyon varlığında kanser için anlamlıdır.
Mamografideki karmaşayı önlemek ve terminolojinin daha rahat anlaşılması için “Breast
İmaging Reporting and Data System” (BIRADS) geliştirilmiştir. Tabloda BIRADS
sınıflamasının şematize edilmiş hali gösterilmiştir (55) ( Tablo 2-4 ).
12
Tablo 2-4: BIRADS sınıflamasında mamografi bulguları
BIRADS Mamografik Bulgular
Normal bulgular
1
Benign kalsifikasyonlar (Yağ içeren kitleler, düzensiz iyi sınırlı kalsifikasyon içermeyen
kitleler )
2
Olası benign (Ara grup mikrokalsifikasyonlar, nonpalpabl )
3
Olası malign (Pleomorfik mikrokalsifikasyonlar, parankimal distorsiyon, düzensiz
spiküler kitleler)
4
Malign (İnce, düzensiz, dallanan mikrokalsifikasyonlar)
5
2.4.8.2. Ultrasonografi :
Ultrasonografi esas olarak mamografiye yardımcı yöntemdir ve meme hastalıkları
tanısındaki etkileri aşağıda belirtilmiştir.
-Kitlelerde solid-kistik ayrımı,
-Yoğun memelerde mamografide saptanamayan palpabl kitle tespiti,
-Genç kadınlarda palpabl kitlelerin değerlendirilmesi,
-Lokalizasyon nedeni ile mamografide değerlendirilemeyen kitle tespiti,
-Lenf nodlarının değerlendirilmesi,
-Girişimsel radyolojide rehberlik amacıyla kullanılır.
2.4.8.3. Nükleer Tıp Yöntemleri
 99mTeknesyum-MIBI ile Mamosintigrafi: Sestamibi ile yapılan mamosintigrafi,
oldukça hassas bulunmuş ve mamografinin özgüllüğünü artırdığı, lüzumsuz biyopsileri
önlediği bildirilmiş, cerrahi öncesinde tarayıcı test olarak kullanılması önerilmiştir
(56).
 201-Thallium ile Mamosintigrafi: Meme kanserinde thallium tutulumunun tümör
büyüklüğü ile ilgili olduğu ve thallium pozitif mamosintigrafi bulguları olan vakaların
da kötü prognoz gösterdiği saptanmıştır (57).
 99mTeknesyum-tetrofosmin ile Mamosintigrafi
 Lenfosintigrafi ve İşaretli Antikorların Kullanımı
 Pozitron Emisyon Tomografi: Pahalı bir yöntem olmasına rağmen meme kanserli
hastalarda primer lezyonun tanısında, aksillaya yayılımında, rezidüel ve metastatik
hastalığı göstermede oldukça yararlı bir görüntüleme yöntemidir.
13
2.4.8.4. Manyetik Rezonans (MR) Görüntüleme
Manyetik Rezonans görüntüleme meme kanseri tanısında oldukça duyarlıdır. MR
görüntüleme ile benign lezyonlar minimal ve yavaş bir kontrastlanma gösterirken, kanser
dokusu hızlı ve belirgin bir kontrast tutulumu gösterir (58). Meme MR çekilmesi için
tanımlanmış endikasyonlar şunlardır (58);
a) MKC ameliyatı olan ve RT alan hastalarda nüks meme kanseriyle ameliyat sonrası skar
ayrımını yapmak için,
b) Silikon implantı olan hastalarda
hem meme parankimini değerlendirmek hem de
implantın bütünlüğünü değerlendirmesinde,
c) MKC planlanan hastalarda olası multifokal ve multisentrik odakları tespit edip cerrahi
yaklaşımın belirlenmesi için,
d) Aksillar metastazı olanlarda primer tümörü bulmak, neo-adjuvan KT yanıtını
değerlendirmede,
f) Radyolojik (mamografi ve ultrasonografi) ve klinik bulgular arası uyumsuzluk
olduğunda kullanılabilir.
2.4.9. Tümör Belirleyiciler
a) Prolifere edici hücre nükleer antijeni (PCNA)
b) Ki-67 ve BrUdR gibi proliferasyon belirteçleri
c) Bcl-2, bax: bcl-2 oranı gibi apopitoz belirteçleri
d) VEGF gibi anjiyogenez belirteçleri
e) İnsan epidermal büyüme faktörü (HER-2/neu), EGF ve p53’tür.
Meme kanserinde onkogenler, dominant ve baskılayıcı onkogenler olarak ayrılırlar (59).
- Dominant Onkogenler: Epidermal growth faktör reseptörü ailesi (EGF, HER2, HER3,
HER 4), RAS geni ve MYC onkogenidir.
- Baskılayıcı Onkogenler: Retinoblastom geni, p53 ve meme kanseri duyarlılık genleri
BRCA 1, BRCA 2 olarak bilinmektedir.
İnsan meme kanseri örneklerinde PCNA ve Ki-67 ekspresyonu; aşırı p53
ekspresyonuyla, yüksek S-evre fraksiyonuyla, anöploidi ile, yüksek mitotik indeksle ve
yüksek histolojik grade ile pozitif bir ilişki gösterir ve yüksek grade de kötü prognostik
faktördür (59).
14
2.4.10. Histopatolojik Sınıflama (60)
I. Epitelyal tümörler
A. Benign
1. İntraduktal papillom
2. Meme başı adenomu
3. Adenom
a) Tubuler
b) Laktasyon
B. Malign
1. Noninvaziv
a) İntraduktal (in situ duktal) karsinom
b) İn situ lobuler karsinom
2. İnvaziv
a) İnvaziv duktal karsinom
b) İntraduktal kompenenti baskın invaziv duktal karsinom
c) İnvaziv lobuler karsinom
d) Müsinöz karsinom
e) Medüller karsinom
f) Papiller karsinom
g) Tübüler karsinom
h) Adenoid kistik karsinom
i) Sekretuar (Jüvenil) karsinom
j) Apokrin karsinom
k) Metastatik karsinom
-Skuamöz tip
-İğsi hücreli tip
-Kartilaginöz ve osseöz tip
3. Meme başının Paget karsinomu
II. Mikst konnektif doku ve epitelyal tümörler
a) Fibroadenom
b) Filloides tümör
c) Karsinosarkom
15
III. Çeşitli tümörler
a) Yumuşak doku tümörleri
b) Deri tümörleri
c) Hematopoetik ve lenfoid doku tümörleri
IV. Meme displazisi/Fibrokistik hastalık
V. Tümöre benzer lezyonlar
a) Duktal ektazi
b) İnflamatuar psödotümör
c) Hamartom ve jinekomasti
2.4.10.1. Duktal Karsinoma In Situ (DCIS)
Bazal membran invazyonu yapmamış intraduktal karsinomlardır. Daha çok
postmenopozal kadınlarda görülürler ve tarama mamografilerin yaygınlaşmasıyla bugün
meme malign hastalıklarının %30’unu teşkil etmektedir (61, 62). Tedavi edilmediklerinde
10 yıllık izlemde DCIS tespit edilen bölgede %30-50 oranında invaziv duktal karsinom
gelişir. Aksilla metastaz oranları %1-2 kadardır ve basit mastektomi ile %99 kür sağlansa
da güncel yaklaşım, meme koruyucu cerrahi sonrası radyoterapi minimal rekürrens riski
ve kozmetik sonuç nedeniyle önerilmektedir (62). Değişik morfolojik türleri vardır, en sık
görülenler; papiller, solid, kribriform, mikropapiller ve komedokarsinom alt gruplarıdır.
İlk dördü nonkomedo olarak toplanır ve böylece iki başlık altında komedo ve nonkomedo
olarak ayrılırlar.
Komedokarsinom, oldukça büyük boyutlu (5 cm’yi aşan) ve en sık görülen tiptir.
Malignite potansiyeli diğer türlere göre daha yüksektir. Düşük östrojen reseptör
pozitivitesi, artmış c-erbB-2 özellikleriyle daha agresiv biyolojik özelliklere sahiptir (63).
2.4.10.2. Lobuler Karsinoma In Situ (LCIS)
Genellikle premenopozal kadınlarda başka nedenlerle yapılan biyopsilerde insidental
olarak ortaya çıkar. Yaklaşık %30-40 oranında bilateral, %70 oranında mültisentriktir (64).
ER ve PR pozitif, c-erbB-2 negatif bulunur (65). Sadece biyopsi ile tedavi edilen olgularda
15 -20 yıl içerisinde yaklaşık %20-30 oranında karsinom gelişir. Gelişen invaziv
karsinomların yaklaşık yarıya yakını karşı memededir, invaziv karsinomlar duktal ya da
lobuler olabilir (65).
16
2.4.10.3. İnvaziv Duktal Karsinom
Memenin en sık görülen, invaziv karsinomların %75’ini oluşturan kanser türüdür (65).
2.4.10.4. İnvaziv Lobüler Karsinom
Multifokalite, multisentrisite ve bilateralite sıklığı invaziv duktal karsinoma göre daha
yüksektir. Sitolojik özelliklerine göre ve infiltrasyon paterni farklı olan alt tipleri vardır.
Bunlar klasik, alveolar, solid, pleomorfik ve mikst tiplerdir.
2.4.10.5. Müsinöz Karsinom
Genellikle postmenopozal kadınlarda görülür ve meme karsinomlarının yaklaşık %16‘sını oluşturur (65). Lenf ganglionu metastaz insidansı çok düşüktür.
2.4.10.6. Medüller Karsinom
50 yaşından küçük kadınlarda daha sık görülür (64). Nekroz ve kanama sıktır.
Makroskopik olarak fibroadenomla karışır, tümör hücreleri büyük ve pleomorfiktir.
2.4.10.7. Papiller Karsinom
Genellikle in situ tümörlerdir. Daha çok postmenopozal kadınlarda görülür. Birçok
olguda beraberinde papiller veya kribriform tipte DCIS vardır.
2.4.10.8. Tübüler Karsinom
Sert kıvamlı, ortalama çapları 2 cm’den küçük, düzensiz sınırlı, iyi diferansiye ve
prognozları iyi olan kanser türüdür.
2.4.10.9. Apokrin Karsinom
Apokrin tipte epitelden oluşan ve çok seyrek görülen meme kanser tipidir.
2.4.10.10. Sekretuar(Jüvenil) Karsinom
Özellikle ilk üç dekatta görülür, ilk iki dekatta görüldüğünde prognoz daha iyidir.
Makroskopik olarak iyi sınırlı, vakuollü stoplazmalı görünüme sahiptir.
17
2.4.10.11. Adenoid Kistik Karsinom
Sıklıkla subareolar bölgede kitle tarzında ortaya çıkar. Epitelyal ve myoepitelyal
olmak üzere iki varyantı vardır, iyi prognoza sahiptir
2.4.10.12. Metaplastik Karsinom
Duktal karsinom ile metaplazik kısımlar arasında geçiş şekilleri vardır. Metaplastik
karsinomlar genel olarak invaziv duktal kansere göre daha kötü prognoza sahiptirler (65).
2.4.10.13. Lipidden Zengin Karsinom
Köpüksü sitoplazmalı hücreleri ile karekterize tümörlerdir. Lipid içeren hücrelerin
tümörün en az %80’ini oluşturması gerektiği bildirilmektedir, prognozu kötü
tümörlerdendir (65).
2.4.10.14. Paget Karsinomu
Meme başında kısmen krutlu, egzamatoid lezyon şeklinde görülür. Tedavi ve prognoz
tümörün invaziv olup olmadığına, boyutuna ve lenf ganglionların durumuna bağlıdır (65).
2.4.10.15. İnflamatuar Karsinom
Memede ödem, hiperemi ve hassasiyet ile karekterize tümörlerdir. Tümörün dermal
lenfatiklere yaygın invazyonu bu görünüme
neden olur. Hastaların çoğunda kötü
diferansiye invaziv kanser şeklinde yapı vardır, tanı anında %75‘inde aksiller lenf tutulumu
vardır (64).
2.4.11. Evreleme
Evreleme, hastaları hastalıklarının yayılma derecesine göre gruplara ayırma işlemidir.
Günümüzde en çok AJCC (American Joint Commitee on Cancer)’nin biçimlendirdiği
TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer tümör T, koltukaltı lenf bezleri N, ve
uzak metastazı M temsil etmektedir. Son yıllarda tarama amaçlı mamografik tetkiklerin
yaygın uygulanması, sentinel lenf nodu diseksiyon tekniklerinin gelişmesi sonucunda
invaziv meme kanserleri daha erken evrede yakalanmaktadır. Meme kanserinin doğal
seyrindeki bu değişiklikler sonucunda evreleme sisteminde bazı değişiklikler olmuş ve
18
AJCC ‘nde oluşturulan klinik konsensus sonucunda yeni evreleme sistemi oluşturulmuştur.
Tabloda TNM evreleme sistemi gösterilmiştir (66) (Tablo 2-5).
AJCC’ ye göre gözden geçirilmiş TNM sınıflaması
Primer Tümör: T
Tx:
Değerlendirilemeyen primer tümör
T0:
Primer tümöre ait bulgu yok
Tis:
İn situ karsinom
Tis(DCIS): Duktal karsinoma in situ
Tis(LCIS): Lobüler karsinoma in situ
TİS(Paget): Meme başında Paget hastalığı (primer başka tümör yok)
T1:
En büyük çapı ≤ 2 cm tümör
T1mic:
En büyük çapı ≤ 0,1 cm (mikroinvaziv tümör)
T1a:
Tümör çapı > 0,1 cm ancak ≤ 0,5 cm
T1b:
Tümör çapı > 0,5 cm ancak ≤ 1 cm
T1c:
Tümör çapı > 1 cm ancak ≤ 2 cm
T2:
Tümör çapı > 2 cm ancak ≤ 5 cm
T3:
Tümör çapı > 5 cm
T4:
Boyutu ne olursa olsun, göğüs duvarı veya cilde direkt yayılan tümör
T4a:
Pektoralis major kası dışında göğüs duvarına yayılım
T4b:
Ödem, cilt ülserasyonu, aynı memede satellit cilt nodülleri, portakal kabuğu
görünümü
T4c:
T4a + T4b
T4d:
Enflamatuar karsinom
Bölgesel lenf nodları: N
Nx:
Değerlendirilemeyen nodal tutulum
N0:
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1:
Hareketli ipsilateral bölgesel lenf nodu metastazı
N2:
Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı veya
aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen
ipsilateral internal mammarial nodal metastaz
N2a:
Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı
N2b:
Aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen
ipsilateral internal mammarial nodal metastaz
N3:
İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı veya klinik + radyolojik olarak
görülebilen ipsilateral internal mammarial lenf nodu metastazı + aksiller lenf
nodu metastazı veya supraklaviküler lenf nodu metastazı
N3a:
İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metaastazı + aksiler lenf nodu metastazı
N3b:
Klinik + radyolojik olarak görülebilen ipsilateral internal mamarial lenf nodu
metastazı + aksiller lenf nodu metastazı
N3c:
Supraklaviküler lenf nodu metastazı
19
AJCC’ ye göre gözden geçirilmiş TNM sınıflaması (Devamı)
Bölgesel lenf nodları: pN
pNx:
Değerlendirilemeyen bölgesel lenf nodları
pN0:
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
pN0(i-):
Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İmmünohistokimyasal olarak negatif
pN0(i+):
Bölgesel lenf nodu metastazı yok, immünohistokimyasal olarak pozitif, ancak
tümör infiltrasyon alanı ≤ 2mm
pN0(mol-): Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR negatif
pN0(mol+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR pozitif
pN1mi:
Mikrometastaz, tümör infiltrasyon alanı > 0,2 mm ancak ≤ 2 mm
pN1:
1-3 aksiler lenf nodu tutulumu ve/veya klinik veya radyolojik olarak
görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan internal mammrial lenf
nodunda mikrometastaz
pN1a:
1-3 aksiller lenf nodu tutulumu
pN1b:
Klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside
saptanan internal mammarial lenf nodunda mikrometastaz
pN1c:
1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve klinik ve/veya radyolojik olarak
görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan internal mamarial lenf
nodunda mikrometastaz
pN2:
4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya aksiller tutulumu olmaksızın internal
mammarial lenf nodlarında klinik ve radyolojik olarak görüntülenebilen
tutulum
pN2a:
4-9 aksiler lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı > 2 mm
pN2b:
Aksiller tutulum olmaksızın internal mammarial lenf nodlarında klinik +
radyolojik olarak belirgin tutulum
pN3:
10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya infraklaviküler lenf nodu
metastazı veya klinik + radyolojik olarak belirgin internal mammarial lenf
nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biyopsi
ile tanısı konan mikroskopik internal mammarial lenf nodu metastazı + 3' ten
fazla aksiller lenf nodu metastazı
pN3a:
10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı,en küçük tümör infiltrasyon
alan > 2 mm veya infraklaviküler lenf nodu metastazı
pN3b:
Klinik + radyolojik olarak belirgin internal mammarial lenf nodu metastazı +
en az 1 aksiller lenf nod metastazı veya sentinel biyopsi ile tanısı konan
mikroskopik internal mammarial lenf nodu metastazı + 3' den fazla aksiller
lenf nodu metastazı
pN3c:
Supraklaviküler lenf nodu metastazı
Uzak metastaz: M
Mx:
Değerlendirilemeyen uzak metastaz
M0:
Uzak metastaz yok
M1:
Uzak metastaz var
20
Tablo 2-5: Gözden geçirilmiş TNM evrelemesi
Evre
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
Tmic
N0
M0
T1
N0
M0
T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N0
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1
M0
T3
N2
M0
T4
N0
M0
T4
N1
M0
T4
N2
M0
IIIC
T1-4
N3
M0
IV
T1-4
N0-3
M1
IIA
IIB
IIIA
IIIB
Singletary E, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Commitee on Cancer
Staging System of Breast Cancer, J Clin Oncol .2002;20: 3628-367 (66)
2.4.12. Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi (SLNB)
Tarama mamografisinin yaygın olarak uygulanması ile günümüzde non-palpabl meme
kanseri tanı oranı artmıştır (67). Bunun sonucunda aksiller metastaz sıklığı da azalmıştır.
