Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi
advertisement
1. AKCİĞER KANSERLERİNDE EPİDEMİYOLOJİ Akciğer kanseri, 20. yüzyılın başlarında nadir görülen bir hastalık iken, sigara içme alışkanlığındaki artışa paralel olarak sıklığı giderek artmış ve dünyada en sık görülen kanser türü haline gelmiştir [1]. Tüm dünyada kanser olgularının %12,8’inden ve kanser ölümlerinin %17,8’inden akciğer kanseri sorumludur [2]. Akciğer kanserli olgularda tanı sonrası 5 yıllık yaşam, 1974-76 yılları arasında %12 iken, 1992-97 yılları arasında çok az yükselmiş ve %15 oranına ulaşmıştır [3]. Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa toplumlarında sigara karşıtı kampanyalar sonucu akciğer kanseri görülme sıklığı 1980’den sonra erkeklerde azalma eğilimine girmiştir. Kadınlarda sigara kullanımı alışkanlığındaki artış nedeniyle Doğu Avrupa ülkeleri ve ülkemizde akciğer kanseri sıklığı giderek artmaktadır [4]. Akciğer kanseri sadece 2001 yılında bir milyondan fazla ölüme neden olmuştur [1,5]. Ülkemizde Sağlık Bakanlığının tüm sağlık kuruluşlarında tanı alan kanser olgularının kaydedildiği pasif kanser kayıt sistemi verilerine göre akciğer kanseri insidansı 11.5/100.000’dir [6]. Sağlık Bakanlığının şimdiye kadar kuşkuyla bakılan verilerine karşılık, 2001 yılında İzmir ölçeğinde ilk defa topluma dayalı gerçek kanser insidans verileri yayınlanmıştır. İzmir Kanser İzlem Denetim Merkezi’nin 1993-1994 yılları verilerine göre akciğer kanseri tüm kanserler içinde erkeklerde %38,6’lık oranla en büyük bölümü oluşturmaktadır. Kadınlarda ise %5,2’lik oranla 7. sıradadır. İzmir il sınırında yaşayan olgular baz alınarak hesaplanan yaşa-standardize insidans, erkeklerde 61.6/100000, kadınlarda 5.1/100000’dir [7]. Sağlık Bakanlığı verilerine göre akciğer kanseri sıklığı batı bölgelerimizde en yüksek (Akdeniz 41.0/100.000, Ege ve İç Anadolu 39.5/100.000) Güneydoğu ve Doğu Anadolu bölgelerimizde en düşük (sırayla 17.7/100.000, 11.7/100.000) değerlerdedir [6]. Akciğer kanseri önlenebilir bir hastalıktır. Bindokuzyüzelli yılına kadar yapılan olgu-kontrol bazlı epidemiyolojik araştırmalar sigaranın akciğer kanseri ile kuvvetli ilişkisi olduğunu göstermiştir. Sigaranın akciğer kanseri nedeni olduğu yönünde ilk bulgular 1962 yılında yayınlanmıştır [1]. Akciğer kanseri gelişiminden % 94 oranında sigara TORAKS DERGİSİ sorumludur, sigara içenlerde akciğer kanseri riski içmeyenlerden 24-36 kat daha fazladır. Pasif sigara içiminde risk % 3,5’tur. Sigaraya başlama yaşı, sigara içme süresi, içilen sigara sayısı ile tütün ve sigara tipi (filtreli, filtresiz, puro, düşük tar ve nikotin içeriği vb.) akciğer kanseri gelişme riskini etkiler. [8] Gelişmiş ülkelerde sigara içimi prevalansı kadınlarda % 20-40, erkeklerde % 30-40 iken gelişmekte olan ülkelerde bu oranlar sırasıyla % 2-10 ve % 40-60’tır [9]. Dünya genelinde ise erkeklerde % 47-52, kadınlarda % 10-12 sıklıkta sigara kullanımı olduğu tahmin edilmektedir. Erkekler kadınlara göre sigara içmeye daha küçük yaşlarda başlamaktadırlar. Erkekler daha uzun süreli, yüksek katran içerikli ve derin inhalasyonlu sigara alışkanlığına sahiptirler. Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa’da kadınlarda sigara alışkanlığı ikinci dünya savaşı sonrası başlamıştır. Son zamanlarda yapılan olgu-kontrol çalışmaları, günlük sigara tüketimi ve yaş faktörü gözönünde bulundurulmadığında sigara içen kadınlarda akciğer kanseri gelişme riskinin erkeklere göre daha yüksek olduğunu göstermiştir [1]. Türkiye’de ise sigara içme prevalansı kadınlarda % 24, erkeklerde % 63’tür. Toplumumuzun büyük kısmını kapsayan yüksek sigara tüketimi gözönüne alındığında, günümüzde ve gerekli önlemler alınmazsa yakın gelecekte bir akciğer kanseri epidemisi ile karşı karşıya olduğumuzu söylemek yanlış olmaz [9]. Akciğer kanseri gelişiminde etkili olduğu belirtilen yaş, ırk, cinsiyet, meslek, hava kirliliği, radyasyon, geçirilmiş akciğer hastalığı sekeli, diyet, viral enfeksiyonlar, genetik ve immünolojik faktörlerin tümü % 6 oranında etkilidir [8]. Akciğer kanseri insidansı yaşla artmakta, 6.-7. dekadlarda pik yapmaktadır. Genç erişkinlerde (50 yaş altında % 5-10 dolayında) sıklığı daha azdır [1,10]. Bu toplulukta genellikle aile öyküsü vardır ve adenokanser en sık izlenen kanser tipidir [1]. Ancak ülkemizde gençlerde adenokanser yaşlılara göre daha fazla izlenmekle birlikte en sık izlenen kanser tipi skuamöz hücreli kanserdir [11]. Kadınlarda sigara alışkanlığındaki artışa paralel olarak akciğer kanseri sıklığı da artış göstermektedir [12]. Ülkemizdeki akciğer kanseri özelliklerini belirlemek amacıyla Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri 1 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Çalışma Grubu (TAPMG) tarafından yapılan ulusal, hastane bazlı retrospektif çalışmada, 11849 akciğer kanserli olgunun % 90,4’ü erkek, % 9,6’sı kadın olup, olgular büyük oranda (% 56,7) 46-65 yaşları arasında yer almaktadır. Olguların yaklaşık % 90’ında sigara kullanma öyküsü saptanmıştır (% 77,9 aktif sigara içici, % 10,8 sigarayı bırakmış) [13]. Histopatolojik olarak ABD ve Japonya’da en sık adenokanser saptanırken Asya ülkelerinde skuamöz hücreli kanser hala en sık kanser tipidir [1,12,14]. Ülkemizde en sık skuamöz hücreli kanser (yaklaşık % 45) görülmekte, bunu benzer oranla (yaklaşık % 20) küçük hücreli kanser ve adenokanser izlemektedir. Büyük hücreli kanser % 2 oranıyla en az görülen kanser tipidir [13]. Akciğer kanserli olgular büyük oranda ileri (Evre IV) ya da lokal ileri evrede (Evre IIIA ve IIIB) saptanmaktadır. Olguların % 70’i tanı anında radikal tedavi yöntemi olan cerrahi şansına sahip olamamaktadır [1]. Ülkemizde bu oran daha yüksektir. Toraks Derneği-Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu çalışmasında olguların % 86,7’si ileri evrede yer almaktadır. Olguların evrelere göre dağılımı Tablo I’de belirtilmiştir. Tablo I. Akciğer kanserli hastaların tanı anındaki evrelerinin dağılımı [13]. EVRE % Evre I 5,6 Evre II 7,7 Evre IIIA 14,2 Evre IIIB 32,1 Evre IV 40,4 Asbest, kadmiyum, nikel, krom gibi mesleksel etkenler ve radyasyon akciğer kanseri riskini artırır. Asbest maruziyetinde bu risk 5 iken, sigara ile birlikte olduğunda risk 50-100 kat artar. Mesleksel radon maruziyetinde risk 20 kat artmaktadır. Tütün kullanımıyla beraber bu artış daha fazladır. Ev içi radon maruziyetinin akciğer kanserlerinin % 10’unun nedeni olduğu tahmin edilmektedir [15]. Tüberküloz, bronşektazi, pnömoni, abse, pulmoner emboli, interstisyel akciğer hastalıkları gibi akciğerde skatris bırakan hastalıklarda, skar dokusunun kanser gelişimine zemin oluşturduğu ve akciğer tüberkülozu geçiren olgularda akciğer kanseri gelişme riskinin 8 kat fazla olduğu belirtilmektedir [16]. Toraks Derneği-Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu çalışmasında olguların % 0,3’ünde idyopatik pulmoner fibrozis ve % 2,9’unda akciğer tüberkülozuna ikincil gelişen fibrotik skar dokusu saptanmıştır [13]. Akciğer kanserinde diyetin bu konuda % 5 oranında etkili olduğu ileri sürülmektedir. Vitamin A ve β-karo2 tenden fakir diyet akciğer kanseri riskini artırır. Diyetinde β-karoten / retinol miktarı yüksek olan olgularda akciğer kanserinin göreceli riski 0,59’a düşmektedir. Vitamin E ve selenyum benzer şekilde antioksidan etkiyle riski azaltmaktadır. Yüksek yağlı diyetle beslenen sigara tiryakilerinde akciğer kanseri riskinin arttığı gösterilmiştir. Çay (özellikle yeşil çay) tüketimi de koruyucu etki gösterir [9]. Kanserli hastaların birinci derece yakınlarında akciğer kanseri riski 2,4 kat artmaktadır [9]. Suçlanan genetik faktörlerden biri olan P-450 enzim sisteminde yer alan aril hidrokarbon hidroksilaz enziminin artmış aktivitesi akciğer kanseri riskini 8 kat artırır [15]. Akciğer kanseri önlenebilir bir hastalıktır. Bilinen risk faktörleri elimine edildiğinde % 85-100 oranında gelişiminin engellenebileceği tahmin edilmektedir [1,12]. Bu konuda en önemli basamak, sigara kullanımını en aza indirecek hatta tümüyle ortadan kaldırabilecek önlemlerin öncelikle alınmasıdır. 1.1. Tarama ve erken tanı Asemptomatik akciğer kanserli olguların erken evrede olduğunun düşünülmesi, risk gruplarında tarama yapılması düşüncesini ortaya çıkarmıştır. Bindokuzyüzyetmişli yıllarda, akciğer kanseri prevalansını ve erken tanının yaşam süresi ve mortaliteye etkisini değerlendirmek amacıyla akciğer radyografisi ve balgam sitolojisi sıkça kullanılmıştır. Amerika Birleşik Devletleri Mayo klinik [17], Memorial-Sloan-Kettering kanser merkezi [18], Johns Hopkins hastanesi [19] ve Çekoslovakya [20] çalışmalarında, sigara içen erkeklerde balgam sitolojisi ve akciğer radyografisinin erken tanı yönünden etkileri araştırılmıştır (Tablo I). Tüm bu çalışmalarda, tarama grubunda kontrol grubuna göre daha fazla akciğer kanseri tanımlanmıştır. Bu çalışmalarda, tarama grubundaki olgularda daha erken evrede, daha küçük boyutta akciğer kanseri saptanmasına rağmen mortalite oranlarında azalma görülememiştir. Bu nedenle riskli grupların taranmasında akciğer radyografisi ve balgam sitolojisi önerilmemektedir. Mayo Klinik çalışmasında [21] olguların 20 yıllık takiplerinde bu sonuç değişmemekle birlikte, randomizasyondan itibaren yapılan ikinci bir analizde, yaşam süresindeki düzelmenin rezeksiyona bağlı olduğu savunulmuş, bu nedenle mortalite yerine yaşam süresindeki düzelme taramanın sağladığı bir kazanç olarak sunulmuştur [22]. Postero-anterior akciğer radyografisinin, küçük nodüllerin saptanmasında yeterince duyarlı olmaması nedeniyle 2 cm’den küçük nodüllerin yarısından fazlası gözden kaçmaktadır. Standart akciğer radyografisi ile saptanan akciğer kanserli olgularda ortalama nodül büyüklüğü 3 cm iken düşük doz spiral bilgisayarlı tomografi (BT) ile saptanan akciğer kanserli olgularda ortalama nodül büyüklüğü 1,5 AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo II. Prospektif akciğer kanseri tarama çalışmalarının sonuçları Çalışma Mayo Lung Project Johns Hopkins Olgu Testler Rezektabilite Yaşam Mor talite Kaynak 10933 Erkek PA grafi + BS, 4 ayda bir / yıllık grafi + BS Ar tma Ar tma Etki yok 17 10000 Erkek PA yıllık grafi + 4 ayda bir BS / yıllık grafi Ar tma Ar tma Etki yok 19 10000 Erkek PA yıllık grafi + 4 ayda bir BS / yıllık grafi Ar tma Ar tma Etki yok 18 6364 Erkek PA yıllık grafi + 6 ayda bir BS (3 yıl) / 1. ve 3. yılda grafi Ar tma Ar tma Etki yok 20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Çekoslavakya E: Erkek, PA grafi: Posteroanterior akciğer grafisi, BS: Balgam sitolojisi cm’dir [23]. Ayrıca spiral BT ile saptanan akciğer kanserli olguların evrelerinde de değişim vardır. Spiral BT ile tarama sırasında saptanan küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu (KHDAK) olguların % 70-80’i evre I veya II iken klinik pratikte semptom ile başvuran olguların yaklaşık % 20’si evre I veya II’dir [24-26]. Mortalite oranını azalttığını gösteren randomize çalışmaların olmaması nedeniyle düşük doz spiral BT’yi risk gruplarının rutin kitle taramalarında önermek için erkendir. Sonuç • Akciğer kanserine bağlı mortaliteyi azalttığının gösterilmemiş olması nedeniyle, semptomsuz hastalarda kitle tarama testi olarak seri posteroanterior akciğer radyografisi ya da balgam sitolojisi önerilmez. • Randomize çalışmaların henüz tamamlanmamış olması nedeniyle spiral toraks BT taramasının net yararı kanıtlanmış değildir. Bu nedenle semptomsuz hastalarda tek kontrol çekimi ya da seri olarak düşük doz toraks BT taraması önerilmez. 2. AKCİĞER KANSERLERİNDE TANI 2.1. Semptom ve bulgular Akciğer kanseri çoğunlukla göğüs radyografisinde anormal bir gölgelenme ile ya da yeni ortaya çıkan veya önceden var olup karakter değiştiren klinik bulgu veya semptom ile kendini gösterir. Akciğer kanserli olguların % 90’ından fazlası tanı döneminde tümörün lokal, bölgesel, metastatik veya sistemik etkileri nedeniyle semptomatiktir (Tablo III) [27]. Akciğer kanserli olgularda herhangi bir fizik bulgu olmayabilir. Fizik muayenede supraklaviküler lenfadenopati, TORAKS DERGİSİ Horner sendromu bulguları, plevral sıvı birikimi, lokalize ronküs, hepatomegali, kaşeksi, lokalize kemik duyarlılığı, periferik motor ve/veya duyusal nöropati bulguları, nörolojik bulgular görülebilir. 2.1.1. Primer tümörün büyümesine bağlı semptom ve bulgular Öksürük, özellikle santral yerleşimli tümörlerde sıklıkla rastladığımız bir semptomdur. Yeni ortaya çıkmış olabileceği gibi çoğu yoğun sigara içicisi olan olgularda kronik bronşit-amfizem nedeniyle daha önceden var olan öksürüğün karakter değiştirmesi klinisyen için uyarıcı olmalıdır. Bu olgularda öksürüğün şiddetinin artması, tedaviye yanıt vermemesi veya kanlı balgam ile birlikte olması akciğer kanserinin işareti olabilir [28]. Hastayı hekime yönlendiren en dikkat çekici semptomlardan biri olan hemoptizi, göğüs radyografisi normal olan bir olguda tek ipucu olabilir. Kırk yaşın üzerindeki hemoptizi semptomu varlığı durumunda Tablo III. Akciğer kanserinde başlangıç semptom ve bulgularının sıklığı Semptom ve bulgular Yaklaşık görülme sıklığı (%) Öksürük 75 Kilo kaybı 68 Nefes darlığı 58-60 Göğüs ağrısı 45-49 Hemoptizi 29-35 Kemik ağrısı 25 Çomak parmak 20 Ateş 15-20 Kuvvetsizlik 10 Süperior vena kava sendromu 4 Disfaji 2 Wheezing, stridor 2 AĞUSTOS 2006 • EK 2 3 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo IV. Akciğer kanserinin neden olduğu uzak metastazlar ve sıklığı Tutulan bölge Sıklık % Santral sinir sistemi 0-20 Kemik 25 Kalb, perikard 20 Böbrek 10-15 Gastrointestinal sistem 12 Plevra 8-15 Adrenal 2-22 Karaciğer 1-35 Deri, yumuşak doku 1-3 olgular akciğer radyografisi ve fiberoptik bronkoskopi ile araştırılmalıdır. Endobronşial tümörün major atelektaziye neden olması, kitlenin büyüyerek yer kaplaması veya büyük hava yollarına, ana damarlara ya da kalbe bası yapması, artan plevral–perikardiyal sıvı nefes darlığını ortaya çıkarabilir veya var olan nefes darlığını arttırabilir. Hava yollarına bası veya tıkanıklık sonucunda inspiratuvar zorluk ve stridor, lokalize ronküs, segmental amfizem, tekrarlayan veya rezolüsyonu gecikmiş pnömoniler meydana gelebilir. Pnömoni döneminde tabloya ateş eklenebilir. Neoplastik kitlenin nekrozu sonucu gelişen abse de ateşten sorumlu olabilir [28]. 2.1.2. Akciğer kanserinin intratorasik yayılımına bağlı semptom ve bulgular Akciğer kanserinin intratorasik yayılımı direkt genişleme ya da lenfatikler yoluyla sinir, organ, diafragma ve göğüs duvarı tutulumuna, bu da çeşitli semptom ve bulgulara neden olmaktadır. Süperior sulkus tümörü, üst lob apeksinin arka bölümüne ve brakiyal pleksusa yakın yerleşir. Omuz ağrısı, ulnar sinirin koldaki dağılımı boyunca ağrı ve kas atrofisi, radyolojik olarak birinci ve ikinci kosta destrüksiyonu görülmektedir. Ağrı nedeniyle uzun süre ortopedi, fizik tedavi ve rehabilitasyon kliniklerinde takip ve tedavi edilen olgular vardır. Fizik muayenede kolun abdüksiyonu ile ağrının ortaya çıkması, kas güçsüzlüğü, el kaslarında atrofi ve triseps refleksinin kaybı uyarıcı olmalıdır. Tek taraflı enoftalmi, pitozis, myozis ve aynı taraf yüz ve üst ekstremitede anhidrozis Horner sendromu olarak bilinmektedir [29]. Süperior vena kava obstrüksiyonu, primer tümör sağ tarafta ise daha sıktır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (özellikle skuamöz hücreli) obstrüksiyon yavaş geliştiği için fizik muayenede saptanabilen kollateral venöz genişlemeler oluşur. Yüz, boyun ve göz kapaklarında ödem, ekstremite ve göğüsün üst bölümleri, omuz ve boyunda genişlemiş venler izlenmektedir. Bu bulgulara baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, bulanık görme, göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük ya da disfaji eşlik eder [28, 30-33]. Rekürren laringeal sinir felci nedeniyle oluşan ses kısıklığı, genellikle sol üst lob tümörlerinde daha sık görülür. 4 Frenik sinir felcinde, tutulan hemidiyafragmada yükseklik ve paradoksal hareket gözlenebilir. Bu sinirlerin tutulumu nefes darlığı oluşumuna katkıda bulunabilir.Göğüs duvarı tutulumunda, genellikle künt, gelip geçici, sızlayıcı tarzda, dakikalardan saatlere kadar sürebilen, tümör ile aynı tarafta ya da orta hatta lokalize ağrı ortaya çıkar.Plevral sıvı birikimi, göğüs ağrısı ve nefes darlığı yakınmalarına neden olabilir. Oluş mekanizması ne olursa olsun sitolojik incelemede malign hücreler saptanmasa bile plevral sıvı birikimi kötü prognoza işarettir. Plevral sıvı genellikle hemorajiktir. Primer akciğer kanserlerinde perikard ve miyokardın tutulumu nedeniyle ani başlangıçlı aritmi, kalp yetmezliği, kalp tamponadı veya akciğer radyografisinde kalp boyutlarında artış (semptomlu ya da semptomsuz) ortaya çıkabilir. Posterior mediastendeki büyümüş lenf bezlerinin özofagusu etkilemesi ya da özofagus duvarının tümörle invazyonu sonucu disfaji görülebilir.[32,33] 2.1.3. Akciğer kanserinin ekstratorasik yayılımına bağlı semptom ve bulgular Otopsi serilerinde ekstratorasik metastaz sıklığı, skuamöz hücreli karsinomda % 54, adenokarsinomda % 82, büyük hücreli karsinomda % 86’dır [28]. Hasta hekime başvurduğu sırada olguların çoğunda elimizdeki evreleme yöntemleri ile saptanamasa bile toraks dışına yayılım vardır. Bazı durumlarda ise, ekstratorasik metastazlara ait semptomlar klinik görünüme hakim olabilirler [30-34]. Akciğer kanserinin neden olduğu uzak metastazlar ve sıklığı Tablo IV’de gösterilmiştir. Fizik muayenede skalen, supraklavikuler, aksiller lenf bezlerindeki büyümelere dikkat edilmelidir. Ekstratorasik yayılıma ait semptom ve bulgular Tablo V’de özetlenmiştir. 2.1.4. Paraneoplastik sendromlar Çoğunlukla küçük hücreli akciğer kanserinde olmak üzere diğer akciğer kanseri tiplerinde de görülebilir. Sıklıkla tümörün kendisinden veya metastazlarından uzak bölgelerde görülen, kansere bağlı olarak gelişen bir grup semptom ve bulgudan oluşmaktadır (Tablo VI). Polipeptid hormonlar, hormona benzer peptidler, antikorlar, immün kompleksler, prostaglandinler ya da sitokinler gibi tümörün oluşturduğu sistemik faktörlerin ürünleriyle oluşurlar. Paraneoplastik sendromların tanınması altta yatan akciğer kanserinin erken tanı ve tedavisine olanak sağlayabilir [35]. 2.2. Patolojik sınıflama Günümüzde sigara içme sıklığı ve alışkanlıklarındaki değişiklikler tüm dünyada akciğer kanseri insidansını ve mortalitesini büyük ölçüde değiştirmektedir. Bu değişikliklerin akciğer kanserlerinin histolojik tipleri ve bunların görülme oranları üzerine de etkisi olmaktadır. Tümörlerin sınıflandırılması; hastaların tedavisinde uyum sağlanması- AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo V. Akciğer kanserinin ekstratorasik yayılımına bağlı semptom ve bulgular Santral sinir sistemi (SSS) metastazı Tanı aşamasında hastaların % 10’unda SSS metastazları bulunmaktadır. Beyin parenkimi metastazlarının % 80-85’i supratentoriyal bölgede, sıklıkla da frontal loblarda yer alır. Kemik metastazı Ver tebralar, pelvis, kaburgalar ve femur en sık tutulum bölgeleridir. Lokalize kemik ağrısı, serum kalsiyum, alkalen fosfataz yüksekliği kemik metastazının işareti olabilir. Karaciğer metastazı İştahsızlık, epigastrik ağrı, ser tleşmiş ve sıklıkla nodüler yüzeye sahip karaciğer büyümesi ile birliktedir. Serum transaminaz düzeyleri yükselebilir. Adrenal bez metastazı Klinik bulgu vermediği için klinisyence tanınması zordur ama bilgisayarlı tomografi % 41 – 90 duyarlılığa sahip bir yöntemdir. Pankreas metastazı Sıklıkla küçük hücreli karsinom nedeniyle olur ve obstrüktif sarılık görülür. Subkutanöz ya da intradermal metastazlar Gövde, boyun ve kafa derisinde ağrısız, eflatun renginde iyi sınırlı kitleler şeklindedir. Nadir metastaz bölgeleri Gastrointestinal ve böbrek metastazları nadirdir ve klinik olarak sessizdir. Bulanık görme ve uçuşan lekeler koroidal metastazlara bağlı gelişebilir. Organ spesifik olmayan metastaz bulguları Kilo kaybı, iştahsızlık, ateş, halsizlik, anemi Endokrin Cushing sendromu, nonmetastatik hiperkalsemi, uygunsuz ADH sendromu, jinekomasti, hiperkalsitoninemi*, FSH, LH ar tışları*, hipoglisemi*, hiper tiroidi*, karsinoid sendrom* Nörolojik Subakut duyusal nöropati, mononöritis multipleks, intestinal psödo-obstrüksiyon*, Lamber t-Eaton sendromu*, kanserle ilişkili retinopati, ensefalomyelit* (limbik, beyin sapı, subakut kor tikal serebellar), nekrotizan myelopati* Metabolik Laktik asidoz*, hipoürisemi*, hiperamilazemi* İskelet Parmaklarda çomaklaşma, hiper trofik osteoar tropati Renal Glomerülonefrit*, nefrotik sendrom* Cilde ait Hiper trikoz, lanuginosa, eritema gyratum repens, paraneoplastik akrokeratoz (Bazex hastalığı), eritrodermi (eksfoliyatif dermatit), akantozis nigrikans*, iktiyozis*, palmoplanter keratodermi*, Leser-Trelat bulgusu*, Sweet sendromu*, prürit*, ür tiker* Hematolojik Anemi, lökositoz*, eozinofili*, lökomoid reaksiyon*, trombositoz, trombositopenik purpura* Dissemine intravasküler koagülasyon*, tromboflebit, trombotik non-bakteriyel endokardit* Ateş, anoreksi, kaşeksi, or tostatik hipotansiyon*, hiper tansiyon* Koagülopatiler Sistemik KollagenVasküler Dermatomyozit*, polimyozit*, sistemik lupus eritematozus*, vaskülit* * Nadir tutulumlar nın yanısıra epidemiyolojik ve biyolojik çalışmaların temelini oluşturması açısından oldukça önem taşımaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) önceki akciğer tümörleri sınıflaması 1981 yılında yapılmıştır. Bu tarihten sonra patolojik tanı yöntemleri ve kriterlerinde belirgin değişiklikler gerçekleşmiş, bunun üzerine sınıflama DSÖ tarafından 2004 yılında yeniden düzenlemiştir (Tablo VII) [36]. 