Endokrinolojide Hipofiz Bezi 1 BÖLÜM

advertisement
ENDOKRİNOLOJİDE
TEMEL VE KLİNİK
BİLGİLER
2. Baskı
Yazan
Prof. Dr. Betül Uğur Altun
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
NOBEL TIP KİTABEVLERİ
© 2013 Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti.
ENDOKRİNOLOJİDE TEMEL VE KLİNİK BİLGİLER
2. Baskı
Yazan: Prof. Dr. Betül Uğur Altun
1. Baskı 2011
ISBN: 978-975-420-986-0
5846 ve 2936 sa­yı­lı Fi­kir ve Sa­nat Eser­le­ri ya­sa­sı hükümleri ge­re­ğince her­han­gi bir bö­lü­mü, res­mi ve­ya
ya­zı­sı, ya­zarın ve ya­yın­la­yı­cı­sı­nın ya­zı­lı iz­ni alın­ma­dan tek­rar­la­na­maz, ba­sı­la­maz, kop­ya­sı çı­ka­rı­la­maz,
fo­to­ko­pi­si alı­na­maz ve­ya kop­ya an­la­mı ta­şı­ya­bi­le­cek hiç­bir iş­lem ya­pı­la­maz.
UYARI: Okurların ürün bilgilerini ve klinik prosedürleri, üreticiler tarafından sunulan en güncel ürün bilgileri ve veriler
ile, en güncel kullanma kuralları, güvenlik düzenlemeleriyle daima kontrol etmesi gereklidir. Yazar ve yayıncı bu
metindeki herhangi bir hatadan, bu çalışmadaki materyallerin yanlış kullanımından veya yanlış uygulanmasından
kaynaklanacak herhangi bir sorumluluğu veya yasal yükümlülüğü kabul etmez.
Yayımcı
: Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti.
Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul
Yayımcı Sertifika No
: 15710
Bas­kı / Cilt
: No-­bel Mat­ba­acı­lık San. Tic. Ltd. Şti.
Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad.
Ömerli - Hadımköy - İstanbul
Matbaa Sertifika No
: 12565
Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp Kitabevleri, Hande Dalsaldı Çaçur
Kapak Tasarım
: Hande Dalsaldı Çaçur
Bas­kı Tarihi
: Mayıs 2013 - İstanbul
NOBEL TIP KİTABEVLERİ TİC. LTD. ŞTİ.
MERKEZ - ÇAPA
Millet Cad. No:111 Çapa-İstanbul
Tel: (0212) 632 83 33
Faks: (0212) 587 02 17
CERRAHPAŞA
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı
Park içi Cerrahpaşa-İstanbul
Tel: (0212) 586 17 58
KADIKÖY
Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7
Kadıköy-İstanbul
Tel: (0216) 336 60 08
ANKARA
Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye)
Tel: (0312) 434 10 87
ANTALYA
Meltem Mahallesi Dumlupınar Bulvarı
Başkent Sit. B Blok. No: 4 Meltem
Tel: (0242) 238 15 55
BURSA
Sakarya Mah. Bahriye Üçok Cad. Menekşe
Sok. No: 21/18 Görükle, Nilüfer
Tel: (0224) 224 60 21
DİYARBAKIR
Kurt İsmail Paşa 2. Sokak No: 12/C Ofis
Tel: (0412) 228 93 93
ELAZIĞ
Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B
Tel: (0424) 233 43 43
İZMİR
Kazım Dirik Mahallesi, 186 Sokak No: 21/B
Bornova
Tel: (0232) 343 10 50
SAMSUN
Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6
Tel: (0362) 435 08 03
Kızıma ve eşime...
BİRİNCİ BASKI ÖNSÖZÜ
Endokrinolojide neler bilinmeli? Bir üst sınırının olmadığını biliyoruz. En yararlı kitap “en gerekli bilgileri”
içermelidir. Okuduğum kitaplardan, literatürlerden, kongrelerde tuttuğum notlardan, konuların uzmanları ile
yapılan tartışmalardan ve klinik deneyimlerimden “en gerekli bilgiler” topluluğu oluşturmaya çalıştım. Genel
dahiliye ve endokrinoloji ile ilgili eğitim alanlar kadar diğer bölümlerdeki doktor arkadaşlarımın ve elbette tıp
fakültesi öğrencilerinin yararlanacağını umduğum bir başvuru kitabı veya çalışma notları olduğunu düşünüyorum.
