Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF

10
Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve …
_____________________________________________________________________________________________________
Araştırma / Original article
Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör
(BDNF) geni Val66Met ve Val66Val polimorfizmi ile hastalık
özellikleri ve obsesif kompulsif belirti ilişkisi
Ekrem HASBEK,1 Serap ERDOĞAN TAYCAN,2 Aydın RÜSTEMOĞLU,3
Feryal ÇAM ÇELİKEL,4 İlker ETİKAN5
_____________________________________________________________________________________________________
ÖZET
Amaç: Bu çalışmada bipolar bozukluk (BB) hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (brain-derived neurotrophic factor-BDNF) geni Val66Met ve Val66Val polimorfizmi ile hastalık özellikleri ve obsesif kompulsif belirtiler
arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmamıza klinik görüşme sonucunda DSM-IV-TR tanı
ölçütlerine göre BB tanısı konan 106 gönüllü hasta alındı. Tüm katılımcılara Sosyodemografik ve Hastalık Bilgi
Formu verildi ve DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (Structured Clinical Interview
for DSM-IV Axis Disorders-SCID-I), Maudsley Obsesif Kompulsif Soru Listesi, Beck Depresyon Ölçeği ve Beck
Anksiyete Ölçeği uygulandı. Hastaların venöz kan örneklerinden DNA izolasyonu yapıldı, elde edilen DNA’lar
üzerinde PCR-RFLP yöntemi ile BDNF gen polimorfizmine bakıldı. Sonuçlar: Çalışmamızın sonucunda 78 hastada BDNF Val66Val, 28 hastada Val66Met polimorfizminin olduğu belirlendi. Val66Val grubundaki hastalarda BB
başlama yaşının Val66Met grubundaki hastalara göre daha erken olduğu ve Val66Met grubundaki hastalar arasında antidepresan ile tetiklenen mani atağına istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla rastlandığı belirlendi.
Obsesif kompulsif bozukluk belirtilerinin varlığı açısından iki grup arasında istatistiksel anlamlılığa sahip bir fark
saptanamadı. Tartışma: BB’nin bazı özelliklerinin BDNF geni Val66Val/Met polimorfizmi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Araştırmamız bu görüşü destekler nitelikte olup daha geniş örneklemlerle yapılacak çalışmalara gereksinme vardır. (Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18)
Anahtar sözcükler: Bipolar bozukluk, obsesif kompulsif belirti, BDNF, Val66Met, Val66Val
The relationship between disease characteristics, obsessive
compulsive symptoms and brain derived neurotrophic factor
(BDNF) gene Val66Met and Val66Val polymorphism in patients with
bipolar disorder
ABSTRACT
Objective: The aim of this study is to investigate the association between brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) val66met, val66val gene polymorphism and the characteristics of bipolar disorder (BD), obsessive compulsive symptoms within patients of BD. Methods: One hundred and six patients, diagnosed with BD according to
the DSM-IV-TR criteria, were included in the study. All participants completed a sociodemographic questionnaire
_____________________________________________________________________________________________________
Uzm.Dr., Sivas Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Sivas
Yrd.Doç.Dr., 4 Doç.Dr., Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, 3 Yrd.Doç.Dr., Tıbbi Biyoloji Anabilim
Dalı, 5 Yrd.Doç.Dr., Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Anabilim Dalı,
Yazışma adresi / Address for correspondence:
Yrd.Doç.Dr. Serap ERDOĞAN TAYCAN, Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Tokat, Türkiye
E-mail: erd.serap@gmail.com
Geliş tarihi: 26.03.2012, Kabul tarihi: 29.06.2012 doi:10.5455/apd.35959
1
2
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:10-18
Hasbek ve ark.
11
_____________________________________________________________________________________________________
and they went through Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders (SCID-I), Maudsley Obsessional
Compulsive Questionnaire, Beck Depression Inventory and Beck Anxiety Inventory. DNA isolation was made from
patients’ venous blood samples and on these DNA’s BDNF gene polymorphism investigated by PCR-RFLP
method. Results: Our results showed that 78 patients had BDNF val66val while 28 patients had val66met polymorphism. It was found that the patient group with val66val had an earlier age of onset of BD; moreover, in the
val66met group, antidepressant induced mania episodes were significantly more frequent. No statistically signifycant difference was found between the two polymorphism groups with respect to obsessive compulsive symptoms. Discussion: It has been thought that some characteristics of BD maybe related with the BDNF gene
Val66Val/Met polymorphism. Our research partially supports this notion and more studies with larger samples are
needed. (Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:10-18)
Key words: bipolar disorder, obsessive compulsive symptom, BDNF, Val66Met, Val66Val
_____________________________________________________________________________________________________
GİRİŞ
Bipolar bozukluk (BB) süregen gidişli olup işlevsellikte ciddi bozulmaya yol açar ve genetik ve
nörobiyolojik etkenlerin bozukluğun etiyoloji1,2
sinde önemli rolünün olduğu bilinmektedir.
Aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları BB’nin
3
genetik yönüne ilişkin kanıtlar bildirmiştir.