2.3. Akciğer kanserlerinde radyolojik görünüm Radyologların görevi, ellerindeki inceleme yöntemlerini kullanarak en küçük boyutta tümörü yakalayabilmek veya çok küçük değişikliklerden şüphelenerek klinisyeni uyarmaktır. Tümör tanısının konulması ve operabilitenin değerlendirilmesi, radyolojik görüntülemenin ana amaçlarıdır. İlk seçilecek radyolojik yöntem iki yönlü akciğer grafisidir. Burada çekilen yan grafi, postero anterior akciğer grafisine üçüncü boyutu, yani derinliği eklemektedir. Akciğer kanserinin, özellikle de küçük boyutta olanların, radyografik olarak saptanmasında yerine getirilmesi gereken başlıca üç şart vardır; iyi teknik, hastanın önceki filmleriyle karşılaştırma ve grafide kör noktaları bilmek. İyi teknik için yüksek kilovolt tekniği veya dijital sistem kullanmak hataları TORAKS DERGİSİ Tablo VI. Akciğer kanserleri ile ilişkili paraneoplastik sendromlar en aza indirecektir. Genel ilke olarak her akciğer filmi, eğer varsa, eski filmlerle karşılaştırılarak okunmalıdır. Hilusta belli belirsiz bir büyüme tek bir filmle algılanamazken eski filmlerle kıyaslama ile aradaki fark kolayca görülebilir. Akciğer grafisinde büyük çaplı nodül veya kitleler bile en iyi şartlarda gözden kaçabilmektedir. Bunun nedenleri gözlemcinin lezyonu görememesi, gördüğü halde normal anatomik yapı olarak değerlendirmesi veya gördüğü lezyonu fibrotik odak, granülom gibi kabul edip önemsememesidir. Öte yandan, kör noktalar denilen yerlerdeki lezyonların görülememesi nedeniyle ortaya çıkan hatalar da vardır. Kör noktalar; sağ veya sol paratrakeal alanlar, klavikulanın sternal ucu ya da birinci kostanın kostokondral bileşim yeri, akciğerin periferik bölgesi, direkt grafide diyafram çizgisinin hemen alt ve üst bölümünde yer alan akciğer alanı ile kalp arkasını kapsar. Buralardaki lezyonları gözden kaçırmamanın tek yolu her göğüs filminde bu alanları bilinçli olarak taramak, her alanı karşı tarafıyla ve eski filmlerle karşılaştırarak incelemek ve şüpheli durumlarda spiral toraks BT çekmektir. Akciğer kanserinin radyografik bulguları direkt ve indirekt olarak ikiye ayrılır. Direkt bulgular; kitle, nodül AĞUSTOS 2006 • EK 2 5 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo VII. Malign akciğer tümörlerinde histolojik sınıflama (DSÖ, 2004) Malign Epitelyal Tümörler Skuamöz hücreli karsinom Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Bazaloid Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli karsinom Adenokarsinom Adenokarsinom, mikst tip Asiner adenokarsinom Papiller adenokarsinom Bronkioloalveoler Non–müsinöz Müsinöz Mikst müsinöz ve non–müsinöz ya da belirsiz hücre tipi Müsin salgılayan solid adenokarsinom Fetal adenokarsinom Müsinöz (kolloid) karsinom Müsinöz kistadenokarsinom Taşlı yüzük adenokarsinom Berrak hücreli adenokarsinom Büyük hücreli karsinom Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli karsinom Rabdoid fenotipinde büyük hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Sarkomatoid karsinom Pleomorfik karsinom İğ hücreli karsinom Dev hücreli karsinom Karsinosarkom Pulmoner blastom Karsinoid tümörler Tipik karsinoid Atipik karsinoid Tükrük bezi tipindeki karsinomlar Mukoepidermoid karsinom Adenoid kistik karsinom Epitelyal-miyoepitelyal karsinom Preinvazif lezyonlar Skuamöz hücreli in situ karsinom Atipik adenomatöz hiperplazi Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi veya infiltratif lezyonlardır. Buzlu cam görünümündeki lezyonlar sıklıkla erken evre bronkioloalveoler karsinomda görülmektedir. İndirekt bulgular ise tedaviye cevap vermeyen pnömoni veya atelektazi, tek taraflı hava hapsi, plevral effüzyon, diyafragma felci gibi bulgulardır. Akciğerde çapı 3 cm’ye kadar olan yuvarlak veya oval şekildeki dansitelere nodül; 3 cm’den büyük olanlara ise kitle adı verilir [37]. Soliter pulmoner nodüller (SPN)’in ayırıcı tanısına oldukça geniş grupta lezyonlar girmesine rağmen, özellikle 2 cm’den daha büyük nodüllerin çoğu malign karakterde olma eğilimindedir. Malign lezyona sahip hastalarda beş yıllık yaşam şansı nodülün çapı ile ters orantılı olarak azalmaktadır. Spiral BT, 1 cm’den küçük nodüllerin 6 Mezenkimal tümörler Epiteloid hemanjioendotelyoma Anjiyosarkom Plöropulmoner blastom Kondroma Konjenital peribronşiyal miyofibroblastik tümör Diffüz pulmoner lenfanjiyomatozis İnflammatuar miyofibroblastik tümör Lenfanjiyoleiyomiyomatozis Sinovyal sarkom Monofazik Bifazik Pulmoner ar ter sarkoması Pulmoner ven sarkoması Benign Epitelyal tümörler Papillomalar Skuamöz hücreli papillom Ekzofitik Ters yerleşimli Glandüler papilloma Mikst skuamöz hücreli ve glandüler papilloma Adenomalar Alveoler adenoma Papiller adenoma Tükrük bezi tipi adenom Müköz gland adenomu Pleomorfik adenom Diğerleri Müsinöz kistadenom Lenfoproliferatif tümörler MALT tipi marjinal zon B-hücre lenfoması Diffüz büyük B hücreli lenfoma Lenfomatoid granülomatozis Langerhans hücreli histiyositozis Çeşitli tümörler Hamar toma Sklerozan hemanjiom Berrak hücreli tümör Germ hücreli tümör Teratom, matür İmmatür Diğer germ hücreli tümörler İntrapulmoner blastom Melanoma Metastatik tümörler tespit edilmesinde konvansiyonel BT’den üstündür. Bir nodülün kanser yönünden kesin tanısı sitolojik ya da histolojik yöntemlerle konulabilmekle birlikte şekil, kenar ve iç yapısı, kalsifikasyon içerip içermemesi ve büyüme hızı, boyutu gibi radyolojik özellikleri malign ve benign lezyon ayırımında yol gösterici olabilir. Pulmoner nodüllerin BT ile değerlendirilmesinde nodülün lokalizasyonu (parenkimal, fissüral veya plevral), dansitesi, kontrastla boyanma paterni ve morfolojisi mutlaka tanımlanmalıdır [37-39]. Nodül dansitesinin ölçümü ayırıcı tanı açısından önemlidir. Diffüz kalsifikasyon veya nodülün 150 –200 HU üzerinde (yüksek dansiteli) olması benignite lehinedir. Çapı 1-3 cm arası, sferik, homojen soliter pulmoner nodüller ayırıcı tanı yö- AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi nünden mutlaka dinamik spiral BT ile değerlendirilmelidir. Kontrastsız çekimin ardından nodülün olduğu alan kontrast madde verildikten sonra 1., 2., 3. ve 4. dakikalarda tekrar taranarak nodül dansite ölçümü esasına dayanan dinamik BT çalışmaları yapılmaktadır. Dansitede ortalama maksimum artış 10 HU’den az ise kuvvetle benign, 15 HU üzerinde artış kuvvetle malign lezyon lehine değerlendirilmektedir. Yapılan multisentrik dinamik BT çalışmasında sensitivite % 100, spesifisite % 50-77 arasında bulunmuştur [40]. Saptanan nodülün kanser olma olasılığı çap ile orantılı olarak artmaktadır. Bir cm ve altındaki nodüllerin yaklaşık % 15-20’si, 2 cm veya altındaki nodüllerin yaklaşık % 40-45’i kansere bağlı iken, 3 cm ve üstündeki nodüllerin ise % 80-95’i kansere bağlıdır [39]. Bu nedenle, 3 cm üzerindeki lezyonlar, varsa eski radyografilerle kıyaslanmalı, pnömoni düşünülmüyorsa aksi ispatlanana kadar malign olarak yorumlanmalıdır. Yine büyüme hızı da nodülün değerlendirilmesinde önemli kriterlerden biridir. Tümörlerin hacminin ikiye katlanma zamanı sıklıkla 4,2 ile 7,3 ay arasındadır. Bir aydan kısa sürede ikiye katlanma süresi abse, pnömoni gibi benign nedenlerle olmaktadır. Onsekizaydan uzun sürede hacimde büyüme olmaması yine lezyonun çok yüksek olasılıkla benign olduğunu gösterir [37]. Periferal karsinomların % 10-20’sinde kavitasyon gözlenir. Skuamöz hücreli karsinomlar en fazla kavitasyon gösteren tümör tipini oluşturur. Kavitasyon en iyi bilgisayarlı tomografi ile gösterilebilir. Klasik olarak tümör kavitasyonları eksantrik yerleşimli, kalın ve düzensiz duvarlıdır. Duvar kalınlığı ortalama 8 mm kadardır, ancak 4 mm’den ince duvarlı kaviteler de görülebilir. Kavitelerde 15 mm’yi aşan duvar kalınlığı sıklıkla malign olarak kabul edilmelidir [37]. Kalsifikasyonlar genelde granülom, hamartom gibi benign lezyonlarda görülmekle birlikte diffüz, santral, lameller ve popkorn kalsifikasyonlar sıklıkla benign, eksantrik, noktasal ve amorf kalsifikasyonlar akciğer kanserlerinde de görülebilir [41-43]. Santral yerleşimli akciğer tümörleri sıklıkla segmental veya subsegmental bronşlardan köken alır ve bunların çoğu skuamöz veya küçük hücreli karsinomlardır. En belirgin radyolojik bulguları; lezyonun periferinde kollaps ve obstrüktif pnömoni ile tek başına ya da bu bulgularla birlikte olabilen hiler büyümedir. Hilusta vasküler genişlemeler akciğer grafilerinde ve daha nadiren de BT’de yanıltıcı olarak hiler kitle olarak yorumlanabildiği gibi tersine, hiler kitleler vasküler kaynaklı olarak yorumlanabilir. Böyle durumlarda ayırıcı tanıda kontrastlı, eğer mümkünse anjiyo protokolü ile çekilen spiral BT (anjiyo BT) kullanılır. Hava hapsi olması, santral yerleşimli tümöre bağlı olarak meydana gelen değişikliklerin daha nadir görülen formudur. Sübap mekanizması ile inspiryumda giren hava ekspiryumda çıkaTORAKS DERGİSİ maz ve hiperinflasyona neden olur. Akciğer grafilerinde bu bölge daha siyah olarak görülür. Çekilen ekspiryum grafisi ile lezyon tarafında hacimsel değişiklik olmazken, normal tarafta hacimsel azalma gözlenir. [39.44] Evrelemede en sık kullanılan görüntüleme yöntemi spiral BT’dir. Daha nadir olarak magnetik rezonans görüntüleme (MRG) de kullanılmaktadır. Radyolojik olarak tümör saptanan olgularda evrelendirmede; primer tümör, hiler ve mediastinal lenf bezleri, mediastinal invazyon, göğüs duvarı invazyonu, plevral tutulum ve uzak metastazlar göz önünde bulundurulur.[44] Primer kitle: Periferik veya santral kitlenin radyolojik olarak saptanması ve özelliklerinin belirlenmesi en iyi olarak spiral BT ile mümkündür.[44] Hiler ve mediastinal lenf bezleri: Lenfadenopati değerlendirmesinde, BT’de genelde lenf bezi çapının 1 cm’nin üzerinde olması patolojik olarak kabul edilmektedir. Ancak küçük çaplı lenf bezleri metastatik olabileceği gibi, oldukça büyük çaplarda lenf bezleri benign olabilmektedir. Özellikle obstrüktif pnömoni ile birlikte olan primer tümörlerde patolojik boyuttaki mediastinal lenf bezlerinin reaktif olabileceği gözardı edilmemelidir. Lenf bezi için BT ile kalsifik olan lenf bezleri dışında, benign-malign ayrımı yapılamamaktadır. Kalsifik lenf bezleri (osteosarkom gibi metastazlar dışında) benign natürdedir [44]. Mediastinal İnvazyon: Konvansiyonel radyolojik yöntemlerle mediasten invazyon bulgularının ortaya çıkması için frenik sinir felci ya da özofagusta obstrüksiyon gibi ileri bulguların oluşması gereklidir. Oysa mediastene direkt uzanım, BT ve MRG ile daha kolay saptanabilmektedir. Mediastinal yayılımın en güvenilir bulgusu; bronşlar, büyük damarlar ya da özofagusun tümör dokusu tarafından sarıldığının görülmesidir. Atelektazi ve sekonder pnömoni ile birlikte olan tümörlerde mediastenle ilişkinin mevcut olup olmadığını ayırdedebilmek zordur. BT ile mediasten invazyonu % 60 ile 90 arasında değişen oranlarda doğru sonuçla gösterilebilmektedir. BT’de mediastinal invazyon varlığı için kullanılabilecek kriterler şöyle özetlenebilir [44]: • Tümör ile mediasten arasında temasın 3 cm’den fazla olması veya tümörün 180 dereceden daha fazla mediastene dayanması, • Kitle ile mediasten arasında yağ planlarının izlenememesi, • Kitlenin mediastene doğru belirgin kitle etkisi oluşturması, • Kitle komşuluğundaki perikard ve plevrada kalınlaşmanın mevcudiyeti, • Kitlenin aortayı 90 dereceden fazla çevrelemesi. Tanımlanan kriterlerin birden fazlasının mevcudiyetinde doğru tanı koyma oranı artmaktadır. BT ile mediastinal AĞUSTOS 2006 • EK 2 7 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi ve vasküler invazyon hakkında kesin karar verilemeyen olgularda MRG endikasyonu doğmaktadır. Göğüs duvarı invazyonu: Kemik destrüksiyonu olmadan BT ile göğüs duvarı invazyonunun varlığını doğru olarak söyleyebilmek güçtür. Göğüs duvarı invazyonunu düşündüren bulgular aşağıda belirtilmiştir: • Kitle ile plevra arası temasın 3 cm’den daha fazla olması, • Tümör ile göğüs duvarı arasında geniş açı olması, • Eşlik eden plevral kalınlaşma ve plevral çekinti olması. Göğüs duvarının kavis yaptığı apeks ve diyafragma bölgelerinde, koronal ve sagittal düzlemde görüntüleme ve ince ekstraplevral yağ çizgisini daha iyi gösterme özelliklerinden ötürü MRG, konvansiyonel BT’den üstündür. [44,45] Sagittal ve koronal düzlemlerde kesitler alabilme özelliği olan MRG ile Pancoast tümörlerinin yumuşak dokuya uzanımını değerlendirmek daha kolay ve doğru olmaktadır. Ekstraplevral yağ dokusu, kaslar, brakiyal pleksüs, komşu damarlar ve vertebra invazyonu MRG ile daha iyi gösterilebilirken kosta harabiyeti BT ile daha iyi ortaya konabilir. Ultrasonografi, uygulanabildiği lokalizasyonlarda plevral devamlılığın kaybı, yumuşak doku invazyonu ve solunum sırasında tümörün göğüs duvarına fiksasyonu gibi duvar invazyonu bulgularını daha iyi ortaya koyabilmektedir. [44,45] Plevral tutulum: Hem periferal hem de santral yerleşimli tümörler plevraya yayılım gösterebilirler. Plevral kalınlaşma ve sıvı birikimi plevral tutulum açısından en önemli bulgulardır. Sadece plevral kalınlaşmanın mevcut olduğu durumlarda, birçok benign olayda da plevral kalınlaşma görüldüğü için, olayı invazyon olarak değerlendirmek zordur. Pariyetal plevra invazyonu; ultrasonografiyle solunuma eşlik etmeyen ve hareketsiz lezyonun görülmesi ile tanınabileceği gibi yine spiral BT ile inspiryum ve ekspiryumda alınan kesitlerde, lezyonun hareketine bağlı hacim ve şekil değişiklikleri incelenerek de değerlendirilebilir. Son yöntem daha çok göğüs duvarı invazyonu için yapılmaktadır. Plevral sıvı birikimi en fazla adenokarsinomlarda görülmektedir. BT ve MRG ile plevral sıvının karakterizasyonunun yapılması mümkün değildir. [45] Uzak metastazlar: Uzak metastazlar, evrelemede en önemli kriterlerden biri olup tümör varlığında belki de önce metastazların olup olmadığı saptanmalıdır. Primer tümör büyüklüğü ile metastaz arasında bir ilişki yoktur. Yani büyük kitlelerde metastaz görülmezken küçük kitlelerde yaygın metastazlar görülebilir. Hematojen metastazlar sık olup beyin, karaciğer, sürrenal bezler, kemikler, karşı akciğer (hematojen ve/veya lenfanjitik yolla) ve böbrekler akciğer kanserinin en sık metastaz yaptığı organ ve bölgelerdir, ancak vücudun her yerine metastaz olabilir.[45] 8 Diğer görüntüleme yöntemleri: Günümüzde hızla gelişen teknoloji ile spiral BT’lerden daha hızlı çekim yapabilen, daha kaliteli ve multiplanar görüntülemeye izin veren “multislice CT” yaygınlaşmaya başlamıştır. Çok kesitli BT’lerin geliştirilmesi hastalıkların teşhisi ve uygulanacak olan tedavi yaklaşımlarında büyük avantajlar sağlamıştır. Bu yeni teknoloji ile inceleme zamanının süresi çok kısalmaktadır. Ayrıca daha geniş anatomik hacimleri araştırmak kolaylaşmaktadır. Diğer avantajlı yönleri ise, rutin olarak incelenen kesit kalınlıklarının 0.5 ve 1 mm’ye kadar azalması, parsiyel volum etkisinin azalması, kontrast maddenin intravasküler konsantrasyonunu daha iyi göstererek arteriyel yada venöz fazların daha iyi saptanmasıdır [45-47]. 2.4. Pozitron emisyon tomografisi Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), invivo biyolojik, fizyolojik ve patolojik süreçlerin görüntülenmesine dayanan invazif olmayan bir yöntemdir. Bu yöntemle pozitron yayan “Cyclotron” ürünü Flor-18 (F-18), Karbon-11 (C11), Oksijen-15 (O-15) ve Azot –13 (N-13) gibi radyonüklidler kullanılarak görüntüler elde edilmektedir. PET’in onkoloji, nöropskiyatri ve kardiyoloji gibi alanlarda kullanılma endikasyonu bulunmaktadır. Onkolojide yaygın olarak çalışılan alanlardan biri de akciğer kanserleridir. Akciğer kanserlerinde gerek toraksın ve gerekse tüm vücudun tomografik görüntülemesi yapılabilmektedir.[48] Akciğer kanserlerinde çalışmalar daha çok KHDAK’da yoğunlaşmaktadır. En sık kullanılan radyofarmasötik, F-18 işaretli florodeoksiglükozdur (FDG). Ancak C-11 Methionin ile de yapılan çalışmalar bulunmaktadır. F-18 FDG, tümör hücrelerinde glükoz kullanımının görüntülenmesini sağlayan bir radyofarmasötiktir. [48,49] F-18 FDG ile yapılan çalışmalarda, PET’in KHDAK’nde kullanım endikasyonları şu şekilde sıralanmaktadır: • Soliter pulmoner nodülün benign-malign olarak ayırıcı tanısı, • Evreleme, • Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi, • Tekrarlayan kanser odağının gösterilmesi, • Prognostik bilgi elde edilmesi. F-18 FDG kullanılarak yapılan çalışmaların temel alındığı meta analizlerde; soliter pulmoner nodüllerin ayırıcı tanısında duyarlılık % 96, özgüllük % 78-80, doğruluk % 91 olarak bildirilmektedir. Mediastinal ve hiler lenf nodlarının invazyonunun gösterilmesinde genel olarak duyarlılık % 98, özgüllük % 92 ve % 91 olarak bildirilirken; BT’de normal büyüklükte lenf nodu olan olgularda duyarlılık ve özgüllük sırasıyla % 73 ve % 97, BT’de normalden büyük lenf nodu olanlarda bu değerler % 95 ve % 76 olarak rapor edilmektedir. [49] Toraks dışı uzak metastazların gösterilmesinde duyarlılık ve özgüllük % 93 ve % 98 gibi yüksek oranlardadır. AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Sürrenal bez metastazlarının saptanmasında ise % 96 ve % 99 değerleri bu yöntemin duyarlılık ve özgüllük değerleri olarak sunulmaktadır [48,49]. 2.5. Laboratuvar testleri Tüm hastalara tam kan sayımı ile birlikte alkalen fosfataz, albumin, ALT, AST, GGT, total bilirübin, üre, kreatinin, LDH, Na, K, Ca içeren biyokimyasal testler ile elektrokardiyografi yapılmalıdır. Diğer testlerin rutin olarak yapılmasına gerek yoktur [34]. Çok çeşitli moleküler ve biyolojik madde (CEA, sialik asit, β-HCG, nöron spesifik enolaz, pro-GRP gibi), akciğer kanserinin varlığı, evrelemesi ya da progresyonunu gösterebilmek amacıyla klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Günümüzde akciğer kanserlerini erken evrede saptayabilecek ya da hastalığın takibini etkileyebilecek özgül ve duyarlı bir tümör belirleyicisi ortaya konamamıştır ve rutin kullanımda önerilmemektedir [34,49,50]. 2.6. Akciğer yöntemler kanseri tanısında girişimsel 2.6.1. Bronkoskopi Günümüzde rijid ve fiberoptik bronkoskopi, akciğer kanserinin tanısı ve evrelemesi ile bazı tedavi uygulamalarında (brakiterapi, lazer tedavi ve endobronşiyal stent uygulaması vb.) kullanılmaktadır. Bugün için endoskopik olarak görülebilen akciğer kanserlerinin doku tanısına ulaşmak için ana yöntemdir, ancak verimliliği tümörün yerleşimi ve boyutu ile ilişkilidir. Endobronşiyal tümör, bronşiyal lümeni kısmen veya tamamen tıkayan egzofitik kitle lezyonu şeklinde olabileceği gibi submukozal veya peribronşiyal hastalık şeklinde de olabilir. Periferik akciğer karsinomlarında endoskopik olarak bir bulgu tespit edilemeyebilir.[51] Santral lezyonlarda bronkoskopik teknikler: Santral yerleşimli tümörlerde bronş forseps biyopsisi ile histolojik tanı % 76-82 oranında bildirilirken, bronşiyal yıkama (BY) ve bronşiyal fırçalama (BF) örnekleri ile bu oran % 87’lere yükselmektedir [51,52]. Santral lezyonlarda, 3-4 biyopsi örneğinin alınması yeterlidir [53,54]. Ana bronş ve trakeanın yan duvarlarında lokalize tümörlerde standart biyopsi forsepsleri yerine iğneli biyopsi forsepsleri tercih edilebilir. Santral endobronşiyal tümörlerde bronş forseps biyopsisi ile endobronşiyal iğne aspirasyonunun (EBİA) tanısal verimliliği birbirine yakındır. Ancak, üzeri nekrotik materyal ile kaplı endobronşiyal egzofitik lezyonlarda, 21 veya 22 gauge sitolojik transbronşiyal aspirasyon iğneleri ile uygulanan EBİA, forseps biyopsi ile birlikte yapılmalıdır. Aşırı vasküler görünümlü tümörlerde hemoraji riski nedeniyle sadece EBİA kullanılabilir [55]. Karsinomaların submukozal yayıTORAKS DERGİSİ lım ve dıştan bası gösterdiği durumlarda transbronşiyal iğne aspirasyonu (TBİA) daha hassastır [51,56]. Transbronşiyal iğne aspirasyonu, mediastinal ve hiler lenf bezlerinin örneklenmesinde kullanıldığında duyarlılığı % 50, özgüllüğü % 96 ve doğruluğu % 78’dir. Duyarlılık, bronkoskopistin mediastinal lenf bezleri ve vasküler yapıların anatomisini çok iyi bilmesi ve işlem öncesi BT ile planlama yapılmasıyla artırılabilir. Endoskopik ultrasonografi ile girişim yerinin saptanması ile duyarlılık % 87- 92 ve özgüllük % 100’e çıkarılabilmektedir [4-6]. Periferik lezyonlar için bronkoskopik teknikler: Endoskopik olarak görülebilir lezyonun olmadığı durumlarda, fiberoptik bronkoskopi ile tanı daha zordur. Fluoroskopi rehberliğinde transbronşiyal biyopsi (TBB), bronşiyal fırçalama ve yıkama örnekleri ile periferik akciğer tümörlerinin % 4080’ine tanı konabilmektedir. Bronşiyal yıkamanın, diğer iki yönteme ilave edilmesi tanıya % 3 oranında katkıda bulunmaktadır [34,57]. Bronşiyal fırçalamanın, oluşabilecek bir kanama ile fırça örtülebileceği için, diğer işlemlerden önce yapılması önerilmektedir. Periferik lezyonlarda fırçalamanın 2 kez yapılmasının yeterli olabileceği belirtilirken, fluoroskopi eşliğinde TBB’de en az 6 kez örnek alınması önerilmektedir [57]. Periferik lezyonlarda TBİA’nun (P-TBİA) fluoroskopi eşliğinde kullanılması, periferik yerleşimli akciğer kanserlerinde ortalama % 60 oranında tanı verimliliği sağlayan yararlı bir tekniktir. Periferik lezyonlarda BY, BF ve TBB’ye P-TBİA’nun eklenmesi bronkoskopinin tanısal duyarlılığını artırabilir [30,51]. P-TBİA’nın tanısal verimliliğini etkileyen faktörlerden birisi de lezyonun büyüklüğüdür. Çapı 2 cm’den küçük lezyonlarda tanı oranı % 33 iken, 2 cm’den büyük lezyonlarda bu oran % 76’dır [58]. Bronkoalveolar lavaj (BAL)’ın, BF, TBB, P-TBİA’na eklenmesinin diyagnostik verime katkısı açık değildir. Bronkioloalveoler karsinom ya da lenfanjitis karsinomatozadan şüphelenildiğinde, kanama veya fluoroskopi imkanı olmaması nedeniyle BF, TBB, P-TBİA’nun yapılamadığı durumlarda BAL tercih edilebilir [34,57]. Periferik akciğer lezyonlarında fiberoptik bronkoskopinin diyagnostik verimliliğini etkileyen faktörler: • Tümör büyüklüğü; 2-3 cm’den büyük olması verimliliği artırır, • Bronş işareti; BT’de tümör-bronş ilişkisi saptanması verimliliği artırır, • Tümörün lokalizasyonu. Fiberoptik bronkoskopide santral lezyonlara yapılan girişimlerde en sık komplikasyon kanama olup, 50 ml’den fazla kanama sıklığı % 2’dir. Periferik tümörlerde ise en sık görülen komplikasyonlar % 2’den az oranda pnömotoraks ve kanamadır [59]. AĞUSTOS 2006 • EK 2 9 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 2.6.2. Transtorasik iğne aspirasyonu Fluoroskopi, ultrasonografi ve BT eşliğinde uygulanan perkütan transtorasik iğne aspirasyonu, toraks malignitelerinin tanısında etkili ve güvenilir bir yöntemdir. Özellikle 3 cm’den küçük tümörlerde tanı oranı % 80 ile % 95’dir [34]. BT rehberliğinde girişimin özgüllüğü % 96-100, duyarlılığı % 89-92’dir. Yanlış negatiflik veya yetersiz tanı oranı % 10 ile % 30 arasında değişebilir. Tekrarlanan girişimlerde ise tanı konma oranı % 35-65’dir [34,60-64]. Tanı değerini etkiliyen faktörler ise lezyonun lokalizasyonu, çapı, yapısı, patoloji uzmanının operasyon odasında olup olmaması ve iğnenin çapıdır. Transtorasik iğne aspirasyonunda BT rehberliğinin tercih edildiği durumlar; fluoroskopi ve ultrasonografi ile lokalize edilemeyen lezyonlar, hiler ve mediastinal kitleler, torasik inlet lezyonlar, vena kava süperior sendromlu olgular, oblik ve açılı uygulamalar, yaygın büllöz hastalıklardır. [60,61] Transtorasik iğne aspirasyonunun endikasyonları: • Soliter ve multipl pulmoner nodüller, konsolidasyon, kavite ve apse varlığı, • Plevral lezyonlar, • Mediastinal kitlelerin tanısı, • Hilus, mediasten, göğüs duvarı ve plevraya malign yayılımdan şüphelenilen olguların evrelendirilmesi, Transtorasik iğne aspirasyonu kısmi kontrendikasyonlara sahip bir yöntemdir. Kanama diyatezi, şiddetli pulmoner hipertansiyon, kist hidatik şüphesi, vasküler lezyonlar, yaygın amfizem, kontrol edilemeyen öksürük varlığı, kooperasyon bozukluğu, pnömonektomi varlığı başlıca kontrendikasyonlarıdır [62]. Transtorasik iğne aspirasyonunun en sık rastlanan komplikasyonu pnömotoraks (% 25-42) olup % 5-12 oranında tüp torakostomi uygulaması gerektirir. Diğer komplikasyonları ise kendiliğinden iyileşen intraparankimal kanama, ağır hemoraji, hava embolisi ve iğnenin geçtiği bölgede tümör implantasyonudur [34,59,61,62]. 