Palpabl invaziv meme kanserlerinde aksilla metastazı oranı %30-35 arasında iken, non
palpabl meme kanseri olan hastaların yaklaşık %10’unda metastatik tümör bulunmaktadır
(68). Bu yüzden özellikle erken evre invaziv meme kanserinde SLNB önem
kazanmaktadır.
SLNB, bölgesel lenf nodüllerine metastaz olup olmadığını değerlendirmek için sıklıkla
yapılmaktadır. Aksillası klinik olarak negatif ve invaziv meme kanseri olan hastalarda söz
21
konusu olmalıdır. SLNM, solid organdaki tümörün lenf drenajının sentinel lenf nodülü
olarak adlandırılan primer nodüle olacağı kavramından çıkarak uygulanmaktadır. Başka bir
deyişle sentinel lenf nodülü, tümörün lenfatik akımını alan ilk lenf nodülüdür. Teknik
olarak birkaç çeşit vardır.
2.4.12.1. Mavi boya tekniği
Mavi boya tümör etrafına, eksizyonel biyopsi yapıldıysa kavite duvarına ve dört
kadrana verilir. Boyamadan 5-10 dakika sonra aksilladan yaklaşık 2-3 cm’lik kesi yapılır
ve
pektoral fasyaya ulaşılır ve fasyanın altındaki mavi renkli lenf kanalı bulunarak
buradan proksimal ve distale gidilerek sentinel lenf nodu aranır.
2.4.12.2. Radyokolloid tekniği
Üç farklı radyokolloid kullanılmaktadır. Bunlar; sülfür kolloid, mikrokolloidal
albumin, antimon sülfid’dir. Mikrokolloidal albumin, Tc 99m olarak bilinir. Kolloid madde
serum fizyolojik içerisinde sulandırılarak farklı kadranlarda tümör çevresine veya biyopsi
kavitesi duvarına verilir, en az 2 saat sonra lenfosintigrafi yapılarak sentinel lenf nodu
işaretlenir. Ameliyat esnasında ise gama prob ile radyoaktivitesi en fazla olan sentinel lenf
nodülü bulunmaktadır. SLN başarı oranı %83 ile 98 arasında, yanlış negatiflik oranı ise
%11.4’tür (69).
2.4.13. Tedavi
2.4.13.1. Cerrahi Tedavi Yöntemleri
-Radikal Mastektomi
-Modifiye Radikal Mastektomi
-Basit Mastektomi
-Profilaktik Mastektomi
-Kurtarma(Salvage) Mastektomi
-Subkutan Mastektomi
-Meme Koruyucu Mastektomi
22
2.4.13.1.1. Radikal Mastektomi
Tarihsel önemi dışında uygulama alanı olan bir tedavi yöntemi değildir. Girişim, tüm
meme dokusu, pektoralis major ve minör kası ile birlikte aksiller dokunun çıkarılması
esasına dayanır. Kol ödemi, flep nekrozu ve hematomun fazla olması, rekonstrüksiyonun
uygun olmaması nedeniyle günümüzde, cerrahları radikal mastektomiden uzaklaştırmıştır.
2.4.13.1.2. Modifiye Radikal Mastektomi(MRM)
İlk kez 1948’de Patey ve Dyson tarafından yapılmıştır (70). Pektoralis majör ve minor
kasları korunurken level 1 ve 2 koltuk altı lenf diseksiyonu ile birlikte tüm meme dokusu
ve pektoral majör kasının fasyasının çıkarılması esasına dayanır. Rekonstrüksiyon için
uygun olması, morbiditenin düşük olması, kozmetik yönden iyi sonuçlar vermesi, ameliyat
süresinin kısa olması nedeniyle giderek radikal mastektominin yerini almıştır. MRM
insizyonu ve ameliyat sonrası meme görünümü şekilde gösterilmiştir ( Şekil- 4 ).
Şekil - 4: Modifiye Radikal Mastektomi
2.4.13.1.3. Basit Mastektomi (BM)
Simple, total ya da basit mastektomi olarak bilinir. Tüm meme dokusu ile birlikte
pektoralis major kasın fasiası çıkarılır. Ayrıca meme kuyruğunun diseksiyonu sırasında
level I seviyesinde lenf bezi de çıkartılabilir.
Basit Mastektomi Endikasyonları;
-Meme koruyucu tedavi yapılanlarda gelişen nüksler veya yeni oluşan karsinomlarda,
-Yaygın biçimdeki DCIS ve LCIS olgularında,
-Ülsere olmuş veya olma ihtimali olan lezyonlarda yaşam kalitesini artırmak için,
23
-Yaşlılarda veya ameliyat riski olan aksillası negatif olan genç hastalarda
ve bazı
olgularda proflaktik olarak yapılır.
2.4.13.1.4. Profilaktik Mastektomi
Endikasyonları (71);
A) Meme kanseri olmayan hastalarda bilateral profilaktik mastektomi endikasyonları;
-Bilateral multifokal DCIS varlığı
-Tek taraflı DCIS veya LCIS ile birlikte karşı memede atipik duktal hiperplazi (ADH)
-Bilateral ADH ve premenopozal 1.derece meme kanserli akraba
-Bilateral orta ve yüksek riskli proliferatif meme dokusu ve 2 veya daha fazla 1. Derece
akrabada premenopozal bilateral meme kanseri bulunması
-Yukarıdaki seçeneklerden birisi ile birlikte BRCA-1 gen mutasyon varlığı
B) Meme kanserli hastalarda karşı memeye profilaktik mastektomi endikasyonları;
-Diğer memede DCIS, LCIS veya ADH varlığı
-Bir veya daha fazla birinci derece akrabada meme kanseri varlığı
-Bu iki faktörün birlikte olması
2.4.13.1.5. Kurtarma (Salvage) Mastektomi
Kurtarma mastektomisi daha önce koruyucu tedavi yapılmış hastalarda nüks veya
aynı memede yeni kanser geliştiği zaman yapılır. Eğer, ilk tedavide aksiller diseksiyon
veya aksillaya radyoterapi uygulanmış ise girişim total mastektomi şeklinde yapılır.
2.4.13.1.6. Subkutan Mastektomi
Estetik görünüm için meme derisi ve memebaşı areola kompleksinin bırakılarak
sadece deri altı meme dokusunun meme alt kıyısından girilerek çıkarılması yöntemidir.
Daha çok proflaktik mastektomi için kullanılır.
2.4.13.1.7. Meme Koruyucu Cerrahi (MKC)
Segmental rezeksiyon, lumpektomi, kadranektomi ve tilektomi olarak alt gruplara
ayrılır.
-Segmentel Mastektomi: Tümör üzerindeki küçük deri parçası ve tümör dokusu ile
etrafında sağlam cerrahi sınır sağlayacak meme dokusunun çıkarılmasıdır.
24
-Lumpektomi: Meme kanseri en az 1 cm’lik bir temiz cerrahi sınır elde etmeye yetecek
kadar normal görünümlü meme dokusuyla birlikte eksize edilir ( 72).
-Kadranektomi: Tümörün bulunduğu meme kadranının üzerindeki deri ve altındaki
pektoral faysa ile çıkarılmasıdır.
-Tilektomi: Kitlenin etrafındaki meme dokusuyla birlikte geniş şekilde çıkarılmasıdır.
1990 yılında “National Institutes of Health” konsensus toplantısı sonucunda evre I ve
evre II invaziv meme kanseri bulunan kadınlarda MKC uygun tedavi yöntemi olarak kabul
edilmiştir (73). Son yıllarda yaygınlaşan mamografik tarama programları nedeniyle meme
kanseri erken evrede yakalanmakta ve buna bağlı olarak MKC oranı artmaktadır. MKC
sonrası lokal nüks oranları yılda %1-2 olarak bildirilmiştir (74). MKC için hasta seçiminde
tümör çapı belirleyici olmasına rağmen tümör çapı ile meme boyutu arasındaki oranın
daha önemli olduğuna inanılmaktadır (75). Santral bölgedeki tümörün
meme başını
çıkarmadan MKC yapılması güçtür, diğer kadranlarda ise iyi kozmetik sonuç vermesi
nedeniyle dış ve iç kadranlarda tümör olmasının santral bölgeye göre sırasıyla 1.99 ve
1.96 kat MKC ‘yi artırdığı bildirilmiştir (76).
Meme Koruyucu Mastektomiyi Etkileyen Faktörler (77)
1. Hastanın tercihi: MRM ile MKC tedavisinin olumlu ve olumsuz yanları hastaya
anlatılarak tercih hastaya bırakılmalıdır
2. Tıbbı nedenler: MKC sonrası radyoterapi yapılmasını engelleyen nedenler (hamilelik,
kollajen doku hastalığı) olmamalıdır.
3. Hastanın yaşı: Özellikle 35 yaşın altında lokal nüksün fazla olduğu unutulmamalıdır.
4. Kozmetik sonuçlar: MKC sonrası geriye kalan meme dokusunun estetiği iyi olmalıdır.
5. Tümörün boyutu ve sayısı: Büyük tümörlü (T3) ve multipl odaklı tümörlerde MKC
etkisiz kalabilir.
6.Radyoterapi durumu: Radyoterapi olanağı yoksa MKC tercih edilmemelidir.
2.4.13.1.8. Mastektomi Sonrası Komplikasyonlar
A) Erken komplikasyonlar
a) Pnömotoraks: İnterkostal aralıkta kanama kontrolü yaparken paryetal plevranın
delinmesi sonucu oluşur.
b) İnfeksiyon: Enfeksiyona hazırlayıcı etken olarak ileri yaş, uzun süren drenaj, kötü
beslenme, diyabet ve seroma sayılabilir. Etken olarak en çok stafilokok ve streptokoklara
rastlanmaktadır.
25
c) Cilt nekrozu: Yara kenarı ve fleplerde görülebilir. Neden olarak cilt fleplerinin ince
olarak hazırlanması, ameliyat sonrası flepler üzerine sıkı bandaj ve diyabet sayılabilir.
d) Seroma (Lenfosel): Mastektomi sonrası sık görülen komplikasyonlardan biridir.
e) Sinir kesilmesi: N. Thoracicus longus’ un kesilmesi skapula alata oluşmasına, N.
Toracodorsalis’ in kesilmesi kolun addüksiyon ve iç rotasyon hareketlerinde kısıtlanmaya
neden olur.
B) Geç komplikasyonlar
a) Lenfödem: Mastektomi sonrası % 4-30 oranında görülür (78). Lenfödem oluşumunda
koltuk altına radyoterapi alması, aksillar venin çıplak bir şekilde diseke edilmesi,
enfeksiyon gelişmesi, lenfatik venöz bağlantıların azlığı neden olarak gösterilebilir.
b) Post mastektomi ağrı: İnterkostobrakial sinirin kesilmesine bağlı olarak göğüs
duvarında ağrı hissedilir, bazen sinir ucunda nörinom gelişir.
2.4.13.1.9. Cerrahi Uygulanmayan Hastalar
Meme kanseri varlığında hastalık bazen inoperabl kabul edilir ve bu durumda hastaya
radyoterapi ve kemoterapi uygulanabilir. Ancak tedavide iyi yanıt alınan hastalarda daha
sonra cerrahi yöntem uygulanabilir, bu nedenle günümüzde inoperabl teriminden çok
kürabilite kavramı daha çok kullanılmaktadır.
Columbia Sınıflamasına Göre İnoperabilite Kriterleri (79)
-Meme derisinin 1/3’den daha fazlasını tutan ödem,
-Satellit deri nodülleri,
-İnflamatuar tipte meme kanseri,
-Kanıtlanmış supraklaviküler lenf nodu metastazı,
-Parasternal tümör nodülleri,
-Kol ödemi,
-Uzak metastazlar,
-Lokal yayılıma ait kötü bulgulardan en az 2 veya daha fazlasının olması
· Deri ülserasyonu,
· Meme derisinin 1/3’ten daha azını tutan ödem,
· Tümörün göğüs duvarına solid fiksasyonu,
· Aksillada boyu 2.5 cm ve üzerindeki çapta lenf nodlarının varlığı,
· Aksiller lenf nodlarının cilde veya derindeki yapılara fiksasyonu olarak belirtilmiş.
26
2.4.13.2. Radyoterapi
MKC’den sonra kullanılmasının amacı memenin kozmetiğini bozmadan meme
dokusunda olabilecek mikroskopik hastalığı ortadan kaldırmak, hastalığın kontrolünü
sağlamaktır. Radyoterapi, mastektomi sonrası yüksek lokal nüks riski taşıyan hastalara
uygulanır. Bazı analizlerde erken evre ve orta risk grubu olan meme kanserinde
mastektomi ve sistemik kemoterapiye ek olarak aksillasında bir ganglion olan hastaların
adjuvan radyoterapiden yarar gördüğü bildirilmektedir (80).
2.4.13.3. Kemoterapi
Evre I-III meme kanseri ameliyatı sonrası adjuvan kemoterapi kullanılmasını
belirleyen paremetreler, aksiller lenf nodu durumu, tümör boyutu, yaş, menopozal durum,
östrojen, progesteron reseptör durumu ve tümörün grade derecesidir.
2.4.13.4. Endokrin Tedavi
a) Antiöstrojen tedavi: İyi diferansiye duktal ve lobüler invaziv kanserlerin %90’dan
fazlasında hormon reseptörleri saptanır. Tamoksifen en sık kullanılan antiöstrojen ilaçtır.
Antiöstrojen etkisini sitozoldeki ER’üne bağlandıktan sonra meme dokusuna östrojen
girişini engeller. Özellikle hormon duyarlı erken evre meme kanserinde cerrahi sonrası
adjuvan tedavi ve ileri evre meme kanserinde palyatif amaçlı olarak kullanılmaktadır (81).
Tamoksifen kullanımının uzun vadeli ender görülen riski endometrium kanseridir. Bu
yüzden tamoksifen tedavisi genellikle 5 yıl sonra kesilir. Önceden antiöstrojene maruz
kalan kadınlarda tavsiye edilen ikinci seçenek hormon tedavileri ise, menopoz sonrası
kadınlar için aromataz inhibitörleri, menopoz öncesi kadınlar için progestinler, androjenler
ya da yüksek dozda östrojen yer alır (82).
b) Aromataz İnhibitörleri: Aromataz enzimi; androjen, androstenedion ve testesteronu
östrojene çeviren bir enzimdir. Bu nedenle aromataz inhibitörleri meme kanseri
tedavisinde kullanılır (83). Premenopozal kadınlarda over hiperstümülasyonuna neden
olduklarından kullanılmazlar. Postmenopozal hastalarda aromataz inhibitörleri hem
metastatik hastalıkta ve hem de tamoksifenden daha etkin gözükmektedir (84).
c) Östrojenler: ER’lerini işgal ederek östrojen etkisini azaltır. Uzun süre farmakolojik
dozda kullanılması sıvı retansiyonu, tromboembolik komplikasyonlarda artma, stres
inkontinans ve çekilme kanamalarına neden olduğu için günümüzde kullanılmamaktadır.
27
d) Androjenler: Androjen reseptörlerini işgal ederek östrojen ve etkisinde azalmaya neden
olurlar, östrojenden daha az etkilidir.
e) Progestinler: Progestinlerin anti-tümör etkisi tamamıyla anlaşılmamakla beraber, ER ve
PR azalmasına katkı sağladığı, östrojen üretiminde baskılanma yarattığı ve artmış östrojen
döngüsüne sebep olduğu belirtilmektedir (85).
f) Antiprogestinler: Progesteron östrojen kadar meme epitelinin proliferasyonunu stimüle
eder, bu etkisi nedeniyle antiprogesteron tedavisinin meme kanseri tedavisinde etkili
olduğu düşünülmüştür.
2.4.13.5. Anti-HER2/neu Antikor Tedavisi
Her-2/neu eksprese eden tümörü olan hastalarda kanser diğer hastalara göre daha
agresif seyretmektedir, ayrıca hastalıksız sağ kalım da kısadır (86). ilk FDA onayı almış
ilaç olan Trastuzumab, Her-2/neu proteinine karşı geliştirilen bir murin-insan kimerik
monoklonal antikordur. Her-2/neu aşırı ekspresyonu olan meme kanseri olan hastalar
antikor tedavisi (trastuzumab) eklenmesinden yarar görürler (87).