Aile temelli bir ilişkilendirme çalışmasında beyin
kökenli nörotrofik faktörün (BDNF) potansiyel
4
bir yüksek risk aleli olduğu belirlenmiştir. On
birinci kromozomun kısa kolundaki BDNF gen
bölgesi ile BB arasında ilişki olabileceğini göste5,6
ren çalışmalar vardır. Muller ve arkadaşları,
BDNF geninin birçok belirtecinin olduğunu,
yaptıkları çalışmada bu belirteçlerden altısına
bakıldığını ve bunlardan dördünün BB ile belirgin ilişkisi olduğunu belirtmiş olup bunlardan biri
7
de Val66Met polimorfizmidir. İki aile tabanlı
ilişki çalışmasında işlevsel BDNF gen Val66Met
polimorfizminin val alelinin BB ile ilişkili olduğu
4,8
Yine birbirinden bağımsız üç
gösterilmiştir.
BDNF gen çalışmasının her birinde erken yaşta
başlayan duygudurum bozukluğu ile val66 aleli
9
arasında belirgin ilişki bulunmuştur. Ancak bu
verinin doğrulanmadığı başka çalışmalar da
10-14
vardır.
Obsesyonlar benliğe yabancı olarak değerlendirilen, kabul edilemez, yineleyici düşünce, görüntü ve dürtülerdir. Kompulsiyonlar ise bu rahatsız
edici düşünce, dürtü veya görüntülerden kurtulmak üzere yapılan tekrarlayıcı hareketlerdir.
Obsesyon ve kompulsiyonlarla giden obsesif
kompulsif bozukluğun (OKB) da BB gibi BDNF
geni Val66Met polimorfizmi ile ilişkili olduğunu
15-17
Yapılan bir çalışgösteren çalışmalar vardır.
mada BDNF geni Val66Met polimorfizminin,
OKB’li erkek hastalarda bozukluğun erken
yaşta başlangıcı, Val66Val polimorfizminin ise
kadın hastalarda bozukluğun şiddetli gidişi ile
doğrudan ilişkili olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada met66 aleli taşıyan erkeklerde kuşkucu-
luk obsesyonlarının arttığı saptanmıştır. Bir
başka çalışmaya göre val aleli psikoz veya
yetişkin çağda görülen OKB gibi belirgin patolojilerde koruyucu etki gösterirken, diğer mental
18
bozukluklar için genetik riski artırmaktadır.
16
BB ve OKB yüksek birliktelik oranları gösteren
bozukluklardır. Bu birliktelik iki bozukluğun da
19,20
Öyle ki, iki
görünümünü etkileyebilmektedir.
tanıya birlikte sahip hastaların BB’nin bir alt
21
tipini oluşturup oluşturmadığı tartışılmaktadır.
Genetik araştırmalarda BDNF polimorfizminin
hem BB, hem de OKB’de bozukluğun gidişi ile
ilişkili çeşitli özellikleri etkilediği gösterilmektedir. Bu bilgiler doğrutusunda yaptığımız çalışmanın amacı, BB tanısı konmuş hastalarda
BDNF Val66Met gen polimorfizmi taşıyan ve
taşımayan hastalar arasında klinik gidiş ve
obsesif-kompulsif belirtiler açısından farklılık
bulunup bulunmadığını araştırmaktır.
YÖNTEM
Çalışma grubu Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp
Fakültesi Psikiyatri Polikliniği’nde BB tanısı
konmuş olduğu bilinen ve çalışma süresince
yapılan klinik görüşmelerde DSM-IV-TR tanı
ölçütlerine göre BB tanısı konan 18-65 yaş
arası 106 hastadan oluşmaktadır. Araştırma
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma
Değerlendirme Komisyonu tarafından onaylanmıştır. Görüşme yapmayı veya ölçekleri doldurmayı engelleyecek düzeyde bedensel bir hastalığı veya bilişsel bir yetersizliği olan hastalar
çalışmaya alınmamıştır.
Hastalara DSM-IV Eksen I Bozuklukları için
Yapılandırılmış Klinik
Görüşme (SCID-I;
Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis
Disorders) uygulanmış, araştırmacılar tarafından hazırlanan Sosyodemografik ve Hastalık
Bilgi Formu doldurulmuştur. Çalışmada kullanılan diğer ölçekler Maudsley Obsesif Kompulsif
Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18
12
Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve …
_____________________________________________________________________________________________________
Soru Listesi (MOKSL), Young Mani Derecelendirme Ölçegi (YMDÖ), Beck Depresyon Ölçeği
(BDÖ) ve Beck Anksiyete Ölçeğidir (BAÖ).
Hastaların venöz kan örneklerinden Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı tarafından DNA izolasyonu
yapılmış, elde edilen DNA’lar kullanılarak PCRRFLP yöntemi ile BDNF gen polimorfizmine
bakılmıştır.
İstatistiksel değerlendirme SPSS 19.0 versiyonu ile yapılmış, ölçümle belirtilen değişkenlerin
karşılaştırılmasında bağımsız gruplarda iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi ve bağımsız gruplarda iki yüzde arasındaki farkın önemlilik testi, niteliksel verilere ilişkin karşılaştırmalarda ki kare testi kullanılmıştır. Bazı gözlemlerdeki denek sayıları (ve buna bağlı olarak yüzde
değerleri) çok küçük olduğu için istatistiksel
olarak karşılaştırılma yapılamamıştır.
BULGULAR
Araştırmamıza alınan 106 hastanın 28’i (%26)
BDNF Val66Met polimorfizmi taşırken, 78 hasta
(%74) BDNF Val66Val polimorfizmi taşıyordu.
Alel sıklıklarına baktığımızda met aleli (%13),
val aleli ise (%87) oranında bulunmaktaydı.