2.6.3. Plevral sıvının değerlendirilmesi Akciğer kanserlerinin % 50’sine plevral sıvı eşlik eder [59,65]. Akciğer kanserli olguların % 8-15’inde plevra sıvısı saptanır. Plevra sıvılarının bir bölümü paramalign nedenlerden (post obstrüktif atelektazi, pnömoni ve mediastinal lenfatik obstrüksiyon) de kaynaklanabilir [34,66,67]. Malign olma kuşkusu olan plevra sıvılarında materyal elde etmenin en basit şekli torasentezdir [63,67]. Tanı değeri % 50-60 kabul edilmektedir. Olguların % 65’inde 50100 cc plevra sıvısının sitolojik incelenmesi malign hücre saptanmasında yeterlidir [34,68]. Sitolojik tanı tümörün tipine bağlıdır. En iyi sonuçlar adenokarsinomada elde edilirken, küçük hücreli akciğer karsinomu, lenfoma ve mezotelyomada daha düşüktür [63]. Tekrarlanan torasen10 tezler yeni hücre eksfoliyasyonu nedeniyle % 30 hastada tutulumu kanıtlayabileceği için torasentez tekrarlanmalı ve tanı konamaz ise sonraki basamakta kapalı plevra biyopsisi ve torakoskopi uygulanmalıdır [67]. Torasentez komplikasyonları; pnömotoraks, reekspansiyon akciğer ödemi ve nadiren hava embolisidir [68]. Kapalı plevra biyopsisi (KPB): Pariyetal plevradan Abram’s veya Cope iğneleri ile yapılmaktadır [67,68]. Plevra biyopsisinin tek başına plevra sıvılarında tanı oranı % 4070 (ortalama % 46) olarak bildirilmektedir. Tekrarlanan torasentezler ile tanı konamayan malign plevra sıvılarında plevra biyopsisinin tanıya katkısının % 10’un altında olduğu bildirilmiştir [63]. Tekniğin başarısı tümörün yaygınlığı ve dağılımı ile ilişkilidir. İnvazif tümörlerde pozitiflik oranı daha yüksek olur. Diyafragma, viseral plevra ve mediastinal plevrada tümör varlığında ise tanısal verimlilik düşüktür [65,67,68]. Biyopsinin malignite alanına denk gelmesi % 40-69, tanı konma şansı % 46’dır. Pariyetal plevranın tutulumunun viseral plevraya göre daha geç ve yama şeklinde olması biyopsinin tanı yüzdesinin torasentezden daha düşük olmasında etkendir. Toraks ultrasonografisi sıvının, plevra kitlelerinin ve göğüs duvarına dayalı parenkimal lezyonların kolaylıkla tanınmasına yardımcı olur. Bilgisayarlı tomografi ile karşılaştırıldığında ultrasonografinin plevra lezyonlarının tanısında % 95 gibi verimlilik sağladığı, başka bir çalışmada ise Abram’s iğnesiyle yapılan plevra biyopsisi ile % 44 tanısal duyarlılık sağlanırken, ultrasonografi eşliğindeki kesici iğne plevra biyopsilerinde bu oranın % 70’lere ulaştığı saptanmıştır [67,69-71]. Torasentez ile tanı konulamayan plevra sıvılarında plevranın en fazla anormallik gösteren ve biyopsi için en uygun kısmını belirlemede ultrasonografik inceleme önerilmektedir [65]. Torasentez ve torakoskopi arasında daha noninvazif bir biyopsi metodu olarak kapalı plevra biyopsisi mümkünse ultrasonografi eşliğinde yapılmalıdır. Klinisyenlerin bazılarının sıvı sitolojisinin önce değerlendirilmesi önerisine karşın, plevra biyopsisi ile birlikte sıvı sitolojisinin tanı değerini artırması nedeniyle (% 80-90] genellikle bu iki işlemin bir arada yapılması da önerilmektedir [67-74]. Torakoskopi: Biyopsi ve diğer tetkiklere rağmen, plevra sıvılarının % 21-27’sine tanı konamamaktadır. Görerek biyopsi alma gereksinimi, endoskopik teknolojideki ve lokal anestezideki gelişmelerle birleşince torakoskopiye olan ilgi yeniden artmıştır. Tanısal torakoskopinin endikasyonları: • Erken aşamada ve aşırı olmayan sıvı varlığı, • Malign mezotelyomada ve non malign plevra sıvılarının saptanması, • Mediastenin değerlendirilmesi ve akciğer kanserlerinin evrelenmesi, AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi • Göğüs duvarı invazyonu ayrımı, • Doku tanısı (metastatik adenokarsinom ve mezotelyoma ayırımı, kapalı akciğer wedge rezeksiyon biyopsileri, soliter pulmoner nodül ve satellit nodül değerlendirilmesi). Torakotomiden daha az invazif, maliyeti düşük, hospitalizasyon süresi kısa, ağrı, morbidite ve komplikasyonları daha azdır [59,67,73]. 3. AKCİĞER KANSERLERİNDE EVRELEME Kanserli hastaları prognoz özelliklerine göre gruplayıp, tedavilerini planlama ihtiyacı bir evreleme sisteminin geliştirilmesine yol açmıştır. İlk kez 1946’da Denoix tarafından önerilen TNM sistemi 1966’da “International Union Against Cancer” (UICC) ve 1973’de “American Joint Committee on Cancer” (AJCC) tarafından akciğer kanserlerine de uyarlanmıştır. Bu iki farklı yaklaşım 1986’da AJCC ve UICC’nin yıllık toplantılarında yeniden gözden geçirilip “Uluslararası Akciğer Kanseri Evreleme Sistemi” adı altında tek bir sistem haline getirilmiştir.[75] On yıldan beri kullanılmakta olan bu evreleme sisteminde Evre I, II ve IIIA içindeki TNM alt gruplarının prognoz açısından oldukça heterojen olduğu gözlenmiştir. Evreleme sisteminin daha özgül hale getirilmesi amacıyla AJCC ve UICC’nin 1996 yıllık toplantılarında da onaylanan yeni bir düzenleme yapılmıştır (Tablo VIII,IX) (Şekil 1-3). Evre I ve II, T’nin durumuna göre A ve B olarak ikiye bölünmüş, T3N0M0, T2N1M0 ile benzer prognoz özelliklerine sahip olması nedeniyle IIB’ye alınmıştır. T4 kavramı içine yeni bir tanımlama (tümörle aynı lobda satellit lezyon) sokulmuş, tümörden farklı lobdaki satellit lezyon ise M1 içine dahil edilmiştir [75]. Yeni evreleme sisteminin skuamöz hücreli, adenokarsinom (bronkioloalveoler dahil), büyük ve küçük hücreli olmak üzere akciğer kanserinin 4 ana tipinin yanısıra spesifik alt grubu belirlenememiş indiferansiye karsinomlara da uygulanması önerilmiştir.Akciğer kanserli hastaların evrelendirilmesinde, tedavinin planlanmasında ve etkinliğinin değerlendirilmesinde bölgesel lenf bezlerinin durumu önemli bir faktördür. Lenf bezlerinin durumunu daha standart bir şekilde değerlendirmek amacıyla haritalar geliştirilmiştir. İlk olarak 70’li yıllarda Naruke ve arkadaşları tarafından geliştirilen harita, AJCC tarafından da kabul edilmiş; 1983’de “American Thoracic Society” tarafından geliştirilen ikinci bir harita daha sonraki yıllarda “North American Lung Cancer Study Group” tarafından yeniden düzenlenerek yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Aslında birbirine oldukça benzeyen bu iki harita, çalışmaların sonuçlarını yorumlamada karışıklıklara yol açmıştır. AJCC ve “Prognostic Factors TNM Committee of the UICC”nin 1996 yıllık toplantılarında bu iki harita birleştirilmiş ve tek bir bölgesel lenf bezi haritası kullanılması önerilmiştir (Tablo X) (Şekil 4,5) [76]. TORAKS DERGİSİ 3.1. Evrelemede özel durumlar [77-80] Multisentrik dağılım gösteren bronkioloalveoler karsinomun evrelendirilmesinde lezyonlar bir lobla sınırlı ise T4, birden fazla loba dağılmış ise M1 olarak değerlendirilir. Rekürren laringeal sinir invazyonu T4 kabul edilirken, rekürren laringeal sinir ayrıldıktan sonra vagus invazyonu (nadir bir durumdur ve genellikle semptom vermez) T3 olarak tanımlanır. Pulmoner arter ve venin perikard içinde invazyonu T4 olarak değerlendirilirken, perikard dışında invazyonu T3 kapsamında ele alınır. Süperior sulkus tümörleri (sempatik ganglionların invazyonundan kaynaklanan Horner sendromu dahil) T3 kapsamında değerlendirilirken, brakiyal pleksusun rezeke edilemeyecek kadar geniş bir şekilde tutulmasından kaynaklanan gerçek “Pancoast” sendromu (Horner sendromu + C8-T1 düzeyinde ağrı + kol, el ve parmak kaslarında atrofi) T4 kapsamına girer. Diyafragma veya toraks duvarının direkt olarak invazyonu T3 iken, tümörle komşuluk olmadan ortaya çıkan tutuluşlar M1 olarak değerlendirilir. Visseral plevranın direkt invazyonu T2, pariyetal plevranın (malign sıvı olmadan) ise T3 olarak evrelendirilir. Eğer tümörle direkt komşuluk olmadan visseral veya pariyetal plevra tutuluşu varsa (malign sıvı olsun veya olmasın) T4 olarak değerlendirilir. Tümörün diafragmayı da geçerek batın organlarını direkt olarak invaze etmesi T4 kapsamında değerlendirilir. Vertebraya komşu olan tümörlerde korteks ya da kostotransvers foramen invazyonu T4 olarak evrelendirilir. Radyolojik olarak vertebrada tümöre bağlı erozyon gösterilemediğinde, invazyon sadece çevre yumuşak dokuya (plevra, prevertebral fasiya veya periost) olabilir. Bu durumda tümör T3 kapsamında ele alınmalıdır. Ancak cerrahi ile periost invazyonu kanıtlanırsa lezyon patolojik T4 olarak evrelendirilir. Senkron tümör olarak değerlendirilen lezyonlar birbirinden bağımsız olarak ayrı ayrı evrelendirilir. Mediastene derin invazyon olmadan frenik sinir invazyonu T3 kapsamına girer. Mediastinal organlar tutulmadan sınırlı düzeyde sadece mediastinal plevra ve yağ dokusu invazyonu T3 olarak tanımlanır. Azigos veni invazyonu T3 olarak değerlendirilir. 3.2. Küçük hücreli akciğer kanseri evrelemesinde ikili sistem AJCC ve UICC 1996 yılında TNM sisteminde yaptığı son düzenlemede, yeni evreleme sisteminin küçük hücreli dahil olmak üzere akciğer kanserinin 4 ana hücre tipine de AĞUSTOS 2006 • EK 2 11 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo VIII. TNM sınıflaması PRİMER TÜMÖR (T) Tx : Primer tümörün belirlenememesi veya balgam ya da bronş lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri ya da bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi. T0 : Primer tümör belir tisi yok. Tis: Karsinoma in situ. T1 : En geniş çapı ≤ 3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör (örneğin: ana bronşda olmayan)*. T2 : Tümörün aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip olması: - En geniş çapı > 3 cm, - Ana bronş invaze ancak ana karinaya uzaklık ≥ 2 cm, - Visseral plevra invazyonu, - Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni. T3 : Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, mediastinal plevra, pariyetal perikard gibi yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi; veya karinaya 2 cm’den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör; veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör. T4 : Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özofagus, ver tebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; veya malign plevral veya perikardiyal sıvı ile birlikte olan tümör**; veya tümörle aynı lob içinde satellit tümör nodül ve nodülleri. BÖLGESEL LENF NODU (N) Nx : Bölgesel lenf bezlerinin değerlendirilememesi. N0 : Bölgesel lenf bezi metastazı yok. N1 : Aynı taraf peribronşiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf bezlerine metastaz ve primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması. N2 : Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz. N3 : Karşı taraf mediastinal, hiler, aynı veya karşı taraf supraklavikular veya skalen lenf bezi metastazı. UZAK METASTAZ (M) Mx : Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi. M0 : Uzak metastaz yok. M1 : Uzak metastaz var.*** * Ana bronşun proksimaline uzanan, bronşiyal duvara sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir yüzeyel tümör de T1 grubuna girer. ** Akciğer kanseri ile birlikte olan plevral effüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Bununla birlikte bazı hastalarda plevral sıvının yinelenen sitolojik incelemelerinde tümör saptanamaz. Bu olgularda sıvı kanlı ve eksuda özelliğinde değildir. Klinik ve sıvının özellikleri tümörü düşündürmüyorsa sıvı evrelemede dikkate alınmamalı ve hasta da T1, T2 veya T3 olarak değerlendirilmelidir. Perikardiyal sıvı da aynı kurallara göre değerlendirilmelidir. *** Tümörün olduğu lob dışındaki tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılır. Tablo IX. TNM’ye göre evreleme 1996 ____ * EVRE 0 EVRE IA EVRE IB EVRE IIA EVRE IIB EVRE IIIA EVRE IIIB** EVRE IV*** : : : : : Tis N0M0 T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 : T3N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 : T4N0M0 T4N1M0 T4N2M0 T1N3M0 T2N3M0 T3N3M0 T4N3M0 : herhangi bir T herhangi bir N M1 1986 Gizli Karsinom: TXN0M0 EVRE 0 : Aynı EVRE l : T1N0M0 T2N0M0 EVRE II : T1N1M0 T2N1M0 EVRE IIIA : T3N0M0 T3N1M0 T3N2M0 T1N2M0 T2N2M0 EVRE IIIB : Aynı EVRE IV : Aynı * Gizli karsinom için evreleme yapılmaz, TXN0M0 olarak tarif edilir. ** T4 içine tümörle aynı lob içindeki satellit tümör nodülü dahil edilmiştir. *** Tümör lobu dışındaki nodüller M1 olarak sınıflandırılır. 12 uygulanmasını önermişlerdir. Ancak “Veterans Administration Lung Cancer Group”’un (VALG) önerdiği sınırlı ve yaygın hastalıktan oluşan ikili sistem pratik hayatta daha çok kullanılmıştır. “International Association for the Study Lung Cancer” (IASLC) 1989’da bu sistemi tekrar düzenlemiştir [81]. Kabaca Evre I, II, III’ü sınırlı, Evre IV’ü yaygın hastalık kabul edebileceğimiz bu sistem Tablo XI’de gösterilmiştir. 3.3. Akciğer yaklaşımlar kanseri evrelemesinde cerrahi Mediastinoskopi: Carlens tarafından 1959’da tanımlanan servikal mediastinoskopinin en sık kullanım alanı, rezeksiyon uygulanacak primer bronş karsinomlu hastalarda mediastinal lenf nodlarındaki metastatik tutulumun araştırılmasıdır [82]. Primer bronş karsinomu nedeniyle opere edilmesi planlanan tüm hastalara mediastinoskopi yapılmasını savunanlar olduğu gibi [83,84], toraks BT’de belli boyutun üstünde mediastinal lenf nodu saptandığında işlemin uygulanmasından yana olanlar da bulunmaktadır [83,85,86]. Standart servikal mediastinoskopiyle, 2R ve 2L (üst paratrakeal), 4R ve 4L (alt paratrakeal), 7. (anterior subkaAĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo X. Bölgesel lenf bezi sınıflaması N2 Lenf Bezleri: Mediastinal plevra içinde kalan lenf bezleridir Superior Mediastinal Bezler 1. Yüksek mediastinal: Brakiosefalik venin üst kenarının trakeanın or ta hattını çaprazladığı noktadan geçen horizontal doğrunun üstünde kalan lenf bezleri. 2. Üst paratrakeal: Aor t kavsinin üst kenarından geçen horizontal doğru ile 1. alanın altında kalan lenf bezleri. 3. Prevasküler ve retrotrakeal: 3A ve 3P olarak da isimlendirilebilir. Or ta hat lenf bezlerinin ipsilateral olduğu kabul edilir. 4. Alt paratrakeal: Sağda: Trakea or ta hattının sağında; aor t kavsinin üst kenarından geçen doğrunun altında, üst lob bronşunun en üst kenarı hizasına kadar ana bronşu da kapsayan alanda yer alan ve mediastinal plevra içinde kalan lenf bezleri. Solda: Trakea or ta hattının solunda; aor t kavsinin üst kenarından geçen doğrunun altında, üst lob bronşunun en üst kenarı hizasına kadar ana bronşu da kapsayan ligamentum ar teriosumun sağındaki alanda yer alan ve mediastinal plevra içinde kalan lenf bezleri. Aortik Lenf Bezleri 5. Subaor tik (aor tiko-pulmoner pencere): Ligamentum ar teriosumun ya da aor tanın ya da sol pulmoner ar terin lateralinde, sol pulmoner ar terin ilk dalının proksimalinde ve mediastinal plevra içinde yer alan subaor tik bezlerdir. 6. Paraaor tik (çıkan aor ta veya frenik): Çıkan aor tanın ve aor tik kavsin ya da innominant ar terin önünde ve yanında yer alan lenf bezleridir; üst sınır aor tik kavisin üst kenarı hizasıdır. İnferior Mediastinal Lenf Bezleri 7. Subkarinal: Karinanın alt seviyesinde yer alan lenf bezleridir, ancak akciğer içindeki alt lob bronşu veya ar teriyle ilişkili değildir (ipsilateral kabul edilir). 8. Paraözofagial: Özofagusa komşu lenf bezleridir, subkarinal nodlar hariç. 9. Pulmoner ligament: Pulmoner ligamentin içindeki lenf bezleridir, posterior duvarda ve inferior pulmoner venin alt bölümünde yer alır. N1 Lenf Bezleri (Mediastinal plevranın distalinde kalıp visseral plevra ile çevrili lenf bezleridir) 10. Hiler: Mediastinal plevranın distalinde lob bronşları ayrılmadan önceki alanda yer alan, sağda intermediyer bronşa kadar uzanan proksimal lober lenf bezleridir. Radyografik olarak hiler bölgedeki dansite ar tışı hiler ve interlober lenf bezlerinin büyümesi ile oluşabilir. 11. İnterlober: Lober bronşlar arasında kalan lenf bezleridir. 12. Lober: Lober bronşların distalindeki lenf bezleridir. 13. Segmental: Segment bronşuna komşu lenf bezleridir. 14. Subsegmental: Subsegment bronşu çevresindeki lenf bezleridir. rinal) lenf nodlarından biyopsi alınabilmektedir [82,83]. Sol üst lob tümörlerinde tutulma olasılığı yüksek olan 5. (subaortik) ve 6. (paraaortik) lenf nodlarına standart yöntemle ulaşılamaz. Ginsberg 1987 yılında, bu lenfatik istasyonlara da ulaşmayı sağlayan “genişletilmiş” servikal mediastinoskopi yöntemini tanımlamıştır [87]. Deneyimli ellerde mediastinoskopinin morbidite ve mortalitesi çok düşüktür. En ciddi komplikasyon % 0,10,2 oranında görülen büyük damar yaralanmasına bağlı kanamadır. Kord vokal paralizisi, pnömotoraks, özefagus, duktus torasikus, trakeobronşiyal ağaç yaralanması nadirdir. Mortalite ise değişik serilerde % 0-0,15 arasında değişmektedir [82,83,88]. Hürtgen ve arkadaşları, 2001 yılında radikal video eşliğinde mediastinoskopik lenfadenektomiyi tanımlamışlar, bu yöntemin bimanuel girişime olanak sağlaması nedeniyle konvansiyonel mediastinoskopiden daha etkili ve güvenli olduğunu savunmuşlardır [89]. Mediastinal lenf bezlerinin başlangıç değerlendirmesinde toraks BT en uygun noninvazif inceleme yöntemidir. Kısa çapı 1 cm’nin üzerindeki mediastinal lenf bezlerini patolojik kabul eden 42 çalışmalık meta-analizde, BT’nin sensitivitesi % 79, spesifitesi % 78 bulunmuştur [90]. Kanada TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Çalışma Grubunun yaptığı çalışmada BT pozitif olgulara yapılan mediastinoskopinin gereksiz torakotomi oranını düşürdüğü saptanmıştır [91]. Gürses ve arkadaşlarının çalışmasında [92], BT negatif 79 olguya servikal mediastinoskopi yapılmış ve BT ile mediastinoskopininin negatif prediktif değerleri birbirine yakın bulunmuştur (% 92,4 ve % 93,4). ATS (American Thoracic Society) ve ERS (European Respiratory Society)’nin ortak hazırladıkları rehber [34], ASCO (American Society of Clinical Oncology)’nun algoritmasında [93] ve BTS’nin (British Thoracic Society ) 2001’de yayınladığı rehberde [51] BT pozitif olgulara preoperatif mediastinoskopi önerilmektedir. ACCP’nin (American Collage of Chest Physicians) 2003 rehberinde ise işlem ile ilgili deneyimin artması ve komplikasyon riskinin çok az olması nedeniyle opere edilecek tüm olgulara mediastinoskopi önerilmektedir [94]. On dördü prospektif, 3’ü retrospektif toplam 17 çalışma içeren bir meta-analizde KHDAK tanılı hastaların mediastinal lenf nodu metastazı değerlendirmesinde toraks BT ve FDG-PET’nin etkinliği araştırılmıştır. Toraks BT’nin sensitivitesi % 59, spesifisitesi % 78 bulunurken, FDGPET’in sensitivitesi % 83, spesifisitesi % 92 bulunmuştur [95]. FDG-PET’in anatomik lokalizasyonu değerlendir- AĞUSTOS 2006 • EK 2 13 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Şekil 3. M faktör Şekil 1. T faktör medeki yetersizliğinden dolayı geliştirilen FDG-PET/BT ile mediastinal lenf bezlerinin değerlendirilmesinde sensitivite % 89, spesifisite % 94, pozitif prediktif değeri % 89, negatif prediktif değeri % 94 ve doğruluk % 93 olarak saptanmış olup, kombine uygulamanın hem FDG-PET hem de toraks BT’ye göre daha üstün olduğu belirtilmiştir [96,97]. Yapılan bu çalışmalar ve meta-analizler sonucunda mediastinal lenf nodlarının incelenmesinde toraks BT negatif ve/veya FDG-PET negatif ise mediastinoskopi önerilmemektedir [95-98]. Santral yerleşimli ve/veya N1 Şekil 2. N faktör 14 lenf nodu pozitif olgularda FDG-PET’in mediastinal lenf nodlarının değerlendirilmesinde negatif prediktif değer % 17’ye kadar düşerken, periferik yerleşimli ve/veya N1 lenf nodu negatif vakalarda FDG-PET’in negatif prediktif değeri % 96 civarındadır [98,99]. Anterior Mediastinotomi: Mc Neill ve Chamberlain tarafından 1966 yılında uygulanan bu yöntem, sol üst lob yerleşimli primer bronş karsinomunda sıklıkla tutulan 5. (subaortik - aortikopulmoner bölge) ve 6. (paraaortik) lenfatik istasyonlardaki nodlara ulaşım olanağı sağlamasının yanı sıra, paramediastinal yerleşimli tümörlerin mediasten invazyonunun değerlendirilmesinde de kullanılabilmektedir. Girişimin komplikasyon, morbidite ve mortalitesi çok düşüktür [82]. Şekil 4. Süperior ve aortik medialtinal lenf bezleri AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tablo XI. Küçük hücreli akciğer kanseri evrelemesinde ikili sistem Sınırlı Hastalık: Bir hemitoraksa sınırlı tümör; aynı ya da karşı tarafa hiler, mediastinal ve supraklavikular lenf bezi metastazı; aynı taraf malign plevral effüzyon (TNM’ye göre Evre I, II, III) Yaygın Hastalık: Sınırlı hastalık kapsamına girmeyen tümör. (TNM’ye göre Evre IV ) Şekil 5. İnferior mediastinal ve intrapulmoner lenf bezleri Video eşliğinde torakoskopik cerrahi (VATS): Teknolojideki gelişmelerin yardımıyla günümüzde VATS’ın primer bronş karsinomu tanı ve evrelemesinde kullanım alanları ile kontrendikasyonları belirlenmiştir [100,101]. Periferik akciğer tümöründen biyopsi alınması, akciğer tümörü invazyonunun değerlendirilmesi, 5., 6., 7., 8. ve 9. mediastinal lenf nodlarından örnekleme yapılması, malign plevral tutulumun doğrulanması, plevral sıvı birikiminin değerlendirilmesi tanı ve evreleme amaçlı başlıca kullanım alanlarını oluşturmaktadır. Kardiyak instabilite, tek akciğer ventilasyonunun tolere edilememesi, ciddi amfizem varlığı, ventilatör bağımlılığı, aşırı fibrotoraks, aşırı skolyoz, çapı 1 cm’den küçük, derin yerleşimli akciğer nodülü ise işlemin başlıca kontrendikasyonlarıdır.[101] 3.4. Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde uzak metastaz araştırma endikasyonları Akciğer kanserli hastaların yaklaşık 1/3’ü uzak metastaza bağlı semptomlar gösterir. Beyin, karaciğer, sürrenal bezler, kemikler ve kemik iliği, karşı akciğer (hematojen ve/veya lenfanjitik yolla) ve böbrekler en sık metastaz görülen organ ve bölgeler olmakla birlikte, vücudun her yerine metastaz olabilir [102]. Metastatik hastalığın araştırılması ayrıntılı öykü, fizik inceleme ile uygun laboratuvar testlerini gerektirir. Spesifik bulguların varlığı klinisyeni daha ileri testlerin yapılması konusunda yönlendirebilir. Belirgin kilo kaybı (% 10’dan fazla), ciddi anemi, ECOG performans durumunun 2 veya daha kötü olması gibi özgül olmayan bulgular da metastatik hastalık şüphesini uyandırmalıdır [103,104]. İki metaanalizde yeni tanı almış akciğer kanserli olgularda klinik bulgular ile rutin beyin BT, abdominal BT ve kemik sintigrafisi sonuçları karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada da kapsamlı klinik değerlendirmenin negatif olduğu durumlarda ileri evreleme testlerinde metastatik hastalık bulma olasılıTORAKS DERGİSİ ğının düşük olduğu saptanmıştır. Pozitif klinik bulguların varlığı ise ileri incelemelerin yapılmasını gerektirmektedir [103]. Birisi randomize kontrollü olan, iki yeni çalışmada ise, metastatik hastalığa ait semptom ya da bulgusu olmayan, yeni tanı almış KHDAK’li hastalarda metastaz araştırmasının rutin olarak yapılmasının birçok gereksiz torakotomiyi önleyebileceği saptanmıştır [105,106]. Adrenal bez metastazı: Adrenal bez metastazlarının çoğu semptomsuz olmaları nedeniyle toraks BT adrenal bezleri de kapsayacak şekilde çekilmelidir. Genel populasyonda adrenal adenomlar % 2-10 oranında görülür ve tipik olarak homojen, iyi sınırlı, çapı 3 cm’den küçük lezyonlardır. BT’de yağ içeriğine (<-10 HU) bağlı olarak düşük atenüasyonları ile tanınabilirler. Magnetik rezonans görüntüleme (kimyasal shift / opposed phase imaging) ve PET tekniğindeki yeni gelişmeler ile adrenal adenomların metastazlardan ayrımı perkütan biyopsiye gerek kalmadan sağlanabilir [103,104]. Ancak BT veya MRG’da yağ içermeyen kuşkulu adrenal kitlelerde BT veya USG eşliğinde ince iğne aspirasyon biyopsisi uygulanmalıdır [102,103]. Preoperatif KHDAK’li hastalarda yapılan bir çalışmada genişlemiş adrenal bezlerin metastatik hastalıktan çok adenoma bağlı olduğu gösterilmiştir [103]. Akciğer kanserinin tüm evre ve hücre tiplerini içeren 1000’den fazla hastadan oluşan bir meta-analizde metastaz sıklığı (% 6,9) adenomlardan (% 2,1) daha fazla bulunmuştur. BT’de adrenal bezlerin dahil edilmesi minimum ekstra zaman, BT kesiti ve radyasyon dozu gerektirmekte olup, kontrast madde uygulaması gerekmemektedir [104]. Karaciğer metastazı: Akciğer kanserlerinde karaciğer metastazları genellikle hastalığın ilerlemiş dönemlerinde ve % 1-35 oranında görülür. Semptom ve bulguları iştahsızlık, epigastrik ağrı, sertleşmiş ve sıklıkla nodüler yüzeye sahip karaciğer büyümesidir. Sarılık ve asit daha az sıklıkta görülür. Karaciğer enzimleri (AST, ALT, ALP ve LDH) genellikle ileri dönemlerde artar [67]. Toraks BT çekilirken adrenal bezlere kadar kesit alındığında karaciğer de kısmen taranmaktadır. Eğer toraks BT karaciğer ve adrenal bezleri tam olarak kapsamıyorsa, üst batın BT ya da USG çekilmelidir [107]. Çoğu karaciğer lezyonları benigndir (kist, hemanjiom gibi) ve bu lezyonların metastatik tümörden ayırt edilmesinde kontrast AĞUSTOS 2006 • EK 2 15 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi madde kullanımı gerekmektedir. Standart kontrastlı BT daha fazla tarama zamanı ve daha çok radyasyon dozu gerektirdiğinden, klinik değerlendirme negatif ise önerilmemektedir. Bununla birlikte helikal ya da spiral BT toraks ve tüm karaciğerin daha kısa tarama süresinde değerlendirilmesini sağlar. Bir seride klinik bulgu ve semptomu olmayan KHDAK olgularının % 3’ünde BT’de karaciğer metastazı saptanmıştır. Diffüz ‘izodens’ metastatik tutulumda BT yalancı negatif olabilir. Bu olgularda USG ve MRG yardımcı olmaktadır [108]. Metastatik hastalık şüphesi olan karaciğer lezyonlarında klinik endikasyon varsa perkütan biyopsi önerilmektedir [2]. Beyin metastazı: Tanı aşamasında akciğer kanserli olguların % 10’unda santral sinir sistemi metastazları bulunmaktadır ve % 15-20’lik diğer bir grupta da hastalık seyri sırasında gelişmektedir. Beyin metastazları sıklıkla kafatası, leptomeninksler ve beyin parenkiminde görülür. Batı ülkelerinde popülasyondaki sıklığından dolayı akciğer kanserleri, beyin parenkiminde yer alan kitlelerin % 40-60’a varan oranlarıyla en sık karşılaşılan primer tümör odağıdır. Beyin parenkim metastazlarının yaklaşık % 80-85’i supratentorial bölgede, sıklıkla da frontal loblarda görülmektedir. Serebellar metastazlar ise olguların % 10-15’inde saptanmaktadır. Beyin metastazı saptanan akciğer kanseri olgularının çoğunluğu küçük hücreli karsinom olup bunu büyük hücreli karsinom, adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom izler. Beyin metastazları en sık radyolojik olarak apikal ve periferik yerleşimli kanserlerde saptanır [67]. Santral sinir sistemi metastazlarından kaynaklanan semptomlar ve bulgular; baş ağrısı, bulantı, kusma, mental durumda bozulma, halsizlik, jeneralize epilepsi ve genel düşkünlük halidir. Daha az sıklıkla tek taraflı hemiparezi gibi fokal nörolojik bulgular, fokal epilepsi, kraniyal sinir patolojileri, serebellar fonksiyonlarda bozulma veya afazi saptanır [67]. Çeşitli çalışmalardan elde edilen verilere göre klinik değerlendirmenin negatif olduğu durumlarda beyin metastazı hastaların % 3’ünden azında bulunmuştur. Buna rağmen bazı araştırmacılar evrelemede rutin beyin BT çekilmesini önermektedir, çünkü asemptomatik bir hastada pozitif BT bulgusu gereksiz torakotomiyi önleyebilir [93,98]. Ancak beyin BT beyin sapını çok iyi görüntüleyememektedir ve beyin BT’de özellikle tek lezyon saptanan olguların % 11’inde BT’nin yanlış pozitif sonuç verdiği bildirilmiştir [103,108]. BT’de birden çok, çevresel kontrast tutan lezyonların metastaz için daha yüksek pozitif prediktif değeri vardır [8]. Bu nedenle beyin BT sadece pozitif klinik bulgusu (baş ağrısı, nöbet) olan yeni tanı almış KHDAK’li hastalara ya da başka bir yerde metastatik hastalık saptanmamış ancak yaygın hastalığı düşündüren nonspesifik bulguları (belirgin kilo kaybı, ciddi anemi) olan hastalarda önerilmektedir [103]. Belirgin nörolojik bulgulara rağmen BT’nin normal olduğu durumlarda kontrastlı MRG en duyarlı yöntemdir. Beyin MRG özellikle gadolinium kontrast infüzyonu ile çekildiğinde, küçük me16 tastatik lezyonları göstermede BT’den daha hassastır [108]. Spinal kord basısı bulguları olan hastalarda direkt grafi çekilmeli, buradaki bulgulara ve lokalizasyona göre MRG tercih edilecek yöntem olmalıdır [102]. “National Comprehensive Cancer Network” ün (NCCN) algoritminde kombine tedavilerin gündeme geldiği lokal ileri hastalarda asemptomatik olsa da (özellikle N2 olmak üzere Evre III’de) rutin kraniyal MRG ve kemik sintigrafisi çekilmesi önerilmektedir [102]. Kemik metastazı: Akciğer kanserlerinde, otopsi serilerinde kemik metastazı % 25’tir. Kemik metastazlarının % 80’inden fazlası aksiyal iskelettedir. Vertebralar, pelvis, kostalar ve femur en sık tutulan kemiklerdir. Kemik metastazları akciğer kanserinin ilk bulgusu olabilir. Kemik invazyonu ile ağrı arasındaki ilişki belirsizdir, birden fazla kemik lezyonu bulunan olgularda ağrı bulunmayabilir, aksine radyolojik yöntemlerle metastaz saptanmayan olgularda ciddi ağrı bulunabilir [67]. Akciğer kanserleri solid tümörlere bağlı kemik metastazları sonucu oluşan kırıkların % 10’undan sorumludur [67]. Kemik metastazlarının en sık klinik bulguları kemik ağrısı, patolojik kırık ve/veya serum alkalen fosfataz ve kalsiyum düzeyi yüksekliğidir. Bu bulgulardan herhangi birinin KHDAK’li hastada saptanması kemik sintigrafisi için kesin endikasyondur. Ek olarak metastaz odağı saptanmayan nonspesifik metastatik hastalık bulgusu olanlarda da kemik sintigrafisi çekilebilir. Sintigrafide birden fazla metastaz ile uyumlu belirgin aktivite artışı saptanırsa, daha ileri bir inceleme yapılmasına gerek kalmaz [103]. İzole ve kuşkulu alanlar direkt grafiler ile doğrulanmalıdır. MRG, sintigrafinin pozitif, direkt grafilerin negatif olduğu olgularda metastazları ortaya koyabilmektedir. MRG ile malign lezyonları enfeksiyon, osteoporotik vertebra kollapsı, dejeneratif kemik değişiklikleri gibi benign olaylardan ayırd etmek mümkündür. Yapılan çalışmalarda sintigrafinin negatif olduğu durumlarda bile MRG ile vertebra metastazları saptanabilmektedir [102]. Kesin tanıyı koymak için biyopsiye nadiren ihtiyaç duyulur [103]. Yeni tanı almış KHDAK’li hastalarda negatif klinik değerlendirme durumunda metastatik hastalık bulunma olasılığı düşüktür ve ileri inceleme gerekmemektedir. Fakat klinik değerlendirmede anormal bulgular saptanırsa ileri inceleme gereklidir. Son yıllarda kullanımı yaygınlaşan PET kemik sintigrafisine tercih edilmeye başlanmıştır. PET ile gösterilemeyen semptomatik kemik ağrısı varsa kemik sintigrafisi yapılması çeşitli rehberler tarafından da önerilmektedir. Akciğer kanserli 53 hastada yapılan nonrandomize bir çalışmada PET incelemesinin kemik sintigrafisine üstün olduğu bulunmuştur. PET ile yanlış negatif sonuç yok iken, kemik sintigrafisinde 6 olguda yanlış negatiflik ortaya çıkmıştır. Cerrahi olarak rezeke edilebilecek bir akciğer kanseri varlığında kemik sintigrafisi veya PET ile bulunan kemik lezyonların histolojik veya diğer radyolojik incelemelerle (direkt grafi, CT, MRG gibi) doğrulanması gerekir.[95,97]. AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Sonuç • Akciğer kanseri şüphesi olan her hastada ilk inceleme posteroanterior ve lateral akciğer radyografisidir. • İkinci inceleme kontrastlı spiral bilgisayarlı toraks tomografisidir. Bilgisayarlı tomografi sürrenal bezleri ve karaciğeri kapsamalıdır. • Toraks BT’de kısa çapı 1 cm’den büyük lenf bezi büyümeleri (LAP) anlamlı kabul edilir. • Süperior sulkus tümörlerinin evrelemesinde dışında, mediasten ya da toraks duvarı invazyonunu değerlendirmek için MR önerilir. • Klinik ve radyolojik olarak opere edilmeyeceği düşünülen akciğer kanserli olgularda en kolay tanı yöntemi seçilmelidir. Hastaya göre belirlenecek bu incelemeler balgam sitolojisi, bronkoskopi, İİA (akciğer, LAP, metastaz), torasentez olabilir. • Akciğer kanserli ve plevral sıvı birikimi olan olgularda ilk tanı girişimi plevral ponksiyon olmalıdır. Eksuda özelliğinde sıvı olan hastalarda ilk sitoloji negatif ise ikinci girişim ponksiyon ve kapalı plevra biyopsisi olmalıdır. Eğer merkezin olanakları uygun ve iki sitoloji sonucu negatif ise sonraki girişim için torakoskopi uygun bir yaklaşım olabilir • Metastaz kuşkusunu arttıran bulgular her hastada sorgulanmalıdır. Bunlar: o Kilo kaybı (> % 10) o Lokal kemik ağrısı, kemiklerde hassasiyet o Nörolojik semptomlar ya da bulgular o Çapı 1 cm’den büyük periferik LAP o Ses kısıklığı, Vena Kava Süperior Sendromu o Hepatomegali o Yumuşak doku kitlesi o Önceden olmayan anemi o Ca, ALP, ALT, AST, GGT yüksekliği Küçük hücreli yaklaşım dışı akciğer karsinomunda • Uzak metastaz araştırma endikasyonları: − Metastaz kuşkusu yaratan semptom ya da bulgu varsa − N2-N3 varsa − Mediastene invaze tümör (T4) varsa ve radikal tedavi düşünülüyorsa • Metastaz taramada incelemeye hangi bölgeye ait bulgu varsa oradan başlanmalıdır. Tarama amacıyla üst batın BT (eğer toraks BT karaciğer ve sürrenal bezleri tam olarak kapsamıyorsa), kontrastlı beyin BT/kontrastlı MRG, kemik sintigrafisi incelemeleri yapılır. • Eğer klinik ve radyolojik görünüm metastaz ile uyumlu ise radyolojik bulgu metastaz kabul edilir. Onun dışında kesin metastaz demek için İİA ya da doku biyopsisi yapılmalıdır. TORAKS DERGİSİ • Kontrastlı BT’de kısa çapı 1 cm’den büyük lenf bezi olan operasyon düşünülen olgularda mediastinoskopi zorunludur. • Servikal mediastinoskopi ile 2R, 2L, 4R, 4L, 7 (anterior) istasyonlara ulaşılabilir. 5 ve 6 numara için genişletilmiş mediastinoskopi, anterior mediastinotomi ya da VATS gerekir. 7 (posterior), 8, 9 numaralar için VATS gerekir. • TTİİA ve TBİİA mediastinoskopi öncesi yapılabilir, ancak negatif sonuçlar metastazı dışlamaz. • Kontrastlı BT’de LAP negatif operabl olgularda mediastinoskopi opsiyoneldir. − Cerrahi düşünülen Pancoast tümörlerde ve santral tümörlerde yapılmasında yarar vardır. Rutin olarak öneren merkezler de vardır. − Periferik tümörlerde yapılmayabilir. • Sol üst lob tümörlerinde genişletilmiş mediastinoskopi, anterior mediastinotomi ya da VATS gerekebilir. • PET’in evrelemede mediastinoskopiye rehberliği: − Mediastinal LAP tutuluşu pozitif ise mediastinoskopi ile doğrulama gerekir. − Mediastinal LAP tutuluşu negatif ise mediastinoskopi zorunlu değildir, direkt cerrahi uygulanabilir. Küçük hücreli akciğer karsinomunda yaklaşım • Tüm hastalarda rutin sistemik evreleme yapılmalıdır. • Tam kan, biyokimya, toraks BT, batın BT, beyin BT veya MRG, kemik sintigrafisi; LDH yüksek ya da sitopeni varsa kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi önerilir. • Metastaz taraması semptom olan bölgeden başlanır. Bir bölgede metastaz saptanan asemptomatik olgularda ileri taramaya gerek yoktur. • Cerrahi düşünülen Evre I olgularda mutlaka mediastinoskopi yapılmalıdır. 4. AKCİĞER KANSERLERİNDE PREOPERATİF DEĞERLENDİRME Akciğer kanserli hastaların çoğu halen sigara içen ya da uzun süre sigara içip bırakmış kişilerdir. Ayrıca sigaraya bağlı olarak gelişen kronik obstrüktif akciğer hastalığı, koroner kalp hastalığı gibi cerrahinin mortalite ve morbitesini artıran hastalıklara sahiptirler. Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda cerrahi tedavi, şifa şansı en yüksek olan tedavi seçeneğidir. O nedenle, tüm hastalar rezektabilite için evreleme, operabilite ve fizyolojik rezerv için solunum fonksiyon testi (SFT) çalışmalarına alınmalıdır. Bu çalışmaların amacı, operasyon ve postoperatif erken dönem (30 gün) stresini tolere edebilecek (postoperatif ölüm, solunum cihazına bağımlılık, solunum yetmezliği) hastaların ve rezeksiyon genişliğinin tespit edilebilmesidir [109]. Cerrahi tedavi uygulanmadan önce, KOAH’lı olgularda optimal bronkodilatatör tedavi uygulanmalı, cerrahi AĞUSTOS 2006 • EK 2 17 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi tedaviden 8 hafta kadar önce sigara bırakılmalıdır. Tıbbi tedavi sonrası fonksiyonel düzelmenin değerlendirilmesi maksimum 6-8 hafta içinde yapılmalıdır [51]. Perioperatif risk terimi cerrahi sırasında ya da ilk 30 gün içerisinde oluşan morbidite ve mortaliteyi tanımlar. Pnömonektomi için perioperatif mortalite % 5-17, lobektomi için ise % 1-5 oranlarındadır. Toplam mortalite oranının % 5’den az olması iyi, % 2’den az olması mükemmeldir [109]. Postoperatif komplikasyonlar için risk faktörleri şu şekilde sıralanabilir [110]: − Pa CO2 > 45 mmHg − Yaş > 70 − Planlanandan daha geniş rezeksiyon − Postoperatif FEV1’in iyi olmaması − Postoperatif karbon monoksit difüzyon testinin (DLCO) iyi olmaması − Egzersiz performansının iyi olmaması Akciğer kanseri için rezeksiyona uygun hastaları seçme [51, 109, 111-115]: Spirometri ile solunum fonksiyon testlerinin değerlendirilmesi ilk yapılması gereken incelemedir. Obstrüktif akciğer hastalığı bulunan hastalarda bronkodilatatör tedavi sonrası test tekrarlanmalıdır. FEV1’in 2 lt ya da beklenenin % 80’inden fazla olması pnömonektomi için yeterlidir. Lobektomi planlanan hastalarda FEV1 değerinin 1.5 lt’nin üzerinde olması yeterlidir. Bu değerleri karşılayan olgularda ileri testlere gerek yoktur. İnterstisyel akciğer hastalığı ya da egzersiz dispnesi olan hastalarla, FEV1 değerleri yukarıdaki kriterleri karşılamayan olgularda DLCO yapılmalıdır. Yine bu olgularda ve SFT’ye uyum sağlamayan hastalarda arter kan gazları incelemesinin yapılması gereklidir. Pnömonektomi ve lobektomi için yukarıda verilen değerleri karşılamayan olgularla DLCO değeri beklenenin % 80’inden az olan hastalarda tahmini postoperatif solunum fonksiyon değerleri hesaplanmalıdır. Postoperatif akciğer fonksiyonlarını hesaplama yöntemleri: Lobektomi için segment sayısına göre hesaplama yöntemi önerilir. Postop FEV1= preop FEV1 X (kalan segment sayısı / total segment sayısı) Segment sayıları; sağ üst lob: 3, orta lob: 2, sağ alt lob: 5 sol üst lob: 3; lingula: 2, sol alt lob: 4 toplam: 19 segment Pnömonektomi için perfüzyon sintigrafisi yöntemi önerilir. 18 Postop FEV1 = preop FEV1 X (1- rezeke edilecek akciğerin toplam perfüzyonu) Postop DLCO tahmini aynı şekilde yapılabilir. Tahmini postop FEV1’in beklenenin % 40’ından fazla değerde olması, tahmini postoperatif DLCO’nun beklenenin % 40’ından fazla olması olgunun egzersiz testine gereksinim duymadan rezeksiyon için uygun olduğunun göstergesi kabul edilir. Tahmini postoperatif FEV1’in beklenenin % 30’undan az olması durumunda operasyondan vazgeçilmelidir. Bu değerler arasında olan olgularda egzersiz testleri yapılmalıdır. Hipoksemi ve hiperkapni çok şiddetli olmadığı sürece tek başına cerrahi rezeksiyona kontrendikasyon teşkil etmez. Arter kan gazları incelemesinde PaCO2’nin 45 mmHg’dan fazla olması ya da oksijen saturasyonunun % 90’dan az olması durumunda egzersiz testleri yapılmalıdır. Egzersiz testleri Kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET) aerobik kapasiteyi ölçen ve egzersiz intoleransına neden olan faktörleri ortaya koymada yardımcı olan bir testtir. Egzersiz testi sırasındaki maksimum oksijen tüketimi (VO2max) postoperatif komplikasyonlar için belirleyicidir. VO2max’ın beklenenin % 75’inden veya 20 ml/kg/dk’dan fazla olduğu olgular pnömonektomiye gidebilir. VO2max beklenenin % 40’ından veya 10 ml/kg/dk’dan az olan olgular kesin inoperabldır. VO2max 15 mL/kg/dk’dan az, ancak hem postop FEV1 hem de DLCO değeri beklenenin % 40’ından az olan olgular da yine kesin inoperabldır. Olanakların fazla olmadığı merkezlerde basit egzersiz tolerans testleri yapılabilir. Bunlar yürüme testi veya merdiven çıkma testleridir. 6 dakika yürüme testi (>300 metre), merdiven tırmanma testi (3-4 kat) sırasında ağır dispnenin olması ya da oksijen satürasyonunun % 4’den fazla düşmesi postoperatif komplikasyon riskinin artmış olduğunu gösterir. Bu olgularda operasyon dışı tedavi seçenekleri düşünülmelidir. Ayrıca normal hızda 250 metre bile yürüyemeyen ya da 1-2 kat yüksekliğe bile çıkamayan hastalarda cerrahi tedaviden uzaklaşılmalıdır. Tüm hastalara preoperatif dönemde EKG çekilmelidir. Dinlemekle kalp seslerinde üfürüm saptanan olgularda ekokardiyografi ile inceleme yapılmalıdır. Klinik çalışma olmamasına rağmen akut miyokard infarktüsü geçiren olgularda operasyon 6 hafta ertelenmelidir. Son 6 ay içinde miyokard infarktüsü geçirilmiş ise kardiyoloji konsültasyonu istenmelidir. Koroner bypass operasyonu geçirenlerde 5 yıldır semptom yok ise riskte bir artış yoktur. Koroner anjiyografide belirgin lezyonu olan olgularda akciğer rezeksiyonundan önce koroner bypass operasyonu yapılmalıdır [51]. AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Sonuç • Sadece yaş inoperabilite kriteri değildir. • Preoperatif kardiyolojik değerlendirme her hastada yapılmalıdır. • İlk inceleme solunum fonksiyon testleridir. • Pnömonektomi için FEV1 2 litreden ya da beklenenin % 80’inden fazla olmalıdır. • Lobektomi için FEV1 1,5 litreden fazla olmalıdır. • Bu kriterler tutuyorsa başka teste gerek yoktur. • DLCO isteme endikasyonları: o İnterstisyel akciğer hastalığı ya da egzersiz dispnesi bulunması, o FEV1’in beklenenin % 80’inden ya da 2 litreden az olması (pnömonektomi için), o FEV1’in 1,5 litreden az olması (lobektomi için). • Postoperatif tahmini akciğer fonksiyonlarını hesaplama endikasyonları: o FEV1’ in beklenenin % 80’inden ya da 2 litreden az olması (pnömonektomi için), o FEV1’in 1,5 litreden az olması (lobektomi için), o DLCO’ nun beklenenin % 80’inden az olması. • Kardiyopulmoner egzersiz testi isteme endikasyonları: o Postop FEV1 ya da DLCO’nun beklenenin % 40’ından az olması, o PaCO2’nin 45 mmHg’dan fazla olması, o Oksijen satürasyonunun % 90’dan az olması. • Çok yüksek risk nedeniyle operasyonun kontrendike olduğu durumlar: o Postop FEV1’ in % 30’dan az olması, o VO2 max’ın 10 mL/kg/dk’dan az olması, o VO2 max 15 mL/kg/dk’dan az ancak hem postop FEV1 hem de DLCO’nun beklenenin % 40’ından az olması. • Kardiyopulmoner egzersiz testinin yapılamadığı durumlarda yapılması gerekenler ve çok yüksek risk nedeniyle operasyonun önerilmediği durumlar: o 6 dakika yürüme testinde (> 300 metre) ya da merdiven çıkma testinde oksijen satürasyonunun % 4’den fazla düşmesi, o Hasta normal hızda 250 metre bile yürüyemiyorsa, o Hasta 1-2 kat yüksekliğe bile çıkamıyorsa. 5. SOLİTER PULMONER NODÜLE YAKLAŞIM Atelektazi ve lenfadenopati olmaksızın 3 cm’den küçük, normal akciğer parenkimi ve/veya visseral plevrayla çevrili nodüller soliter pulmoner nodül (SPN) olarak adlandırılır ve radyolojik bir tanımlamadır. Üç cm’den büyük lezyonlar ise kitle lezyonu olarak tanımlanır. Soliter pulmoner nodül malign, enfeksiyöz, enflamatuvar, vasküler, travmatik, konjenital kaynaklı olabilir. Olguların % 35’inde neden primer akciğer kanseri, % 23’ünde soliter metastaz gibi malign TORAKS DERGİSİ bir patolojidir [116]. Sigara öyküsü, ileri yaş, altta yatan bir neoplastik hastalık malignite olasılığını artırır. Soliter pulmoner nodül saptanan hastalarda ilk yapılması gereken uygulama, eski filmlerin gözden geçirilmesidir. Eğer lezyon en az 2 yıllık bir stabilite gösteriyorsa ya da ikiye katlanma zamanı 1 aydan daha az ise benign kabul edilir. Akciğer radyografisinde benign kalsifikasyon patternleri; santral, diffüz, laminer, patlamış mısır tarzında olan kalsifikasyonlardır. Tipik santral ya da diffüz kalsifikasyon lezyonun benign olması konusunda güvenilir bulgular olmakla birlikte, yine de kuşkulu olgularda ileri inceleme yapılmalıdır. Lezyonların boyutu, karakteri, lokalizasyonu ve kalsifikasyon paterni hakkında toraks BT, akciğer radyografisinden daha iyi bilgi vermektedir. Aynı zamanda eşlik eden lezyonları gösterme ve mediasteni değerlendirme şansı vermesi nedeniyle SPN saptanan tüm olgularda kontrastlı toraks BT çekilmelidir [117]. Kontrastlı spiral BT’de 20 HU üzerindeki değerler malign, 15 HU altındaki değerler benign lezyon açısından anlamlıdır [118,119]. Malign ve benign lezyon ayrımında % 98’e ulaşan duyarlılığa sahip olmasına karşın, % 58 gibi düşük bir özgüllüğe sahiptir [118]. Nekroz varlığı ve müsin üretimi olan durumlar yanlış negatif sonuçlara neden olabilir [120]. Soliter pulmoner nodül ve kitle lezyonlarının malignite riskini araştıran PET çalışmalarının gözden geçirildiği bir meta-analiz çalışmasında PET’in duyarlılığı % 96,8, özgüllüğü % 77,8 bulunmuştur [121]. Bununla birlikte, 1 cm’nin altındaki lezyonlarda, karsinoid tümörde, bronkoalveolar karsinomda PET’in yararı düşüktür. Ayrıca tüberküloz, histoplazmozis ve romatoid nodül gibi enfeksiyöz ve enflamatuvar lezyonlarda yanlış pozitif sonuçlar olabilmektedir. Yanlış negatiflik ve benign lezyonlara tanı koymadaki güçlük nedeniyle TTİİA ya da bronkoskopik sitolojik incelemenin yararı oldukça sınırlıdır. Skopi eşliğinde bronkoskopik biyopsiyle tanı olasılığı daha yüksektir. [120] Bir santimetreden büyük lezyonu olan ve radyolojik olarak benignite kriterine sahip olmayan yüksek riskli kişiler tanı ve tedavi amacıyla direkt cerrahiye verilebilir. Maliyet-etkinlik göz önünde tutulduğunda bu olgularda PET endike değildir. Medikal nedenlerle cerrahi riskin yüksek olduğu ve sitolojik ya da histolojik olarak tanı sağlanamayan veya sağlanması mümkün olmayan olgularda PET yapılmasında yarar vardır. PET negatif ise bu olguların izleme alınması, pozitif ise riske göre tekrar değerlendirme yapılması ve cerrahinin zorlanması gerekmektedir [117]. Ayrıca bir santimetrenin üzerinde lezyonu olan ve yüksek riskli olmayan olgularda direkt cerrahiden ziyade PET çekimi önerilir. Bir santimetrenin altındaki lezyonlar radyolojik takibe alınmalıdır. Tanı ve tedavi amaçlı torakotomi AĞUSTOS 2006 • EK 2 19 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi sırasında “wedge” rezeksiyon ile lezyonun çıkarılması ve “frozen section” çalışması gerekmektedir. Malignite pozitif olgularda işlem lobektomiye tamamlanmalıdır. Sınırda hastalarda segmentektomi ya da “wedge” rezeksiyon yapılabilir. Anatomik nedenlerle “wedge” rezeksiyon uygun olmayan olgularda diyagnostik lobektomi yapılabilir [117]. İzleme alınan olgularda yaklaşım 3., 6., 12. ve 24. aylarda direkt akciğer radyografisi ve/veya BT ile 2 yıllık takip gerekir [117,119,120]. Sonuç • SPN için boyut sınırı 3 cm’dir. • SPN olgularında mutlaka eski grafiler araştırılmalıdır. • İki yıllık stabilite varsa ileri incelemeye gerek yoktur. • Akciğer radyografisinde SPN saptanan tüm olgularda kontrastlı toraks BT çekilmelidir. • Tipik santral ya da diffüz kalsifikasyon lezyonun benign olması konusunda güvenilir bulgulardır. • Yüksek riskli, bir santimetrenin üzerinde lezyonu olan ve mediastende patolojik boyutta lenf bezi büyümesi olmayan olgu operasyona uygunsa yaklaşım torakotomi olmalıdır. • Operabl hastalarda TTİİA ya da bronkoskopi hekimin yaklaşımına bağlı olarak tercihe bağlıdır. • Bir santimetrenin üzerinde lezyonu olan ancak yüksek riskli olmayan ve operabilitesi sınırda olan olgularda PET yapılmasında yarar vardır. PET negatif ise olgu olağan izleme alınmalıdır. PET pozitif ise cerrahi açısından tekrar değerlendirilmelidir. • Kesin doku tanısı olmayan ve izleme alınan olgular 2 yıl izlenmeli ve 3., 6., 12. ve 24. aylarda direkt akciğer radyografisi ve/veya BT çekilmelidir. 