2.4.13.6. Evrelere Göre Tedavi
2.4.13.6.1. Evre I Meme Kanseri Tedavisi
Evre I meme kanserlerinde günümüzde daha çok uygulanan cerrahi yöntem MKC ve
aksillar diseksiyon ile birlikte RT yapılması şeklindedir. KT ve hormonoterapi ise aksillar
lenf nodu tutulumu ve ER pozitifliğine göre belirlenir.
2.4.13.6.2. Evre II Meme Kanseri Tedavisi
Genelde kombine tedavi uygulanmaktadır. Tedavi olarak; cerrahi, RT, KT, ER ve PR
pozitifliğine göre hormonal tedavi şeklindedir. Aksilla lenf nodu metastazı yoksa ve ER
pozitif ise KT yerine hormonoterapi uygulanabilir. Aksilla lenf nodu pozitifliği varsa ER
pozitif olsa bile kemoterapinin yararı bildirilmektedir (88).
2.4.13.6.3. Evre III Meme Kanseri Tedavisi
Bu evreden itibaren meme kanserinin tedavisinde cerrahinin etkinliği azalmaya başlar.
Tedavinin esasını KT, hormonoterapi ve RT alır. Neoadjuvan KT uygulandıysa % 60-80
tümörde gerileme sözkonusudur (89). Neoadjuvan KT sonrasında önemli oranda küçülme
gösteren ve sağlam cerrahi sınır elde edilebilecek hastalarda MKC yapılabilir.
28
2.4.13.6.4. Evre IV Meme Kanseri Tedavisi
Bu hastalarda esas olarak sistemik tedavi yöntemleri kullanılır. Memede nekroz ve
ülserasyon varlığında temizlik mastektomisi denilen cerrahi işlem yapılır. KT’de çoklu
ajanlar kullanılır. Uzak metastaz varlığında metastaz yeri hayatı tehdit etmiyorsa ve ER
pozitif ise önce hormonoterapi denenir, ER negatif ise çoklu KT uygulanır.
29
3. MATERYAL METOD
Başkent Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Araştırma Kurulu onayı alındıktan sonra,
Prof. Dr. Hüsnü Göksel tarafından 1961-1995 yılları arasında mastektomi (BM, MKC,
MRM) ameliyatı olup kayıtları tutulan hastalarla (188 hasta ) birlikte, 1995-2010 tarihleri
arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi
Anabilim Dalı’nda meme
kanseri tanısıyla mastektomi ameliyatı yapılmış olan 488 hasta (toplam 676 hasta) geriye
dönük olarak değerlendirildi. Hasta bilgileri hasta arşiv kayıtlarından alındı.
Çalışmaya radikal mastektomi ameliyatı olmuş hastalar dahil edilmedi. Ayrıca
ameliyat sonrası takipleri bizde yapılmamış olan 61 hasta çalışma dışında bırakıldı.
Meme kanseri için prognostik öneme sahip olabilecek parametreler olarak, ilk adet
yaşı, menopoz durumu, parite durumu, laktasyon süresi, ailede meme kanseri hikayesi,
özgeçmişde kanser varlığı, tümörün bulunduğu kadran, tümörün fizik muayene bulguları
(meme ve aksilla muayenesi), cerrahi tedavi tipi, patolojik tanıda tümör boyutu, aksiller
bölge metastatik lenf nodu durumu varsa
metastatik lenf nodu sayısı, östrojen ve
progesteron reseptör durumu, c-erbB-2 overekspresyonu olup olmaması, tümörün grade’i,
histopatolojik tanı (alt tiplendirme), neoadjuvan ve adjuvan tedavi alıp almadığına bakıldı.
Hastaların son durumları hakkındaki bilgiler genel cerrahi anabilim dalı poliklinik
notları, tıbbı onkoloji bilim dalı poliklinik notları, hasta dosyaları ve hastane kayıtlarından
araştırıldı.
Hastalar tanı anındaki yaşlara göre <40 yaş (Grup 1), 40-60 yaş (Grup 2) ve >60 yaş
(Grup 3) olarak üç grup halinde incelendi. Hastalar, total hasta sayısı üzerinden ve hasta
yaşı gruplarına göre prognostik faktörlerine bakılıp değerlendirildi.
Histopatolojik olarak kanser tanısı alan hastaların ameliyat öncesi radyolojik
görüntülerine bakıldı. Radyolojik bulgu ile histopatolojik tanı ile karşılaştırılıp pozitif ya
da negatif korelasyona bakıldı.
Lokal ve sistemik nüks olup olmadığı, nüks gelişmişse nüks süreleri
hastalarda ölüm sürelerine bakılarak hastalıksız sağkalımla
ile ölen
genel sağkalımın süreleri
belirlendi.
Menopoz durumu, premenopozal ve postmenopozal diye belirlendi. Hasta
premenopozal dönemde ise adet düzenine bakıldı. Tümörün bulunduğu kadranlar üst iç,
üst dış, alt iç, alt dış ve retroareolar olarak belirlendi. Patolojik lenf nodu sayısı negatif
nod, 1-3 arası tutulmuş pozitif nod ve 4 veya daha fazla tutulmuş pozitif nod olarak ayrıldı.
30
Adjuvan ve neoadjuvan tedaviler KT, RT ya da kombinasyonu şeklinde ayrıca
hormonoterapi, transtuzumab alıp almadıklarına bakıldı.
Tümörün histopatolojik
boyutlarına göre TNM evreleme sistemindeki T skoru
oluşturuldu ve tümör çapı; T1a için > 0,1 cm ancak ≤ 0,5 cm, T1b için > 0,5 cm ancak ≤
1 cm, T1c için > 1 cm ancak ≤ 2 cm, T2 için > 2 cm ancak ≤ 5 cm, T 3 için > 5 cm olarak
kabul edildi.
Tümör grade durumu; düşük (grade I), orta ( grade II) ve yüksek (grade III) olarak
belirtildi.
Laktasyon süresi, hastanın tüm çocukları için laktasyon
süreleri toplanarak
hesaplandı.
Genel sağkalım, cerrahi tarihinden son takip süresi veya ölümüne kadar geçen süre
olarak, hastalıksız sağkalım cerrahi tarihinden itibaren ilk nüksün (lokal veya sistemik)
saptanmasına kadar geçen süre olarak kabul edildi. Hastalar, hastane kayıt sistemindeki
telefon numaralarından arandı. Telefonla ulaşılanlar için (hasta ve hasta yakınlarından bilgi
alındı) hayatta kalım durumları soruldu, ulaşılamayan hastalar için ise son takip süresi esas
alındı. Ölen hastalarda ölüm nedeni göz önüne alınmadı.
Araştırma kapsamında, hormon reseptör durumu için 234, c-erbB-2 için 412 hastada
histopatolojik incelemede bulgu saptanmadı. Bu kapsamda hormon reseptör ve c-erbB-2
için pozitif yada negatif bulgusu olan hastalar değerlendirmeye alındı.
Radyolojik değerlendirmede 116 hastaya mamografi yapılmadığı, yine 33 hastaya
USG yapılmadığı için bu hastalar radyolojik değerlendrme için dikkate alınmadı.
İstatistiksel Analiz
Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler
sürekli değişkenler için ortanca (minimum - maksimum) biçiminde kategorik değişkenler ise vaka
sayısı ve (%) olarak ifade edildi. Olası tüm risk faktörlerinin hastalıksız ve genel sağkalım
üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkilerinin olup olmadığı Tek Değişkenli Cox’un Oransal
Hazerd’s Regresyon yöntemi kullanılarak değerlendirildi. Her bir risk faktörlerine ilişkin kaba
hastalık ve mortalite oranları, 3 ve 5 yıllık sağkalım oranları, rölatif risk ve %95 güven aralığı
hesaplandı. p <0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
31
4. BULGULAR
4.1. Demografik Özellikler:
Toplam 676 hasta çalışmaya alındı. Grup 1’de 93, Grup 2’de 370, Grup 3’de 213
hasta vardı. Ortanca takip süresi, genel olgular için 59,2 ay (4-466 ay), Grup 1 için 68,3 ay
( 7-466 ay), Grup 2 için 61,6 ay (5-378 ay), Grup 3 için 51,2 ay (4-238 ay) olarak
hesaplandı. Hastaların tanı sırasında ortanca yaşı genel olarak 54,2 (19-88 yaş), Grup 1’de
35 (19-39 yaş), Grup 2’de 50 (40-60 yaş), Grup 3’de 69’du (61-88 yaş). İlk adet yaşı genel
olarak 12,6 (10-19 yaş), Grup 1’de 13 (10-19 yaş), Grup 2’de 13 (11-19 yaş), Grup 3’de 12
(10-17 yaş) yaş olarak hesaplandı. Ayrıca hastaların 319’u (%47,1) premenopozal, 357’si
(%52,9) ise postmenopozaldi. Hastaların menopozal durumu tablo da gösterildi (Tablo 41 ).
Tablo 4 - 1 : Menopozal Durum
Menopozal
durum
Premonopozal
A)Düzenli
B)Düzensiz
Postmenopozal
Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup3
n:676
n:93 (%13,7)
n:370 (%54,7)
n:213 (%31,6)
90 (%96,7)
228 (%61,6)
319 (%47,1)
258 (80,8)
61(19,2)
357 (%52,9)
88 (%97,8)
2 (%2,2)
3 (%3,3)
167 (%73,2)
59 (%26,8)
142 (%38,4)
1 (%0,5)
1 (%100)
0
212 (%99,5)
Toplam 76 (%11,2) hastada doğum hikayesi yoktu. Gruplara dağılımına baktığımızda
bunların 11’i (%11,8) Grup 1’de, 36’sı ( % 9,7) Grup 2’de 29’u ( %13,6) Grup 3’de idi.
Ortanca parite sayısı 2,3 (1-13), Grup 1’de 2,5 (1-13), Grup 2’de 2,5 (1-11), Grup 3’de 2
(1-10) olarak bulundu. Doğum yapan 600 hastanın, 96’sında (%16) doğum yapmasına
rağmen emzirme hikayesi yoktu, 504 (%84) hastada ise laktasyon hikayesi pozitifti ve
ortanca laktasyon süreleri 19,5 ay (1-242 ay) olarak hesaplandı. Laktasyon süresi için
32
gruplara bakıldığında Grup 1’de 16,5 ay (1-96 ay), Grup 2’de 19,8 ay (1-180 ay), Grup
3’de 20 ay (1-242 ay) olarak hesaplandı.
Hastalıksız sağkalım üzerine hastalara genel bakıldığında ve gruplar istatistiksel olarak
karşılaştırıldığında ilk adet yaşının, menopozal durumun, parite sayısı, nulliparite
durumunun ve laktasyon hikayesinin etkisi anlamlı olarak bulunmadı.
154 (%22,8) hastada hormon kullanma hikayesi vardı. Grup 1’deki hastaların 25’inde
(%26,8), Grup 2’deki hastaların 94’inde (%25,4) ve Grup 3 ‘deki hastaların 35’inde
(%16,4) östrojen ya da progesteron içeren hormon kullanım hikayesi vardı. Hastalara
gruplandırma yapılmadan toplam sayı üzerinden bakıldığında hormon kullanma
hikayesinin meme kanseri için genel ve hastalıksız sağkalım üzerine etkisi gösterilemedi
(p=0,55), ayrıca gruplar arasında istatistiksel olarak karşılaştırıldığında
hastalıksız ve
genel sağkalım üzerine fark olmadığı görüldü (p>0,05).
Ailesinde meme kanseri hikayesi 165 (%24,4) hastada saptandı, Grup 1 ‘de 31 (
%33,3), Grup 2’de 93 (%25,1) ve Grup 3’de 41 (%19,2) hastada ailesinde meme kanseri
olgusu bulundu. Ailesinde meme kanseri olanlara genel bakıldığında ve gruplar kendi
arasında istatistiksel yönden karşılaştırıldığında anlamlı bulgu yoktu, fakat grup 3’de
ailesinde meme kanseri hikayesi olanların, ailesinde meme kanser hikayesi olmayanlara
göre hastalıksız ve genel sağkalım etkilenme riski 2.087 kat (%95 güven aralığı, 1.0564.124) artmış olarak saptandı, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Hastaların özgeçmişinde daha önceden kanser varlığı toplamda 37 (%5,4), Grup 1’de
2 ( %2,2), Grup 2’de 14 (%3,8) Grup 3’de ise 21 (%9,9) hastada pozitif bulgu saptandı.
Hastaların özgeçmişinde kanser hikayesi pozitif olanlar için gruplar istatistiksel olarak
karşılaştırıldığında hastalıksız sağkalım üzerine anlamlı bulgu saptanmadı. Gruplara ayrı
ayrı bakıldığında, Grup 3’de önceden kanser varlığı olması genel sağkalım üzerine etkisi
yokken, Grup 1 ve Grup 2’de önceden kanser varlığı ölüm riskini artırıyordu ( p<0,001 ve
p=0,035).
4.2. Muayene ve Radyolojik Bulgular
Yetmiş sekiz (%11,5) hastanın, meme fizik muayene bulgusu negatifti. Fizik muayene
bulgusu pozitif olan 598(%88,5) hastanın ortanca muayene boyutu 2,2 cm (0,7-14 cm),
Grup 1 için 2 cm (1-12 cm), Grup 2 için 2 cm (0,7-12 cm), Grup 3 için 2,5 cm’idi (0,9-14
cm).
33
Aksiller fizik muayene bulgusu 499 (%73,8) hastada negatif, 177 (%26,2) hastada
pozitifti. Aksiller muayene bulgusu pozitif olanların ortanca boyutu 1,4 cm (0,5-5 cm)
Grup1’de 1,3 cm (0,5-3cm), Grup 2’de 1,25 cm (0,5-5 cm), Grup 3’de ise 1,75 cm (1-5
cm) olarak hesaplandı. Tümör; 323 (%47,8) hastada sağ meme, 353 (%52,2) hastada ise
sol meme yerleşimliydi. Kadranlara göre yerleşimine bakıldığında en sık üst dış kadranda
lokalizeydi. Tümör dokusunun kadranlara göre dağılımı tabloda gösterildi (Tablo 4-2).
Tablo 4 - 2: Tümör lokalizasyonu
Tümörün
Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Sayısı n:676
n:93 (%13,7)
n:370 (%54,7)
n:213 (%31,6)
Sağ meme
323 (%46,8)
45 (%48,4)
183 (%49,5)
91 (%42,7)
Sol meme
353 (%53,2)
48 (%51,6)
187 (%50,5)
122 (%57,3)
Üst dış kadran
360 (%53,2)
52 (%55,9)
203 (%54,9)
105 (%49,39
Üst iç kadran
133 (%19,6)
22 (%23,7)
73 (%19,7)
38 (%17,8)
Alt dış kadran
83 (%12,2)
10 (%10,8)
41 (%11,1)
32 (%15)
Alt iç kadran
56 (%8,2)
7 (%7,5)
31 (%8,49
18 (%8,5)
Retroareolar
44 (%6,5)
2 (%2,2)
22 (%5,9)
20 (%9,4)
lokalizasyonu
Tümör lokalizasyonu için gruplar karşılaştırıldığında hastalıksız ve genel sağkalım
açısından istatistiksel olarak anlamlı bulgu yoktu.
601 (%88,9) hastaya USG yapıldığı, 75’ine (%11,1) ise yapılmadığı, USG yapılan 520
(%86,6) hastada tümör tanısı için USG ile pozitif korelasyon, 81 (%13,4) hastada ise
negatif korelasyon saptandı. Ayrıca 560 hastaya mamografi çekilmiş, 116 hastaya ise
mamografi çekilmemişti. Mamografi çekilen 560
hastanın 473’ünde (%84,4) pozitif
korelasyon, 66 ‘sında (%15,6) ise negatif korelasyon saptandı.
1985 yılına kadar olan histopatolojik tanıda alt tiplendirmeden ziyade karsinom
teriminin yaygın olarak kullanılmakta olduğu görüldü. invaziv duktal karsinom her üç
grupta da en sık tanı alan tümördü. Tümör dokusunun histopatolojik dağılım tabloda
gösterildi (Tablo 4-3).
34
Tablo 4 - 3: Histopatolojik alt tiplendirme
Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Histopatolojik tanı
İnvazivduktal
karsinom
İnvazivlobüler
karsinom
İnvaziv(duktal+lobüle
r) karsinom
İnfiltratif karsinom
n:676
274 (%40,5)
n:93 (%13,7)
39 (%41,9)
n:370 (%54,7)
156 (%42,2)
n:213 (%31,6)
79 (%37,2)
37 (%5,4)
5 (%5,4)
17 (%4,7)
15 (%7)
36 (%5,3)
2 (%2,1)
20 (%5,4)
14 (%6,6)
71 (%10,6)
9 (%9,7)
35 (%9,4)
27 (%12,7)
İntraduktal karsinom
58 (%8,6)
4 (%4,4)
36 (%9,5)
18 (%8,5)
Müsinöz karsinom
27 (%4)
0
12 (%3,3)
15 (%7)
Medüller karsinom
21 (%3,1)
5 (%5,4)
10 (%2,7)
6 (%2,8)
Karsinom
112 (%16,6)
22 (%23,6)
62 (%16,7)
28 (%13)
Diğer
40 (%5,9)
7 (%7,5)
22 (%6)
11 (%5,2)
TNM evrelemesindeki T bulgusuna göre 304 (%44,9) hastada T1, 315 (%46,5)
hastada T2, 57 (%8,6) hastada ise T3 olarak tümör boyutu saptandı. Tümör boyutuna göre
dağılım tabloda gösterildi (Tablo 4-4). Hastalara genel bakıldığında tümör boyutu arttıkça
hastalıksız sağkalım daha kısaydı fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,052).