BDNF Val66Met polimorfizmli hasta grubunda
yaş ortalaması 42.11±15.11 yıl olup 12’si kadın,
16’sı erkek toplam 28 hastadan oluşmaktaydı.
BDNF Val66Val polimorfizmi taşıyan hasta
grubunda yaş ortalaması 40.78±11.12 yıl olup
41’i kadın, 37’si erkek toplam 78 hastadan oluşmaktaydı. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet
dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı
2
fark yoktu (t=0.49, p=0.625 ve χ =0.78,
p=0.378). Ayrıca hastalar eğitim düzeyleri,
medeni durumları, meslek dağılımları, yaşadıkları yer, aile tipleri, çocuk sayısı açısından da
karşılaştırıldı ve istatistiksel olarak anlamlı bir
fark bulunmadı. Çalışmaya alınan hastaların
cinsiyete göre BDNF alel frekansı ve genotip
dağılımı Tablo 1’de gösterilmiştir.
İki grubun BB tipi dağılımına bakıldığında,
Val66Met grubunda 24 (%86) hastanın BB I,
Val66Val grubunda ise 68 (%87) hastanın BB I
Tablo 1. BB hastalarında BDNF’nin alel frekansı ve genotip dağılımı
_________________________________________________________________________________
BDNF genotipi
Genotip dağılımı
Val66Met
Val66Val
Sayı
%
Sayı
%
Alel sıklığı
Val
Met
Sayı
%
Sayı
%
________________________________________________________________________________
Erkek
Kadın
Toplam
16
12
57.1
42.9
37
41
47.4
52.6
16
12
15.1
11.3
90
94
84.9
88.7
28
100.0
78
100.0
28
13.1
184
86.9
________________________________________________________________________________
olduğu belirlendi. Val66Met grubunda BB II
olanların sayısı 4 (%14) iken Val66Val grubunda 10 (%13) olarak bulundu. İki grup arasında
BB tipi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir
2
fark yoktu (χ =0.04, p=0.844). Hastaların BB
dağılımları, ataklarının şiddeti, atak döngüleri,
geçirdikleri manik atak sayıları ve karma atak
sayıları Tablo 2’de gösterilmiştir.
İki gruptaki hastalar, ortalama hastalık süresi,
belirtilerin başlama yaşı, tanı konulan yaş, ötimik kaldıkları süre, bozukluk belirtilerinin başlangıcından ilaç kullanmaya kadar geçen süre,
son alevlenmeden sonra geçen süre, son üç
yılda hasta geçirilen süre, hastaneye yatış sayıları açısından karşılaştırıldı ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Bu klinik özellikler Tablo 3’te gösterilmiştir.
İki grup psikotik bulgu, hızlı döngülülük, EKT
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:10-18
uygulaması, intihar girişimi, mevsimsel özellik,
hastanede yatarak tedavi görme, alkol kullanım
bozukluğu, eş tanı varlığı ve eşlik eden fiziksel
hastalık varlığı açısından karşılaştırıldığında
istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı.
Hasta sayılarının az olması nedeniyle iki yıldan
uzun süren atak bakımından istatistiksel bir
karşılaştırma yapılamadı. İki grup arasında antidepresan ile tetiklenen manik atak varlığı açısından ise istatistiksel olarak anlamlı bir fark
2
bulundu (χ =5.80, p=0.029). Elde edilen veriler
Tablo 4’te gösterilmiştir.
İki grup arasında ailede BB öyküsünün varlığı,
hangi derece akrabalarda bulunduğu, ailede BB
dışı psikiyatrik hastalık öyküsü ve ailede intihar
davranışı açısından istatistiksel olarak anlamlı
bir fark bulunmadı. Eş tanı dağılımları incelendiğinde, Val66Met grubunda 1 (%4) kişide yay-
Hasbek ve ark.
13
_____________________________________________________________________________________________________
Tablo 2. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının klinik özellikleri-I
__________________________________________________________________________________
Val66Met
Sayı
%
Val66Val
Sayı
%
χ
2
p
__________________________________________________________________________________
BB I
24
86.0
68
87.0
BB II
4
14.0
10
13.0
Genel atak döngüsü
Manik-depresif
Depresif-manik
Karma
Hipomanik-depresif
Depresif hipomanik
15
9
0
1
3
53.6
32.1
0.0
3.6
10.7
2
21
5
8
2
53.8
26.9
6.4
10.3
2.6
Depresif atak sayısı
0
1-3
4 - 10
10 <
1
13
9
5
3.6
46.4
32.1
17.9
13
22
29
14
16.7
28.2
37.1
18.0
Manik atak sayısı
0
1-3
4 - 10
10 <
4
13
9
2
14.3
46.4
32.1
7.1
17
27
22
12
21.8
34.6
28.2
15.4
Hipomanik atak sayısı
0
1-3
4 - 10
10 <
20
4
4
0
71.4
14.3
14.3
0.0
57
9
4
8
73.1
11.5
5.1
10.3
Karma Atak Sayısı
0
1 ve üzeri
27
1
96.4
3.6
66
12
84.6
15.4
0.04
0.844
__________________________________________________________________________________
Tablo 3. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının klinik özellikleri-II
________________________________________________________________________________________
Val66Met
(s=28)
Val66Val
(s=78)
t
p
________________________________________________________________________________________
Hastalık süresi (yıl)
12.32±11.82
16.49±10.67
1.73
0.087