6. MULTİPL PRİMER AKCİĞER KANSERİ Akciğer kanserli hastaların % 6’sını multipl primer akciğer kanserleri oluşturmaktadır. Bunların da % 30’u senkron kanserlerdir. Bu kanserlerin gerçek sıklıklarını saptamak zordur. Akciğer kanserli bir hastanın izleminde ortaya çıkan yeni bir kanserin (metakron) sıklığı her yıl için % 0.54 arasında bir değerdedir ve bu rakam ortalama % 1,6’dır. İkinci bir primer kanserin ilk 5 yıl içinde görülme sıklığı % 1, sonraki 5 yıl içinde ise % 2 ve daha fazla olarak bildirilmiştir. Senkron akciğer kanserleri sıklıkla torakotomi sırasında tanı konan kanserlerdir. Senkron tümörlerin üçte ikisi aynı tarafta ortaya çıkmaktadır. Aynı histolojik yapıda olduğunda bunun senkronöz tümör olup olmadığı tartışmaları olmakla beraber, bu konuda bazı çelişkiler vardır. Aynı lobda olduğunda bunun satellit tümör olma olasılığı vardır. En sık görülen senkron tümörler skuamöz hücreli kanserlerdir. Erken evre akciğer kanserlerinde görülme sıklığı daha fazladır ve 5 yıllık sağkalım daha azdır. Metakron akciğer kanserlerinde iki kanser arasındaki süre 18 ile 79 20 ay arasında değişmektedir ve ortalama 48 ay olarak bulunmuştur. Metakron tümörlerin yarısından daha azı orijinal akciğer kanseriyle aynı tarafta gelişir. Büyük çoğunluğu ilk tanı konan akciğer kanseriyle aynı histolojiye sahiptir. Olguların üçte ikisi skuamöz hücreli kanserdir. Hastaların büyük kısmı rezeke edilebilir, ancak yetersiz pulmoner rezerv nedeniyle sağkalım süreleri uzun değildir. Hastalar erken evrede dahi olsalar 5 yıllık sağkalım % 36’dır. [32] 7. AKCİĞER KANSERLERİNİN TEDAVİSİ 7.1. Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi yaklaşımları Tedavi, hastalığın evresi ve performans durumu gözönüne alınarak planlanmalıdır. EVRELERE GÖRE TEDAVİ YAKLAŞIMI TXN0M0 ve yüzeyel tümörlerde tedavi Yüksek risk grubu olup, akciğer radyografisi ve fizik muayenesi normal olan ancak pozitif balgam sitolojisi saptanan olgularda spiral toraks BT taraması önerilir. Spiral toraks BT’de lezyon saptanırsa cerrahi tedavi önerilir. Spiral toraks BT’de lezyon saptanamayan olgularda otofloresan bronkoskopi yapılmalıdır. İnvazyon derinliği 3 mm’yi ve uzunluğu 1 cm’yi geçmeyen yüzeyel tümör saptanan olgularda önerilen tedavi cerrahidir. Cerrahiye uygun olmayan ya da kabul etmeyen olgularda tedavi seçenekleri fotodinamik tedavi (FDT), brakiterapi, argon plazma koagulasyon, elektrokoter, kriyoterapidir. Yüksek perforasyon riski nedeniyle Nd-YAG laser tedavisi önerilmez. Spiral BT ya da otofloresan bronkoskopi ile tümör saptanamayan olgular izlenmelidir [122]. EVRE lA-lB’de tedavi Evre IA ve IB tümörlerinin tedavisinde standart yaklaşım, cerrahi olarak tümörün ilgili akciğer dokusuyla beraber çıkartılması ve hiler, mediastinal lenf bezi diseksiyonu ile tam rezeksiyonudur [123]. Tercih edilen rezeksiyon tipi lobektomidir, gerekirse daha geniş rezeksiyon yapılabilir [124]. Pulmoner rezervi sınırlı olgularda, segmentektomi, wedge rezeksiyon düşünülebilir. Hiler ve mediastinal lenf bezi diseksiyonu rutin olarak yapılmalıdır. Prospektif, randomize çalışmalarda, sistematik mediastinal lenf bezi örneklemesi ya da komplet mediastinal lenf bezi diseksiyonu arasında lokal nüks oranları ve yaşam süreleri açısından fark saptanmamıştır [125,126]. Postoperatif torasik RT veya sistemik KT’nin yaşam süresini uzattığı gösterilememiştir. Bu amaçla tam olarak rezeke edilmiş evre I hastalıkta postoperatif torasik RT veya sistemik KT önerilmez [127-129]. Tam olmayan rezeksiyonda (cerrahi sınır pozitifliğinde), olgunun kardiyopulmoner rezervleri uygunsa tamamlayıcı cerrahi, uygun değilse RT AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi uygulanır. Medikal inoperabl olan ya da operasyonu kabul etmeyen olgularda torasik RT uygulanır [130]. EVRE IIA-IIB’de tedavi Evre IIA (N1) ve IIB (N1) tümörlerinin tedavisinde standart yaklaşım, cerrahi olarak tümörün tam rezeksiyonudur. Operasyon, tam rezeksiyonu sağlayacak şekilde planlanmalı, uygun olgularda sleeve rezeksiyon pnömonektomiye tercih edilmelidir. Hiler ve mediastinal lenf bezi diseksiyonu rutin olarak yapılmalıdır.[123]. Opere olmuş KHDAK’da adjuvant kemoterapi son yıllarda üzerinde en çok durulan konuların başında gelir. 1995 yılında yapılan meta-analizde eski rejimler ve konvansiyonel sisplatin kombinasyonları değerlendirmeye alınmış ancak sağkalım üzerinde istatistiksel bir fark bulunmamıştır [131]. Evre I - IIIA olgulardaki adjuvan mitomisin, vinblastin ve sisplatin (MVP) kombinasyonunun etkinliğini değerlendiren ALPİ çalışmasında da kemoterapi grubunda sağkalım avantajı gözlenmemiştir [132]. Yine evre I - IIIA olgularda sisplatin-vindesin, mitomisin, ifosfamid ve sisplatin (MIC), MVP; sisplatin-vinorelbinin analiz edildiği Big Lung Trial çalışmasında da adjuvan kemoterapinin sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir [133]. Ancak IALT çalışmasında sisplatin bazlı adjuvan KT alan grupta 5 yıllık yaşam süresinde % 4,1’ik bir düzelme istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.03) [134]. NCI’ın çalışmasında evre IB ve II olgularda adjuvan 4 kür sisplatin-vinorelbin etkinliği değerlendirilmiştir. KT grubunda 5 yıllık sağkalım % 69 olarak saptanırken, kontrol grubunda % 54 olarak bulunmuştur (p< 0.03). Ancak alt grup analizinde IB de sağkalım farkı saptanamamıştır [135]. ANİTA çalışmasında ise evre IB - IIIA olgularda adjuvant olarak yine 4 kür sisplatin-vinorelbin uygulanmış ve hem 5 hem de 7 yıllık sağkalımlarda KT lehine istatistiksel olarak anlamlı avantaj saptanmıştır [5 yıllık sağkalım: % 51, % 43 (p< 0.03); 7 yıllık sağkalım: % 45,2, % 36 (p< 0.03)]. NCI çalışması gibi bu çalışmada da evre IB’de adjuvan kemoterapinin katkısı olmadığı gözlenmiştir [136). NCI ve ANİTA çalışmalarında Evre IB’de adjuvant kemoterapinin yararı gözlenmez iken, IB olgularda karboplatinpaklitakselin etkinliğini değerlendiren CALGB çalışmasında 4 yıllık sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmiştir (%71, %59) [137]. Sonuç olarak, günümüzde opere olgularda adjuvan kemoterapinin Evre IA’da yeri yoktur, evre IB’de ise yararı olmadığı yönündeki deliller daha kuvvetlidir. Evre II’de yeni platin kombinasyonları ile adjuvan kemoterapi uygulamasının yararı konusunda deliller bulunmaktadır. Ancak konuya netlik kazandırmak için devam eden çalışmaların da sonuçlarını beklemekte yarar vardır. TORAKS DERGİSİ Erken evre akciğer kanserinde klinik araştırmalar dışında indüksiyon KT uygulanması yönünde yeterli veri yoktur [129]. Medikal inoperabl olan ya da operasyonu kabul etmeyen olgularda torasik RT uygulanır [130]. Göğüs duvarı tutulumu nedeniyle T3 (N0) olgularda yaşam süresini etkileyen faktör tam rezeksiyonun sağlanmasıdır. Tam rezeke edilen olgularda 5 yıllık yaşam süresi % 40 civarındadır. Sadece pariyetal plevrayı tutan olgularda ekstraplevral rezeksiyon uygulanabilir. Daha derin invazyonlarda ‘an blok’’ rezeksiyon tercih edilmelidir. Tam rezeke edilen olgularda postoperatif RT’ye gerek yoktur. Tam rezeke edilemeyen olgularda postoperatif RT uygulanmalıdır.Mediastinal plevra, mediastinal yağ dokusu ve pariyetal perikard tutulumu nedeniyle T3 (N0) tam rezeke edilen olgularda postoperatif RT’ye gerek yoktur. Tam rezeke edilemeyen olgularda postoperatif RT uygulanabilir. Ana bronş tutulumu nedeniyle T3 (N0) tam rezeke edilen olgularda 5 yıllık yaşam süresi % 40 civarındadır. Tam rezeke edilen olgularda postoperatif RT’ye gerek yoktur. Tam rezeke edilemeyen olgularda postoperatif RT uygulanabilir. [138-140] Süperior sulkus tümörlerinde Tedavi Uzak metastaz ya da mediastinal lenf bezi metastazı olmayan Pancoast tümörleri cerrahi yönden değerlendirilmelidir. Mediastinal lenf bezi metastazı, subklavian damar, vertebra ile brakiyal pleksun derin invazyonu, Horner sendromu negatif prognostik faktörlerdir ve bu durumda seçilmiş bazı hastalar dışında cerrahi düşünülmez. Olgular MRG ile değerlendirilmeli, invazyon saptanmayanlarda mediastinoskopi uygulanmalıdır. Tüm bu tektiklerin sonucunda T3 ya da minimal invazyon gösteren T4N0-1 olgular neoadjuvan eş zamanlı KT + RT ya da RT programına alınmalıdır. Neoadjuvan KT ile eş zamanlı ya da sadece 40-45 Gy RT uygulamasından 3-4 hafta sonra en az lobektomi olacak şekilde cerrahi önerilir. Cerrahi sınır negatif olan ve operasyon sonrası mediastinal lenf bezi metastazı saptanmayan olgularda adjuvan tedaviye gerek yoktur. Cerrahi düşünülmeyen olgularda önerilen tedavi, hastaya göre eş zamanlı KT + RT, ardışık KT + RT ya da sadece RT’dir [141]. T1-2N0-1 olgular doğrudan cerrahi tedaviye alınabilir. Tam veya tam olmayan rezeksiyonlarda postoperatif RT’nin yararı olmadığı kabul edilir. Preoperatif olarak torasik RT uygulanan olgularda postoperatif RT’ye gerek yoktur. Bu olgularda 5 yıllık yaşam süresi ortalama % 30 (% 20-40) civarındadır. Tam rezeke edilen olgularda 5 yıllık yaşam süresi % 40’dır. 50-60 Gy torasik RT uygulaması ile 5 yıllık yaşam süresi % 15-20’dir [123,141]. AĞUSTOS 2006 • EK 2 21 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi EVRE IIIA’da tedavi Göğüs duvarı, mediastinal plevra, pariyetal perikard, mediastinal yağ dokusu ve ana bronş tutulumu nedeniyle T3 (N1) olgularda tercih edilecek tedavi, hastalığın cerrahi olarak tam rezeksiyonudur. Tam rezeke edilen olgularda rutin olarak postoperatif torasik RT uygulanmasının sağ kalımı uzattığına dair kanıt olmamakla beraber, lokal nüksü azalttığı bildirilmiştir. Preoperatif mediasten değerlendirmesi (BT, mediastinoskopi, diğer nodal biyopsiler, PET) ve torakotomi anında yapılan ‘’frozen’’ çalışmalarında N2 saptanmayan olgularda; primer tümörün rezeksiyonu ve mediastinal lenf bezi diseksiyonu ile operasyon tamamlanır. Tam rezeke edilen ve N2 saptanmayan olgularda postoperatif torasik RT programına gerek yoktur.[140,142] Preoperatif mediasten değerlendirmesi (BT, mediastinoskopi, diğer nodal biyopsiler, PET) negatif olan, ancak torakotomi anında yapılan ‘’frozen’’ çalışmalarında N2 saptanan olgularda; tam rezeksiyon sağlanabilecekse operasyona devam edilir. Tam rezeke edilen olgular, lokal nüks riskini azaltmak amacıyla postoperatif torasik RT programına alınırlar [128]. Tam rezeksiyon mümkün değilse veya ekstrakapsüler nodal hastalık , “bulky” veya çok istasyonlu nodal hastalık varsa planlanan rezeksiyona devam edilmemelidir [141,142]. N2 olgularda neoadjuvan kemoterapi ya da neoadjuvan kemoradyoterapi üzerinde son 10 yıldır yoğun bir tartışma mevcuttur. Bu konuda az sayıda faz III olmak üzere pek çok çalışma yayınlanmıştır ya da halen yürümektedir [140, 142-162]. Pass, Roth ve Rosel tarafından yapılan, az sayıda olgu içeren ve metodolojik açıdan da sorgulanabilen ilk çalışmalarda, neoadjuvan KT ile belirgin sağkalım avantajı sağlandığı bildirilmiştir [161-163]. Çalışma dizaynı açısından çok daha iyi olan Depierre’nun çalışmasında evre IIIA’da neoadjuvant kemoterapi ile sağkalım avantajı sağlanamamıştır [140]. Çok önemli iki çalışmadan biri olan Intergrup çalışmasında neoadjuvan kemoradyoterapi ile neoadjuvan kemoradyoterapi sonrası cerrahi karşılaştırılmıştır [163]. Üç yıllık sağkalımda 2 grup arasında anlamlı bir fark gözlenmez iken, hastalıksız sağkalım neoadjuvant grup lehine sonuçlanmıştır. EORTC çalışmasında neoadjuvan kemoterapiye yanıt alınan olgularda cerrahi ile radyoterapi karşılaştırılmıştır [166]. İki grup arasında 5 yıllık genel ve hastalıksız sağkalım açısından fark gözlenmemiştir. Cerrahi ancak neoadjuvant kemoterapi ile “down stage” olan olgularda sağkalımı uzatmıştır (5 yıllık sağkalım; down stage olan olgularda % 29, olmayan olgularda % 7, p=0,0009). Bu çalışmadan çıkan diğer önemli bir sonuç da; pnömonektomi uygulanan olgularda lobektomiye göre belirgin bir sağkalım dezavantajına neden olduğunun gös22 terilmesidir (5 yıllık sağkalım; lobektomide % 27, pnömonektomide % 12, p=0,009). Sonuç olarak; N2 olgularda neoadjuvan KT sonrası “down stage” gözlenirse cerrahi uygulanması yönünde görüş birliği vardır. “Down stage” olmayan olgularda cerrahinin yeri tartışmalıdır ve pnömonektomi gerektiren olgularda yüksek mortalite riski nedeniyle cerrahiden kaçınılmalıdır. Bulky N2’si olan olgularda uygun tedavi seçeneği kemoradyoterapidir. Tam rezeke olgularda postoperatif torasik RT lokal nüks riskini azaltmak amacıyla uygulanmalıdır [165]. Neoadjuvant kemoterapiye yanıt alınmış ve opere olmuş olgularda aynı protokole adjuvant olarak 2-3 kür daha devam edilmelidir. Önceki evrelerde belirtildiği gibi, rezeke edilen Evre IIIA olgularda da adjuvan kemoterapi uygulanması konusunda güçlü deliller bulunmaktadır. Önümüzdeki yıllarda tamamlanacak çalışmalar konuya netlik kazandıracaktır [131-137]. EVRE IIIB’de tedavi Rezeksiyon potansiyeli olan T4 N0-1 M0 olgularda (süperior vena kava, sol atrium, vertebra cismi, ana karina, distal pulmoner arterin minimal tutulduğu seçilmiş olgular) 2-3 kür sisplatin bazlı sistemik indüksiyon KT’si uygulandıktan sonra, primer tümörde küçülme varsa cerrahi tedavi yönünden tekrar değerlendirilir. Stabil ya da progresyon varsa, radikal torasik RT veya eş zamanlı kemoradyoterapi programına alınır. Cerrahi için uygun olmayan ve performans durumu ECOG 0-1, Evre IIIA ve IIIB olgularda ardışık ya da eş zamanlı kemoradyoterapi uygulanır. KT + RT kombine modellerde sisplatin bazlı kombinasyon rejimleri kullanılmalıdır [131]. Ardışık kemoradyoterapi uygulamasında önce 2-3 kür sisplatin bazlı KT verilmekte, daha sonra radikal torasik RT uygulanmaktadır. Randomize çalışmalarda bu yaklaşımın tek başına RT’ye göre sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir [168-171]. Eş zamanlı kemoradyoterapi uygulamasında ise KT ile RT’ye aynı zamanda başlanılmaktadır [172-174]. Kemoterapi günlük, haftalık ya da 3 haftalık periyodlarla uygulanmaktadır. Hem RT’nin lokal kontrol, hem de KT’nin sistemik etkinliğinden eşzamanlı olarak yararlanılan bu uygulama şekli ile randomize çalışmalarda tek başına RT’ye oranla anlamlı oranda sağkalım avantajı elde edildiği gösterilmiştir. Eş zamanlı uygulama ardışık uygulamaya göre sağkalım avantajı daha fazla olmasına karşın, daha toksik bir uygulama şeklidir. Bu nedenle seçilmiş hastalarda ve gerektiğinde yatak desteği ve iyi bakım koşulları sağlanabilecek merkezlerde tercih edilmelidir. KHDAK’de KT’nin etkinliğinin sınırlı olması ve malign plevral sıvı birikiminin uzun süre devam etmesinin AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi akciğer ekspansiyonunu güçleştirmesi nedeniyle bu hasta grubunda semptomatik sıvının lokal kontrolü öncelik taşımaktadır. Semptomatik ya da belirgin sıvısı olan hastalarda eğer kontrendikasyon yoksa drenaj sonrası plöredez yapılmalıdır [175,176]. Karnofsky performans durumu (KPD) 60 altında olan (ECOG 2-4) olgularda destek tedavi , KPD 60’ın üzerinde ya da ECOG 0-1 olanlarda KT düşünülmelidir. Çok az sıvısı olan hastalarda hemen KT’ye başlanabilir. Malign plevral effüzyon nedeniyle T4 olan olgularda bronş obstrüksiyonu ve atelektazi varsa önce obstrüksiyonu gidermek amacıyla palyatif dozlarda eksternal torasik RT veya endobronşiyal girişimler düşünülebilir.[175] Vena kava süperior sendromu varsa deksametazon (16 mg / gün) diüretik ile birlikte başlanır ve patoloji sonucu beklenir. Patoloji sonucuna göre RT planlanır. Genel durumu bozuk veya sıkıntısı fazla olan hastalarda acil RT yapılabilir.Üç trakeal halka ile sınırlı karina tutulumu olan T4 N0-1 olgularda trakeal “sleeve” pnömonektomi yapılabilir. Postoperatif RT ile desteklenir. Cerrahi düşünülmeyen olgularda hastaya göre sadece RT ya da kemoradyoterapi uygulanır.Aynı lobda satellit lezyon saptanan olgularda uzak organ metastaz taraması ve mediastinoskopi yapılmalıdır. Aynı lobda satellit lezyon nedeniyle T4N0-1 M0 olan olgulara cerrahi uygulanması önerilir. [175,176] tamamlanabilir. Semptom oluşturan primer tümöre (göğüs ağrısı, disfaji, nefes darlığı, hemoptizi gibi) palyatif RT uygulanabilir. Performans durumu 0-2 olan seçilmiş olgularda ikincil seri KT düşünülebilir [154-159]. Genel olarak en uygun sisplatin dozunun 3 haftada bir, 75-80 mg/m² şeklinde olduğu, daha yüksek sisplatin dozlarının ek yarar sağlamadığı, ancak toksisiteyi arttırdığı gösterilmiştir [190,191]. Palyatif RT endikasyonları; primer tümöre bağlı ağrı, süperior sulkus tümörleri, total atelektazi, kemik, beyin metastazı ve spinal kord kompresyonlarıdır. Beyin metastazlı olgularda kortikosteroid önerilir ve RT başladıktan sonra azaltılarak kesilir.[191] Genel durumu iyi, beyinde tek metastazı olup primeri kontrol altında olan semptomatik hastalarda önce cerrahi / radyocerrahi, daha sonra RT düşünülür [192]. Akciğerdeki tümör operabl (evre I ve II), başka organ metastazı yok ve beyinde tek metastaz varsa, önce beyine cerrahi / radyocerrahi, daha sonra primer tümöre yönelik cerrahi planlanır .Akciğerdeki tümör operabl (evre I ve II), başka organ metastazı yok ve izole sürrenal metastazı varsa, hem sürrenale hem de primer tümöre cerrahi tedavi uygulanabilir. Bu nedenle tek taraflı sürrenal bezde metastaz şüphesi varsa biyopsi gereklidir. [192] EVRE lV’de tedavi YAŞLI KHDAK’LI HASTALARDA TEDAVİ Evre IV KHDAK’de mevcut tedavi olanaklarının hiçbirisi ile kür sağlamak mümkün değildir. Temel tedavi yaklaşımı sisplatin bazlı kombinasyon kemoterapisidir [168,177-185]. Ancak KT uygulamasında amaç semptom kontrolü ile progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımda uzama elde etmeye yöneliktir. Randomize kontrollü çalışmalarda seçilmiş olgularda (PS; ECOG 0-1 olan, son 3 ayda % 5, son 6 ayda % 10’dan daha az kilo kaybı olan olgular) sisplatin bazlı sistemik KT’nin en iyi destek bakıma göre sınırlı, fakat anlamlı düzeyde sağkalım avantajı ve yaşam kalitesinde düzelme sağladığı gösterilmiştir [131,179,183]. Performans durumu ECOG 2 olan olgularda sisplatin bazlı kombinasyonların destek tedavisine göre üstünlük sağlamadığı yönünde yayınlar vardır [153,184,185]. Yaşı 70 üzerinde seçilmiş olgularda tek ajanlı kemoterapinin, destek tedaviye üstün olduğu yönünde çalışmalar da vardır [186,187]. Evre IV hastada kombine KT verilecekse tedavi hastanın performans durumunun iyi olduğu sırada verilmelidir. Karnofsky performansı 60’dan yüksek, ECOG 0 - 1 olan, kemik iliği ve böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 2 kür KT yapılır ve değerlendirilir. Objektif yanıt alınan (tam veya kısmi yanıt) ya da yaşam kalitesi bozulmayan stabil hastalıkta 2 kür daha KT verilir [178]. Ancak her KT sonrası tümör boyutu küçülen olgularda tedavi 6 küre Her ne kadar 70 yaş sınır kabul edilse de, yaşlı hastanın doğru tanımı bilinmemektedir. Kronolojik yaştan ziyade kişinin biyolojik yaşı önemlidir. Sadece yaş, tedaviye tolerabilite veya sonuç hakkında oldukça belirsiz bir prognostik kriterdir. Hastanın performans durumu ve eşlik eden hastalıkları daha önemlidir.[193] Erken evre KHDAK’de (Evre I-II) cerrahi, yaşlılarda da bir tedavi seçeneğidir. Performans durumu iyi, yeterli kardiyak ve pulmoner kapasitesi olan yaşlılarda standart cerrahi tedavi yaklaşımı uygundur. Sağ pnömonektomide, peroperatuvar mortalite oranları yüksek olduğu için hastalar dikkatle seçilmelidir. Eğer hastalar cerrahi tedaviyi kabul etmiyor ya da kardiyak / pulmoner kapasite düşüklüğü nedeniyle opere edilemiyorsa torasik RT alternatif bir tedavi yöntemi olabilir. Erken evre KHDAK’de radyoterapiye kemoterapi eklenmesinin yararlı olabileceği konusunda veri yoktur. Ayrıca, bu hasta grubunda radyoterapi ile sınırlı cerrahi rezeksiyon etkinliğini karşılaştıran randomize veri de yoktur.[193,194] Lokal ileri evre KHDAK (evre IIIA-IIIB) olan olgular genellikle sadece RT veya kombine kemoradyoterapi ile tedavi edilirler. Performans durumu uygun olan, eşlik eden hastalığı olmayan yaşlı hastalarda kombine yaklaşımın sadece radyoterapiye üstünlüğü gösterilmiştir. Kemoterapiye uygun olmayan ya da iyi tolere edemeyen olgularda sadece TORAKS DERGİSİ AĞUSTOS 2006 • EK 2 23 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi radyoterapi alternatif olabilir. Erken dönem evre IIIA yaşlı hastalarda cerrahi tedavi bir seçenek olabilir.