Gruplar için tümör boyutunun hastalıksız sağkalıma etkisi karşılaştırıldığında istatistiksel
olarak anlamlı bulgu yoktu, ancak Grup 1’de (<40 yaş) tümör boyutu büyüdükçe ölüm
riski istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı (Rölatif Risk:4,00; %95 Güven Aralığı:1,629,89; p=0,003).
Çalışmamızda grade için bakılan değerlendirmede en fazla grade II oranı (%63,9)
saptandı. Grade dağılımı tabloda gösterildi (Tablo 4-5). Grade bulgusu için hastalara genel
35
bakıldığında grade I ‘e göre grade III olanlarda hastalıksız sağkalım daha kısaydı ve
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (p=0,03), ayrıca grade I’e göre grade II olanlarda da
hastalıksız sağ kalım daha kısa olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi
(p=0,18). Grade değerinin hastalıksız sağkalıma olan etkisi için üç grup istatistiksel olarak
karşılaştırıldığında anlamlı bulgu yoktu. Gruplar ayrı değerlendirildiğinde ise Grup 3’de,
grade I’e göre grade III olanlarda hastalıksız sağkalım daha kısaydı ve istatistiksel olarak
anlamlıydı (Rölatif Risk:4,468; %95 Güven Aralığı:1,317-15,159; p=0,016).
Tablo 4 - 4: Tümörün TNM’deki T değerine göre değerlendirilmesi
TNM
‘de
T Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
n:676
n:93 (%13,7)
n:370 (%54,7)
n:213 (%31,6)
304 (%44,9)
46 (%49,5)
171 (%45,3)
87 (%40,9)
T1a
8 (%1,2)
0
4 (%1,1)
4 (%1,9)
T1b
85 (%12,5)
11 (%11,9)
58 (%7,5)
16 (%7,5)
T1c
211 (%31,2)
35 (%37,6)
109 (%29,5)
67 (%31,5)
bulgusu
T1
T2
315 (%46,5)
35 (%37,6)
173 (%46,7)
107 (%50,2)
T3
57 (%8,6)
12 (%12,9)
26 (%9)
19 (%8,9)
Tablo 4 - 5: Tümörün grade durumuna göre dağılımı
Grade
Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
n:676
n:93 (%13,7)
n:370 (%54,7)
n:213 (%31,6)
Grade I
75 (%11)
6 (%6,5)
38 (%10,4)
31 (%14,5)
Grade II
432 (%63,9)
62 (%66,7)
255 (%68,8)
115 (%54)
Grade III
169 (%25,1)
25 (%26,8)
77 (%20,8)
67 (%31,5)
Metastatik lenf nodu sayısı için yapılan değerlendirmede 418 (%61,8) hastada negatif
nod, 258 (%38,1) hastada pozitif nod vardı. Metastatik lenf nodu görünümü tabloda
gösterildi (Tablo 4-6). Bunlardan T1’deki tümörlerin 88’inde (%28,9), T2’deki tümörlerin
150’sinde (%47,6), T3’deki tümörlerin 29’unda (%50,8) aksiller
36
lenf nodu tutulumu
pozitifti. Tümör boyutu ile aksiller nod tutulumu arasında pozitif korelasyon mevcuttu. 676
hasta genel değerlendirildiğinde, 3‘den fazla metastatik lenf nodu
olan hastaların
metastatik lenf nodu olmayanlara göre hastalıksız sağkalım süresi daha kısaydı ve
istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,033). Ayrıca 1-3 arası metastatik lenf nodu olanların da
metastatik lenf nodu olmayanlara göre hastalıksız sağkalım süresi kısaydı, fakat
istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,41). Gruplar için bakıldığında ise Grup 2’de (40-60
yaş), metastatik lenf nodu olmayanlara göre 3’ten fazla metastatik LN olanlarda hastalıksız
sağkalım daha kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,002).
Metastatik lenf nodu varlığında, ölüm riski bakımından gruplar karşılaştırıldığında
istatistiksel olarak fark olmasa da Grup 2’de (40-60 yaş) metastatik lenf nodu olmayanlara
göre 3’ten fazla metastatik LN olanlarda ölüm riski istatistiksel anlamlı olarak artmakta
olduğu görüldü (p=0,025).
1,0
,8
Hastalıksız Sağkalım
,6
,4
Metastatik LN
>3
,2
1-3
0,0
Yok
0
48
24
96
72
144
120
192
168
240
216
Takip Süresi (ay)
Grafik 4 – 1: Metastatik Lenf Nodu Sayısına Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait Kaplan
Meier Eğrileri
37
Tablo 4 - 6: Aksiller lenf nodu görünümü
Metastatik lenf Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
n:676
n:93 (%13,7)
n:370 (%54,7)
n:213 (%31,6)
Negatif nod
418 (61,8)
55 (%59,1)
230 (%62,2)
133 (%62,5)
1-3 pozitif nod
158 (%23,1)
21 (%22,6)
89 (%24,1)
48 (%22,5)
≥ 4 pozitif nod
100 (%14,8)
17 (%18,3)
51(%13,7)
32 (%15)
nodu durumu
234 hastaya ER, PR bakılmadığı, bakılan 442 hastanın 313’ünde (%70,8) ER (+),
129’unda (%29,2) ER (-), 277’sinde (%62,6) PR (+), 165’inde (%37,4) PR (-) olarak
bulundu. Hormon reseptör görünümü tabloda gösterildi ( Tablo 4-7). Hastalara genel
bakıldığında ER (+) olan hastalara göre ER (-) olanların hastalıksız sağ kalım süresi daha
kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,038). ER ve PR için hormon reseptörünün
pozitif ya da negatif olmasının hastalıksız sağkalım üzerine etkisiyle her üç grup
istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmadı (p>0,005).
Tablo 4 - 7: ER- PR Görünümü
ER-PR bakılan
Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
hastalar
ER(+)
n:442
313 (%70,8)
n:62
37 (%59,7)
n:230
157 (%68,3)
n:150
119 (%79,4)
ER(-)
129 (%29,2)
25 (%40,3)
73 (%31,7)
31 (%20,6)
PR(+)
277 (%62,7)
32 (%51,6)
148 (%64)
97 (%65,1)
PR(-)
165 (%37,3)
30 (%48,4)
82 (%36)
53 (%34,9)
Toplam 264 hastaya c-erbB-2 bakıldığı, 412 hastaya c-erbB-2 bakılmadığı görüldü. cerbB-2 bakılan 264 hastanın, 94’ünde (%35,6) c-erbB-2 pozitif, 170’inde (%64,4) ise cerbB-2 negatif olarak bulundu. C-erbB-2 bakılan hastaların dağılımı tabloda gösterildi
(Tablo 4-8). Aksiller bölge lenf nodu tutulumu olup, c-erbB-2 bakılan 136 hasta vardı.
38
Bu hastaların 39’unda (%28,6) c-erbB-2 pozitif, 97’sinde (%71,4) ise c-erbB-2 negatif
bulundu. Bu 136 hastanın 18’inde lokal nüks vardı, bunların 11’inde (%61,1) c-erbB-2
pozitif, 7’sinde (%38,9) ise c-erbB-2 negatif olarak bulundu. Çalışmamızda hastalara genel
bakıldığında ve her üç grup karşılaştırıldığında c-erbB-2 pozitifliği ya da negatifliğinin
hastalıksız sağkalım üzerine olan etkisi istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu, bununla
beraber Grup 3’de (>60 yaş) c-erbB-2 pozitif olmasının c-erbB-2 negatif olanlara göre
hastalıksız sağkalımın 2,16 kat arttığı((%95 güven aralığı,0,87-5,37,p=0,097) görüldü.
Tablo 4 - 8: c-erbB-2 bakılan olguların görünümü
c-erbB-2 bakılan Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
n:264
n:30
n:132
n:102
c-erbB-2(+)
94 (%35,6)
15 (%50)
45 (%32)
34 (%33,3)
c-erbB-2(-)
170 (%64,4)
15 (%50)
87 (%68)
68 (%66,7)
hastalar
4.3. Tedavi Özellikleri
381 (%56,6) hastaya MRM, 210 (%31) hastaya MKC, 85 (%12,4) hastaya da BM
yapılmıştı. Ameliyat dağılımı tabloda gösterildi ( Tablo 4-9). MKC yapılanların 134’ü
(%63,8) T1, 73’ü (% 34,7) T2 ve 3’ü (%1,5) ise T3 idi. MRM yapılanların da 153’ü
(%40,1) T1, 196’sı (%51,4) T2 ve 32’si (%8,5) ise T3 idi.
Tablo 4 - 9: Gruplara göre ameliyat dağılımı
Yapılan
Toplam olgu
Grup 1
Grup 2
Grup 3
n:676
n:93 (%13,7)
n:370 (%54,7)
n:213 (%31,6)
MRM
381 (%56,6)
47 (%50,5)
212 (%57,3)
122 (%57,3)
MKC
210 (%31)
40 (%43)
124 (%33,5)
46 (%21,6)
BM
85 (%12,4)
6 (%6,5)
34 (%9,2)
45 (%21,1)
Ameliyat
39
Grafik 4 - 2 : Grup 1’de (<40 yaş) Ameliyat Türüne Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait
Kaplan Meier Eğrileri
Grup 1’de MKC yapılanların MRM yapılanlara göre hastalıksız ve genel sağkalımı
olumsuz yönde etkilediği ve riski 2.1 kat (%95 güven aralığı 0,93-4,73) artırdığı görüldü.
Ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi (p:0,07>0,05).
Yine Grup 1’de MRM
yapılanlara göre
BM yapılanlarda hastalıksız sağkalım
etkilenme riski 6.03 kat daha fazlaydı (p=0,009 ). Grup 1 (<40 yaş) ve Grup 3’de (>60
yaş) MRM’ye karşı BM yapılanlarda ölüm gelişme ihtimali istatistiksel olarak anlamlı
bulundu ( Grup 1 için p=0,002, Grup 2 için p=0,033).
Hastaların 41’ine (%6) neoadjuvan, 543’üne (% 80,3) ise adjuvan şekilde KT, RT ya
da her ikisi birlikte verildiği, gruplara bakıldığında neoadjuvan tedaviyi Grup 1’de 4
(%4,3), Grup 2’de 21 (%5,6),
Grup 3’de 16 (%7,5) hastanın almış olduğu, adjuvan
tedaviyi ise Grup 1’de 79 (%84,9), Grup 2’de 303 (% 81,9), Grup 3’de ise 161 (%75,6)
hastanın aldığı görüldü. Adjuvan tedavi almanın hastalıksız sağkalıma etkisi gösterilemedi
(p >0,05). Neoadjuvan tedavi alan 41 hasta değerlendirildiğinde, neoadjuvan tedaviyi
almayla hastalıksız sağkalımın kısaldığı görüldü, istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,012).
Grup 2’de (40-60 yaş), neoadjuvan alanlarda neoadjuvan almayanlara göre ölüm riski
istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı (Rölatif Risk:8,17; %95 Güven Aralığı:2,64-25,28;
40
p<0,001). Neoadjuvan tedavi sonrası 41 hastadan; 16 (%39) hastaya MRM, 14 (%34,2)
hastaya MKC, 11 (%26,8) hastaya da BM yapıldığı görüldü. Neoadjuvan tedavi sonrası 12
(%29,3) hastada uzak metastaz 1 (%2,4) hastada ise lokal metastaz saptandı. ER (+) 313
hastanın 88’ine (%28,2) hormonoterapi verildiği, 64 (%65,8) hastaya ise transtuzumab
verildiği görüldü. Adjuvan kemoradyoterapi, hormonoterapi yada transtuzumab almasının
hastalıksız sağkalım üzerine üç grup istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bulgu
saptanmadı.
41
Tablo 4 – 10: Tüm Olgular İçerisinde Hastalıksız Sağkalıma Etkili Olabilecek Faktörler
Değişkenler
Hormon Hikayesi
Var
Yok
Ailede Meme Ca
Yok
Var
Tümör Boyutu
T1a
T1b
T1c
T2
T3
Metastatik LN
Yok
1-3 adet
>3
ER
Negatif
Pozitif
c-erbB-2
Negatif
Pozitif
Grade
Grade I
Grade II
Grade III
Neoadjuvan
Almayan
Alan
Adjuvan
Almayan
Alan
Genel
Hastalık
Oranı
3 Yıllık
Sağkalım
5 Yıllık
Sağkalım
Rölatif Risk
(%95 GA)
33/154 (%21,4)
114/521 (%21,9)
86,4
81,4
75,4
72,6
1,000
1,126 (0,763-1,659)
105/511 (%20,5)
42/165 (%25,5)
84,3
77,1
74,9
67,6
1,000
1,393 (0,974-1,994)
2/8 (%25,0)
17/85 (%20,0)
38/211 (%18,0)
71/315 (%22,5)
19/57 (%33,3)
60,0
86,2
86,1
82,6
65,9
60,0
71,7
78,4
73,3
54,4
1,000
0,689 (0,159-2,986)
0,627 (0,151-2,602)
0,755 (0,185-3,087)
1,534 (0,357-6,593)
82/418 (%19,6)
38/158 (%24,0)
27/100 (%27,0)
83,9
83,6
75,5
75,8
74,4
67,3
1,000
1,175 (0,800-1,727)
1,607 (1,039-2,485)
30/129 (%23,3)
48/313 (%15,3)
79,9
88,8
63,6
79,2
1,000
0,616 (0,390-0,974)
25/170 (%14,7)
17/94 (%18,1)
87,4
86,0
73,5
71,7
1,000
1,287 (0,690-2,401)
12/75 (%16,0)
85/432 (%19,7)
50/169 (%29,6)
88,9
84,4
75,1
81,0
75,8
62,5
1,000
1,502 (0,819-2,755)
2,608 (1,387-4,904)
134/635 (%21,1)
13/41 (%31,7)
83,5
66,9
74,0
58,5
1,000
2,086 (1,177-3,698)
14/102 (%13,3)
133/574 (%23,2)
147/676 (%21,8)
90,5
81,2
82,6
83,1
71,5
73,2
1,000
1,641 (0,946-2,848)
-
GA: Güven Aralığı, a Referans Kategori. p <0,05 ise anlamlı
42
p
a
0,550
a
0,070
a
0,618
0,526
0,696
0,052
a
0,411
0,033
a
0,038
-
a
0,427
a
0,188
0,003
a
0,012
a
0,078
-
Tablo 4 -11 : Grup 1 (<40 Yaş) İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler
Değişkenler
Menopoz Durumu
Pre-Menopoz
Post-Menopoz
Hormon Hikayesi
Var
Yok
Ailede Meme Ca
Yok
Var
Tümör Kadranı
Üst-İç
Üst-Dış
Alt-İç
Alt-Dış
Retroareolar
Aksiller Bulgu
Yok
Var
Ameliyat Türü
MRM
BM
MKC
Metastatik LN
Yok
1-3 adet
>3
Genel Metastatik LN
ER
Negatif
Pozitif
PR
Negatif
Pozitif
c-erbB-2
Negatif
Pozitif
Grade
Grade I
Grade II
Grade III
Neoadjuvan
Almayan
Alan
Adjuvan
Almayan
Alan
Hastalık
Oranı
3 Yıllık
Sağkalım
5 Yıllık
Sağkalım
Rölatif Risk
(%95 GA)
27/90 (%30,0)
1/3 (%33,3)
79,4
-
71,4
-
1,000
3,219 (0,420-24,699)
4/21 (%19)
24/71 (%33,8)
87,5
76,1
87,5
64,8
1,000
2,253 (0,772-6,577)
16/62 (%25,8)
12/31 (%38,7)
83,8
67,6
81,3
48,8
1,000
1,704 (0,804-3,611)
8/22 (%36,4)
16/52 (%30,8)
1/7 (%14,3)
3/10 (%30)
0/2 (%0)
76,3
80,1
83,3
67,5
-
76,3
69,7
83,3
33,7
-
1,000
1,070 (0,456-2,509)
0,302 (0,037-2,439)
1,405 (0,365-5,400)
-
21/58 (%36,2)
7/35 (%20,0)
74,4
86,6
56,6
86,6
1,000
0,556 (0,234-1,319)
10/47 (%21,3)
3/6 (%50)