Bilim durmadan ilerlemektedir. Bu nedenle yeni ve değişen bilgilerle bu “çalışma notları” kitabının düzenli
olarak yenilenmesi gerekecektir. Bu konudaki destek ve önerilerinizi beklemekteyim.
Yararlı olması dileğiyle.
Betül Uğur Altun
ÖNSÖZ
Değerli Meslektaşlarım;
‘Endokrinolojide Temel ve Klinik Bilgiler’ kitabının ilk baskısında iki konuyu hedef edinmiştim. Birinci hedefim, “en gerekli bilgiler topluluğu”
oluşturarak tıp fakültesi öğrencilerinin, genel dahiliye ve endokrinoloji
alanında eğitim alan ve farklı uzmanlık alanlarında çalışan hekimlerin
ulaşabileceği, kapsamlı ve anlaşılabilir bir kaynak oluşturabilmekti. Diğer hedefim ise, bu kitabın güncellenebilir bir başvuru kitabı olabilmesini
sağlamaktı. Her iki hedefime de ulaştığımı görmekten mutluyum. Öğretim üyesi arkadaşlarımdan, iç hastalıkları ve endokrinoloji uzmanlık
sınavına giren ve doçentlik sınavına hazırlanan değerli meslektaşlarımdan, öğrencilerimden bana kitabım hakkında olumlu ve faydalı geri bildirimler oldu. Kitabın yenilenmiş ve genişletilmiş ikinci baskısı ile daha
güncel, daha kapsamlı ve daha anlaşılabilir olmayı amaçladım.
Yeniden yararlı olması dileğiyle.
Betül Uğur Altun
v
İÇİNDEKİLER
BÖLÜM 1
ENDOKRİNOLOJİDE HİPOFİZ BEZİ
Giriş...................................................................................................1
Ön Hipofiz (Adenohipofiz) ve Hormonları............................3
Büyüme Hormonu (Somatotropin)..................................4
Prolaktin.....................................................................................7
Tirotropin (TSH).................................................................... 10
Gonadotropinler.................................................................. 11
Kortikotropin (ACTH).......................................................... 12
Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aks Yetersizliğinin
Değerlendirilmesi................................................................ 12
Ön Hipofiz Hipofonksiyonları................................................. 15
Hipofizin Gelişimsel Anomalileri.................................... 15
Hipopitüitarizm.................................................................... 17
Sheehan Sendromu............................................................ 18
Ön Hipofiz Hiperfonksiyonları............................................... 19
Prolaktinoma......................................................................... 22
Akromegali............................................................................ 26
Tirotropinoma (TSH-oma)................................................ 38
Hipofizer Cushing Sendromu.......................................... 39
Arka Hipofiz (Nörohipofiz) Hormonları.............................. 41
Antidiüretik Hormon.......................................................... 41
Santral Diabetes İnsipidus (Dİ)........................................ 44
Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salınımı
Sendromu (SIADH)........................................................... 48
Tiroid Görüntüleme................................................................... 64
Tiroid Hastalıkları........................................................................ 66
İyot Metabolizması Sorunları.......................................... 66
Tiroiditler................................................................................ 66
Tiroid Hormon Direnç Sendromları............................... 72
Ötiroid Hasta Sendromu................................................... 73
Hipotiroidi.............................................................................. 75
- Subklinik Hipotiroidi........................................................ 76
- Aşikar Hipotiroidi.............................................................. 76
- Konjenital Hipotiroidi...................................................... 80
- Miksödem Koması............................................................ 81
Tirotoksikoz/Hipertiroidi................................................... 81
Subklinik Hipertiroidi.................................................. 85
Tirotoksikozda Tedavi.................................................. 90
Graves Hastalığında Tedavi....................................... 90
Tirotoksik Kriz................................................................. 98
Graves Oftalmopatisi.................................................100
Tirotoksik Periyodik Paralizi (TPP).........................106
Gebelik ve Tiroid Hastalıkları................................................107
Tiroid Kanserleri........................................................................110
Tiroid Nodülleri..................................................................113
Diferansiye Tiroid Kanserleri..........................................120
Andiferansiye Tiroid Kanseri..........................................130
Medüller Tiroid Kanseri....................................................131
BÖLÜM 3
ENDOKRİNOLOJİDE PANKREAS BEZİ
BÖLÜM 2
ENDOKRİNOLOJİDE TİROİD BEZİ
Giriş................................................................................................ 53
Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi........................ 60
TSH’nın Değerlendirilmesi...................................................... 61
İyot Metabolizmasının Değerlendirilmesi......................... 64
Giriş..............................................................................................143
Diabetes Mellitus Sınıflaması...............................................148
Tip 2 Diabetes Mellitus....................................................149
Tip 1 Diabetes Mellitus....................................................157
Diyabetin Komplikasyonları.................................................160
Diyabetik Nöropati............................................................162
Diyabetik Retinopati.........................................................171
Diyabetik Nefropati...........................................................174
vii
viii
Diyabetik Makrovasküler Komplikasyonlar..............181
Diyabette Muskulo-İskeletal Komplikasyonlar.......183
Gestasyonel Diyabet...............................................................190
Diğer Özel Diyabet Tipleri.....................................................194
Post-Transplant Diabetes Mellitus......................................196
Diyabet Tedavisi........................................................................197
Oral Antidiyabetikler........................................................198
İnkretinler.............................................................................203
İnsülinler...............................................................................207
Diabetes Mellitus ile İlgili Büyük Çalışmalar...................218
Hipoglisemi................................................................................220
İçindekiler
Adrenal Androjenlerin Metabolizması..............................311
Adrenokortikal Hipofonksiyon............................................314
Primer Adrenokortikal Yetersizlik.................................314
Sekonder Adrenokortikal Yetersizlik...........................317
Akut Adrenokortikal Yetersizlik, Addison Krizi........319
Cushing Sendromu..................................................................322
Subklinik Cushing Sendromu.......................................331
Aldosteron Metabolizması....................................................332
Primer Hiperaldosteronizm...........................................334
Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH).................................339
Adrenal İnsidentalomalar......................................................344
BÖLÜM 6
BÖLÜM 4
ENDOKRİNOLOJİDE KEMİK
METABOLİZMASI
Giriş..............................................................................................227
Kemiğin Değerlendirilmesi...................................................231
Kemik Üzerine Etkili Hormonlar, Faktörler.......................232
Kalsiyum Metabolizması........................................................238
Hipokalsemi.........................................................................239
Hiperkalsemi.......................................................................242
- Primer Hiperparatiroidi.................................................249
Osteoporoz.................................................................................255
- Kemik Yoğunluğu Ölçümü Teknikleri..............................257
- Osteoporozda Patogenetik Faktörler..............................264
- Erkekte Osteoporoz...............................................................268
- Osteoporoz Tedavisi..............................................................270
D Vitamini Metabolizması.....................................................281
Osteomalazi.........................................................................284
Kemik Matriksinin Primer Hastalıkları...............................289
Osteogenezis- İmperfekta (OI)......................................289
Paget Kemik Hastalığı (Osteitis Deformans)............291
Kronik Böbrek Yetersizliği- Mineral Kemik Hastalığı...............................................................299
ENDOKRİNOLOJİDE ADRENAL MEDULLA
Giriş..............................................................................................351
Paraganglioma..........................................................................353
Feokromositoma......................................................................353
BÖLÜM 7
ENDOKRİNOLOJİDE ERKEK
Cinsel Gelişme ve Puberte....................................................361
Primer Hipogonadizm............................................................365
Sekonder Hipogonadizm......................................................367
Jinekomasti.................................................................................374
BÖLÜM 8
ENDOKRİNOLOJİDE KADIN
BÖLÜM 5
ENDOKRİNOLOJİDE ADRENAL KORTEKS
Giriş..............................................................................................307
Kortizol Metabolizması...........................................................310