[195,198] Genel olarak, metastatik KHDAK’de sistemik kemoterapi, sadece destek tedavisine göre yaşam süresi ve kalitesi açısından üstündür. Sistemik kemoterapi ile elde edilen bu üstünlük platin bazlı kemoterapi kombinasyonları ile sağlanmıştır. Bu strateji, iyi böbrek fonksiyonlarına sahip yaşlı hastalar için de geçerli olabilir. Ancak, yaşlı hastaların önemli bir kısmı platin bazlı tedavilere uygun değildir. Bu durumda üçüncü kuşak kemoterapötiklerin tek ajan olarak kullanılması en iyi alternatiftir. Palyatif RT, semptomatik, metastatik KHDAK’li yaşlı hastaların tedavisinde önemli bir role sahiptir [193-195]. ENDOBRONŞİYAL TEDAVİ Akciğer kanserli olgulara genellikle ileri evrede tanı konulabilmekte ve % 50’sinden fazlasında santral havayollarında tutulum saptanmaktadır. Bu tutulum çoğu kere trakea ve ana bronşun belirgin obstrüksiyonu şeklinde ve intraluminal, ekstraluminal ya da kombine tiptedir. Olguların % 75’inde yaşamın son 6 haftasında yaşamı tehdit eden dispne ortaya çıkmaktadır. Sınırlı rezerv durumunda lob bronşu obstrüksiyonları dahi ciddi dispneye neden olabilmektedir. Masif hemoptizi de nadir görülmekle birlikte yüksek mortalite nedenidir. Öksürük ve tekrarlayan enfeksiyonlar diğer önemli sorunlardır. Tüm bu nedenlerle olguların yaklaşık % 20’sinde çoğu kere palyasyon amaçlı endoskopik girişim gereklidir [196]. Günümüzde kullanılan endobronşiyal tedavi yöntemleri; Endotrakeal entübasyon, Rijit bronkoskopi, endobronşiyal balon dilatasyon, lazer, argon plazma koagülasyon (APC), elektrokoter, kriyoterapi, stentler, fotodinamik tedavi (PDT) ve brakiterapi’dir [197,198]. Endotrakeal entübasyon; ciddi trakeal obstrüksiyon varlığında ve bronkoskopik tedavi olanaklarının olmaması durumunda ya da sınırlı obstrüksiyon varlığında bronkoskopiye destek amaçlı olarak kullanılabilir. Hem intraluminal hem de ekstraluminal obstrüksiyonlarda uygulanabilir. Ancak kanama riski yüksektir ve zor entübasyon bir diğer dezavantajdır [196]. Rijit bronkoskopi; dispne palyasyonunda en hızlı tekniktir ve havayolunun devamlılığının sağlanmasında etkilidir. Diğer terapötik yöntemlerin kullanılabilmesine de olanak sağlar. Tümör-debulking, mekanik debridman, stent yerleştirilmesi işlemleri yapılabilir. Yüksek risk, ciddi kanama, geçici yarar dezavantajlarıdır [199,200]. Endobronşiyal balon dilatasyon; santral havayolları obstrüksiyonlarında sınırlı role sahiptir. Daha çok kısa mesafedeki intraluminal stenozlarda yararı gösterilmiştir. Stent yerleştirilmesine de katkıda bulunabilir. Akut kanama, geçici yarar dezavantajlarıdır [198]. 24 Lazer; intraluminal lezyonlarda etkilidir. Rijit / fleksibl bronkoskopla uygulanabilir. Nd-YAG, argon, KTP, CO2 lazer tipleri olmakla birlikte, santral havayolu lezyonlarında Nd-YAG Lazer tercih edilir. Termal nekroz ve fotokoagülasyon etkisi vardır. Sıklıkla fotokoagülasyon etkisinden yararlanılır. Olguların % 90’ından fazlasında hızlı palyasyon ve sağkalımda düzelme sağlar. Stent yerleştirilmesine hazırlık sağlar. Yüksek komplikasyon riski nedeniyle deneyimli ekip gereksinimi, yüksek maliyeti ve kısa süreli palyasyon sağlaması dezavantajlarıdır [200]. Argon plazma koagülasyon; temas olmaksızın elektrokoagülasyon sağlar. Sığ penetrasyon sağlaması lazere göre dezavantaj olmakla birlikte perforasyon riski de düşüktür. Özellikle hemostazlarda etkilidir. Uzamış debulking sağlaması dezavantajdır. Lazere göre ucuzdur. Yanık (< %40 FIO2), hemoraji, obstrüksiyon gibi komplikasyonlar görülebilir [198,200]. Elektrokoter; intraluminal, saplı, polipoid lezyonlarda etkilidir. Rijit / fleksibl bronkoskopla uygulanabilmekle birlikte, ciddi hemorajiye yol açabilmesi nedeniyle daha çok genel anestezi altında rijit bronkoskop ile yapılması önerilmektedir. Bakır snare forseps avantajı vardır. Olguların % 50-75’inde hızlı palyasyon sağlar. Stent yerleştirilmesine hazırlık için kullanılabilir. Lazer ve APC’ye göre daha ucuz olması önemli avantajdır. Kısa süreli palyasyon sağlaması, olası yanık riskine karşı yalıtılmış bronkoskop kullanma zorunluluğu, elektrik çarpması, yanık, ciddi hemoraji gibi komplikasyonlarının olması önemli dezavantajlarıdır [198-200]. Kriyoterapi; intraluminal, polipoid lezyonlarda etkilidir. Rijit / fleksibl bronkoskopla uygulanabilir. Nitröz oksit - N2O (-800) veya Sıvı nitrojen - LN2 (-1960) kullanılmaktadır. Super-cooling ve vasküler tromboz sağlar. Olguların % 75’nden fazlasında subjektif düzelme gözlenir. Düşük maliyet ve düşük komplikasyon riski avantajlarıdır. Ancak birden fazla girişim gerektirmesi, etkisinin geç başlaması nedeniyle acil durumlar ve santral havayolları için ideal değildir [198,200,201]. Stentler; intraluminal / ekstraluminal, özellikle trakea ve ana bronşlardaki obstrüksiyonlarda daha etkilidir. Silikon ya da metalik stentler kullanılabilir. Silikon stentlerin; çıkartılabilir / değiştirilebilir olma, stent içine doğru büyüme olmaması, düşük maliyet, düşük granülasyon dokusu oluşma riski gibi avantajlarının yanında, migrasyon / yerinden çıkma, rijit bronkoskop gereksinimi, lümende mukus tıkacı oluşma riski gibi dezavantajları vardır. Metalik stentlerin ise; uygulama kolaylığı, uyum rahatlığı, güçlü radyal baskı, iyi epitelizasyon olması gibi avantajlarının yanında, kalıcı olması, stent içine doğru yeniden büyüme (kaplı olmayan stentler), migrasyon olasılığı (kaplı stentler), granülasyon AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi dokusu oluşumu, sekresyon klirensinde bozulma, bronş duvarında nekroz, fistül, perforasyon gibi dezavantajları vardır. Stentler kombine kullanıma uygundur. Lezyonun tipine ve lokalizasyonuna göre stent modelleri geliştirilmiştir. Olguların % 80’inden fazlasında hızlı palyasyon sağlar [196-198]. Fotodinamik tedavide (PDT); hematoporfirin deriveleri (Photofrin) kullanılır. Erken evre yüzeyel epitelyal kanserlerde küratif olmakla birlikte, ileri evre akciğer kanserinin palyasyonunda da etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Bununla birlikte obtrüksiyonun ortadan kaldırılması yavaştır. Birden fazla girişim gerektirmesi, etkisinin geç başlaması nedeniyle acil durumlar ve santral havayolları için ideal değildir. Maliyetinin yüksek olması, fototoksisite, hemoptizi ve nekrotik materyal ile bronş obstrüksiyonu gibi komplikasyonlara rastlanması dezavantajlarıdır [196-201]. Brakiterapi; direkt lümen içine RT uygulamasıdır. Tek başına kullanılabileceği gibi eksternal RT, debulking veya stent sonrası tamamlayıcı ya da kombine olarak da uygulanabilir. Küratif amaçlı olarak tercih edilen doz 15-25 Gy’dir. Olguların % 60’ından fazlasında dispne palyasyonu sağlar. Masif hemoptizide etkilidir ve ideal doz 15 Gy’dir. En önemli komplikasyon %8 oranında görülen fistüldür [196,199,200]. Sonuç olarak; santral havayolları tutulumunda palyasyon amaçlı endobronşiyal tedavi uygulanacak ise, intraluminal obstrüksiyonlarda öncelikle lazer tedavi düşünülmelidir, elektrokoter, argon plazma koagülasyon, kriyoterapi, fotodinamik tedavi de diğer alternatif seçeneklerdir. Ekstrensek kompresyonun olduğu ekstraluminal obtrüksiyonlarda stentler tek seçenektir. İntramural büyümenin de olduğu mikst tipteki obstrüksiyonlarda ise tüm tedavi yöntemleri uygulanabilmekle birlikte, brakiterapi, fotodinamik tedavi öncelikle düşünülmelidir. Masif hemoptizi palyasyonunda hava yolu açıklığının sağlanması ve erken bronkoskopi önemlidir. Argon plazma koagülasyonu öncelikle düşünülmelidir. Lazer, balon tamponad, bronşiyal arter embolizasyonu, brakiterapi diğer alternatif seçeneklerdir [200,202]. KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERLERİNDE İZLEM Akciğer kanserli hastaların izleminde birinci amaç komplikasyonların saptanarak tedavilerinin yapılabilmesi, ikinci amaç ise ikincil primer akciğer kanserleri ya da sistemik nükslerin erkenden tespit edilerek uygun tedavilerinin planlanabilmesidir.[203] Küratif tedavi uygulanan ve uzun süreli yaşam şansı olan olgularda, ikincil primer akciğer kanseri veya sistemik nükslerin tespit edilmesinden sonra yapılabilecek etkin tedavinin çoğu hastada mümkün olmaması ve çoğu nükslerin TORAKS DERGİSİ semptom sonrası tespit edilmesi nedeniyle yoğun bir izlem programına gereksinim olmadığı söylenebilir [204-205]. Opere olgularda, radikal tedavi sonrası 2 yıl süreyle, üç ayda bir, 3. yıl altı ayda daha sonra yılda bir kez izlem önerilir. İzlemde semptom, fizik muayene ve direkt akciğer grafisi ile hasta değerlendirilir, semptom varsa laboratuvar ve ileri radyolojik yöntemlere başvurulur. Toraks BT, abdominal BT, beyin BT / MRG, kemik sintigrafisi, bronkoskopi, PET / BT, tam kan sayımı ve rutin biyokimyasal tetkikler, karaciğer fonksiyon testleri de dahil olmak üzere hastanın semptomlarına göre endikasyon varsa yapılmalıdır.[206] Evre IIIB olgularda, radikal tedavi sonrası 2 yıl süreyle 3 ayda bir, palyatif tedavi sonrası ise semptom olursa izlem önerilir.Evre IV olgularda, hasta ve yakınlarıyla iletişim kurulur. Hastanın semptom varlığına göre izlem yapılır ve semptom yoksa hasta 3 ayda bir izlenir.[207] 7.2. Küçük hücreli akciğer kanserlerinde tedavi yaklaşımları Kemosensitif bir tümör olması nedeniyle temel tedavi kemoterapidir. Sınırlı evre hastalıkta torasik RT’nin uygulanması lokal nüksü azaltır, yaşam süresini uzatır [208,209]. Sınırlı evre hastalarda, cerrahi tedavi şansına sahip olabilecek hasta sayısı oldukça az olduğundan, günümüzde sınırlı evre KHAK’nin tedavisi, sistemik KT ve torasik RT kombinasyonudur. Genel olarak RT’nin erken dönemde KT’ye eklenmesi önerilmektedir Bugün için kabul gören uygulama şekli, birinci veya ikinci kürden itibaren RT’nin KT’ye eklenmesi ile eşzamanlı uygulanmasıdır [209-210]. Performansı ECOG 2’nin altında olan sınırlı hastalıkta 4 kür KT sonrası, 50 Gy torasik RT önerilir. Tam yanıt varsa, koruyucu kraniyal ışınlaması (30 Gy / 15 fr) yapılır [211,212]. Yeni tanı almış yaygın KHAK’li hastalar yüksek yanıt oranı ve daha uzun progresyonsuz sağkalım sağlayan kombinasyon KT’leri ile tedavi edilmelidir. Radyoterapi ile birlikte uygulama açısından en uygun kombine KT rejimi olarak sisplatin / etoposid (PE) önerilmektedir [211]. Carboplatin / etoposid, PE kadar etkindir, ancak miyelosupresyon etkisi biraz daha fazladır [213]. Performansı iyi olan Evre IA olgularda, cerrahi tedavi sonrasında 4 kür KT önerilir. KT sonrası torasik RT tartışmalıdır. Tam rezeke edilen olgularda koruyucu kraniyal ışınlama uygulanır [211,212]. Yaygın evre KHAK tedavisinde en sık kullanılan KT rejimleri sisplatin / etoposid, carboplatin / etoposid ile siklofosfamid, doksorubisin ve vinkristinden oluşan CAV rejimidir. Bunlardan sisplatin / etoposid rejimi miyelosupresyon, nörolojik ve kardiyak yan etkilerinin azlığı nedeniyle ön plana çıkmakta ve bir çok merkezde standart tedavi ola- AĞUSTOS 2006 • EK 2 25 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi rak uygulanmaktadır. Yüksek doz kemoterapi [213,215,216,217), idame tedavisi, alternan kemoterapi [218], konsolidasyon kemoterapisi [219,220] uygulamalarının standart uygulamaya bir üstünlüğünün olmadığı gösterilmiştir. Yaygın hastalıkta 2 kür KT uygulanır. Yanıt varsa 4-6 küre tamamlanır. Yaygın hastalıkta tam yanıt varsa, sınırlı hastalıktaki gibi torasik RT ve koruyucu kraniyal ışınlama düşünülebilir. Lokal semptomlar varsa, toraksa palyatif dozlarda RT uygulanır ve izlenir. Perikardiyal ve plevral sıvı varlığında, semptom varsa KT önerilir. Yanıt yoksa, plöredez, şant veya fenestrasyon uygulanır.[220] YAŞLI KHAK’Lİ HASTALARDA TEDAVİ Yaşlı hastalarda tedaviye karar verirken hastalık ve hastaya ait spesifik kriterler dikkate alınmalıdır. Tek başına yaş, standart tedavinin kontrendikasyonu değildir. Eşlik eden hastalıklar (özellikle kardiyopulmoner) ve yaşa bağlı değişiklikler (inkontinans, demans, depresyon, deliryum) önemlidir. Küçük hücreli akciğer kanserinde cerrahi tedavinin endikasyon veya kontrendikasyonları genç hastalardan farklı değildir. Yaş dikkate alınmadığında sınırlı evre KHAK’de standart yaklaşım kemoradyoterapidir. Bu konuda yapılmış iki meta-analizden birinde, genç hastalarda kemoterapiye radyoterapi ilavesinin yararının olduğu gösterilmiştir. Yaşın artması ile kemoterapiye radyoterapi ilavesi ölüm riskinde rölatif artışa neden olmaktadır (> 70 yaş için RR 1,07, < 70 yaş için RR 0,72 ). Sınırlı KHAK’li yaşlı hastalarda KT + RT ile sadece KT’yi karşılaştıran randomize faz III çalışma halen yoktur. Siu ve arkadaşları, 608 sınırlı KHAK’li olguda çok değişkenli analizde yaşın prognostik öneminin olmadığını göstermişlerdir [221]. Performansı iyi ve eşlik eden hastalığı nedeniyle kemoterapiye engel bir durum yoksa ardışık kemoradyoterapi programı uygulanabilir. Tam yanıt alınan olgularda koruyucu kraniyal ışınlama uygulanabilir.Performansı iyi olmayan ya da eşlik eden hastalığı tam doz KT‘yi engelliyorsa, azaltılmış doz kombine kemoterapi ya da tek ajan kemoterapi alternatif olabilir. Tedaviyle performans düzeliyorsa ardışık olarak RT uygulanabilir.[222] Yaygın KHAK’li hastalarda, hematolojik toksisite riski genç hastalara göre artmış olmasına rağmen yaş tek başına, kombinasyon KT’sine engel değildir. Carboplatin-etoposid yaşlı hastalarda en uygun iki ilaçlı kombinasyon olarak görülmektedir. Eşlik eden hastalığı olan ve performans durumu ECOG > 1, standart KT’ye uygun olmayan yaygın KHAK‘li olgularda yapılan faz III çalışmalarda kombine KT, tek ajan etoposidden daha üstün çıkmıştır [221] KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE İZLEM Tedavi sonrası yanıt alınan olgularda 2 yıl süreyle 3 ayda bir, üçüncü yıl 6 ayda bir, sonraki yıllarda yılda bir kez izlem önerilir. İzlemde semptom, fizik muayene ve direkt radyog26 rafiyle hasta değerlendirilir, semptom varsa laboratuvar ve ileri radyolojik yöntemlere başvurulur. Toraks BT, abdominal BT, beyin BT / MRG, kemik sintigrafisi, bronkoskopi, tam kan sayımı ve rutin biyokimyasal tetkikler, karaciğer fonksiyon testleri de dahil olmak üzere hastanın semptomlarına göre endikasyon varsa yapılmalıdır.[203,220] 8. AKCİĞER KANSERLERİNDE DESTEK TEDAVİSİ Hastanın yaşam kalitesini yükseltmeyi amaçlayan destek tedavisi, tanıdan ölüme kadar geçen sürede hastaya yapılan optimal ağrı tedavisi, dengeli beslenme, psiko-onkolojik bakım ve sosyomedikal yardımların toplamıdır. Bu nedenle, destek tedavisi sadece semptom ortaya çıkınca başvurulan değil, tüm hastalık süresince yapılması gereken bir tedavi şeklidir. İlerlemiş akciğer kanserinde hastalar en sık ağrı, nefes darlığı, öksürük, hemoptizi, iştahsızlık ve kilo kaybı, kolay yorulma ve halsizlik, uyku problemleri, sürekli endişe hali veya enerji azlığından şikayet etmektedirler [222]. Bu bölümde aşağıdaki başlıklar altında hastalara yaklaşım belirtilmiştir. 8.1. Dispne Akciğer kanserlerinde dispne nedenleri 1. Akciğerlere ilişkin: • Endobronşiyal tümör; Obstrüksiyon, kollaps • Ekstrabronşiyal tümör; Kompresyon, kollaps • Diffüz parankimal infiltrasyon: o Kanserle ilişkili; Bronkoalveoler hücreli kanser, lenfanjitis karsinomatoza o Tedaviyle ilişkili; İlaca bağlı pnömonitis, radyasyon pnömonisi, cerrahi rezeksiyon • Plevra ve perikardiyal kalınlaşma, effüzyon • Mediasten; Vena kava süperior sendromu, frenik sinir paralizisi 2. Kansere bağlı genel etkiler: Anemi, halsizlik, ağrı , anksiyete 3. Eşlik eden durumlar: KOAH, kalp yetmezliği, enfeksiyon, asit Hastalar anksiyete içinde olup nefes darlığı hissedebilirler. Bu nedenle nefes darlığı tanımlayan hastalara gerekli güven verici yaklaşımların yapılması gerekir. Nefes darlığının nedeni olarak endobronşiyal obstrüksiyon saptanırsa, lazer, kriyoterapi, koagülasyon, brakiterapi gibi endobronşiyal yöntemlerle tedavi edilmelidir. Masif plevral sıvı birikimi durumunda sıvının boşaltılması ve plöredez yapılabilir. İlaçlara veya radyoterapiye bağlı pnömonitisde kortikosteroidler fayda sağlar. Hastaların çoğunda altta varolan kronik obstrüktif akciğer hastalığı nefes darlığına neden olabilir. Bronkodilatör ilaçlarla tedavi yapılmalıdır. AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi Tüm çabalara rağmen geçmeyen nefes darlıklarında opiatlar fayda sağlayabilir.[223] Santral hava yolundaki lezyonlara bağlı kanamaların tedavisinde, 8.2. Plöredez • Argon plazma koagülasyonu • RT (eksternal ya da internal) • Nd-YAG Lazer • Koterizasyon • Balon tamponlu kateter • Bronşial arter embolizasyonu uygulanabilir. [225] Plöredez, sistemik kemoterapinin yapılamadığı ya da başarısız olduğu olgularda, plevral sıvı birikimine bağlı ağrı, dispne, öksürük gibi semptomları olanlarda, sık aralıklarla aspirasyondan sonra sıvının tekrarlaması veya aspirasyon aralarının kısa süreli olması durumunda uygulanmalıdır. Asemptomatik, mediastenin sıvı tarafına kaydığı, beklenen yaşam süresinin 1-2 aydan daha az olduğu, akciğerin reekspanse olmadığı durumlarda uygulanmamalıdır. Kemosensitif tümörlerde ilk yaklaşım kemoterapi olmalı, yanıt alınamazsa plöredez tedavi seçeneği olmalıdır. Plevral effüzyon pH’sı ve glükoz düzeyi düşük olanlarda plöredezin başarı şansı düşüktür. Plöredez amacıyla talk veya bleomisin kullanılabilir [223]. 8.3. Halsizlik ve yorgunluk Akciğer kanserindeki halsizlik ve yorgunluğun nedenleri; tümörün kendisi, evresi, tedavi şekilleri, anemi, enfeksiyonlar veya metabolik anormallikler olabilir [224]. Tedavide enfeksiyonun kontrolü, metabolik anormalliklerin düzeltilmesi ve kan transfüzyonu ile sonuç alınabilir. 8.4. İştahsızlık ve kaşeksi İstahsızlık ve kaşeksi nedenleri: 1.Kanserin lokal etkileri; gastrointestinal obstrüksiyon vb., 2.Malign hastalığın sistemik etkileri; iştah azalması, artmış bazal metabolizma hızı, 3.Kanser tedavisinin lokal ve sistemik etkileri, 4.Tat alma duyusunda değişiklikler, ağız kuruluğu, bulantı ve kusmadır. Tedavide oral, sık aralıklarla ve az miktarda alınan öğünler aracılığıyla nütrisyonel durum düzeltilmeli ve beslenme desteği sağlanmalıdır. Bu amaçla progesteron preperatları (medroksiprogesteron asetat, megesterol asetat), kortikosteroidler, prokinetik ajanlar (metoklopromid vb.) kullanılabilir [224]. 8.5. Hemoptizi Tümör içine kanama, pulmoner ven ve artere invazyon, kemoterapi komplikasyonu olarak gelişen trombositopeni, koagülasyon anormallikleri, enfeksiyonlar ve fungal hastalıklar hemoptiziye neden olabilir [223,225]. Masif hemoptizi tedavisinde; hava yolu açıklığı sağlanmalı, kanamanın lokalizasyonu belirlenmeli ve hasta kanamanın olduğu taraf altta kalacak şekilde yan yatırılmalıdır. Destek tedavisi (volüm kaybı tamamlanmalı, oksijen ve antitussif tedavi verilmeli) sağlanmalıdır. Hızlı şekilde kanama kontrol edilmeli, asfiksi gelişiyorsa entübasyon ve rijit bronkoskopi uygulanmalıdır. TORAKS DERGİSİ 8.6. Öksürük Endobronşiyal tümör, perikardiyal invazyon, vokal kord paralizisi ve aspirasyon ya da radyasyon pnömonisi, lenfajitis karsinomatoza veya kemoterapi sonucu gelişen interstisyel hastalığa bağlı olarak ortaya çıkabilir. Ayrıca postnazal akıntı, astım veya gastroözefajiyal reflü sonucunda öksürük ortaya çıkabilir. Tedavide öksürük etyolojisinde rol oynayan faktörün üzerine gidilmelidir. Dirençli olgularda antitussif ilaçlar ve kortikosteroid kullanılabilir.[223] 8.7. Ağrı Kanserle ilişkili en sık karşılaşılan semptom ağrıdır. Kanser ağrısının tedavisinde analjezik kullanımında iki anahtar kavram “saatinde ilaç” ve “ basamak yöntemi”dir [226]. Kanser ağrısında basamak tedavisi: 1. Basamak (orta şiddetli ağrılarda) Analjezik (Aspirin veya parasetamol veya vb) ± Adjuvan ilaç 2. Basamak (şiddetli ağrılarda) Zayıf opioid + Antipiretik analjezik ± Adjuvan ilaç 3. Basamak (çok şiddetli ağrılarda) Güçlü opioid + Antipiretik analjezik ± Adjuvan ilaç Kanser ağrısının tedavisi yaklaşık olarak % 80 farmakolojik, % 20 non-farmakolojik yöntemlerle sağlanır. Akciğer kanserli hastaların ağrısının tedavisi için uygulanmış olan tüm medikal tedaviye rağmen istenilen ağrı palyasyonu sağlanamayan hastalarda non-farmakolojik yöntemler tercih edilen yaklaşımlardır. Non-farmakolojik yöntemleri iki grupta inceleyebiliriz [226,227]: Non-invaziv metodlar: Düzenli aktivite ve uzamış immobilizasyondan kaçınma; Fizik tedavi (Fizik/uğraşı tedavi modelleri); Psikolojik teknikler (Psikolojik eğitim-öğretim ve kognitif davranışsal tedaviler); Tamamlayıcı metodlar (Bazı nötrasötikler, akupunktur, vücut çalışması). İnvazif metodlar: Anestezik teknikler (Nöroaksial infüzyon, Sinir blokları, Nörostimülasyon teknikleri); Cerrahi teknikler (Nöroliz, Kordotomi, Myelotomi, Talamatomi) Oral ya da parenteral opiad uygulaması doğru bir şekilde yapılmasına rağmen, ağrı kontrolü sağlanamadığında spinal analjezi (epidural, intratekal) ve daha sonra da nörolitik bloklar, nöroablativ girişimler ve nörostimulasyon gibi metodlar AĞUSTOS 2006 • EK 2 27 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi uygulanır .İnvaziv girişimler içinde opioid uygulanmasında subkütan infüzyon ve spinal opioid infüzyon sistemleri kullanılabilir. Ayrıca lokal anestezikle somatik ve sempatik bloklar veya alkol veya fenolle nörolitik bloklar (Çöliak pleksus nörolitik bloğu, lumbar sempatik nöroliz, rizolisis, epidural ve subaraknoid nöroliz) uygulanan diğer yaklaşımlardır. Nöroaugmentatif yöntemler olarak intra-spinal analjezik infüzyon sistemleri ve spinal kord veya periferik sinir stimulasyon sistemleri kullanılır. Nörodestrüktif yöntemler içinde kordotomi, pituiter alkol ablazyonu, rizotomi, çöliak pleksusun cerrahi ablazyonu ve myelotomi sayılabilir. Nöral elemanlara basıyı kaldırmak ve stabilizasyon yöntemi uygulanan diğer tedavi yaklaşımları arasında yer alır [226,227]. Sonuç olarak, ağrı tedavisinde hastanın genel ve psikiyatrik durumu ayrıntılı olarak gözden geçirilmelidir. Ayrıca hastanın yaşam beklentisi, ağrının tipi, uygulanan tedaviye yanıtı detaylı olarak değerlendirmeli ve hasta ile yakınları eğitilmelidir. 8.8. Kemik metastazı Kansere bağlı kemik ağrıları hastaya en fazla sıkıntı veren ve yaşam kalitesini düşüren bir durumdur. Tedavide ağrı kesici ilaçların kullanımıyla beraber RT, KT, radyoizotop tedavisi, patolojik kırıklarda artroplasti, total kalça replasmanı, intramedüller çivi uygulaması, plaka ile fiksasyon, posterior veya anterior fiksasyon gibi cerrahi tedavi yöntemleri hastanın durumuna göre devreye sokulmalıdır.Analjezikler (NSAİİ’ler), kalsitonin, bifosfonatlar ve morfin türevleri ağrıların azaltılmasında kullanılabilecek ilaçlardır. Medikal tedaviye alternatif yöntemler; sinir blokları, intraspinal ilaç uygulaması ve perkütan kordotomidir [227]. 