Hastalık belirtilerinin başlangıç yaşı
28.11±11.09
23.88±8.93
2.01
0.047
Hastalık tanısının konduğu yaş
31.82±13.52
27.55±10.67
1.69
0.094
Son alevlenmeden sonra geçen süre (ay)
17.80±28.39
18.82±25.42
0.18
0.860
Son üç yılda hasta geçirilen süre (ay)
6.75±7.8
4.41±7.67
1.38
0.171
Hastaneye yatış sayısı
1.57±1.73
3.13±4.13
1.93
0.056
________________________________________________________________________________________
gın anksiyete bozukluğu (YAB), 1 (%4) kişide
obsesif kompulsif bozukluk (OKB), 1 (%4)
kişide panik bozukluk (PB), 1 (%4) kişide fobik
bozukluk (FB), 3 (%11) kişide başka türlü
adlandırılamayan (BTA) anksiyete bozukluğu
komorbiditesinin olduğu; Val66Val grubundaki
hastalarda ise 2 (%3) kişide YAB, 10 (%13)
kişide OKB, 1 (%1) kişide travma sonrası stres
bozukluğu, 4 (%5) kişide PB, 1 (%1) kişide FB,
3 (%4) kişide BTA anksiyete bozukluğu 1 (%1),
Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18
14
Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve …
_____________________________________________________________________________________________________
Tablo 4. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının klinik özellikleri-III
____________________________________________________________________________________
Val66Met
Sayı
%
Val66Val
Sayı
%
χ
2
p
____________________________________________________________________________________
Psikotik bulgu
Var
Yok
21
7
75.0
25.0
54
24
69.2
30.8
Hızlı döngü
Var
Yok
7
21
25.0
75.0
11
67
14.1
85.9
EKT
Var
Yok
4
24
14.3
85.7
12
66
15.6
84.4
İntihar
Var
Yok
5
23
17.9
82.1
24
54
30.8
69.2
Antidepresanla tetiklenme
Var
Yok
5
23
17.9
82.1
3
75
3.8
96.2
Mevsimsel gidiş
Var
Yok
18
10
64.3
35.7
45
33
57.7
42.3
Hastaneye yatış
Var
Yok
20
8
71.4
28.6
54
24
69.2
30.8
Alkol kullanım öyküsü
Var
Yok
3
25
10.7
89.3
7
71
9.0
91.0
Eş tanı
Var
Yok
7
21
25.0
75.0
24
54
30.8
69.2
0.33
0.565
2.56
0.278
0,03
1.00
1.73
0.189
5.80
0.029
0.37
0.542
0.05
0.828
0.07
0.722
0.33
0.565
____________________________________________________________________________________
1 (%1) kişide somatoform bozukluk, 2 (%3)
kişide alkol madde kullanım bozukluğu saptandı. Eş tanıya sahip hastaların az sayıda olması
nedeniyle istatistiksel karşılaştırma yapılamadı.
Bununla birlikte OKB’nin varlığı çalışma için
önem taşıdığından, her iki gruptaki OKB eş tanı
oranları karşılaştırıldı, ancak istatistiksel olarak
anlamlı bir sonuca ulaşılamadı.
Tablo 5. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının
MOKSL toplam puan ve alt ölçek puanlarının karşılaştırılması
_____________________________________________________________________
Val66Met
(s=28)
Ort.±SS
Val66Val
(s=78)
Ort.±SS
t
p
_____________________________________________________________________
Toplam
Kontrol
Temizlik
Yavaşlık
Kuşku
Ruminasyon
13.64±6.49
2.89±2.02
3.93±2.12
1.96±1.75
3.75±1.48
2.46±2.35
13.33±7.3
2.63±2.37
3.99±2.37
2.01±1.64
3.28±1.40
3.08±2.62
0.20
0.843
0.53
0,12
0.13
1.49
1.09
0.600
0.908
0.895
0.139
0.278
_____________________________________________________________________
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:10-18
Hasbek ve ark.
15
_____________________________________________________________________________________________________
İki grup MOKSL toplam ölçek puanları ve
MOKSL alt ölçek puanları açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmadı. Ölçek puanları Tablo 5’te gösterilmiştir.
BDÖ ortalama puanı, Val66Met grubunda
10.11±10.75 iken, Val66Val grubunda 12.10±
13.66 olarak bulundu. BAÖ ortalama puanı ise
Val66Met grubunda 9.82±9.24; Val66Val
grubunda 14.19±13.48 olarak belirlendi. İki grup
arasında ortalama BDÖ puanı (t=0.699, p=
0.486) ve ortalama BAÖ puanı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (t=1.58,
p=0.116).
TARTIŞMA
Literatürde BB’de BDNF gen polimorfizmi üzerine yapılan çalışmalar incelendiğinde, farklı
ülkelerden veya coğrafi bölgelerden farklı polimorfizm oranları bildirildiği görülmektedir. Buradan yola çıkılarak BDNF gen polimorfizminin
etnik farklılıkları yansıtabilen bir genetik özellik
22
olduğu ileri sürülmektedir. Gratacos ve arkadaşlarının yaptıkları meta analiz çalışmasında
duygudurum bozuklukları ile BDNF polimorfizminin ilişkisinin incelendiği ve genel olarak
beyaz ırktan Amerikalı ve Avrupalıların yer aldığı araştırmalarda Val66Val polimorfizminin,
Asyalıların yer aldığı çalışmalarda ise Val66Met
polimorfizminin ağırlıklı olarak saptandığını
23
bildirmektedir. Bizim çalışmamıza alınan 106
BB hastasının BDNF gen polimorfizmine bakıldığında hasta sayıları Va66Val için 78 (%74),
Val66Met için 28 (%26) olarak bulunmuştur.