15/40 (%37,5)
82,5
40,0
79,3
82,5
59,6
1,000
6,035 (1,582-23,023)
2,100 (0,933-4,730)
19/55 (%34,5)
6/21 (%28,6)
3/17 (%17,6)
28/93 (%30,1)
75,4
82,4
86,8
78,9
62,8
82,4
86,8
70,9
1,000
0,794 (0,313-2,014)
0,519 (0,152-1,773)
-
7/25 (%28,0)
12/37 (%32,4)
67,5
76,7
57,9
63,7
1,000
0,890 (0,347-2,286)
9/29 (%31,0)
10/32 (%31,3)
67,4
76,9
50,6
72,3
1,000
0,716 (0,288-1,783)
6/15 (%40,0)
6/15 (%40,0)
40,5
71,1
40,5
59,3
1,000
0,853 (0,273-2,659)
3/6 (%50)
15/62 (%24,2)
10/25 (%40,0)
60,0
82,4
76,6
60,0
79,9
52,2
1,000
0,432 (0,122-1,523)
0,902 (0,247-3,297)
27/89 (%30,0)
1/4 (%25,0)
79,0
75,0
70,7
75,0
1,000
1,124 (0,151-8,383)
4/13 (%30,8)
24/80 (%30,0)
81,5
78,6
81,5
69,1
1,000
1,312 (0,451-3,821)
43
p
a
0,261
a
0,137
a
0,164
a
0,877
0,261
0,621
0,980
a
0,183
a
0,009
0,073
a
0,627
0,296
-
a
0,809
a
0,473
a
0,783
a
0,192
0,876
a
0,909
a
0,618
Tablo 4 –12: Grup 2 (40-60 yaş)İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler
Değişkenler
Menopoz Durumu
Pre-Menopoz
Post-Menopoz
Hormon Hikayesi
Var
Yok
Ailede Meme Ca
Yok
Var
Tümör Kadranı
Üst-İç
Üst-Dış
Alt-İç
Alt-Dış
Retroareolar
Aksiller Bulgu
Yok
Var
Ameliyat Türü
MRM
BM
MKC
Metastatik LN
Yok
1-3 adet
>3
Genel Metastatik LN
ER
Negatif
Pozitif
PR
Negatif
Pozitif
c-erbB-2
Negatif
Pozitif
Grade
Grade I
Grade II
Grade III
Neoadjuvan
Almayan
Alan
Adjuvan
Almayan
Alan
Hastalık
Oranı
3 Yıllık
Sağkalım
5 Yıllık
Sağkalım
Rölatif Risk
(%95 GA)
53/228 (%23,2)
27/142 (%19,0)
82,0
85,2
69,6
77,8
1,000
0,962 (0,603-1,537)
25/98 (%25,5)
55/272 (%20,2)
85,0
82,4
69,9
73,7
1,000
0,865 (0,538-1,389)
62/277 (%22,4)
18/93 (%19,4)
83,2
82,7
71,5
75,6
1,000
0,981 (0,579-1,660)
10/73 (%13,7)
47/203 (%23,2)
6/31 (%19,4)
9/41 (%22,0)
8/22 (%36,4)
89,9
81,5
87,2
83,5
70,8
80,4
67,9
71,0
78,8
70,8
1,000
1,697 (0,857-3,361)
1,629 (0,591-4,488)
1,442 (0,586-3,550)
2,428 (0,957-6,156)
61/280 (%21,8)
19/90 (%21,1)
82,6
84,6
70,8
77,4
1,000
0,940 (0,560-1,575)
45/212 (%21,2)
11/34 (%32,4)
24/124 (%19,4)
83,6
68,6
86,5
75,7
63,7
67,3
1,000
1,455 (0,748-2,833)
1,107 (0,673-1,820)
41/230 (%17,8)
21/89 (%23,6)
18/51 (%35,3)
80/370 (%21,6)
85,4
85,8
67,9
83,0
76,6
77,8
57,5
72,3
1,000
1,164 (0,687-1,971)
2,455 (1,403-4,294)
-
17/73 (%23,3)
21/157 (%13,4)
82,0
90,4
66,0
81,1
1,000
0,584 (0,307-1,113)
16/83 (%19,3)
22/148 (%14,9)
83,1
90,4
74,1
76,9
1,000
0,832 (0,435-1,592)
12/87 (%13,8)
9/45 (%20,0)
91,3
86,8
76,5
53,4
1,000
2,161 (0,870-5,369)
6/38 (%15,8)
53/255 (%20,8)
21/77 (%27,3)
88,1
84,0
76,9
79,8
72,4
67,0
1,000
1,544 (0,662-3,601)
2,287 (0,921-5,679)
71/349 (%20,3)
9/21 (%42,9)
84,8
50,5
74,2
37,9
1,000
3,287 (1,635-6,609)
6/54 (%11,1)
74/316 (%23,4)
94,4
81,2
86,2
70,3
1,000
1,931 (0,839-4,441)
GA: Güven Aralığı, a Referans Kategori. p <0,05 ise anlamlı
44
p
a
0,872
a
0,548
a
0,942
a
0,129
0,346
0,425
0,062
a
0,813
a
0,270
0,690
a
0,573
0,002
-
a
0,102
a
0,578
a
0,097
a
0,315
0,075
a
<0,001
a
0,122
Tablo 4 – 13: Grup 3 (>60 yaş) İçin Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etkili Olabilecek Faktörler
Değişkenler
Hormon Hikayesi
Var
Yok
Ailede Meme Ca
Yok
Var
Ailede Diğer Ca
Yok
Var
Tümör Kadranı
Alt-Dış
Üst-İç
Üst-Dış
Alt-İç
Retroareolar
Aksiller Bulgu
Yok
Var
Ameliyat Türü
MRM
BM
MKC
Metastatik LN
Yok
1-3 adet
>3
Genel Metastatik LN
ER
Negatif
Pozitif
PR
Negatif
Pozitif
c-erbB-2
Negatif
Pozitif
Grade
Grade I
Grade II
Grade III
Neoadjuvan
Almayan
Alan
Adjuvan
Almayan
Alan
Hastalık
Oranı
3 Yıllık
Sağkalım
5 Yıllık
Sağkalım
Rölatif Risk
(%95 GA)
4/35 (%11,4)
35/178 (%19,7)
90,8
82,2
84,3
74,2
1,000
1,711 (0,608-4,816)
27/172 (%15,7)
12/41 (%29,3)
86,3
71,1
78,0
66,0
1,000
2,087 (1,056-4,124)
31/172 (%18,0)
8/33 (%19,5)
84,2
79,8
75,2
79,8
1,000
1,071 (0,490-2,341)
2/32 (%6,3)
9/38 (%23,7)
20/105 (%19,0)
6/18 (%33,3)
2/20 (%10,0)
95,0
80,9
83,1
73,7
82,5
88,7
66,2
76,0
63,1
82,5
1,000
4,923 (1,062-22,816)
3,214 (0,751-13,755)
5,155 (1,040-25,554)
2,214 (0,311-15,775)
27/160 (%16,9)
12/53 (%22,6)
85,5
76,8
77,1
70,9
1,000
1,668 (0,840-3,311)
16/122 (%13,1)
14/45 (%31,1)
9/46 (%19,6)
89,4
67,3
82,7
82,2
56,9
75,8
1,000
2,833 (1,377-5,831)
1,666 (0,735-3,778)
22/133 (%16,5)
11/48 (%22,9)
6/32 (%18,8)
39/213 (%18,7)
84,8
79,7
83,6
83,4
80,3
61,6
74,3
75,7
1,000
1,616 (0,782-3,338)
1,209 (0,489-2,987)
-
6/31 (%19,4)
15/119 (%12,6)
85,1
90,8
63,0
82,5
1,000
0,597 (0,230-1,546)
11/52 (%21,2)
10/97 (%10,3)
82,7
93,5
70,4
83,6
1,000
0,438 (0,185-1,036)
7/68 (%10,3)
2/34 (%5,9)
92,6
91,8
75,4
91,8
1,000
0,477 (0,099-2,307)
3/31 (%9,7)
17/115 (%14,8)
19/67 (%28,4)
96,0
86,3
71,6
86,9
81,5
65,3
1,000
2,107 (0,615-7,220)
4,468 (1,317-15,159)
36/197 (%18,3)
3/16 (%18,8)
83,4
84,4
75,2
84,4
1,000
1,167 (0,359-3,795)
4/35 (%11,4)
35/178 (%19,7)
89,0
82,3
74,2
74,8
1,000
1,654 (0,586-4,664)
GA: Güven Aralığı, a Referans Kategori. p <0,05 ise anlamlı
45
p
a
0,309
a
0,034
a
0,863
a
0,042
0,116
0,045
0,427
a
0,143
a
0,005
0,221
a
0,195
0,681
-
a
0,288
a
0,060
a
0,357
a
0,236
0,016
a
0,798
a
0,342
4.4. Klinik Seyir
Ortanca takip süresi 59,2 ay (4-466 ay), Grup 1 için 68,3 (7-466 ay), Grup 2 için
61,6 (5-378 ay) Grup 3 için 51,2 ay (4-238 ay) idi. 58 (%10,1) hastada lokal nüks, 98
(%14,4) hastada uzak metastaz saptandı. Grup 1’de 13 (%14), Grup 2’de 32 (%8,6), Grup
3’de 13 (%6,1) hastada lokal nüks, Grup 1’de 17 (%18,3) Grup 2’de 52 (%14,1), Grup
3’de 29 (%15,6) hastada uzak metastaz bulgusu pozitifti. Hastalıksız sağkalım süreleri
ortanca süresi genel hastalarda 42,9 ay (10-235 ay), Grup 1 için 45,7 ay (10-225 ay), Grup
2 için 44,3 ay (11-235 ay), Grup 3 için 37,8 ay (11-220 ay) olarak hesaplandı. Genel hasta
bazında ve gruplar için ayrı ayrı bakıldığında en fazla uzak metastazın kemiğe olduğu
görüldü. Uzak metastazın görünümü tabloda gösterildi ( Tablo 4-17).
Tablo 4- 14: Ameliyat türüne göre lokal nüks ve uzak metastaz görünümü
Toplam olgu
MRM
MKC
BM
n:676
n:381(%56,6)
n:210 (%31)
n:85 (%12,4)
Lokal nüks
58 (%8,6)
21 (%5,5)
28 (%13,3)
9 (%10,6)
Uzak metastaz
98 (%14,5)
52 (%13,6)
26 (%12,4)
20 (%23,5)
Tablo 4 - 15: Tümör boyutuna göre lokal nüks ve uzak metastaz görünümü
Toplam olgu
T1
T2
T3
n:676
n: 304 (%44,9)
n: 315 (%46,5)
n: 57 (%8,6)
Lokal nüks
58 ( %8,6)
20 (%6,6)
31 (%9,8)
7 (%12,2)
Uzak metastaz
98 (%14,5)
32 (%10,5)
49 (%15,6)
17 (%29,8)
46
Lokal ve uzak metastaz beraber değerlendirildiğinde en yüksek oranda Grup 1’de nüks
olduğu görüldü, tabloda gösterildi (Tablo 4-16).
Tanlo 4 -16 : Gruplara göre lokal nüks ve uzak metastaz görülme sıklığı
Lokal
metastaz(nüks)
Uzak metastaz
Toplam olgu
Grup 1(n:93)
Grup 2(n:370)
Grup 3(n:213)
n:30(%32,2)(lokal
nüks+uzak metastaz)
13 (%13,9)
n:85(%23)(lokal
nüks+uzak metastaz)
32 (%8,6)
n:42(%20)(lokal
nüks+uzak metastaz)
13 (%6,3)
17 (%18,3)
52 (%14,2)
29 (%13,7)
30
85
42
1,0
,8
Hastalıksız Sağkalım
,6
,4
Yaş Grupları
>60 yaş
,2
40-60 yaş
<40 yaş
0,0
0
48
24
96
72
144
120
192
168
240
216
Takip Süresi (ay)
Grafik 4 -3: Yaş Gruplarına Göre Hastalıksız Sağkalıma Ait Kaplan Meier Eğrileri
47
Tablo 4 -17 : Uzak metastaz yeri dağılımı
Uzak
Toplam
Grup 1
Grup 2
Grup 3
metastaz yeri
98(%14,4)
uzak n:17(18,3) uzak n:52(%14,1)
n:29(%15,6)uzak
metastaz
metastaz
uzak metastaz
metastaz
Karaciğer
19 (%19,5)
5 (%29,4)
9 (%17,3)
5 (%17,3)
Kemik
50 (%51)
6 (%35,4)
26 (%50)
18 (%62)
Beyin
8 (%8,2)
2 (%11,7)
4 (%7,7)
2 (%6,9)
Akciğer
14 (%14,2)
3 (%17,6)
8 (%15,4)
3 (%10,3)
Diğer
7 (%7,1)
1 (%5,9)
5 (%9,6)
1 (%3,5)
Toplam 47 (%6,9) hastanın takipleri sırasında ölmüş olduğu, gruplara dağılımına
baktığımızda grup 1’de 12 (%12,9), grup 2’de 19 (%5,1) ve grup 3’de 16 (%7,5) hasta
olduğu
tespit
edildi. Ölüm ortanca süresi hastalar toplam sayı üzerinden
değerlendirildiğinde 68,7 ay (19-258 ay), gruplara ayrı bakıldığında ise, grup 1 için 71,5
ay (21-249 ay) , Grup 2 için 77,3 ay (19-218 ay), Grup 3 için 56,4 ay (25-196 ay) idi.
Ölüm riski için hastalara genel baktığımızda;
Hastaları genel olarak değerlendirdiğimizde tümör çapı arttıkça genel sağkalım
kısalmaktaydı ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,025). Metastatik lenf nodu sayısının
genel sağkalıma etkisi olmakla beraber istatistiksel olarak anlamlı değildi. (1-3 lenf
nodu(+) için p=0,946, 3’den fazla lenf nodu için p=0,279). Grade derecesi, aile öyküsü
pozitifliği hikayesi, hormon kullanma hikayesi, c-erbB-2 pozitifliği durumu, hormon
reseptör durumuyla genel sağkalım arasında anlamlı bulgu saptanmadı.
Gruplar için bakıldığında ise;
Grup 3’de (>60 yaş) yaş ilerledikçe ölüm riski istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı
(p=0,044). Grup 1’de ve Grup 2’de özgeçmişinde kanser hikayesi varlığı ölüm riskini
artırmaktaydı (Grup 1 için; p <0,001,Grup 2 için p=0,003).
Grup 1’de (<40 yaş) ve Grup 3’de (>60 yaş) MRM’ye karşı BM yapılanlarda ölüm
ihtimali istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı (Grup 1için p=0,002, Grup 3 için p=0,033).
48
Grup 2’de (40-60 yaş), metastatik lenf nodu olmayanlara göre, 3’ten fazla metastatik
lenf nodu olanlarda ölüm riski istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı (p=0,025). Grup
1’de (<40 yaş) tümör boyutu arttıkça ölüm riski istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı
p=0,003). Grup 2’de ( 40-60 yaş), neoadjuvan alanlarda neoadjuvan almayanlara göre
ölüm riski istatistiksel anlamlı olarak artmaktaydı (p<0,001).
1,0
,8
,6
Genel Sağkalım
,4
Yaş Grupları
>60 yaş
,2
40-60 yaş
<40 yaş
0,0
0
48
24
96
72
144
120
192
168
240
216
264
Takip Süresi (ay)
Grafik 4 -4 : Yaş Gruplarına Göre Genel Sağkalıma Ait Kaplan Meier Eğrileri
49
Tablo 4 -18: Tüm Olgular İçerisinde Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek Faktörler
Değişkenler
Exitus
Oranı
Hormon Hikayesi
Var
15/154 (%9,7)
Yok
33/521 (%6,3)
Ailede Meme Ca
Yok
37/511 (%7,2)
Var
11/165 (%6,7)
Tümör Boyutu
T1a
1/8 (%12,5)
T1b
4/85 (%4,7)
T1c
9/211 (%4,3)
T2
26/315 (%8,2)
T3
8/57 (%14,0)
Metastatik LN
Yok
28/418 (%6,7)
1-3 adet
12/158 (%7,6)
>3
8/100 (%8,0)
ER
Negatif
9/129 (%7,0)
Pozitif
15/313 (%4,8)
c-erbB-2
Negatif
8/170 (%4,7)
Pozitif
3/94 (%3,2)
Grade
Grade I
3/75 (%4,0)
Grade II
30/432 (%6,9)
Grade III
15/169 (%8,9)
Neoadjuvan
Almayan
41/635 (%6,5)
Alan
7/41 (%17,1)
Adjuvan
Almayan
4/102 (%3,9)
Alan
44/574 (%7,7)
Genel
48/676 (%7,1)
GA: Güven Aralığı, a Referans Kategori.
3 Yıllık
Sağkalım
5 Yıllık
Sağkalım
Rölatif Risk
(%95 GA)
p
98,3
97,4
94,7
92,9
1,000a
1,365 (0,739-2,521)
0,320
97,4
98,3
92,3
97,3
1,000a
1,038 (0,529-2,038)
0,913
100,0
100,0
98,7
96,6
100,0
75,0
97,7
95,4
93,0
83,4
1,000a
0,273 (0,030-2,452)
0,269 (0,034-2,132)
0,434 (0,058-3,225)
1,257 (0,157-10,077)
0,246
0,214
0,415
0,025
98,7
96,8
94,1
93,3
94,2
92,2
1,000a
0,977 (0,496-1,924)
1,547 (0,702-3,412)
0,946
0,279
98,0
97,7
96,3
94,6
1,000a
0,692 (0,302-1,585)
0,384
99,2
96,8
97,8
96,8
1,000a
0,672 (0,178-2,534)
0,557
100,0
97,7
96,2
97,7
92,8
92,6
1,000a
1,950 (0,592-6,419)
3,144 (0,909-10,874)
0,272
0,070
98,3
86,3
94,1
81,2
1,000a
4,160 (1,850-9,352)
<0,001
97,2
97,7
97,6
95,4
93,1
93,4
1,000a
1,628 (0,584-4,534)
-
0,351
-
50
5. TARTIŞMA
Meme kanseri sık görülen, sürekli artış gösteren bir hastalıktır (1). Cerrahi tedavi bu
hastalıkta seçkin tedavi olma özelliğini korumaktadır. Tarama programlarının düzenli
uygulanması ve hastaların bilinçli olmasıyla erken evre meme kanserli hastalar daha çok
tespit edilmektedir.