8.9. Rehabilitasyon Kanser rehabilitasyonunun amacı, hastanın kalan yaşam süresini fiziksel ve psikososyal yönden maksimum derecede fonksiyonel geçirmesini sağlamaktır. Rehabilitasyonda dikkat edilmesi gereken noktalar, banyo ve duş alma, ağız bakımı, hastanın hareketi-pozisyon değişimi, psikososyal destek gibi konulardır [223]. 8.10. Febril nötropeni Akciğer kanserli hastalarda, diğer solid organ malignitelerinde olduğu gibi infeksiyon riski artmıştır. Periferik kanda polimorfonükleer lökosit (PNL) ve bant nötrofillerin mutlak değerinin 500 / mm3’ün altına düşmesi olarak tanımlanan nötropeni, bu durumun en önemli nedeni olarak bilinir.Kanserli hastalarda infeksiyon eğilimine yol açan nötropeni dışındaki diğer risk faktörleri ise; hücresel immünite disfonksiyonu, humoral immünite disfonksiyonu, anatomik bariyerlerde hasar, santral sinir sistemi disfonksiyonu, çeşitli medikal girişimler olarak sayılabilir. Nötropenik hastalarda, infeksiyon nedeni mikroorganizmaların en 28 önemli kaynağı hastaların endojen floralarıdır. Hastaneye yatan hastaların önemli bir kısmı yatışı takiben ilk bir hafta içinde hastane mikroflorasındaki mikroorganizmalarla kolonize olur. Bu kolonizasyon altta yatan hastalığın ciddiyeti ile doğru orantılı olarak artar.Nötropeninin şiddeti ve süresi infeksiyon riskini belirgin olarak etkilemektedir. Bu nedenlerle nötropeninin tanımı; nötrofil düzeyi 500 / mm3 altında olan veya nötrofil düzeyi 500-1000 / mm3 arasında olup, 48 saat içinde 500 / mm3 altına düşmesi beklenen durumlar olarak tanımlanır. Ayrıca, nötropenik hastalarda infeksiyon gelişme olasılığını derin nötropeni (nötrofil düzeyi < 100 / mm3), nötrofil düzeyinin hızlı düşüşü, nötropeni süresinin 10 günün üzerinde olması belirgin olarak etkilemektedir. Hastaların değerlendirilmesinde kullanılacak lökosit ve nötrofil sayımı doğrudan formülden gözle sayılarak yapılmalıdır.[228] Oral ve aksiller tek sefer 38,3 ºC ve üstü veya bir saat süreyle 38,0-38,2 ºC arası sıcaklık ölçümü ateş olarak tanımlanmıştır. Nötropenik hastada ateş aksi ispatlanana kadar infeksiyöz kabul edilmelidir. Febril nötropenik hastada tanı yöntemleri: Öykü ve fizik muayenede lokalize ağrı, deri döküntüsü, ishal, öksürük mutlaka sorgulanmalıdır. Fizik muayenede incelenmesi gereken bölgeler periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğerler, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi, enjeksiyon bölgeleri, tırnak yatakları) ve göz dibidir. Tam kan sayımı, rutin biyokimya testleri, kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter kültürü), idrar kültürü, hastanın semptom ve bulgularına göre klinik mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri (balgam, dışkı, beyin omurilik sıvısı) alınmalıdır. Radyolojik bulgular ve klinik seyir infeksiyon etkeninin tahmini konusunda bilgi verir. Akciğer radyografisinin normal olduğu olgularda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografinin yeri vardır. Plevral sıvı varlığında bu sıvının tetkiki unutulmamalıdır. Gerekli durumlarda invaziv yöntemlere başvurulmalıdır. Bronkoskopi ile alınan bronş lavajı, bronkoalveoler lavaj, korumalı fırça, transbronşial biyopsi kullanılabilir. Posteroanterior ve lateral akciğer radyografisi, paranasal sinüs radyografisi, toraks, batın, beyin BT’leri, USG, MRG gibi radyolojik tanı yöntemleri gerekli durumlarda kullanılabilir.[228] Febril nötropenide tedavi yaklaşımı: Ampirik antibakteriyel tedavide “Infectious Disease Society of America (IDSA)” tarafından esas olarak 3 alternatif rejim önerilmektedir. 1. Monoterapi (tekli) antibiyotik tedavisi: Bu amaçla bir 3. veya 4. kuşak sefalosporin (seftazidim, sefepim) ya da bir karbapenem türevi (imipenem, meropenem) veya antipsödomonal etkili bir beta-laktam / betalaktamaz inhibitör AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi kombinasyonu (sulbaktam-sefoperazon, tazobaktam-piperasilin) kullanılabilir. 2. Aminoglikozid-antipsödomonal beta-laktam kombinasyonu (duoterapi): Bir aminoglikozid antibiyotikle, yukarıda sayılan beta-laktam antibiyotiklerden biri veya geniş spekturumlu bir penisilin (mezlosilin, piperasiglikopeptid antibiyotiklin), tikarsilin-klavulanat veya azteronamın kombine halde kullanılmasıdır. 3. İlk iki tedaviye glikopeptid antibiyotik eklenmesi: Başlangıçtaki ampirik tedaviye glikopeptid antibiyotik (vankomisin, teikoplanin) eklenmesinin hastalardaki mortaliteyi etkilemediği gösterilmemiştir. Buna karşılık beklenen ağır nötropeni süresi 10 günden fazla olan hastalarda ek olarak ağır mukozit, önceden uygulanmış kinolon profilaksisi, belirgin kateter infeksiyonu ve hipotansiyon varsa ampirik tedaviye bir glikopeptid antibiyotiğin eklenmesi önerilmektedir. Başlangıçtaki ampirik tedavinin başarısı ilk 48-72 saatin sonunda değerlendirilmelidir. Ateşte düşme, genel durumda ve nötropenide düzelme durumunda parenteral antibiyotikler kesilerek yerine oral kinolon tedavisi (ofloksasin, siprofloksasin) veya 3. kuşak oral sefalosporin (sefiksim) başlanabilir [228]. 8.11. Hiperkalsemi Akciğer kanserinin seyrinde ortaya çıkabilecek metabolik bir değişikliktir. Hastaların serum albümin düzeyi ile düzeltilmiş Kalsiyum değerleri hesaplanmalıdır. Tedavisinde normal salin (%0,9 serum fizyolojik ) solüsyonu ile iyi hidrasyon ve 20-40 mg furosemid tedavisi gerekir. Kalsiyum yüksekliği bu tedaviye cevap vermezse bifosfonat (klodronat veya zolendranik asit) IV yavaş infüzyonu , kortikosteroid (40-100 mg / gün prednizolon) denenebilir. Bifosfonat tedavisine alternatif olarak kalsitonin verilebilir.[223] 9. AKCİĞER KANSERİNDE YAŞAM KALİTESİ DEĞERLENDİRMELERİ Yaşam kalitesi; bireyin kendisi için önemli olan alanlarda doyum ve mutluluğudur. Sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ise, bireyin sağlığını etkileyen veya sağlığından etkilenen yaşam alanlarındaki doyum ve mutluluğudur. İleri dönem KHDAK’de kür şansı yoktur. Uygulanan tedavilerin değerlendirilmesinde yanıt oranı veya sağkalım süresi tek başına bir kriter değildir. Tedavinin amacı semptomların palyasyonu sonucunda yaşam kalitesinde düzelme ve sağkalımın uzaması olmalıdır. Performans değerlendirmeleri için kullanılan Karnofsky ve ECOG hastaların sadece performansını değerlendirir. Tüm olarak yaşam kalitesini değerlendirmede yetersizdir ancak yaşam kalitesi hakkında bir fikir verir. Bu durumda yaşam kalitesinin sorgulanması tedavinin palyatif etkisini ya da tedavi ile ilişkili sorunları TORAKS DERGİSİ değerlendirmede ve klinik gidişe karar vermede önemli bir kriter haline gelmiştir. Ayrıca hastalara tedavinin getireceği yarar ve zararları anlatırken hem hasta hem de hekim için kolaylık sağlayacak bir araç olabilir. Bu nedenle birçok yaşam kalitesi anketleri geliştirilmiştir. Bunlar; EORTC QLQC30 (EORTC QOL-LC13 Lung Cancer Module), MOS 36–Item Short Form Health Survey (MOS SF-36), Functional Living Index Cancer (FLIC), Functional Assessment of Cancer Therapy: (FACT-G v.4), Holmes’ Quality of Life Index, Symptom Distress Scale (SDS), Therapy Impact Questionnaire (TIQ), Daily Diary Card (Geddes), Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) gibi anketlerdir. EORTC QLQ-C30 (EORTC QOL-LC13 Lung Cancer Module) ve Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) gibi anketlerin Türkçe çevirileri yapılmıştır ve hasta takiplerinde kullanılabilmektedir. Özellikle ileri evre akciğer kanserli hastalarda uygulanan tedavi sonuçlarının değerlendirilmesinde hastanın yaşam kalitesindeki artışın en önemli noktalardan biri olduğu unutulmamalıdır [229-231]. KAYNAKLAR 1. Spiro SG, Porter JC: Lung cancer-Where are we today? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1166-96. 2. Parkin GM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49: 33-64. 3. Jemal A, Thomas A, Murray T et al. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-47. 4. Çelik İ. Akciğer kanserinde epidemiyoloji. In: Engin K, Özyardımcı N; eds. Akciğer kanserleri. Tanı ve tedavide temel ilkeler ve uygulamalar. İstanbul: Avrupa Tıp Kitapçılık Ltd. Şti.; 2001:50-56. 5. Postmus PE. Epidemiology of lung cancer. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA et al; eds: Fishman’s pulmonary diseases and disorders. New York: McGraw Hill Companies; 1998:1707-19. 6. Kanser bildirimlerinin değerlendirilmesi 1993-1994. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire başkanlığı. Yayın no: 582, Ankara 1997. 7. Fidaner C, Eser SY, Parkin DM. Incidence in Izmir in 1993-1994: first results from Izmir Cancer Registry. Eur J Cancer 2001;37:8392. 8. Halilçolar H, Tatar D, Ertuğrul G ve ark. Epidemiyoloji. In: Akkoçlu A, Öztürk C; eds. Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım. Toraks Kitapları, Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999:17-22. 9. İtil O. Akciğer kanserlerinin epidemiyolojisi ve etyolojisi. In: Haydaroğlu A; ed. Akciğer kanserleri: Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi; 2000:15-34. 10. Radzikowska E, Raszkowski K, Glaz P. Lung cancer in patients under 50 years old. Lung Cancer 2001;33:203-11. 11. Çırak K, Tatar D, Özacar R, Halilçolar H. 40 yaş altı akciğer kanseri olgularımız. XXI. Ulusal Türk Tüberküloz ve Göğüs Hastalıkları Kongresi Kitabı 1996; 417-22. 12. Skuladottir H, Olsen JH, Hirsch FR. Incidence of lung cancer in Denmark: historical and actual status. Lung Cancer 2000;27:107-18. AĞUSTOS 2006 • EK 2 29 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 13. Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group. Pattern of lung cancer in Turkey 1994-1998. Respiration 2002;69:207-10. 14. Cha Q, Chen Y, Du Y. The trends in histological types of lung cancer during 1980-1988, Guangzhou, China. Lung Cancer 1997;17:219-30. 15. Bilgel N. Akciğer kanserlerinin epidemiyolojisi. In: Engin K, Özyardımcı N; eds. 6. Uludağ Onkoloji Sempozyumu Kitabı ve Konsensus Raporu. Bursa: Uludağ Üniversitesi Yayınları; 2001:358. 16. Tatar D, Kılınç O, Yorgancıoğlu A ve ark. Akciğer tümörü ve akciğer tüberkülozu birlikteliği. Solunum 2000;2:56-60. 17. Fontana RS, Sanderson DR, Taylor WF et al. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Mayo Clinic Study. Am Rev Respir Dis 1984;130:561-5. 18. Melamed MRG, Flehinger BJ, Zaman MB et al. Screening for early lung cancer: results of the Memorial Sloan-Kettering Study in New York. Chest 1984;86:44-53. 19. Tockman MS. Survival and mortality from lung cancer in screened population: The John Hopkins Study. Chest 1986;89:324S. 20. Kubik A, Parkin DM, Khlat M et al. Lack of benefit from semiannual screening for cancer of the lung: follow-up report of a randomized controlled trial on a population of high-risk males in Czechoslovakia. Int J Cancer 1990;45:26-33. 21. Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM et al. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: Impact on extended followup. J Natl Cancer Inst 2000;92:1308-16. 22. Strauss GM. The Mayo Lung Cohort: A regression analysis focusing on lung cancer incidence and mortality. J Clin Oncol 2002;20:1973-83. 23. Ohmatsu H, Kakinuma R, Kaneko M et al. Successful lung cancer screening with low-dose helical CT in addition to chest x-ray and sputum cytology: The comparison of two screening periods with or without helical CT. Radiology 2000; 217:42 24. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF et al. Early lung cancer action project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105 . 25. Sone S, Li F, Yang Z-G et al. Results of three-year mass screening programme for lung cancer using mobile low-dose spiral computed tomography scanner. Br J Cancer 2001; 84:25-32. 26. Henschke CI, Naidich DP, Yankelevitz DF et al. International early lung cancer project: Initial findings on repeat screening. Cancer 2001;92:153-9. 27. European Respiratory Monograph 2001;17:86-98. 28. Kvale PA. Lung Cancer. In ACCP Pulmonary Board Review. Continuing medical education course syllabus, USA, 2002;35-50. 29. Yılmaz U, Erdem T, Utkaner G et al. Superior sulcus tumors: Retrospective analysis. 9th World Conference on Lung Cancer, September 11-15, Tokyo, Japan ,2000. 30. Nesbitt JC. Superior vena cava syndrome: surgery and stents. In: Pass HI, Mitchell JB, Jhonson DH; eds. Lung cancer principle and practice. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2000: 1056-70. 31. Richardson GE. Paraneoplastic syndromes in lung cancer. In: Johnson BE, Johnson DH; eds. Lung Cancer. NewYork: WileyLiss; 1995; 281-302. 32. Kraut M, Wozniak A. Clinical presentation. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH et al; eds. Lung cancer principle and practice. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2000:521-34. 30 33. Çağırıcı U. Akciğer kanserlerinin semptomları, bulguları. In: Haydaroğlu A; ed. Akciğer kanserleri: Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Ünviversitesi Basımevi; 2000:165-73. 34. ATS guidelines: pretreatment evaluation of nonsmall cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:320-32. 35. Çildağ O, Zamani A, Çelik P ve ark. Paraneoplastik sendromlar. In: Akkoçlu A, Öztürk C; eds. Toraks Kitapları. Akciğer kanseri; multidisipliner yaklaşım. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999;1:38-43. 36. World Health Organization. Histological typing of lung and pleural tumors. World Health Organization, Copenhagen, 1999. 37. Mcloud TC. Imaging techniques for diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 2002; 23:123 –35. 38. Mack MJ, Hazelrigg SR, Landreneau RJ, Acuff TE. Thoracoscopy for the diagnosis of the indeterminate solitary pulmonary nodule. Ann Thorac Surg 1993;56:825-30. 39. Berkmen YB. Tek akciğer nodülünün radyolojik ve klinik değerlendirilmesi. TRD 1997: 249-57. 40. Swensen SJ, Viggiano RW, Midthun DE et al. Lung nodule enhancement at CT: multicenter study. Radiology 2000;214:7380. 41. Swensen SJ, Silverstein MD, Edell ES et al. Solitary pulmonary nodules: clinical prediction model versus physicians. Mayo Clin Proc 1999;74:319-29. 42. Midthun DE, Swensen SJ, Jett JR. Approach to the solitary pulmonary nodule. Mayo Clin Proc 1993;68:378-85. 43. Swensen SJ, Jett JR, Payne WS et al. An integrated approach to evaluation of the solitary pulmonary nodule. Mayo Clin Proc 1990;65:173-86. 44. Jardin MRG, Remy J. Spiral CT of the Chest. 1. baskı. Berlin: Springer; 1996: 74-76. 45. Ceugnart L, Taieb S. Multislice CT: technical principles and new trends in medical imaging and radiotherapy. Cancer/Radiothérapie 2005;9:223-9. 46. Chooi WK, Matthews S, Bull MJ, Morcos SK. Multislice computed tomography in staging lung cancer: the role of multiplanar image reconstruction. J Comp Assist Tomography 2005;29:357-60. 47. Mather R. Multislice CT: 64 slices and beyond. Radiol Manage 2005;27:46-52. 48. Dwamena BA. Metastases from NSCLC: Mediastinal staging in the 1990s-Meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 1999; 213:530-6. 49. Kumanlıoğlu K, Değirmenci B. Akciğer kanserlerinde nükleer tıbbın yeri. In: Haydaroğlu A; ed. Akciğer kanserleri: Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi; 2000: 139-46. 50. Ferrigno D, Buccheri G, Biggi A. Serum tumour markers in lung cancer. Eur Respir J 1994;7:186-97. 51. British Thoracic Society Bronchoscopy Guidelines Committee. British Thoracic Society guidelines on diagnostic flexible bronchoscopy. Thorax 2001; 56 (suppl 1): i1-i21. 52. Topçu F, Özcan C, Işık R ve ark. Fleksibl fiberoptik bronkoskopi ile tanı konulan akciğer kanserli olgularda elde edilen materyallerin değeri. Solunum Hastalıkları 1997; 8: 407-15. 53. Popovich J Jr, Kvale PA, Eichenhorn MS et al . Diagnostic accuracy of multiple biopsies from flexible fiberoptic bronchoscopy. Am Rev Respir Dis 1982; 125: 521-3. 54. Shure D, Astarita RW. Bronchogenic carcinoma presenting as an endobronchial mass: Optimal number of biopsy specimens for diagnosis. Chest 1983; 83: 865-7. 55. Yılmaz U, Utkaner G, Yalnız E ve ark. Endobronşial akciğer tümörlerinin tanısında endobronşial iğne aspirasyonu ve forseps biyopsinin etkinliği. Solunum 1999; 1: 17-21 AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 56. Çilli A, Öztürk C. Submukozal ve peribronşiyal bronş karsinomlarının tanısında transbronşiyal iğne aspirasyonu ve bronş lavajı. Solunum Hastalıkları 1997; 8:349-54. 57. Mazzone P, Jain P, Arroliga AC et al: Bronchoscopy and needle biopsy techniques for diagnosis and staging of lung cancer . Clin Chest Med 2002; 23:137-58. 58. Shure D, Fedullo PF. Transbronchial needle aspiration of peripheral masses. Am Rev Respir Dis 1983;128:1090-2. 59. Kaya A, Güngör A, Gönüllü U. İnvaziv tanı yöntemleri. In: Akkoçlu A, Öztürk C; eds Toraks Kitapları. Akciğer kanseri; multidisipliner yaklaşım. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999; 1: 38-43 60. Hirose T, Mori K, Machida S et al. Computed tomographic fluoroscopy-guided transthoracic needle biopsy for diagnosis of pulmonary nodules. Jpn J Clin Oncol 2000; 30:259-62. 61. Dahlstrom JE, Langdale-Smith GM, James DT. Fine needle aspiration cytology of pulmonary lesions: a reliable diagnostic test. Pathology 2001; 33:13-6. 62. Yılmaz A , Akkaya E , Baran R. Transtorasik iğne aspirasyonu. Tüberküloz ve Toraks 2002; 50:295-300. 63. Bayramgürler B, Yılmaz A, Arslan S ve ark. Bilgisayarlı tomografi eşliğinde yapılan transtorasik ince iğne aspirasyonu sonuçlarımız. Solunum Hastalıkları 2000; 11:165-8. 64. Solak H, Öztaş S, Ağanoğlu S et al. Diagnostic value of thransthoracic fine needle aspiration biopsy in thoracic lesions. Turkish Respir J 2001;2:11-15. 65. Gönüllü U. Bronş kanserleri. In: Numan Numanoğlu; ed. Solunum sistemi ve hastalıkları, Ankara: Antıp; 1997: 593-631. 66. Sahn S.A The Pleura. Am Rev Respir Dis 1985; 193: 104-234. 67. Moğulkoç N. Akciğer kanserlerinin semptomları, bulguları. In: Haydaroğlu A; ed Akciğer kanserleri: Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi; 2000: 57-76. 68. Kinasewitz GT. Pleural fluid dynamics and effusions. In: Fishman AP; ed. Pulmonary diseases and disorders. New York: McGrawHill; 1998: 1389-410. 69. Yu CJ, Yang PC, Wu HD, Luch KT. Ultrasound study in unilateral hemitorax opacification: image comparison with computed tomography. Am Rev Resp Dis 1993; 147: 430-4. 70. Chang DB, Yang PC, Wu KT et al. Ultrasound-guided pleural biopsy with tru-cut needle. Chest 1991; 100: 1328-33. 71. Chen NH, Hsieh IC, Tsao TC: Comparison of the clinical diagnostic value between pleural needle biopsy and analysis of pleural effusion. Changgede Yi Xue Za Zhi 1997; 20: 11-6. 72. Marel M, Statsny B, Melinova L. Diagnosis of pleural effusions. Chest 1995; 107: 1598-603. 73. Menzies R, Charbonneau M. Thoracoscopy for the diagnosis of pleural disease. Ann Intern Med 1991;114:271-6. 74. Arseven O, Ece T. İnvazif Tanı Yöntemleri. In: Arseven O; ed. Akciğer hastalıkları. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2002: 11529. 75. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710-7. 76. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111:1718-23. 77. Detterbeck FC, Socinski MA. 2B or not 2B. The current question in staging non-small cell lung cancer. Chest 1997;112:229-34. 78. Mountain CF, Libshitz HI, Hermes KE. Lung cancer: a handbook for staging and imaging. Houston, Mountain and Libshitz, 1996; 62. 79. Nesbitt JC, Moores DWO. Staging of lung cancer. In: Roth JA, Ruckdeschel JC, Weisenburger TH; eds.. Thoracic oncology. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995; 84. TORAKS DERGİSİ 80. Scagliotti GV. Symptoms and signs and staging of lung cancer. In: Spiro SG; ed . Carcinoma of the lung (European Respiratory Monograph), Lung, European Respiratory Society Journals Ltd, 1995; 91-137. 81. Stahel RA, Ginsberg R, Havemann K et al. Staging and prognostic factors in small-cell lung carcinoma of the lung. Consensus report. Lung Cancer 1989;5:119-26. 82. Bocage JP, Mackenzie JW, Nosher JL. Invasive diagnostic prosedures. In: Shields TW, LoCicero III J, Ponn RB; eds. General thoracic surgery. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2000: 273-84. 83. Ponn RB, Federico JA. Mediastinoscopy and staging. In: Kaiser LR, Kron IL, Spray TL; eds. Mastery of cardiothoracic surgery. Philadelphia: Lippincott Raven; 1998: 11-27. 84. Maassen W. The staging issue-problems: accuracy of mediastinoscopy. In: Delarue NC, Eschapasse H; eds. International trends in general thoracic surgery. Philadelphia: WB Saunders;1985: 42-53. 85. Wang K, Zhao F, Wang X, et al. Mediastinoscopy in 165 patients. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2002; 40: 45-7. 86. Kaiser LR. Editor’s comment. In: Kaiser LR, Kron IL, Spray TL;”eds. Mastery of cardiothoracic Ssurgery. Philadelphia: Lippincott-Raven;1998: 27. 87. Ginsberg RJ, Rice TW, Goldberg M et al. Extended cervical mediastinoscopy: a single staging procedure for bronchogenic carcinoma of the left upper lobe. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 94: 673-8. 88. Luke WP. Prospective evaluation of mediastinoscopy for asessment of carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;9:53-6. 89. Hürtgen M, Friedel G, Toomes H, Fritz P. Radical video-assisted mediastinoscopic lymphadenectomy (VAMLA) - technique and first results. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21: 348-51. 90. Dales RE, Stark RM: Computed tomography to stage lung cancer. Am Rev Respir Dis 1990;141:1096-101. 91. The Canadian Lung Oncology Group. Investigation for mediastinal disease in patients with apparently operable lung cancer. Ann Thorac Surg 1995; 60:1382-9. 92. Gurses A, Turna A, Bedirhan MA et al. The value of mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal involvement in nonsmall cell lung cancer patients with clinical N0 diasease. Thorac Cardiovasc Surg 2002; 50:174-7. 93. American Society of Clinical Oncology (ASCO): Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1997;15:2996-3018. 94. Detterbeck FC, DeCamp MM, Kohman LJ, Silvestri GA. Invasive staging: The guidelines. Chest 2003;123:167s-76s. 95. Birim Ö, Kappetein AP, Stijnen T, Bogers JJC. Meta-Analysis of positron emission tomographic and computed tomographic ımaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2005;79:375– 81. 96. Antoch G, Stattaus J, Nemat TA et al. Non-small cell lung cancer: Dual-modality PET/CT in preoperative staging. Radiology 2003;229:526-33. 97. Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS et al. The accuracy of integrated PET/CT compared with dedicated pet alone for the staging of patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2004;78:1017-23. 