İdiyopatik Boy Kısalığında IGF-1, IGFBP-3 Düzeyleri ve IGF

İdiyopatik Boy Kısalığı
Dr. Demet TEKCAN
• Boy uzunluğunun toplumda, sosyal statü
kazandırdığı, sağlıklı, başarılı ve prestijli olmayı
sembolize ettiği çalışmalarla da kanıtlanmıştır.
• Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması 2008
(TNSA-2008)'de 5 yaş altı çocukların %10’nda
boy kısalığı saptanmıştır.
• Boy kısalığı olan çocukların % 60-80 kadarında
patolojik neden bulunamadığı için, bu çocuklar
idiyopatik boy kısalığı (İBK) tanısı ile
izlenmektedirler.
BOY KISALIĞI
Tanım
• Boy kısalıklarına yaklaşımın ilk koşulu boy kısalığını doğru
bir biçimde tanımlamaktır.
– Boyun kendi toplumunda yaşına ve cinsine göre -2SD’den
düşük olması
– Boy uzama hızının düşük olması (< 25.persantil veya -0,8 SD)
– Öngörülen boyun hedef boydan 7 cm (-2SD)’den kısa olması
– Yaşa göre boy kısa olmamakla birlikte kemik yaşının
kronolojik yaşa oranla önemli derecede (-2SD) ileri olması
(büyüme potansiyelinde azalma)
Boy kısalıklarının etiyolojik sınıflandırılması
Patolojik Boy Kısalıkları
Patolojik Olmayan Boy Kısalıkları
• Vücut oranlarını bozanlar
• İdiyopatik boy kısalığı (İBK)
– İskelet displazileri
– Radyasyon etkisi
– Rahitis
• Vücut oranlarını bozmayanlar
– Prenatal
• İntrautein büyüme geriliği tip I
• Kromozom bozuklukları
• Boy kısalığı ile giden bazı sendromlar
– Postnatal
• Endokrin bozukluklar
• Psikososyal nedenler
• Malnutrisyon
– Akut malnutrisyon
– Kronik malnutrisyon (bodurluk)
• Kronik hastalıklar
– Ailevi boy kısalığı
– Ailevi olmayan boy kısalığı
İBK tanısı
• Boy kısalığına neden olan diğer hastalıkların dışlanması gereklidir.
• Tanı kriterleri: 2007 ESPE (European Society for Pediatric Endocrinology)
– Çocuğun boyu, kendi toplumunda, yaşına ve cinsine göre -2 SDS (standart
devisyon skoru)’den düşük olmalı
– Doğum ağırlığı gestasyon yaşına göre normal olmalı
– Vücut oranları normal olmalı
– Kronik hastalık bulgusu olmamalı
– Psikiyatrik veya duygusal bozukluk olmamalı
– Beslenme durumu normal olmalı
– Endokrin bozukluk olmamalı
– Büyüme hızı normal veya normalin alt sınırında olmalıdır
BH-IGF-1 ekseni
• İBK etiyopatogenezi tam aydınlatılamamış multifaktöryel bir
hastalıktır, BH-IGF-1 eksenindeki bozuklukların ön planda
olduğu düşünülmektedir.
• Büyüme ≠ Büyüme Hormonu
• Büyüme hormonunun (BH) ve insülin benzeri büyüme
faktörü (IGF)-1 olarak adlandırılan peptid birlikte etkili
• BH’den IGF-1 üretilmesinde ve sonra IGF-1’in periferik
dokularda etkisini göstermesinde çok sayıda reseptör, aracı
molekül ve sinyal molekülü görev almaktadır.