Çalışmamızda yer alan hastaların hiçbirinde
Met66Met polimorfizmi saptanmamıştır. Diğer
çalışmalarla karşılaştırıldığında bulgularımızın
Avrupa ve beyaz ırktan Amerikalılarla yapılan
çalışmaların verileriyle daha büyük benzerlik
gösterdiği görülmektedir. Bununla birlikte her ne
kadar örneklem grubu aynı coğrafi bölgede
yaşayan insanlardan oluşsa da, etnik kökenlerinin sorulmamış olması çalışmamız açısından bir kısıtlılık olarak görülmektedir.
BDNF gen polimorfizminin BB’un çeşitli klinik
özellikleri ile ilişkisi, giderek artan sayıda çalışmaya konu olmaktadır. Araştırmamızda BDNF
Val66Val ve Val66Met polimorfizmine sahip BB
hasta grupları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık gösteren iki özellik saptanmıştır:
Bozukluğun başlama yaşı ve bozuluk sürecinde
antidepresan kullanımı ile tetiklenen mani nöbetinin varlığı.
BDNF gen polimorfizminin BB’nin başlangıç
yaşına etkisinin olup olmadığına dair yapılan
geçmiş çalışmalarda çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır. Kim ve arkadaşları, Kunugi ve arkadaşları, Nakata ve arkadaşları BDNF gen polimorfizminin BB’nin başlangıç yaşına bir etkisinin
11,12
Strauss
olmadığına işaret etmekle birlikte,
ve arkadaşları yaptıkları çalışmada BDNF
Val66Met polimorfizminin BB’nin erken başla24
ması ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. Buna
karşılık Geller ve arkadaşlarının, Rybakowski
ve arkadaşlarının, Skibinska ve arkadaşlarının
yaptıkları çalışmalarda BB’de Val66Val polimorfizminin bozukluğun erken başlaması ile ilişkili
9,25,26
Çalışmamızda
olduğu
belirtilmiştir.
Val66Val genotipine sahip BB hastalarında
bozukluğun anlamlı derecede daha erken yaşta
başladığı görülmektedir. Bulgularımız yukarıda
belirtilen çalışmalarla uyumludur.
Literatürde BDNF gen polimorfizmi ile manik
kayma arasında ilişki olup olmadığını araştıran
27
sadece bir çalışmaya rastlanmıştır. Zai ve
arkadaşları antidepresan ile tetiklenen mani
nöbeti olan 27 hasta ile, antidepresan ile ilişkili
olmayan mani atağı geçiren 29 hastanın BDNF
alel sıklığını ve genetik dağılımını karşılaştırmışlar ve manik kayma ile genetik polimorfizm
arasında bir ilişki bulamadıklarını bildirmişler27
dir. Bu konuda yazılmış bir makalede ise,
antidepresanlarla gelişen BDNF aktivite artışının mani nöbetlerinin ortaya çıkmasına neden
olabileceği görüşü ileri sürülmekte, ancak
BDNF polimorfizmleri ile herhangi bir ilişki üze28
rinde durulmamaktadır. Bizim çalışmamızda
Val66Met grubundaki hastaların Val66Val
grubundaki hastalara göre istatistiksel olarak
anlamlı sayıda daha fazla manik kayma gösterdikleri belirlenmiştir. Şu ana kadarki bilgilerimize
göre araştırmamız BDNF Val66Met polimorfizmi
ile manik kayma arasında bir bağlantı bulunan
ilk ve tek çalışmadır.
Bu bulgu iki şekilde açıklanabilir. İlki, bu gruptaki hastaların daha fazla depresyon atağı
yaşaması ve bu nedenle antidepresan tedavi
başlanma oranlarının yüksekliğinden kaynaklanabileceği şeklindedir. Antidepresan ilaç kullanma sıklığı arttıkça manik kayma gelişme riski ve
sıklığı da artış gösterecektir. Bununla birlikte
her iki grubun depresif atak sayılarına bakıldığında gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmemektedir. Bu nedenle elimizdeki verilerle
Val66Met grubundaki hastaların depresyon
belirtileri ile başvurma oranlarının Val66Val
grubundaki hastalara göre daha fazla olacağı
ve antidepresan kullanımındaki görece sıklık
nedeniyle manik kayma oranlarının artacağı
Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18
16
Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve …
_____________________________________________________________________________________________________
şeklinde bir yorum yapılamamaktadır.
İkinci açıklama ise, Val66Met polimorfizmine
sahip hastaların, BDNF düzey ve aktivitelerinin
Val66Val polimorfizmine sahip olanlara göre
daha yüksek seyrettiği ve üzerine eklenen antidepresan tedaviye bağlı artışın da mani nöbetini tetikleyecek düzeyde olduğu şeklinde yapılabilir. Gallinat ve arkadaşları sağlıklı gönüllülerle yaptıkları bir çalışmada, Val66Met taşıyıcılarının serum BDNF düzeylerinin Val66Val
taşıyıcılarına göre daha yüksek bulunduğunu ve
bu yüksekliğin bipolar bozukluk ve şizofreni gibi
psikiyatrik bozukluklara karşı koruyucu bir faktör
29
olabileceğini bildirmektedir. Bununla birlikte bu
konularda tam bir fikir birliğinin oluşmadığına da
dikkat edilmelidir. Örneğin, Hashimoto tarafından yazılan bir gözden geçirme yazısında, BB
hastalarında mani nöbetlerinin tedavisi sonrasında BDNF düzeylerinin yükseldiği, atak sırasında BDNF düzeylerinin azalmış olduğu şeklin30
de de bir bilgi bulunmaktadır. Antidepresan
kullanımı ile manik/hipomanik kayma gelişen
daha fazla sayıda hasta ile yapılacak genetik
çalışmalar bu konudaki ilişkiyi daha net hale
getirecektir.