Dişi Cinsiyet Gelişimi ve Menstrüel Siklus.......................379
Amenore......................................................................................381
Hirsutizm.....................................................................................384
Polikistik Over Sendromu (PCOS).......................................386
Menopoz.....................................................................................392
Gebelik Endokrinolojisi..........................................................395
Fetal Endokrinoloji...................................................................406
ix
İçindekiler
ENDOKRİNOLOJİDE LİPİD
METABOLİZMASI
Tedavi............................................................................................462
İnsülinoma..................................................................................464
Gastrinoma.................................................................................465
Glukagonoma............................................................................466
VIPoma.........................................................................................466
Somatostatinoma.....................................................................466
Genel Bilgiler..............................................................................409
Lipoproteinler ve Ateroskleroz............................................413
Ailesel Hiperkolesterolemiler...............................................415
Edinsel Hastalıklarda Dislipidemiler..................................421
Hipertrigliseridemi...................................................................423
BÖLÜM 13
BÖLÜM 9
ENDOKRİNOLOJİDE OTOİMMÜNİTE
BÖLÜM 10
Temel Otoimmun Mekanizmalar........................................467
Tek Gland Otoimmun Sendromlar.....................................469
Otoimmun Poliglandüler Sendrom (PGS).......................473
ENDOKRİNOLOJİDE YAĞ DOKUSU
Obezite . ......................................................................................429
Yağ Dokusu.................................................................................433
Açlığa Adaptasyon ve Gıda Alım Sinyalleri......................438
Bariatrik cerrahi.........................................................................442
Açlık..............................................................................................448
BÖLÜM 11
ENDOKRİNOLOJİDE PİNEAL BEZ
Melatonin....................................................................................453
BÖLÜM 12
ENDOKRİNOLOJİDE GASTROENTERO-PANKREATİK TÜMÖRLER
Tanım............................................................................................457
Sınıflama......................................................................................457
Klinik ve Tanı...............................................................................461
BÖLÜM 14
ENDOKRİNOLOJİDE DEPO HASTALIKLARI
Lisosomal depo hastalıkları..................................................477
Gaucher Hastalığı.....................................................................478
Kolesterol Ester Depo Hastalığı (CESD).............................481
Niemann-Pick Hastalığı..........................................................481
Fabry Hastalığı...........................................................................481
Pompe Hastalığı (Glukojen Depo Hastalığı Tip II).........483
Krabbe Hastalığı........................................................................483
Metakromatik Lökodistrofi...................................................484
Mukopolisakkaridosis (MPS) Tip 1......................................484
Mukopolisakkaridosis (MPS) Tip II......................................484
Endokrinolojide Kullanılan İlaçlar
ve Özel Durumlardaki Kullanımı....................................487
İndeks..........................................................................................491
BÖLÜM
1
Endokrinolojide Hipofiz Bezi
Sinir hücreleri ve endokrin bez hücrelerinin benzer
özellikleri vardır: hücreden hücreye ilişki, kimyasal
ileticilerin salgılanması (nörotransmitterler ve hormonlar), elektriksel aktivite gibi. Hücreden hücreye
ilişkilerde bazı mekanizmalar kullanılır. Otokrin ilişkide ileti intertisyel sıvıya aktarılır. Nöral ilişkide ise
sinaptik uçlar yoluyla ileti aktarılır. Parakrin ilişkide
haberciler intertisyel sıvıya difuzyonla geçer, komşu
hedef hücreler etkilenir (kana geçiş olmadan). Endokrin ilişkide ileti, dolaşımdaki hormonlar yoluyla olur.
Endokrin fonksiyonların nöral düzenlenmesi başlıca iki yoldan olur.
1. Direkt uyarma: Adrenal medulla, böbrek, paratiroid bez, pankreasın direkt otonomik uyarılması
2. Nöro-sekresyon: Hipofiz ön ve arka loblarının
uyarılması
Gestasyonun 4-5. haftalarında hücreler değişmeye
başlar ve 20. haftada hipotalamo-pituiter ünite olgunlaşır. Adenohipofiz (önhipofiz) orafarinksin ektodermal invajinasyonu olan Rathke kesesinden köken
alır. Daha sonra nörohipofizin yanına göç eder. Ama
bazen Rathke kesesi nörohipofizin yanında küçük bir
intermedier lob olarak kalır ve genellikle POMC ve
a.