Meme kanserinin tek bir hastalık gibi değil, farklı seyir ve prognoza sahip, aynı
zamanda farklı patolojik süreçlerin birleşimi şeklinde değerlendirilmesi gerektiği görüşü
giderek yaygınlık kazanmaktadır. Uzun süreli sağkalım, esas olarak sadece erken tanıyla
değil tümörün davranışı ve malignite potansiyeli ile belirlenmektedir.
Cinsiyet, yaş, genetik durum gibi etyolojik faktörlerden korunmak mümkün
olmadığına göre hastalığın erken dönemde teşhis ve tedavisi önem kazanmaktadır, bu
nedenle meme kanseri için değişik tedavi modelleri geliştirilmiştir. Ancak her tedavi
biçimi meme kanserli bazı bireyler için etkili olmuştur. Bu nedenle, hastalığın doğal
seyrini önceden tahmin edebilen, en elverişli tedavi planını saptamaya izin veren ve
hastalığın geleceğini değerlendirebilen prognostik işaretleyicileri ortaya koymak çok
önemlidir.
Meme kanserli hasta grubunda istatistiksel anlamda iyileşmeyi değerlendiren
çalışmaların tümü devam eden bir mortalite riski olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalarda
meme kanserli hastaların sağkalım eğrisi hiçbir zaman normal nüfusa paralel olmamakta,
25-40 yıl sonra bile mortalite riski artmış olarak devam etmektedir (90).
Meme kanseri için uzun süreli sağkalıma etki eden faktörler birçok çalışmada
gösterilmiştir (91,92). Bunların içinde aksiller lenf nodu tutulumu, tümör boyutu, grade ve
yaş gibi prognostik faktörler hala güncelliğini korumakta, aksiller lenf bezi tutulumu
varlığı ve sayısı meme kanserli hastalarda en değerli prognostik faktör olarak kabul
edilmektedir (93,94).
Tartışma kapsamında özellikle MRM yada MKC tercihi ve sonrasındaki hastalıksız
sağkalım için hasta yaşının üzerinde vurgu yapmak, bu nedenle değerlendirmeyi yaparken
bu konu üzerinde daha uzun duracağız.
Hasta yaşı, hastalıksız ve genel sağkalım üzerine önemli, bağımsız prognostik faktör
olarak değerlendirilmektedir (95, 96). Genç yaşta; ER negatifliğinin, c-erbB-2
pozitifliğinin, aksiller lenf nodu invazyonunun ve yüksek grade varlığının daha fazla
olduğu, bu nedenle genç yaşta cerrahi sonrası lokal kontrolün bu faktörler ile ilişkili olduğu
belirtilmiş, genç yaşın lokal kontrol üzerine olumsuz etkisi olduğu vurgulanmıştır (9751
100). Bu değerlendirmeleri destekler şekilde Thomas ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada
meme kanserli hastalar <46 yaş ve >69 yaş olacak şekilde gruplandırılmış, ER pozitifliği,
nod negatifliği ve uzun dönem hastalıksız dönemin >69 yaş olanlarda daha fazla olduğu,
bu yüzden de ileri yaşta meme kanseri prognozunun daha iyi olduğu vurgulanmıştır (97).
Pierga ve arkadaşları da yaşlı hastalarda steroid hormon reseptörü pozitif tümörlerin daha
fazla olması nedeniyle adjuvan endokrin tedaviyi daha fazla aldıklarını bu yüzden de nüks
oranının daha az olduğunu vurgulamışlar (101).
Arriagada ve arkadaşları ise lokal yinelemeyi etkileyen faktörleri değerlendirdikleri
çalışmada, tümör çapının 2,5cm’den küçük olduğu 2006 olgunun 717’sine MKC, 1289’una
ise MRM uygulamışlar ve MKC yapılan olgularda lokal kontrolü etkileyen tek faktörün
,40 yaşın altında olmak olarak bulmuşlar ve çalışma sonunda <40 yaş olgularda 60 yaş
olgulara göre lokal yinelemenin 5 kat fazla olduğunu belirtmişlerdir (102).
George Vorgias
azaldığını
ve arkadaşları artan
yaşla beraber lokal nüksün ve metastazın
bununla beraber toplam sağkalımın artan yaşla beraber kısalmış olduğunu
belirtmişler (103).
Bizim çalışmamızda üç grup istatistiksel olarak karşılaştırıldığında hasta yaşı ile
hastalıksız sağkalım arasında anlamlı bulgu gösterilemedi, fakat Grup 3’de (>60 yaş) yaş
ilerledikçe ölüm riski artmış olarak bulundu, istatistiksel olarak anlamlıydı ve literatür
bilgilerine benzer sonuçtu. Bu sonuç gelişen kanserin yarattığı artmış morbidite riski ve
eşlik eden artan yaşa bağlı
değişen biolojik özellikler sonucuna bağlı olarak
yorumlanabilir.
Ameliyat seçimi ve takibinde hastalıksız sağkalımın değerlendirildiği, farklı bakış
açılarının olduğu bir çok çalışma vardır.
Van Der Hage ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada cerrahi uygulanan hastalarda MKC
sonrası lokal nüksün MRM sonrası oluşan lokal nüksten daha fazla olduğu saptanmış ve
gelişen lokal nüks için <40 yaş olmanın önemli belirteç olduğu, fakat toplam sağkalımda
yaşın etkisinin olmadığı belirtilmiştir (104). Bu bilgileri destekler nitelikte
başka
çalışmalarda lokal nüks MRM’ye göre MKC sonrası daha sık bulunmuş, fakat genel
sağkalım üzerine fark bulunamamış olarak vurgulanmıştır (105,106).
Benzer şekilde “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (
EORTEC) çalışmasında <35 yaş hastalarda lokal nüksün daha fazla olduğunu belirtilmiş,
ayrıca genç hastalarda MRM yapılanlara göre MKC yapılanlarda da lokal nüks oranının
daha çok olduğu vurgulanmış. Sonuç olarak, genç olmak ve MKC yapılanlar yüksek risk,
52
yaşlı olmak ve MRM yapılanlar düşük riskli olarak saptanmış (106). Farklı serilerde de
genç yaşın MKC sonrası lokal nüks için risk faktörü olduğu vurgulanmıştır (107-110).
“Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group” (EBCTCG) tarafından yapılan
çalışmada MKC sonrası her yıl için lokal nüks gelişme riskinin %1 civarı olduğu, genç
hastaların yaşam süresinin yaşlılara göre daha uzun olduğu için gençlerde lokal nüks
gelişme oranının daha fazla olduğu belirtilmiştir (111).
Van Nes ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada cerrahinin lokal kontrol üzerine etkisini,
cerrahinin şekli ve cerrahın tecrübesi olarak belirtmişlerdir. Bunu da meme cerrahının
spesifik olması ve meme cerrahisi ekibi tarafından multi disipliner şekilde çalışılması nüks
oranını azaltır şekilde açıklamışlar (112). Aynı çalışmada psikolojik sonuçlar üzerinde
durulmuş ve hastaların özellikle genç hastaların MKC’yi tercih ettiği ve kendilerini daha
iyi hissettikleri belirtilmiş, ancak yeterince bilgi aldıklarında ileri zamanda oluşacak
nüksten dolayı korku oluştuğu vurgulanmış. Sonuçta yaşam kalitesi ve psikolojik
bakımdan MKC ile MRM arasında fark olmadığı belirtilmiş (112). Başka bir çalışmada da
meme kanserli hastalarda cerrahi tedavinin seçimininde en büyük rol cerrahın seçtiği
tedavi yöntemidir, çünkü hastaların çoğu doktora uymaktadır olarak vurgulanmış (113).
Çalışmamızda yaş gruplarına göre ameliyat seçimi sonrasında oluşan hastalıksız
sağkalım için yapılan istatistiksel karşılaştırmada anlamlı bulgu yoktu fakat Grup 1’de
(<40 yaş) MKC yapılanların MRM yapılanlara göre hastalıksız ve genel sağkalımı
olumsuz yönde etkilediği ve riski 2.1 kat artırdığı görüldü. Bu da literatür bilgilerinde
belirtilen genç hastalarda MKC sonrası artmış lokal nüks oranına benzer sonuçlardı. Bu
noktada tartışmaya açmak istediğim konu olgu serimize uygulanan ameliyatlar
hakkındadır. Tüm olgu serisinde toplam 210 (%31) hastaya uygulanan MKC sayısı
sevindiricidir, buna rağmen uygulanan MKC hastalarının oran olarak en fazla Grup 1 ve en
az Grup 3’de olması (Grup 1’de 40 (%43) hasta, Grup 3’de 46 (%21,6)
hasta)
düşündürücüdür, yani daha agresif olabilecek hasta grubuna daha fazla MKC yapılmış,
artan yaşla beraber MKC oranı ise azalmıştır. Bu da Grup 1’deki MRM’ye göre MKC’de
artmış olan lokal nüks riskini açıklayabilir. Tabi ki meme koruyucu cerrahi uygulanacak
hastalarda, hastanın ameliyat sonrası RT alıp alamayacağı, tümörün ve memenin
birbirlerine göre büyüklük durumları, tümörün meme içinde birden fazla kadranda yer
alması, hastaya ait ek patolojiler (konnektif doku hastalıkları gibi) ve en önemlisi hastanın
koruyucu cerrahi isteyip istememesi gibi birçok faktör incelenmeli bundan sonra uygun
olgularda meme koruyucu cerrahi kararı verilmelidir.
53
Ayrıca çalışmamızda Grup 1’de MRM yapılanlara göre BM yapılanlarda hastalıksız
sağkalımın olumsuz yönde etkilendiği görüldü ve anlamlı kabul edildi. Bu sonucu Grup
1’deki hastaların sadece 4’üne BM yapıldığı düşünüldüğünde hasta sayısının azlığı dikkate
alınmalı.
Grup 1 (<40 yaş) ve Grup 3’de (>60 yaş) MRM’ye göre BM yapılanlarda genel
sağkalım daha kısaydı. Grup 1 ve Grup 3’de BM yapılan grupta daha fazla oranda ölüm
görülmesinin nedeni ileri evre tümörlere BM yapılmış olabilir.
Metastatik lenf nodu sayısı farklı geniş serilerde genel ve hastalıksız sağkalımı
etkileyen en önemli bağımsız değişken bulunmuştur (93, 94, 96). Aksilla metastazı
bulunmayan gruplarda hastalıksız sağkalımın, aksilla metastazı bulunanlardan belirgin
olarak fazla olduğu bildirilmiştir (114). Tümör boyutu ile aksiller lenf nodu tutulumu
ilişkisini araştıran bir çalışmada çapı 0,5 cm’nin altında olan tümörlerde aksiller LN
tutulumu oranı %20 iken, çapı 5 cm‘nin üzerinde olan tümörlerde bu oran %70’lere kadar
yükseldiği belirtilmiştir (115). Çalışmamızda 258 (%38,1) hastada pozitif nod vardı,
bunlardan T1 olanların 88’inde (%28,9), T2 olanların 150’sinde (%47,6) ve T3 olanların
29’unda (%50,8) aksilla
lenf nodu tutulumu pozitifti. Tümör boyutu ile aksilla nod
tutulumu arasında pozitif korelasyon mevcuttu, bu da literatür bilgileri ile benzerlik
gösteriyordu.
Hastalar genel olarak değerlendirildiğinde 3’den fazla metastatik lenf nodu pozitifliği
varlığında hastalıksız sağkalım, metastatik lenf nodu olmayanlara göre daha kısaydı ve
istatistiksel olarak anlamlıydı. Bu sonuçlar aksiller metastatik lenf nodu varlığının ve
sayısının hastalıksız sağkalımı olumsuz etkilediğini göstermekte ve literatür bilgilerine
uymaktadır.
Mortalite oranı nod pozitif hastalarda, nod negatif hastalara göre 4-8 kat daha fazla
olduğu bildirilmiştir (114). Değerlendirdiğimiz olgularda Grup 2’de (40-60 yaş) metastatik
lenf nodu olmayanlara göre 3’ten fazla metastatik lenf nodu olanlarda genel sağkalım
etkilenmekteydi, istatistiksel olarak anlamlı bulundu.
HRT kullanımı ile meme kanserine yakalanma riski daha erken yaşlarda olmaktadır
(116, 117). Bizim çalışmamızda da benzer bulgular saptandı, Grup 1’deki hastaların
25’inde (%26,8), Grup 2’deki hastaların 94’inde (%25,4) ve Grup 3’deki hastaların 35’inde
(%16,4) HRT kullanma hikayesi vardı, bu sonuçlar literatür bilgileriyle benzerlik
gösteriyordu. Hellmann ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada HRT kullanımı ile meme
kanseri prognozu arasında ilişki gösterilememiş (118). Bizim değerlendirmemizde de
54
hormon kullanma hikayesi ile meme kanseri için genel ve hastalıksız sağkalım üzerine
anlamlı etkisi bulunamadı.
Aile hikayesinin sağkalım ile ilişkisine genel hasta bazında bakıldığında istatistiksel
olarak anlamlı bulgu yoktu, fakat genç yaşta meme kanserine yakalanan hastalarda aile
hikayesi daha fazla oranda bulundu. ( Grup1’de (<40 yaş) %33,3, Grup 2’de (40-60 yaş)
%25,1 ve Grup 3’de (>60 yaş) ise %19,2 hastada aile hikayesi ile ilişki bulundu), bu da
genç yaş hastalarda aile hikayesi pozitifiliğinin daha fazla olduğunu belirten literatürle
benzerlik gösteriyordu (117).
İlk adet yaşının erken olması ya da menopoza girme süresinin uzun olmasının meme
kanserine yakalanma riskini artırdığı belirtilmektedir (117). Çalışmamızda hastalıksız
sağkalım üzerine menopozal durum ve ilk adet yaşı için hastalara genel bakıldığında anlamlı
bulgu yoktu.
Göksel ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise bilateral meme kanseri tanısı alan
hastalar incelenmiş ve premenopozal olan hastalarda, postmenopozal hastalara göre daha
fazla uzak metastaz geliştiği görülmüş (119).
Emzirmenin meme kanseri riskini azalttığı bir çok çalışmada belirtilmiş. Özmen'in
Türk toplumundaki kadınlarla yaptığı çalışmasında, birden fazla çocuk emziren kadınlarda
meme kanseri riskinin azaldığı belirtilmiştir. Aynı çalışmada meme kanseri olan kadınlarda
emzirme süresi ortalamasının 18.5 ay olduğunu ve toplam emzirme süresi ile meme
kanseri arasında ilişki olmadığı belirtilmiştir (120). Bizim çalışmamızda da doğum yapan
600 hastanın 504’ünde(%84,) laktasyon hikayesi pozitifti, ortalama laktasyon süresi ise
19,5 ay olarak hesaplandı.
Hastaların özgeçmişinde daha önceden kanser varlığının olması hastalıksız sağkalımı
etkilemezken, Grup 1 (<40 yaş) ve Grup 2’de (40-60 yaş) ölüm riskini artırmaktaydı,
istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Çalışmayı yaparken hastaların ölüm sebebi
değerlendirme dışında tutulduğu için bu sonuçlara bakarak, ölüm nedeninin meme
kanserine mi yoksa diğer kansere mi bağlı olduğu hakkında tam değerlendirme yapılamadı.
Çalışmamızda, tümör 323 (%46,8) hastada sağ meme, 353 (%53,2) hastada ise sol
meme yerleşimliydi. Kadranlara göre yerleşimine bakıldığında her üç grupta da en sık üst
dış kadranda lokalizeydi, literatür bilgileriyle benzerlik gösteriyordu, çünkü literatür
verilerine göre meme kanseri sıklıkla sol memede ve sıklıkla üst dış kadranda lokalize
olmaktadır (121).
55
Tümör boyutu en önemli prognostik faktörlerden biridir (122), Martin ve arkadaşları
MKC yada MRM kararını verirken hastanın yaşı ve tümör histolojisi önemli olmakla
beraber
cerrahi tedavi seçeneğini belirleyen en önemli faktörün tümörün boyutu olarak
belirtmişlerdir (123). Perez’in yaptığı çalışmada tümör boyutu arttıkça tedavi sonrası lokal
nüks oranının arttığı vurgulanmıştır (124). Çalışmamızda hastalar genel olarak
değerlendirildiğinde tümör çapı arttıkça hastalıksız sağkalım kısalmaktaydı (p=0,052).
Ayrıca tümör çapı arttıkça genel sağkalım da kısalmaktaydı ve anlamlı kabul edildi. Genel
sağkalım için aynı sonuç Grup 2’de de vardı ve anlamlıydı. Bu sonuçlar literatür bilgilerini
destekler niteliğindeydi.