Diğer klinik özelliklerde olduğu gibi, intihar girişiminde bulunma oranları açısından da literatürde
her iki polimorfizmle de ilişki kuran araştırmalara rastlanmaktadır. Kim ve arkadaşları BDNF
gen polimorfizmi BB ile doğrudan bir ilişkiye
sahip olmasa da met alelinin BB’de intihar davranışı ile ilişkili olabileceğini öne sürmektedir31
ler. Aksine Vincze ve arkadaşları araştırmalarında val alel sıklığının artışının BB’nin daha
ağır seyretmesi ve intihar girişimlerinin bulunması ile ilişkili olduğunu bildirmekte, val alel
sıklık artışının BDNF düzeylerinde azalmayla
32
ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Bizim çalışmamızda gruplar intihar girişimi açısından
karşılaştırıldığında Val66Met grubundaki hastaların beşinin (%18) Val66Val grubundaki hastaların ise 24’ünün (%31) intihar girişiminin olduğu belirlenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı bir
fark bulunmamakla birlikte, Val66Val grubundaki hastaların daha fazla sayıda intihar girişiminde bulundukları gözlenmektedir. Çalışmamızda bazı değişkenlerde olduğu gibi, intihar
davranışında da met alelinin koruyucu olabileceği yorumuna gidilebilir.
Araştırmamızda üzerinde durduğumuz bir diğer
konu, BB bozukluk hastalarında OKB belirtileri
ile BDNF polimorfizmi arasındaki ilişki olmuştur.
BB’de anksiyete bozukluğu eş tanısıyla ilgili
birçok çalışma yapılmış ve bu çalışmalarda
OKB eş tanısının %9-35 arasında görüldüğü
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:10-18
Çalışmamızda OKB eş tanısıbelirtilmiştir.
nın %16.4’lük oran ile diğer anksiyete bozukluklarına oranla daha sık bulunduğu ve Zutshi’33
nin çalışması ile uyumlu olduğu görülmektedir.
Literatürde OKB ve BB birlikteliğine ilişkin farklı
alanlarda çeşitli araştırmalar bulunmakla birlikte, OKB eş tanısına sahip BB hastalarında
BDNF polimorfizm dağılımlarının bozukluğun
özellikleri ile ilişkisinin araştırıldığı bir çalışma
yoktur. Araştırmamızda Val66Val polimorfizmi
olan hastaların 10’unda (%13), Val66Met polimorfizmine sahip hastaların ise birinde (%4)
SCID-I ile OKB tanısı konulmuştur. Sayıların
düşüklüğü nedeniyle istatistiksel analiz yapılamamış, iki grubun oranları karşılaştırıldığında,
istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadığı
görülmüştür. MOKSL ile yapılan değerlendirmede toplam puan ve kontrol, temizlik, kuşku,
yavaşlık ve ruminasyon alt ölçek puanları karşılaştırıldığında iki grup arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılığa rastlanılmamıştır.
Bununla birlikte OKB eştanısının bulunduğu
hasta grubu tüm örneklem içinde yaklaşık
%10’luk bir kesimi oluşturmaktadır ve bu hastaların %90’ı Val66Val polimorfizmine sahiptir.
Hall ve arkadaşları da OKB hastalarında yaptıkları bir çalışmada, met66 alelinin varlığının OKB
15
için koruyucu olduğunu vurgulamıştır. Çalışmamızda belirlenen yığılma, Val66Val polimorfizminin örneklem genelinde daha çok bulunmasına bağlı olabileceği gibi met66 alelinin koruyuculuğuna da işaret ediyor olabilir. Araştırmamızda iki grubun BAÖ ve BDÖ puanlarına bakıldığında, her ne kadar iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmasa da,
Val66Val grubunun hem BAÖ (14.19±13.48),
hem de BDÖ (12.10±13.66) puanlarının
Val66Met grubundan daha yüksek (BAÖ=
9.82±9.24; BDÖ=10.11±10.75) olduğu dikkat
çekmekte ve met alelinin varlığının etkisi olabilir
mi, sorusunu akla getirmektedir.
19,20,33
Çalışmamızda değerlendirdiğimiz nöbetlere
eşlik eden psikotik özellik varlığı, hızlı döngü, iki
yıldan uzun süren atak yaşama öyküsü, hastaneye yatış sayısı, mevsimsel gidiş ve EKT
uygulanma öyküsü, ailede BB ve BB dışı psikiyatrik bozukluk ve intihar girişimi öyküsü,
bozukluğun ilk nöbeti, şimdiki duygudurumu,
şimdiki hali ile bir nöbet yaşıyorsa nöbetin
şiddeti, genelde nöbet döngüsü, bozukluğun
süresi, bozukluk tanısı konan yaş, ötimik kaldığı
süre, tedavisiz geçen süre, son nöbetten sonra
geçen süre, son üç yılda hasta geçirilen süre,
fiziksel hastalığın eşlik etmesi, depresif nöbet
sayısı, manik nöbet sayısı, hipomanik nöbet
sayısı, karma nöbet sayısı açısından iki poli-
Hasbek ve ark.