• Tüm bu oluşuma BH-IGF-1 ekseni adı verilmektedir
BH-IGF-1 ekseni
Hipotalamus
GHRH
GHRHR
Hipofiz
BH
Büyüme
Plağı
IGF-1R
IGF-1
Karaciğer
ve periferik doku
IGF-1 mitojenik etki gösterir, hücre çoğalmasını sağlar
İGF-1 (somatomedin C) yapısal özellikleri
• 5 peptidden (zincir)
oluşur
• A ve B zincirleri 3 disülfid
bağıyla bağlanmış
• 70 amino asit içerir
• İnsüline benzer
IGF-1 Geni
• İGF-1 geni 12. kromozomun uzun kolunda (12 q22-q24.1)
• İGF-1 geni 6 ekson ve 5 intron
• Dokuya özgül IGF-1
– İki promotor bölge (transkripsiyonun başladığı yer)
– Çok sayıda poliadenilasyon bölgesi (transkripsiyon sonlanması)
Ekson1
Ekson2
İntron
P1
P2
Ekson3
Ekson4
Ekson5
Ekson6
IGF-1 etkisini nasıl gösterir?
• Dolaşımdaki IGF-1’in asıl kaynağı karaciğer
• Pankreas, kas, barsak, böbrek, beyin ve yağ doku gibi birçok
dokuda üretilmektedir.
• Karaciğer İGF-1 geni yok edilmiş (knock-out) farelerin serum
İGF-1 düzeylerinin %75 azaldığı fakat fare boylarının
etkilenmediği görülmüştür.
• Bu durumun IGF-1’in otokrin ve parakrin etkilerinin bir
sonucu olduğu düşünülmüştür.
IGF Bağlayıcı Proteinler (IGFBP)
• IGFBP’ler dolaşımdaki IGF’lerin taşınmasını, dokulara dağıtılmasını
sağlar. En fazla bulunan ve IGF’lere ilgisi en fazla olan IGFBP-3’dür
• IGF-1 yarı ömrünü ALS (acid labil subunit) ile üçlü kompleks
oluşturarak uzatır.
• Dolaşımdaki IGF-1’in %75’i IGFBP-3’e bağlıdır.
• Serumdaki IGFBP-3 başlıca karaciğerin endotel ve Kupffer
hücrelerinde sentez edilir. Birçok periferik dokuda da sentezlendiği
bilinmektedir.
• Serum IGFBP-3 düzeyleri başlıca BH’nin kontrolündedir.
• IGFBP-3 ve IGF-1 düzeyi yaşla değişmektedir, hayatın erken
dönemlerinde düşükken, ergenlikte zirve yapar, erişkin dönemde
düşüşe geçer.
Dışlanması Gereken Hastalıklar
• Genetik araştırma gerekli grup: Açıklanamayan boy kısalığı
olan tüm kız çocuklarında Turner Sendromu, özellikle
mozaizm akılda tutulmalıdır. SHOX (short stature homebox)
heterozigot delesyonu ya da mutasyonlarının İBK
hastalığının yaklaşık %2.5’inde bulunduğuna dair çalışmalar
bildirilmiştir. Ayrıca fiziksel anomaliler varlığında ileri
genetik inceleme gerekebilir.
• İskelet displazileri: Vücut oranı yüksek olanlarda akla
gelmelidir.
• Düşük doğum ağırlığı: İleride boy ve tartıda geriliğe neden
olabilir, izlem ve tedavisi farklıdır.
• Kronik hastalıklar araştırılmalı, özellikle sessiz seyredebilen
tübülopatiler dışlanmalıdır.
Dışlanması Gereken Hastalıklar
• Endokrin bozukluklar:
– Hipotiroidi: Boy büyümesinde yavaşlama olur. Serbest tiroksin
(sT4), tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri mutlaka bakılmalı.
– BHE: Öykü, fizik muayene, rutin laboratuvar testleri ile
dışlanması zor bir hastalıktır. İzole BHE tanısı için BH uyarı
testleri yapılması gerekebilir. Dezavantajları ; BHE olmayan
çocukların zayıf cevap, BHE olan çocukların normal cevap
verebildiği bildirilmiştir.
– Nörosekratuvar disfonksiyon: BH zirve değeri normal saptanan
ancak 24 saat BH profilinde düşük değerler gösteren olgular
– BHD: Laron Sendromu en uç nokta kabul edilirse, hafif BHR
kusurları İBK kliniği yapabilir.
Boy kısalığı ve İBK Tanısında Kullanılan Testler
•
•
•
•
•
Serum IGF-1 Düzeyi
Serum IGFBP-3 Düzeyi
BH Uyarı Testleri
BH Profili
IGF-1 Jenerasyon Testleri
Dolaşımdaki IGF-1, BH salınımını ve etkinliğini göstermektedir.