98. Detterbeck FC, DeCamp MM, Kohman LJ, Silvestri GA. Invasive staging. Chest 2003;123:167S-175S. 99. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:147S156S. AĞUSTOS 2006 • EK 2 31 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 100. Çakan A. Videotorakoskopik cerrahinin endikasyon ve kontrendikasyonları. In: Bilkay Ö; ed . Videotorakoskopik cerrahi. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi; 2001: 21-33. 101. Redina EA, Venuta F, De Giacomo T. Comparative merits of thoracoscopy, mediastinoscopy and mediastinotomy for mediastinal biopsy. Ann Thorac Surg 1994;57:992-5. 102. Savaş R, Alper H. Akciğer kanserlerinde radyolojik görüntüleme. In: Haydaroğlu A; ed . Akciğer kanserleri: Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi ; 2000: 121-37. 103. Silvestri GA, Littenberg B, Colice GL. The clinical evaluation for detecting metastatic lung cancer: A meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:225-30. 104. Hillers TK, Sauve MD, Guyatt GH. Analysis of published studies on the detection of extrathoracic metastases in patients presumed to have operable non-small cell lung cancer. Thorax 1994;49:14-9. 105. The Canadian Lung Oncology Group. Investigating extrathoracic metastatic disease in patients with apparently operable lung cancer. Ann Thorac Surg 2001;71:425-33. 106. Bilgin S, Yilmaz A, Ozdemir F et al: Extrathoracic staging of nonsmall cell bronchogenic carcinoma: relationship of the clinical evaluation to organ scans. Respirology 2002;7: 57-61. 107. Göksel T: Tedavi öncesi değerlendirme ve izlem. In: Haydaroğlu A; ed. Akciğer kanserleri Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Üniversitesi Basımevi; 2000: 147-64. 108. Margolis ML. Non-small Cell Lung Cancer-Clinical aspects, Diagnosis, Staging and Natural History. In: Fishman AP; ed: Pulmonary diseases and disorders. New York: McGraw Hill; 1998; 1759-1781. 109. Schurmans MM, Diacon AH, Bolliger CT. Functional evaluation before lung resection. Clin Chest Med 2002; 23:159-72. 110. Reilly JJ Jr. Evidence based preoperative evaluation of candidates for thoracotomy. Chest 1999;116:474-6. 111. Martinez FJ, Iannettoni M, Paine R. Medical evaluation and management of the lung cancer patient prior to surgery, radiation or chemotherapy. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH et al; eds. Lung cancer principle and practice.Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2000: 649-81. 112. Olsen GN, Block AJ, Swenson EW et al. Pulmonary function evaluation of the lung resection candidate: A prospective study. Am Rev Respir Dis 1975;111:379-87. 113. Cooper JD, Trulock EP, Triantafillou AN et al. Bilateral pneumectomy (volume reduction) chronic pulmonary obstructive pulmonary disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109:106-16. 114. Bolliger CT, Jordan P, Soler M et al. Pulmonary function and exercise capacity after lung resection. Eur Respir J 1996; 9: 41521. 115. Beckless MA, Spiro SG, Colice GE, Rudd RM. The physiologic evaluation of patients with lung cancer being considered for resectional surgery. Chest 2003;123:105-15. 116. Swanson SI, Iaklitsch MT, Mentzer SI. Management of the solitary pulmonary nodule: role of thoracoscopy in diagnosis and therapy. Chest 1999;116:523-4. 117. Tan BB, Flaherty KR, Kazeroni EA, Iannettoni MD. The solitary pulmonary nodule. Chest 2003;123:89-96. 118. Swensen SJ, Viggiano RW, Midthun DE et al. Lung nodule enhancement at CT: multicenter study. Radiology 2000; 214:7380. 119. Swensen SJ. Functional CT: lung nodule evaluation. Radiographics 2000; 20:1178-81. 120. Leef JL, Klein JS. The solitary pulmonary nodule. Radiol Clin North Am 2002; 40: 123-43. 32 121. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta analysis. JAMA 2001; 285: 914-24. 122. Mathur PN, Edell E, Sutedja T, Vergnon JM. Treatment of early stage non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:176-81. 123. Ginsberg RJ, Port JL. Surgical therapy of stage I and stage II nonsmall cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH et al; eds. Lung cancer principles and practice. Philadelphia : Lippicott Williams&Wilkins; 2000: 682-93. 124. Warren WH, Faber LP. Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:1087-94. 125. Watanabe S, Oda M, Go T. Should mediastinal nodal dissection be routinely undertaken in patients with peripheral small-sized (2 cm or less) lung cancer? Retrospective analysis of 225 patients. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 20:1007-11. 126. Keller SM, Adak S, Wagner H et al. Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stage II and IIIA non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000; 70: 358-66. 127. Tonato M. Final report of the adjuvant lung project Italy (ALPI): An Italian/EORTC-LCC randomized trial of adjuvant chemotherapy in completly resected NSCLC. 38th Ann Meeting of ASCO May 18-21, Orlando, Florida, 2002:Abstract 1157. 128. PORT Meta-analysis Trialists’ Group: Postoperative radiotherapy in NSCLC: Systematic review and metaanalysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998; 352: 257-63. 129. Johnson D, Arriagada R, Barthelemy N et al. Postoperative adjuvant therapy for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1997; 17(Suppl1): 23s-25s. 130. Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II nonsmall cell lung cancer in patients not fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review. Thorax 2001; 56: 628-38. 131. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:899-909. 132. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453-61. 133. Waller D, Peake MD, Stephens RJ et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26:173-82. 134. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-60. 135. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. Observation in resected non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;352:2589-97. 136. Douillard J.Y, Rosell R, De Lena M. A prospective randomized study of aAdjuvant chemotherapy with navelbine + cisplatin in completely resected non small cell lung cancer. 137. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in Stage IB nonsmall cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 2004;22 (suppl 14):7019s. 138. Depierre A , Westeel V. Overview of the role of neoadjuvant chemotherapy for early stage non-small cell lung cancer Semin Oncol 2001; 28(4 S14): 29-36. AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 139. Pisters KW. Adjuvant ve neoadjuvant therapy for early stage nonsmall cell lung cancer. Semin Oncol 2001; 28(4S14): 23-28. 140. Depierre A, Milleron M, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (Except T1N0), II, and IIIa Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO; 2002: 247-253. 141. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ et al. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lung carcinoma of the superior sulcus: Initial results of Southwest Oncology Group trial 9416 (Intergroup trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121: 472-83. 142. Gandara DR, Leigh B, Vallieres E, Albain KS. Preoperative chemotherapy in stage III non-small-cell lung cancer: long term outcome. Lung Cancer 1999; 26: 3-6. 143. Elias AD, Skarin AT, Mentzer TL et al. Neoadjuvant therapy for surgically staged IIIA N2 non-small-cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 1997; 17: 147-61. 144. Ginsberg RJ. Neoadjuvant (induction) treatment for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995; 12 (suppl 2): 33-40. 145. Katakami N, Okazaki M, Nishiuchi S et al. Induction chemotherapy for advanced stage III non-small cell lung cancer: long term follow-up in 42 patients Lung Cancer 1998;22:12737. 146. Schilder RJ, Goldberg M, Millenson MM et al. Phase II trial of induction high-dose chemotherapy followed by surgical resection and radiation therapy for patients with marginally resectable nonsmall cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 2000; 27: 37-45. 147. Sugarbaker DJ, Herndon J, Kohman LJ et al. Results of cancer and leukemia group B protocol 8935. A multiinstitutional phase II trimodality trial for stage IIIA (N2) non-small-cell lung cancer. Cancer and Leukemia Group B Thoracic Surgery Group. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 473-85. 148. Johnson DH, Strupp J, Greco A et al. Neoadjuvant cisplatin plus vinblastine chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. Cancer 1991; 68: 1216-20. 149. Perry MC, Deslauriers J, Albain KS et al. Induction treatment for resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1997; 17 (S1): 15-8. 150. Krzakowski M. New agents within the preoperative chemotherapy of non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2001; 34: 159-63. 151. Khuri FR, Herbst RS, Fosella FV. Emerging therapies in nonsmall-cell lung cancer . Ann Oncol 2001; 12: 739-44. 152. Billingham LJ, Cullen MH. The benefits of chemotherapy in patients subgroups with unresectable non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2001; 12: 1671-5. 153. Rosell R. Managing poor performance non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol 2001; 12: 1659-61. 154. Ferrigno D, Buccheri G. Second-line chemotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer: do new agents make a difference? Lung Cancer 2000; 29: 91-104. 155. Shepherd FA, Fosella FV, Lynch T et al. Docetaxel (Taxotere) shows survival and quality -of- life benefits in the second-line treatment of non-small cell lung cancer: A review of two phase III trials. Semin Oncol 2001; 28 (suppl 2): 4-9. 156. Huisman C, Smit EF, Postmus PE. Second-line chemotherapy in relapsing or refractory non-small-cell lung cancer: A review. J Clin Oncol 2000; 18: 3722-30. 157. Shephard FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum–based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095-103. TORAKS DERGİSİ 158. Shephard FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum –based chemotherapy J Clin Oncol 2001; 6: 87-96. 159. Fossella FV, Devore R, Kerr RN et al. Randomised phase III trial of docetaxel versus vinorelbin or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2001; 6: 97-106. 160. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ et al. Concurrent cisplatin/ etoposid plus chest radiotherapy followed by surgery for stage IIIA(N2) and IIIB non-small cell lung cancer: Mature results of southest Oncology Group Phase II study 8805 J Clin Oncol. 1995; 13:1880-92. 161. Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM et al. Randomized trail of neoadjuvant therapy for lung cancer: Interim analysis. Ann Thorac Surg 1992; 53: 992-8. 162. Roth JA, Atkinson EN, Fosella F et al. Long term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 21:1-6. 163. Rosell R, Codina JG, Camps C et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year asessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999; 47: 7-14. 164. Yoneda S, Hibino S, Gotoh I et al. A comparative trial on induction chemoradiotherapy followed by surgery (CRS or immediate surgery (IS) for stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14: A1128. 165. Albain KS, Scott CB, Rusch VR. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CT/RT) and CT/ RT followed by surgical resection for stage IIIA (pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial results from intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Proc Am Soc Clin Oncol 2003. 166. EORTC 08941 çalışması. Dünya Akciğer Kanser Kongresi 2005. 167. Pisters KM, Ginsberg RJ, Giroux DJ et al. Induction Chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: a novel approach. bimodality lung oncology team. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 429-39. 168. Sause W, Kolesar P, Taylor S IV et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000; 117: 358-64. 169. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ et al. A Randomized Trial of Induction Chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III NSCLC. N Engl J Med 1990; 323: 940-5. 170. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1210-5. 171. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small-cell lung carcinoma. Lung Cancer 1994;10 (suppl 1): 239s-44s. 172. Gandara DR, et al. Prolonged Survival in Pathological Stage IIIB NSCLC with Concurrent Chemoradiationtherapy followed by Consolidation Docetaxel: A Phase II Study (SWOG 9504) Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 490a. Abstract 1916. 173. Schaake-Koning C, van den Bogeart W, Dalesio O et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy in inoperable nonsmall cell lung cancer. N Eng J Med 1992; 326:524-30. AĞUSTOS 2006 • EK 2 33 Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 174. Furuse K, Fukaoka M, Kawahara M et al. Ohase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycine, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2692-9. 175. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P et al. Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 2001; 18: 402-19. 176. Le Chevalier T, Pujol JL, Douilard JY et al. Six year follow-up of the European multicenter randomized study comparing navelbine (NVB) alone vs NVB + cisplatin (CDDP) vs vindesin + CDDP in 612 patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 1997; 18 (Suppl 1): p13. 177. Smith IE, O’Brien ME, Talbot DC et al. Duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycine, vinblastin and cisplatin. J Clin Oncol 2001; 19: 1336-43. 178. Stephens RJ, et al. The Big lung trial –Determining the value of cisplatin–based chemotherapy for all patients with NSCLC: prelimınary results in the supportive care setting 38th Ann Meeting of ASCO May 18-21, 2002/Orlando, Florida, Abstract 1161. 179. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12:360-7. 180. Crino L, Clerici M, Figoli F et al. Chemotherapy of advanced non-small-cell lung cancer: A comparison of three active regimens. A randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Resarch (G.O.I..R.C.). Ann Oncol 1995; 6: 347-353. 181. Clegg A, Scott DA, Hewitson P et al. Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-smallcell lung cancer: a systematic review. Thorax 2002; 57: 20-8. 182. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer . N Engl J Med 2002; 346: 92-8. 183. Scagliotti GV, et al. Phase III randomized trial comparing tree platinum based doublets in advanced non-small-cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: a1227. 184. Soria JC, Brisgand D, Le Chevalier T. Do all patients with advanced non-small cell lung cancer benefit from cisplatin –based combination therapy. Ann Oncol 2001; 12: 1667-70. 185. Cullen MH, Billingham LJ, Woodroffe CM et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non-small-cell lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999;17: 3188-94. 186. Crino L , Novello S, Migliorino M. A phase III randomized trial comparing three platinum–based doublets in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of PS=2 vs 0 or 1 and age > 70 vs < 70 on chemotherapy outcome. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 4:A 1258. 187. Johnson DH, et al. E1594: a randomized phase III trial in metastaic non-small-cell lung cancer (NSCLC). Outcome of PS 2 patients: an Eastern Cooperative Group Trial (ECOG). Proc Am Soc Clin Oncol. 1999; 18: a1779. 188. Gridelli C, et al. The MILES(Multicenter Italian Lung Cancer İn the Elderly Study) phase 3 trial: Gemcitabine + vinorelbine vs vinorelbine and vs gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: a1230. 189. Gridelli C, The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66-72. 34 190. Gandara DR, Crowley C, Livingstone RB et al. Evaluation of cisplatin intensity in metastatic non-small-cell lung cancer: A phase III study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2001; 6: 80-6. 191. Patchel RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastase of the brain. N Eng J Med 1990; 322: 494-500. 192. Bonnette P, Puyo P, Gabriel C et al. Surgical management of nonsmall cell lung cancer with synchronous brain metastases. Chest 2001; 119: 1469-75. 193. Rocha Lima CMS, Herndon II JE, Kosty M et al. Therapy choices among older patients with lung cancer :evaluation of two trials of the Cancer and Leukemia Group B. Cancer 2002;94:181-7 194. Schild SE, Stella P,Geyer SM et al. The outcome of combined modality therapy for non-small cell cancer in the elderly . J Clin Oncol 2003;21:3201-6 195. Gridelli C, Perrone F, Cigolari S et al. The MILES (multicenter Italian lung cancer in elderly study ) Phase III trial :gemcitabine and vinorelbine vs. vinorelbine vs. gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2001:20:A-1230 196. Simoff MJ. Endobronchial management of advanced lung cancer. Cancer Control 2001; 8: 337-43. 197. Prakash UBS. Advances in Bronchoscopic Procedures. Chest 1999; 116: 1403-8. 198. Kvale PA, Simoff M, Prakash UBS. Lung cancer: palliative care. Chest 2003; 123 (suppl 1): 284S-311S. 199. Maiwand MO, Asimakopoulos G. Cryosurgery for lung cancer: clinical results and technical aspects. Technology in Cancer Research & Treatment. 2004; 3: 143-50. 200. Moghissi K. Role of bronchoscopic photodynamic therapy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 256-60. 201. Mathur PN, Edell E, Sutedja T, Vergnon JM. Treatment of early stage non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (suppl 1): 176S180S. 202. Freitag L. Interventional endoscopic treatment. Lung Cancer 2004; 45 (suppl 2): 235s-8s 203. Pairolero PC, Williams DE, Bergstralh EJ et al. Postsurgical stage I bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1984;38:331-6. 204. Walsh GL, O’Connor M, Willis KM et al. Is follow –up of lung cancer patients after resection medically indicated and costeffective? Ann Thorac Surg 1995;60:1563-72. 205. IchinosaY. Counterpoint. In: Johnson FE, Virgon KS; eds. Cancer patient follow-up. St.Louis: MO:Mosby; 1997: 230-2. 206. Pignon JP, Arriagada R, Ihde D, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992;327:1618-24. 207. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited–stage small cell lung carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992;10:890-5. 208. Murray N, Coy P, Pater JL et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. National Cancer Instutute of Canada Clinical Trial Group. J Clin Oncol 1993;11:336-44. 209. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S. Initial versus delayed accelarated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small cell lung cancer. a randomized study. J Clin Oncol 1997;15:893-900. 210. Takada M, Fukuoka M, Furuse K. Phase III study of concurrent vs sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with cisplatin (C) and etoposide (E) for limited stage (LS) small cell lung cancer (SCLC): preliminary results of the Japan Clinical Oncology Group (JCOG). Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 372. AĞUSTOS 2006 • EK 2 TORAKS DERGİSİ Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi 211. Osterlind K. Chemotherapy in small cell lung cancer. Eur Respir Mon 2001;17:234-58. 212. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Colloborative Group. N Eng J Med 1999; 341: 476-84. 213. Brahmer JR, Ettinger DS. Carboplatin in the treatment of small cell lung cancer. Oncologist 1998; 3: 143-54. 214. Humblet Y, Symann M, Bosly A, et al. Late intensification chemotherapy with autologous bone marrow transplatation in selected small cell carcinoma of the lung: Randomized study. J Clin Oncol 1987; 5: 1864-73. 215. Spitzer G, Farha P, Valdivieso M et al. High dose intensification therapy with autologous bone marrow support for limited small cell bronchogenic carcinoma. J Clin Oncol 1986; 4: 4-13. 216. Ihde DC, Mulshine JL, Kramer BS et al. Prospective randomized comparison of high dose and standart dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 2022-34. 217. Souhami RL, Hajichristou HT, Miles DW et al. Intensive chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1989; 24: 321-5. 218. Fukuoka M, Furuse K, Saijo N et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubucine and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 855-61. 219. Goodman GE, Crowley J, Livingstone RB et al. Treatment of limited small cell lung cancer with concurrent etoposide /cisplatin and radiotherapy followed by intensification with high dose cyclophosphamide: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1991; 17: 453-7. TORAKS DERGİSİ 220. Elias A, Ibrahim J, Skarin AT et al. Dose-intensive therapy for limited stage small cell lung cancer: Long-term outcome. J Clin Oncol 1999; 17: 1175. 221. Siu LL, Shepherd FA, Murray N et al. Influence of age on the treatment of limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 821-8. 222. Senn HJ. Supportive and palliative care in cancer patients. 21st ESMO Congress, Vienna, Austria, November 1-5, 1996. 223. Kvale PA, Simoff M, Prakash UDS. Palliative care. Chest 2003;123:284S-311S. 224. Ohnuma T. Cachexia, malnutrition and nutritional support. In: Holland JF, Frei E, Bast RC et al; eds Cancer Medicine. Philadelphia: Lea and Febiger; 1993: 2244-60. 225. Stoller JK. Diagnosis and management of massive hemoptysis: A review. Respir Care 1992; 37: 564-581. 226. Cherry NI, Portenoy RK. Practical issues in the management of cancer pain. In: Wall PD, Melzack R; eds. Textbook of pain. 3rd ed. London: Churchill-Livingstone; 1995:1437-6. 227. Levy MH, Samuel TA. Management of cancer pain. Semin Oncol 2005;32:179-93. 228. Febril Nötropeni Çalışma Grubu. Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi klavuzu. Flora 2004;(9)1:5-28 229. Fries JF, Singh G.The hierarchy of patient outcomes.Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. Second edition. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. 1996; p.33. 230. Göksel T, Güzelant A.Akciğer kanserinde yaşam kalitesi değerlendirmeleri. In: Hastürk S, Yüksel M; eds . Akciğer kanseri. İstanbul: Bilmedya Grup; 2000;359-75. 231. Guzelant A, Goksel T, Ozkok S et al: The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: an examination into the cultural validity and reliability of the Turkish version of the EORTC QLQ-C30. Eur J Cancer Care 2004;13:135-44. AĞUSTOS 2006 • EK 2 35