17
_____________________________________________________________________________________________________
morfizm grubu arasında belirgin bir farka rastlanmamıştır. Bu özelliklerle ilgili olarak literatürdeki araştırmalar incelendiğinde, Muller ve
arkdaşları Val66Met genotipi ile hızlı döngülülük
arasında ilişki olduğunu belirtirken Green ve
arkadaşları 131 hızlı döngülü BB hastasında
diğer BB hastalarına göre val alelinin daha sık
7,34
Literatürde diğer
bulunduğunu bildirmiştir.
özellikler açısından vurgu yapan araştırmaya
rastlanmamıştır.
Çalışmamızın temel kısıtlılığı genetik analizlerin
BB hastaları üzerinde yapılmış olması ve
sağlıklı kontrollerin bulunmayışıdır. Genetik bir
araştırma için önemli bir eksiklik olan bu sorunun araştırmamızın bu haliyle BB hastalarına
odaklı bir tez çalışması olup, sonraki aşamada
sağlıklı kontrollerin de eklenerek geliştirilmesi
ile aşılması planlanmıştır. Bir diğer kısıtlılık
hastaların etnik kökenlerinin ayrıntılı bir şekilde
sorulmamış olmasıdır. Çalışmamızın güçlülüğü
ise, verilerin yüz yüze görüşmeler sonucu
toplanmış olması, eş tanı açısından hem SCIDI, hem de ölçek uygulanması ve elde edilen
değerlerin tutarlı olması şeklinde sıralanabilir.
Genel olarak bulgularımızın met alelinin varlığının psikiyatrik bozukluklar açısından koruyucu
bir işlevinin olduğu görüşünü destekler nitelikte
olduğu söylenebilir. Sağlıklı kontrollerin de yer
aldığı daha geniş örneklem grupları ile bulguların yinelenmesine gereksinme vardır.
Teşekkür: Katılımcılara, ulaşmadaki yardımlarından dolayı Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi
Psikiyatri Anabilim Dalı Araştırma Görevlisi Dr. Aylin ASLAN’a teşekkür ederiz.
KAYNAKLAR
1. Tsuang MT, Faraone SV. The genetics of mood
disorders. The Johns Hopkins series in contemporary medicine and public health. Baltimore,
MD, US: Johns Hopkins University Press. 1990.
2. Birmaher B, Axelson D, Pavuluri M. Bipolar disorder. M Andres, RV Fred (Eds.), Lewis’s Child and
Adolescent Psychiatry A Comprehensive Textbook, fourth ed., 2007, p.513-528.
3. Dick DM, Foroud T, Flury L, Bowman ES, Miller
MJ, Rau NL et al. Genomewide linkage analyses
of bipolar disorder: a new sample of 250
pedigrees from the National Institute of Mental
Health Genetics Initiative. Am J Hum Genet
2003; 73:979.
4. Sklar P, Gabriel SB, McInnis MG, Bennett P, Lim
YM, Tsan G, et al. Family-based association
study of 76 candidate genes in bipolar disorder:
BDNF is a potential risk locus. Brain-derived
neurotrophic factor. Mol Psychiatry 2002; 7:579593.
5. McInnes LA, Escamilla MA, Service SK, Reus VI,
Leon P, Silva S, et al. A complete genome
screen for genes predisposing to severe bipolar
disorder in two Costa Rican pedigrees. Proc Natl
Acad Sci U S A. 1996; 93:13060-13065.
6. Detera-Wadleigh SD, Badner JA, Berrettini WH,
Yoshikawa T, Goldin LR, Turner G, et al. A highdensity genome scan detects evidence for a
bipolar-disorder susceptibility locus on 13q32
and other potential loci on 1q32 and 18p11.2.
Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:5604-5609.
7. Muller DJ, de Luca V, Sicard T, King N, Strauss
J, Kennedy JL. Brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) gene and rapid-cycling bipolar disorder:
family-based association study. Br J Psychiatry
2006; 189:317-323.
8. Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, King N,
Macciardi F, Kennedy JL. The brain-derived
neurotrophic factor gene confers susceptibility to
bipolar disorder: evidence from a family-based
association study. Am J Hum Genet 2002;
71:651-655.
9. Geller B, Badner JA, Tillman R, Christian SL,
Bolhofner K, Cook EH. Linkage disequilibrium of
the brain-derived neurotrophic factor Val66Met
polymorphism in children with a prepubertal and
early adolescent bipolar disorder phenotype. Am
J Psychiatry 2004; 161:1698-1700.
10. Hong CJ, Huo SJ, Yen FC, Tung CL, Pan GM,
Tsai SJ. Association study of a brain-derived
neurotrophic-factor genetic polymorphism and
mood disorders, age of onset and suicidal behavior. Neuropsychobiology. 2003; 48:186-189.
11. Nakata K, Ujike H, Sakai A, Uchida N, Nomura
A, Imamura T, et al. Association study of the
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene
with bipolar disorder. Neurosci Let 2003; 337:1720.
12. Kunugi H, Iijima Y, Tatsumi M, Yoshida M,
Hashimoto R, Kato T, et al. No association between the Val66Met polymorphism of the brainderived neurotrophic factor gene and bipolar
disorder in a Japanese population: a multicenter
study. Biol Psychiatry. 2004; 56:376-378.