İGF-1 azaldığı durumlar
• BH’nunda kusur
–
–
–
–
•
•
•
•
•
BHE (Büyüme Hormonu Eksikliği)
BHD (Büyüme hormonu Direnci)
Biyoinaktif BH
BH’ye antikor geliştiği durumlar
İGF-1 arttığı durumlar
• Akromegali
• Hipofizer jigantizm
• Erken ergenlik
Gecikmiş ergenlik
Malnutrisyon
Karaciğer yetersizliği
Ağır hastalık, travma, sepsis
Diyabet, hipotiroidizm
İBK’da %25-50 oranında düşük tesbit edilir
İBK Etiyopatogenezinde IGF-1’in Rolü
Primer IGF-1
eksikliği
Sekonder IGF-1 eksikliği
(BH testleri normal saptanabilir)
Tersiyer IGF -1eksikliği
(IGF-1 direnci)
•BHR geni
•BHR sinyal yolu
•IGF-1 üretimi
•IGF-1 geni
•ALS
•IGFBP-3 kusurlu
•Hipotalamus ve hipofiz
defektlerine bağlı
•GHRH
•GHRHR
•BH üretimi kusurlu
•IGF-1R kusuru
•Biyolojik inaktif IGF-1
•BH seviyesi düşük
•BH düzeyi normal
veya artmış
•Fakat inaktif büyüme hormonu
veya nörosegratuvar disfonksiyon
söz konusu olursa normal veya
artmış BH seviyeleri
•BH düzeyi normal
•IGF-1 düzeyi normal veya
artmış
Gen Kusurları
• Mutasyon; nokta mutasyon, delesyon, insersiyon
• Polimorfizim;
– Bir popülasyonda, farklı allellere bağlı olarak,
genetik olarak belirlenmiş iki ya da daha çok
alternatif fenotipin görülmesidir
– Nükleotidde tek bir baz değişikliğine
polimorfizim (SNP= Single nucleotid
polymorphism) denmesi için her iki
diziliminde (alel sıklığının) toplumda %1’den
daha sık oranda bulunması gerekmektedir.
– DNA sekansındaki bu değişiklikler %1’den
daha az sıklıkta olursa mutasyon olarak
adlandırılır.
– 2001 yılında İnsan Genom Projesi
tamamlandı. İnsan DNA sekansının %99.9’
unun birbiriyle aynı olduğu görüldü.
– %0.1 değişikliğin %80’lik kısmı: SNP
SNP’lerin kliniğe yansıması
Kodlanan bölgelerinde
• Kodlanan bölgede yer alan
SNP’ler aminoasit
değişikliğine neden
oluyorsa proteinin yapı,
işlev, fonksiyon ve düzeyini
değiştirmesi beklenen bir
durumdur.
İntron, 5’-3’ UTR, intergenik sekanslar,
promotor bölge ve transkripsiyon
faktörlerinin bağlanma bölgeleri gibi
kodlanmayan bölgelerinde
• mRNA kırpılması, stabilitesi,
yapısı, protein translasyonu,
translasyona yardımcı
proteinlerin kodlanması gibi
basamaklara etki ederek yine
protein yapı, fonksiyon ve
düzeylerine etki edebilir.
Böylece SNP’ler direkt hastalık nedeni olabileceği gibi, hastalıkların ağırlık
derecelerinden, ilaçlara farklı yanıtlardan, çevresel faktörlere verilen farklı
yanıtlardan sorumlu olabilir.
Genişletilmiş Genom Projesi
• Binlerce insanın genomunun aynı anda
incelenebildiği çalışmalar (genome-wide
association)
• Amaç daha çok; polimorfizim tesbit etmek
• Multifaktöryel, poligenik kalıtımlı hastalıkların ve
özelliklerin incelenmesi
• 2007 yılından itibaren birçok toplum kendi
boylarına etki eden genomik varyantları tesbit
etmek amacıyla onbinlerce insanın genomunu
incelemiştir.