Histolojik ve nükleer derecenin hasta sağkalımının güçlü bir belirleyicisi olduğu farklı
çalışmalarda gösterilmiştir (125, 126). Grade I tümörler daha iyi differansiye olurlar ve
antiöstrojen tedaviye daha iyi cevap verirler. ER (+), grade I tümörler yaşlı populasyonda
daha sıktır. Bu da yaşlı populasyonda meme kanserinin daha iyi prognozlu olmasının
sebeblerinden biri olarak gösterilir (127). Mc Aree ve arkadaşları
ise aile hikayesi
olmayan, hormon duyarlı ve düşük grade varlığı durumunda kanserin daha az agresif
dolayısıyla nüksün daha az olduğu belirtmişlerdir (128).
Çalışmamızda hastalara genel bakıldığında grade I’e göre grade III olanlarda
hastalıksız sağkalım süresi daha kısaydı ve anlamlı kabul edildi. Bu sonuç da artmış grade
durumunda olumsuz etkilenen hastalıksız sağkalım bilgileriyle örtüşüyordu.
ER ve PR ölçümü meme kanserinde tedavi biçimini belirlemede standart hale
gelmiştir, ER ve PR pozitifliği iyi prognozu gösterir, hastalarda daha uzun hastalıksız
sağkalım gözlenir, buna karşın ER ve PR negatif tümörler daha agresif hastalıkla
birliktedir ve hormonal tedaviye yanıt iyi değildir. Genellikle genç hastalar sıklıkla ER
negatif, yaşlı hastalarda ER pozitiftirler (127, 129).
Lokal nüks ile, adjuvan hormonal tedavi almamanın ve negatif ER, PR durumu
arasında ilişki olduğu belirtilmiştir (108). Carol ve arkadaşları da hormon reseptör
durumunu hastalıksız sağkalım için bağımsız risk faktörü olarak belirtmişlerdir (129).
Çalışmamızda, ER pozitiflik oranı, Grup 1’de (<40 yaş) %59,7 Grup 2’de (40-60 yaş)
%68,3 Grup 3’de (>60 yaş) ise %79,4 olarak bulundu. bu da literatür bilgisindeki artan
yaşla beraber ER pozitiflik oranının artışı bilgisine uymaktaydı. Hastalar genel
değerlendirildiğinde ER (-) olanlarda ER (+) olanlara göre hastalıksız sağkalım daha
kısaydı ve anlamlıydı, fakat gruplar arası istatistiksel olarak karşılaştırıldığında hormon
reseptör durumuyla sağkalım üzerine anlamlı bulgu yoktu.
56
c-erbB-2, neu onkogeni yüzey glukoproteinini kodlar. Bu onkogenin eksprese ettiği
protein ürününe değişik tanımlamalar yapılmıştır. Bunlar ;neu, HER-2 ve c-erbB-2’dir.
Bauman ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada c-erbB-2 meme kanseri için bağımsız
prognostik faktör olarak değerlendirilmiştir (130). Aksilla lenf nodu pozitif hastalarda, cerbB-2 pozitifliğinin de olmasının sağkalımı daha kötü yönde etkilediği belirtilmiş (131),
bu konuda da oldukça çok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar farklı olgu gruplarında ve
hatta tümörün farklı özellikleri ele alınarak yapılan çalışmalardır.
Paik ve arkadaşları sadece
düşük grade’li tümörlere sahip olgularda c-erbB-2
pozitifliği ile azalan sağkalım arasında birliktelik bulmuşlardır (132). Yine Slamon ve
arkadaşları bu sefer aksilla negatif olgu grubu üzerinde yaptıkları çok değişkenli analizde
c-erbB-2 pozitifliği ile nüks (p=0,001) ve kötü sağkalım (p=0,02) arasında anlamlı
bağımsız bir ilişki olduğunu göstermişlerdir (133). Ravdin ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada da aksiller lenf nodu tutulumu olan vakalarda, lenf nodu tutulumu olmayanlara
göre daha fazla c-erbB-2 pozitifliği saptanmış, aksiller tutulum ile c-erbB-2 pozitifliğinin
sağkalım üzerine birbiriyle korele olduğu belirtilmiştir (134).
Literatür bilgilerine göre meme kanserlerinin %40-60’ında c-erbB-2 pozitifliği olduğu
belirtilmiş (135). Bizim çalışmamızda c-erbB-2 bakılan hastaların 94’ünde (%35,6) cerbB-2 pozitif,
170’inde (%64,4) ise c-erbB-2 negatif bulunmuştur, bu da literatür
bilgilerine benzerlik göstermekte olarak kabul edilebilir.
Tedaviden sonra gelişen lokal nüks ile c-erbB-2 ilişkisine bakılmış, lokal nüks oranının cerbB-2 pozitif tümörlerde negatiflere oranla anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuş
(45).
Çalışmamızda hastalara genel bakıldığında c-erbB-2 pozitifliği ya da negatifliği ile
hastalıksız sağkalım arasında ilişki gösterilemedi. Aksiller lenf nodu tutulumu olup, cerbB-2 bakılan toplam 136 hastanın 39’unda (%28,6) c-erbB-2 pozitif, 97’sinde (%71,4)
ise c-erbB-2 negatif bulundu, bu sonuç literatür bilgilerinde bahsedilen aksiller tutulum
arttıkça c-erbB-2 pozitifliği de artar düşüncesiyle çelişse de bu sonuç itibariyle c-erbB-2,
aksiller lenf tutulumundan bağımsız bir prognostik faktör gibi değerlendirilebilir.
ER, PR pozitif kanserler yaşla birlikte artarken, c-erbB-2 pozitif kanserler yaşla
birlikte azalmakta olarak belirtilmektedir (129). ER ve PR negatifliği ile birlikte olan cerbB-2 negatifliğinin (üçlü negatif) özellikle genç hastalarda daha fazla olduğu ve daha
kötü sağkalıma neden olabileceği belirtilmiş (136). Bizim çalışmamızda 30 hastada üçlü
negatiflik saptandı. Grup 1’de 4 (%13,3), Grup 2’de 12 (%40), Grup 3’de ise 14 (%46,7)
57
hastada üçlü negatiflik vardı, literatür bilgilerine göre genç hastalarda daha fazla üçlü
negatif vardır bilgisine uyum göstermiyordu, fakat hasta sayısının azlığı dikkate alınabilir.
Üçlü negatif olan 30 hasta ile ER (-) +PR (-) + c-erbB-2 (+) olan 23 hasta istatistiksel
olarak karşılaştırıldı ve her iki kombine durum ile hastalıksız ve genel sağkalım arasında
anlamlı ilişki gösterilemedi. Bu ilişkiyi daha spesifik hasta gruplarında saptayamamış
çalışmalar olmasına rağmen, c-erbB-2 pozitifliğinin agresif meme kanserlerinde daha sık
görüldüğü söylenebilmiştir (44).
Literatürde mamografik tarama programlarının, meme kanser mortalitesini önemli
oranda azalttığı belirtilmektedir (137). Webb ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 1990
öncesine göre tanı alan tümörlerin boyutu daha küçük ve aksiller tutulum daha az olarak
belirtilmiş, bunun da görüntüleme yöntemlerine bağlı olduğu, erken tanı ve uygun tedavi
ile sağkalımın uzadığı belirtilmiş (138). Bizim çalışmamızda da 560 (%82,8) hastaya
mamografi çekildiği, 601 (%88,9) hastaya ise USG yapıldığı görüldü. Meme kanseri tanısı
alan hastaların %10-15’i lokal ileri evrededir (139). Neoadjuvan tedavi ile evre
düşürülebilir böylece mastektomi için aday hastaların %50-75’inin parsiyel rezeksiyona
uygun hale gelmesini sağlayan alternatif tedavi yapılabilir (140-143).
Lokal ileri evre meme kanserinde neoadjuvan kemoterapi uygulamaları ile lokal
kontrol daha iyi sağlanabilmekte ve sağkalım, özellikle patolojik tam yanıt elde edilen
hastalarda uzamaktadır (144). 40 yaş altı meme kanserli hastaların değerlendirildiği
araştırmada, hastalıksız sağkalımı uzatan belirteçlerin,
neoadjuvan KT almak, uygun
cerrahi yöntem ve hormon reseptör pozitifliği olduğu belirtilmiştir (128). Adjuvan tedavi
için yapılan değerlendirmede cerrahi sonrası verilen RT ile lokal nüksün azaldığı
belirtilmiş, RT lokal nüks riskini belirgin olarak azaltır ancak asla cerrahiye alternatif
değildir şeklinde vurgulanmış (112). Bartelink ise RT, KT ve hatta uygun hastalarda
hormonoterapi ya da
transtuzumab kullanımının meme kanseri genel sağkalımını
artırdığını belirtmiştir (145).
Çalışmamızda neoadjuvan tedavi alan tüm hastalar değerlendirildiğinde hastalıksız
sağkalım daha kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlıydı. Gruplar için bakıldığında Grup
2’de (40-60 yaş), neoadjuvan
tedavi alanlarda neoadjuvan tedavi
almayanlara göre
hastalıksız sağkalımın etkilenmesi (kısalması) ve ölüm gelişme riski daha fazla bulundu,
istatistiksel olarak anlamlıydı. Grup 2’deki neoadjuvan tedavi almış 21 hastanın hiçbirinde
lokal nüks oluşmamasına rağmen, 9 (%42,8) hastada uzak metastaz geliştiği görüldü.
58
Bu sonuç ile ileri evre meme kanseri olan hastaların neoadjuvan tedavi almış olabileceği,
bu yüzden de ölüm riskinin fazla olduğu düşünülebilir.
6. SONUÇLAR
1. Meme kanseri, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de oldukça sık görülen bir
hastalıktır. Bu hastalıkla ilgili en etkin yaklaşım, hastalığı erken dönemde tespit etmek ve
anlamlı olabilecek prognostk faktörlerin belirlenmesi olmalıdır.
2. Çalışmamızda meme kanseri için aksiller metastatik lenf bezi tutulumu varlığı, hormon
reseptör negatifliği ve yüksek grade derecesi sağkalımı olumsuz etkilemekteydi.
3. Çalışmamızda ayrıca genç yaşın ameliyat seçiminde önemli olduğu ve özellikler MKC
yapıldığında hastalıksız sağkalımı etkileyebileceği kanaatine varıldı.
Sonuç olarak; Genel cerrahi kliniğine başvuran tüm meme kanserli hastalar için
ameliyat öncesi ve ameliyat sonrasına yönelik iyi değerlendirme yapıp, prognostik
faktörler belirlenmeli, edinilen bilgilere göre hastalara cerrahi tedavi türü planlanmalıdır.
Tedavi planlaması yaparken cerrahi öncesi ve sonrası için onkoloji bölümüyle daha
koordineli çalışmak gerekir kanaatindeyiz.
59
7. KAYNAKLAR
1
Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, et al; American Cancer Society. Cancer
statistics, 2004 CA Cancer J Clin 2004; 54: 8-29
2
Heywang–Köbrunner SH, Dershaw DD, Scheer I, Diagnostic imaging, 2nd ed.
Ludwigsburg: Thieme. 2001; 338-95
3
Scheer I, Frischbier HJ. Breast cancer screening projects: results In: Friedrich M,
Sickles EA, Radiological diagnosis of breast diseases. Berlin-Heildelberg :Springer.
2000; 333-47
4
Bassett LW, Manjikian III V, Gold RH: Mammography and breast cancer screening
in Candy B, Bland KI. The Surgical Clinics of North America August 1996
5
Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al. Conservative treatment of early breast
cancer. Ann Surg 1990; 211: 250-9
6
Rosen PP et al. Immunohistochemical detection of HER-2/neu in patients with
axillary lymph node negative breast carcinoma cancer 1995; 75: 1320-6
7
Ariel MA: Breast cancer, A Historic review: Is the past proloque, in Ariel MA,
Cleary JB Breast cancer, diagnosis and treatment. New York, NY, Mc Graw-Hill,
1987
8
Robinson JD: Treatment of breast cancer through the ages. Am J Surg. 1986;
151(3):317-33
9
Hager K. He Ilustrated History of Surgery. New York: Bell; 1998
10
Halsted WS: A clinical and histological study of certain adenocarsinomata of the
breast. Ann Surg 1898; 28: 557
11
Harris JR, Morrow M, Lippman ME, Hellman S: Diseases of the breast, New York,
Lippincott-Raven Publishers. 1996; 457-460, 487-584
12
Brunicardi FC, Anderson DK, Billiar TR, et al. Axillary lymph node groups.
Schwartz’s Principles of Surgery, 9 th Editinon. p: 479
13
Wohlfahrt J, Melby M. Age at any birth is associated with breast cancer risk.
Epidemiology. 2004; 12: 68-73
14
Cancer Research UK. Epidemiology unit, University of Oxford UK. Endogenous
sex hormon and breast cancer in postmenopausal women: J Natl. Cancer Inst.
2002;94 (8): 606-16
15
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P: Global cancer statistics 2002. CA Cancer J
Clin 2005; 55: 74-108
60
16
Boring CC, Squires TS, Tong T: Cancer Statistics 1993.C.A. Cancer J Clin 1993;
43: 4-26
17
Greenle RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2000;
50: 7-33
18
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J
Clin 2005; 55(2): 74-108.
19
Sheinfeld Gorin S, Albert SM. The meaning of risk to fi rst degree relatives of
women with breast cancer. Women Health 2003; 37(3): 97-117
20
Lynch HT, Synder CL, Riley BD et al. Hereditery breast cancer at the bedside.
ASCO Educational Book .2002; 105-15
21
Martin AM, Weber BL: Genetic and hormonal risk factors in breast cancer J Natl
Cancer. 2000; 92: 1126
22
Wrensch M, Chew T, Farren G, Barlow FB, et al. Risk factors for breast cancer in a
population with high incidence rates. Breast Cancer Res 2003; 5(4): 88-102.
23
Mincey BA. Genetics and the management in women at high risk for breast cancer.
Oncologist 2003; 8(5): 466-73.
24
Lipworth L, Bailey LR, Trichopoulos D. History of breast- feeding in relation to
breast cancer risk: a review of the epidemiologic literatüre 2000; 92 (4) : 302- 12.
25
Brind J, Chinchili V, Severs W, Summy Long J. Induced abortion as an
indipendent risk factor for breast cancer: a comprehensive review and metaanalysis. Epidemiol Community Health1996; 50: 481-96
26
Key TA, Pike MC: The role of estrogen and progestagens in the epidemiology and
preventionof breast cancer .Eur J Cancer Clin Oncol.1988; 24: 29-35
27
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and
hormonal contraceptives: 1996; 347(9017): 1713-27.
28
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and
hormone replacement therapy: 1997; 350 (9084): 1047-59.
29
Hunter DJ, Spiegelman D, Adam HO, et al, Cohort studies of fat intake and the
risk of breast cancer : a pooled analysis: N Engl J Med.1996; 334: 356-61
30
Reickman ME, Judd JT, Lonscope C et al. Effect of alcohol consumption on plasma
and urinary hormone concentrations in premenopausal women .J Natl Cancer
Inst.1993; 85: 722-6
61
31
Beenken SW et al: Breast cancer genetics, in Ellis N: Inherited Cancer Syndromes.
New York : Sipringer –Verlag, 2003; 112-4
32
Courneya KS, Katzmarzyk PT, Bacon E. Physical activity and obesity in Canadian
Cancer survivors: population-based estimates from the 2005 Canadian Community
Health Survey. Cancer In pres 2008; 112: 2475-82
33
Garber JE, Henderson IG, Love SM, et al. The Breast Comprehesive management
of benign and malignant disease W B Saunders Company Philadephia.1991; 152-63
34
Pusztai L, Mazouni C, Anderson K, Wu Y, Symmans WF Molecular Classification
of Breast Cancer: Limitations and Potential The Oncologist 2006; 11: 868–77
35
Shaffrey M.E, Mut M, Asher A.L, et al. Brain metastases. Current Problems in
Surgery.2004; 41: 665–741
36
Rakha EA, El-Sayed ME, Lee AH, et al. Prognostic significance of Nottingham
histologic histolojik derecee in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol 2008; 1:
3153-8
37
Albain KS, Alfred KC. Clark DM: Breast cancer outcome and predictors of
outcome care there age differentials J Natl Cancer Inst Monogr 1994;16: 35
38
Zambetti M, Bonadonna G, Valagussa P, et al: Adjuvant CMF for node –negative
and estrogen receptor negative breast cancer patients. J Natl Cancer Inst Monogr II.
1992; 77-80
39
Hedley DW, Clar GM, Cornelisse CJ, et al. Consensus review of the clinical utility
of DNA cytometry in carcinoma of the breast . Cytometry 1993;14: 482-4
40
Cianfrocca M, Goldstein LJ. Prognostic and predictive factors in early-stage breast
cancer. Oncologist 2004; 9(6): 606-16.