13. Oswald P, Del-Favero J, Massat I, Souery D,
Claes S, Van Broeckhoven C, et al. Non-replication of the brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) association in bipolar affective disorder:
a Belgian patient-control study. Am J Med Genet
B Neuropsychiatr Genet 2004; 129:34-35.
Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18
18
Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve …
_____________________________________________________________________________________________________
14. Neves-Pereira M, Cheung JK, Pasdar A, Zhang
F, Breen G, Yates P, et al. BDNF gene is a risk
factor for schizophrenia in a Scottish population.
Mol Psychiatry 2005; 10:208-212.
15. Hall D, Dhilla A, Charalambous A, Gogos JA,
Karayiorgou M. Sequence variants of the brainderived neurotrophic factor (BDNF) gene are
strongly associated with obsessive-compulsive
disorder. Am J Hum Genet 2003; 73:370-376.
16. Hemmings SM, Kinnear CJ, Van der Merwe L,
Lochner C, Corfield VA, Moolman-Smook JC, et
al. Investigating the role of the brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) val66met variant in
obsessive-compulsive disorder (OCD). World J
Biol Psychiatry 2008; 9:126-134.
17. Rocha FF, Malloy-Diniz L, Lage NV, Correa H.
Positive association between MET allele (BDNF
Val66Met polymorphism) and obsessive-compulsive disorder. Rev Bras Psiquiatr 2010; 32:323324.
18. Katerberg H, Lochner C, Cath DC, de Jonge P,
Bochdanovits Z, Moolman-Smook JC, et al. The
role of the brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) val66met variant in the phenotypic
expression of obsessive-compulsive disorder
(OCD). Am J Med Genet B Neuropsychiatr
Genet 2009; 150:1050-1062.
19. Chen YW, Dilsaver SC. Comorbidity of panic disorder in bipolar illness: evidence from the Epidemiologic Catchment Area Survey. Am J
Psychiatry 1995; 152:280-282.
20. Tamam L. Bipolar bozukluk ile anksiyete bozukluğu birlikteliği: Bir gözden geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi 2007; 18:59-71.
21. Hantouche EG, Angst J, Demonfaucon C, Perugi
G, Lancrenon S, Akiskal HS. Cyclothymic OCD:
a distinct form? J Affect Disord 2003; 75:1-10.
22. Shimizu E, Hashimoto K, Iyo M. Ethnic difference
of the BDNF 196G/A (val66met) polymorphism
frequencies: the possibility to explain ethnic
mental traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr
Genet 2004; 126:122-123.
23. Gratacos M, Gonzalez JR, Mercader JM, de Cid
R, Urretavizcaya M, Estivill X. Brain-derived
neurotrophic factor Val66Met and psychiatric
disorders: meta-analysis of case-control studies
confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biol
Psychiatry 2007; 61:911-922.
24. Strauss J, Barr CL, George CJ, Devlin B, Vetro
A, Kiss E, et al. Brain-derived neurotrophic factor
variants are associated with childhood-onset
Anatolian Journal of Psychiatry 2013; 14:10-18
mood disorder: confirmation in a Hungarian
sample. Mol Psychiatry 2005; 10:861-867.
25. Skibinska M, Hauser J, Czerski PM, Leszczynska-Rodziewicz A, Kosmowska M, Kapelski
P, et al. Association analysis of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met polymorphism in schizophrenia and bipolar affective
disorder. World J Biol Psychiatry 2004; 5:215220.
26. Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM,
Skibinska M, Hauser J. Polymorphism of the
brain-derived neurotrophic factor gene and performance on a cognitive prefrontal test in bipolar
patients. Bipolar disord. 2003; 5:468-472.
27. Zai G, Mundo E, Strauss J, Wong GW, Kennedy
JL. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
gene not associated with antidepressant-induced
mania. Bipolar Disord 2007; 9:521-525.
28. Tsai SJ. Is mania caused by overactivity of
central brain-derived neurotrophic factor? Med
Hypotheses 2004; 62:19-22.
29. Gallinat J, Schubert F, Bruhl R, Hellweg R, Klar
AA, Kehrer C, et al. Met carriers of BDNF
Val66Met genotype show increased N-acetylaspartate concentration in the anterior cingulate
cortex. Neuroimage 2010; 49:767-771.
30. Hashimoto K. Brain-derived neurotrophic factor
as a biomarker for mood disorders: an historical
overview and future directions. Psychiatry Clin
Neurosci 2010; 64:341-357.
31. Kim B, Kim CY, Hong JP, Kim SY, Lee C, Joo
YH. Brain-derived neurotrophic factor Val/Met
polymorphism and bipolar disorder. Association
of the Met allele with suicidal behavior of bipolar
patients. Neuropsychobiology 2008; 58:97-103.
32. Vincze I, Perroud N, Buresi C, Baud P, Bellivier
F, Etain B, et al. Association between brainderived neurotrophic factor gene and a severe
form of bipolar disorder, but no interaction with
the serotonin transporter gene. Bipolar disord.
2008; 10:580-587.
33. Zutshi A, Reddy YC, Thennarasu K, Chandrashekhar CR. Comorbidity of anxiety disorders in
patients with remitted bipolar disorder. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci. 2006; 256:428-436.
34. Green EK, Raybould R, Macgregor S, Hyde S,
Young AH, O'Donovan MC, et al. Genetic variation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
in bipolar disorder: case-control study of over
3000 individuals from the UK. Br J Psychiatry
2006; 188:21-25.