41
Lin Nu, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J.Clinoncol. 2004;
9(6): 606-16
42
Gori S, Colozza M, Mosconi AM, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and
trastuzumab in anthracycline- and taxane-pretreated patients with HER2overexpressing metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004; 90: 36 -40
43
Schaller G, Fuchs I, Gonsch T, et al. Phase II study of capecitabine plus
trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing
metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes. J Clin Oncol
2007; 25: 3246 -50
44
Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as firstlinetherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: J Clin Oncol 2003;
21: 2889 -95
62
45
Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al. Results of two open-label,
multicenter Phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumab in HER2positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 759 -69
46
Ferrero-Pous M, Hacene K, Bouchet C, et al. F.Relationship between c-erB-2 and
other tumor characteristics in breast cancer prognosis. Clin Cancer Res.2000; 6(12):
4745-54
47
Herman MA, Tremont-Lukats I, Meyers CA, et al. Neurocognitive and functional
assessment of patients with brain metastases: a pilot study. Am J Clin Oncol
2003;3: 273-9
48
Mehta MP, Rodrigus P, Terhaard CH, et al. Survival and neuro- logic outcomes in a
randomized trial of motexafin gadolinium and whole-brain radiation therapy in
brain metastases. J Clin Oncol 2003 ; 21 (13): 2529-36
49
Bagga D, Ashley JM, Geffrey et al. Effects of a very low fat, high fiber diet on
serum hormones and menstrual function. Cancer 1995; 2491-6
50
Parker L. Breast –feeding and cancer prevention . Eur J Cancer 2001;37:155-8
51
Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A et al. Breast Cancer risk after bilateral
prophylactic oophorectomy in BRCA 1 mutation carriers .1999; 91:1475-9
52
Pagel D, Jensen RA : Evoluation and management of high risk and premalignant
lesions of breast World J Surg.1994;18:32-8
53
Dodd GD: American Cancer Society guidelines on screening for breast cancer
.1992; 60: 1885-7
54
Feig SA. Breast Masses: Mammographic and sonographic evalution. Radiol Clin
North A .1992; 30: 67-92
55
Leconte İ, Feger C, Galant C, et al. B. Mamography and Subsequent Whole –Breast
Sonography of Nonpalpabl Breast Cancers: The importance of radiologic breast
density. ARJ.2003; 180: 1675-9
56
Khalkhali I, Men I, Youanne E, et al. Prone scintimammography in patients with
suspicion of breast cancer J Am Coll Surg .1994;178: 491-7
57
Bourgeois P, Cally B, Liebens F et al. Thallium-201 planar scintigraphy in breast
CA. Results of one multicenter study Eur J Nucl Med .1995;22: 69
58
Orel SG. MR imaging of the breast . Radiol Clin North Am. 2001; 9:273-88
59
Chang J, Clark GM, Allred DC, Mohsin S, et al. Survival of patients with
metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary
tumor. Cancer 2003; 97(3): 545-53
63
60
Azzopardi JG, Chepick OF, Hastmann WH, et al: The World Heath Organization
histological ytping of breast tumors. Second edition. Am J Clin Pathol 1982;78:
806-16
61
Di Saverio S, Catena F, Santini D, Ansaloni L, et al. DCIS of the breast applying
USC/Van Nuys prognostic index: a retrospective review with long term follow up.
Breast Cancer Res Treat. 2008; 109: 405-16
62
Meijnen P, Oldeburg HS Peterse JL, et al. Clinical outcome after selective
treatment of patients diagnosed with ductal carcinoma in situ of the breast. Ann
Surg Oncol.2008;15: 235-43
63
Tuzlalı S, Cabıoğlu N, Memenin in situ duktal karsinomlarında c-erbB-2
anjiogenez özellikleri.Türk Patol Der .1999; 15: 38-43
64
Rosai J:Ackerman’s Surgical Pathology vol:2 eighth edition, St.Lous ,Mosby.1996
65
Tavassoli FA: Pathology of the Breast, second ed,Stamford, Connecticut, Appleton
and Lange,1999; 12: 36-41
66
Singletary E, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Committe
on Cancer Staging System for breast cancer .J Clin Onkol.2002; 20: 362-7
67
Beenken SW, et al: Breast cancer genetics, in Ellis N (ed): Inherited Cancer
Syndromes. New York : Springer-Verlag 2003; 112
68
Cady B:New era in breast cancer. İmpact of screening on disease presentation
1997; 6: 195-202
69
Cox CE, Salud CJ Harrinton MA: The role of selective sentinel lymph node
dissection in breast cancer .Surg Clin North Am. 2000; 80: 1759-76
70
Patey DH, Dyson WH: The prognosis of carcinoma of breast in relation to the type
of operation performed. Br.J. Cancer 1948; 2: 7
71
Lopez MJ, Porter KA: The current role of prophylactic mastetomy. Surg Clin N
Am. 1996 ;76: 231-42
72
Newmann LA, Washington TA: New trend in breast conservation therapy. Surg
Clin North Am. 2003; 83: 841
73
National Institutes of health Consensus Development Panel Consensus Statement;
Treatment of early –breast cancer.J Nati Cancer Inst Monogr.1992; 11: 11-20
74
Touboul E, Buffat L, Belkacemi Y et al. Local recurrences and distant metastases
after breast-conserving surgery and radition theraphy for early breast cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43: 25-38
64
ve
75
Hiotis K, Ye W, Sposto R, Skinner KA. Predictors of breast conservation therapy:
size is not all that matters. Cancer 2005;103: 892-9
76
Morrow M, White J, Moughan J et al. Factors predicting the use of breastconserving therapy in stage I and II breast carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: 225462
77
Topuzlu C. Meme Koruyucu Cerrahi Endikasyonları ve Tekniği. Topuz E ed.Meme
Kanseri, Biyoloji, Tanı, Evreleme, Tedavi. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü
Yayınları 3th ed.1997; 255-61
78
Goffman TE, Laronga C, Wilson L, Elkins D. Lymphedema of the arm and breast
in irradiated breast cancer patients risk in an era of dramatically changing axillary
surgery. Breast J.2004; 122: 536-41
79
Handley, RS: Comparision of the TNM and Columbia method’s .Haagenson.
İseases of the Breast 3th edition.
80
Whelan T, Darby S, Taylor C et al. Overviews of randomize trials of radiotherapy
in early breast cancer. Educational Book, ASCO Meeting. 2007; 82: 247-53
81
Goldhirsch A,Wood WC, Gelber RD, et al. Meeting highlights: updated
international expert consensus on the primary theraphy of early breast cancer J.
Clin Oncol 2003;21(17): 3357-65
82
Campos SM, Winer EP : Hormonal therapy in postmenopausal women with breast
cancer . Oncology. 2003; 64: 289-300
83
Gose PE, Yow O. An overview of aromatase inhibitors in the treatment of
metastatic breast cancer. Current Oncology.2001; 8(2): 1-9
84
Cinieri S, Orlando L, Fedele, et al. Adjuvant strategies in breast cancer: new
prospectives, questions and reflections at the end of 2007 St Gailen International
Expert Consensus Conference. Ann Oncol. 2007; 18: 63-5.
85
Kettel LM: Clinical application of the antiprogestins Clin Obstet Gynecol .1995;
38:921-34
86
Cleator S, Heller W, Coombes RC. Triple-negative breast cancer: therapeutic
options. Lancet Oncol. 2007; 8(3):235-44.
87
Volpi A, Nanni O, Depaola E, et al: HER -2 expression and cell proliferation:
Prognostic markers in patients with node –negative breast cancer J Clin Oncol.
2003; 21: 2708-12
88
The International Breast Cancer Study Group: Effectivenes of adjuvant
chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal
breast cancer patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1385-94
65
89
Ozmen V, Cabıoğlu N, Bilir A, et al: Biological considerations in locally advanced
breast cancer with antracycline –based chemothreaph: thmydine labelinf index is an
independent indicator of clinical outcome. Breast Cancer Res Treat. 2001; 68:14757
90
Brinkley D, Habittle J. Long-term survival of woman with breast cancer. Lancet .
1984;1: 1118-21
91
Soerjomataram I, Louwman MW, Ribot GJ, et al. An overview of prognostic
factors for long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008;
107: 309-30
92
Warwick J, Tabbar L, Vitak B Duff y SW. Time dependent eff ects on survival in
breast carcinoma: results of 20 years of follow-up from the Swedish Two-County
Study. Cancer 2004; 100: 1331-6
93
Weiss RB, Woolf SH, Demakos E, Holland JF, et al. Cancer and Leukkemia Group
B. Natural history of more than 20 years of node positive primary breast carcinoma
adjuvant chemotherapy: a study by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin
Oncol 2003; 21: 1825-35.
94
Arrigada R, Le MG, Dunant A, Tubiana M, Contesso G. Twenty-five years of
follow-up in patients with operable breast carcinoma: correlation between
clinicopathological factors and the risk of death in each 5- year period. Cancer
2006; 106: 743-50.
95
Marc A. Bollet, Brigitte Sigal-Zafrani, Valérie Mazeau, et al. Radiotherapy and
Oncology, Volume 82, Issue 3, March 2007; 272-80
96
Voguet L, Hébert T, Levêque J, et al. Patient age and positive margins are
predictive factors of residual tumor on mastectomy specimen after conservative
treatment for breast cancer 2009; 233-7
97
Thomas GA, Leonard RC. How age affect the biology of breast cancer 2009
Mar;21(2): 81-5.
98
Kunkler I.H, King C.C, Williams I.J et al. What is the evidence for a reduced risk
of local recurrence with age among older patients treated by breast conserving
therapy ? 2001; 464-9
99
Gajdos C, Tartter PI, Bleiweiss IJ, Bodian C. Stage 0 to stage III breast cancer in
young women. J Am Coll Surg 2000; 190: 523-9.
100
Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, et al. Long term results of breast conserving
treatment for early stage breast cancer in Japanese women from multicenter
investigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33(2): 61-7
101
Pierga JY, Girre V, Laurence V et al ; Institut Curie Breast Cancer Study Group.
Breast. 2004 ;13(5): 369-75.
66
102
Arriagada R, Le MG, Contesso G et al. Predictive factors for local recurrence in
2006 patients with surgically resected small breast cancer. Annalsof Oncology.
2002; 13: 1404-13
103
Vorgias G, Koukouras D, Paleogianni V, et al. European Journal of Obstetrics &
Gynecology and Reproductive Biology, Volume 95, Issue 1, March. 2001; 100-104
104
Van Der Hage J.A, Putter H, Bonnema J, et al. Impact of locoregional treatment on
the early-stage breast cancer patients: a retrospective analysis. 2003;39: 2192-9
105
Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, et al. Twenty-year follow-up of a
randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy
for early breast cancer. 2002; 347(16): 1227-32.
106
Van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, Legrand C, et al. Long-term results of
randomized trial comparing breast-conserving therapywith mastectomy. J Natl
Cancer Inst. 2000;92: 1143–50
107
Cutuli B, De Lafontan B, Vitali E, Costa L, et al. Breast conserving treatment
(BCT) for stage I-II breast cancer in elderly women: analysis of 927 cases. 2009
;71(1): 79-88
108
Antonini N, Jones H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Effect of age and radiation dose
on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 22881-10882.
2007; 82(3): 265-71.
109
De Bock GH, Van der Hage JA, Putter H, et al. Isolated loco-regional recurrence
of breast cancer is more common in young patients and following breast conserving
therapy: long-term results of European Organisation for Research and Treatment of
Cancer studies. 2006; 351-6
110
Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, et al. Effect of breast-conserving therapy
versus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma.
2004 15;1 00(4): 688-93.
111
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group.Effects of radiotherapy and
surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials. EarlyBreast
Cancer Trialists’ Collaborative Group. N Engl J Med. 1995;333: 1444–55.
112
Van Nes J.G.H, Van de Velde C.J.H. The preferred treatment for young women
with breast cancer--mastectomy versus breast conservation. 2006; 11: 3-10
113
Najafi M, Ebrahimi M, Kaviani A, Hashemi E, Montazeri A. Breast conserving
surgery versus mastectomy: cancer practice by general surgeons in Iran. 2005 5; 5:
35
67
114
Fisher ER, Anderson S, Tan-Chiu E, Fisher B, Eaton L, Wolmark N. Fifteen year
prognostic discriminants for invasive breast carcinoma: National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project Protocol-06. Cancer. 2001; 91: 1679-87
115
Arıtaş Y, Kara O, Bedirli A, Şakrak Ö. The importance of the tumor basement
membrane Laminin and LRP/MVP receptors in breast cancer. Breast Journal 2003;
9: 339-40.
116
Stephen F. Sener, David J. Winchester, David P, et al. The effects of hormone
replacement therapy on postmenopausal breast cancer biology and survival. 2009;
403-7
117
Pappo I, Karni T, Sandbank J, Dinur I, Sella A, et al. Breast cancer in the elderly:
histological, hormonal and surgical characteristics. 2007 ; 16(1): 60-7.
118
Hellmann SS, Thygesen LC, Tolstrup JS, Grønbaek M. Modifiable risk factors and
survival in women diagnosed with primary breast cancer. 2010 Sep;19(5): 366-73.
119
Göksel HA, Yağurdur MC, Karakayalı H, Moray G, Demirhan B, Işıklar I, Bilgin
N, Haberal M.Management of bilateral breast carcinoma: long- term results 2004;
89: 166-71
120
Özmen V. Breast cancer in the world and Turkey.Meme Sağlığı Dergisi 2008; 4(2):
6-12.
121
Bland KI. Copeland III EM. Breast in: Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC, eds.
Principles of Surgery. East Norwalk: McGraw-Hill 1994; 531-58
122
Rosen’s Breast Pathology, 3 rd Edi. Lippincott Williams &Wilkins Philadelphia
2009
123
Martin MA, Meyricke R, O'Neill T, Roberts S. Mastectomy on breast. conserving
surgery ? factors affecting type of surgical treatment for breast cancerclassification tree apporach. 2006; 20: 98
124
Perez CA. Breast conservation theraphy in patients with stage T1-T2 breast cancer:
current challenges and opportunities. 2010; 33(5): 500-510
125
Rakha EA, El-Sayed ME, Lee AH, Elston CW, et al. Prognostic significance of
Nottingham histologic histolojik derecee in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol
2008; 1: 3153-8.
126
D’Eredita G, Giardina C, Martellotta M, Natale T, Ferrarese F. Prognostic factors
in breast cancer: the predictive value of the Nottingham Prognostic Index in
patients with a long-term follow-up that were treated in a single institution. Eur J
Cancer 2001; 37: 591-596.
127
Thomas GA, Leonard RC. How age affects the biology of breast cancer. Clin Oncol
2009; 21(2): 81-5
68
128
Mc Aree M.E. O'Donnell A, Spence T.F, et al. Spence The Breast, Volume 19,
Issue 2, 2010; 97-104
129
Carol A. Parise, Katrina R. Bauer, Vincent Caggiano. Variation in breast cancer
subtypes with age and race/ethnicity. Volume 76, Issue 1, October 2010; 44-52
130
Bauman L, Barth RJ, Rosenkranz KM. Breast conservation in women with
multifocal-multicentric breast cancer: is it feasible? Ann Surg Oncol. 2010; 17:
325-9.
131
Clark GM, McGuire WL. Follow-up study of HER-2/neu amplification in primary
breast cancer. Cancer Res 1991;51 : 944
132
Paik S, Byyant J, Park C et al: Erb B-2 and response to doxorubicin in patients
withaxillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J
Cancer Inst 1998;90:1361-70.
133
Slamon DJ, Godolphin W, James CA et al: Studies of the Her-2/neu protooncogene inhuman breast and ovarian cancer. Science1989; 244: 707.
134
Ravdin PM, Chamness GJ. The cerbB-2 proto-oncogene as a prognostic and
predictive marker in breast cancer: a paradigm for the development of other
macromolecular markers-a rewiev: Gene 1995; 159: 19-25.
135
Dhingra K, Hittelman WN, Hortobagyi GN. Genetic changes in breast cancerconsequenses for therapy? Gene 1995; 159: 59-63.
136
Livi L, Meattini I, Saieva C, Borghesi S, et al. The impact of young age on breast
cancer outcome. European Journal of Surgical Oncology (EJSO), Volume 36, Issue
7, 2010; 639-45
137
Bassett LW, Manjikian III V., Gold RH. Mammography and Breast Cancer
Screening in Candy B, Bland KI. The Surgical Clinics of North America, 1996.
138
Webb P.M, Cummings M.C, Bain C.J,
Issue 1, February 2004; 7-14
139
Hortobagyi GN. Multidisciplinary management of advanced primary and metastatic
breast cancer. Cancer 1994; 74: 416-23.
140
Muhammad I.A. T.W.J. Lennard International Journal of Surgery, Volume 7, Issue
5, 2009; 416-20
141
Tiezzi D.G, Andrade JM, Marana H.R.C, Zola F.E. Breast conserving surgery
after neoadjuvant therapy for large primary breast cancer European Journal of
Surgical Oncology (EJSO), Volume 34, Issue 8, August 2008; 863-7
69
Furnival C.M. The Breast, Volume 13,
142
Beatty JD, Precht LM, Lowe K, Atwood M. Axillary-conserving surgery is
facilitated by neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. 2009 May;197(5): 63741
143
Jones RL, Smith IE. Neoadjuvant treatment for early-stage breast cancer:
opportunites to tumour response. 2006 Oct;7(10): 869-74.
144
Wolmark N, Wang J, Mamounas E, et al. Preoperative chemotherapy in patients
with operable breast cancer: Nine-year results from National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30: 96-102
145
Bartelink H. Systemic adjuvant therapes and radiotheraphy to the conserved breast
strategies revisited . 2007 ;16 : 84-8
70