Anatomi
Tüm hipofizi dura mater çevreler. Sella üzerinde bir
çatı oluşturur. Buna diafragma sella denir. Hipofiz
sapı ve damarlar diafragma sellayı delip geçerler. Optik kiazma diafragma sellanın 5-10 mm üzerinden geçer. Hipofizin lateral duvarında kavernöz sinüs mevcuttur. Bu sinüsten 3., 4., 5. (alt dallar: V1,V2) 6. kafa
çiftleri ve karotid arter geçer (Şekil 1.1). Hipofiz, 15 x
10 x 6 mm boyutlarında ve 500-900 mg ağırlığındadır.
Koronal kesitte üst sınırı normalde düz veya konkav
görülür. Ama pubertede, menstürasyonda, gebelik ve
laktasyonda konveks olabilir. Hipofiz, gebelikte %30
ile 2 kat arasında büyür.
b.
Kiasma
Duramater
ACTH salgılayan hücrelere dönüşür. Bazen değişmez
ve nörohipofizin sınırında küçük kolloid kisti olarak
kalır. Bazen de sfenoid kemik içinde Rathke kesesi
artığı olur ve fonksiyon gösteren “faringeal hipofiz”i
oluşturur. Nörohipofiz ise 3. ventrikül inferiorun
evajinasyonu sonucu oluşur. Tarihte sümük ürettiği
düşünülerek “pitüiter bez” adı verilse de hipofiz veya
pitüiter bez terimlerinin ikisi de literatürde aktif kullanılmaktadır.
Hipofiz sapı
İnternal
karotid
arter
Dura
Temporal lob
Hipotalamus
Kiasma
hipofiz
Hipofiz sapı
Kavernöz
sinüs
Sella Turcica
Sfenoid sinüs
ül
Bet
Sella ve
dura
Hipofiz
l
Betü
ŞEKİL 1.1
Şematize hipofiz ve komşulukları (a,b)
1
2
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
İnfundubulum 3. vetrikül tabanından pitüiter beze
ulaşan ince bir sap şeklindedir. Çapı 3 mm’yi aşmaz.
Kan-beyin bariyeri olmadığı için intravenöz kontrast
madde verildiğinde geniş görülür.
Adenohipofiz, memelilerde kanlanması en fazla
olan organlardandır. İnternal karotis arterden beslenir (üst, orta, alt hipofizer arter dallarından). Venöz
kanalları kavernöz sinüse oradan alt-üst petrozal sinüse dökülür. Sonra juguler vene drene olur.
Ön hipofiz ve arka hipofiz yakın komşuluklarına
rağmen ayrı iki organ gibidirler. Arka hipofiz arka diensefalondan köken alır. Halbuki ön hipofiz stomadeum (embriyoda ağız boşluğunun meydana geldiği
oyuk) tabanında Rathke kesesi olarak adlandırılan bir
girintiden köken alır. Ön hipofiz 10. haftadan itibaren
hormon sentezlemeye başlar. 16. haftada tam bir hipofiz olarak çalışır.
Hipotalamik hormonlar
Hipotalamik hormonlar ya hormon aracılı sinyaller
(negatif, pozitif geri denetim) ya da nöral uyarılarla
düzenlenirler. Bu nöral uyarılar asetilkolin, dopamin,
noradrenalin, adrenalin, seratonin, GABA ve opioidler gibi nörotransmitterler aracılığıyla olur.
1. Büyüme hormonu (GH) salgılatıcı hormon,
(GHRH)
Bu hormonu üreten hücreler arkuat nukleusta
lokalizedir. Uyarıcı G proteine bağlı somatotrop
reseptörlere bağlanırlar. Adenil siklaz aktive olur.
İntrasellüler cAMP düzeyi yükselir. Hücre içi Ca++
mobilize olur ve GH salınması gerçekleşir.
2. Tirotropin salgılatıcı hormon, (TRH)
Majör etkisi TSH sekresyonu üzerinedir. Ama
PRL (PRL) sekresyonu üzerine de uyarıcı etkilidir.
Paraventriküler alanda lokalize hücrelerce üretilir.
3. Kortikotropin salgılatıcı hormon, (CRH)
Adrenokortikotrop hormon (ACTH) ve proopiomelanokortinin uyarıcısıdır. Antidiüretik
hormon (ADH) ve Anjiotensin II, CRH aracılı
ACTH salınımını potansiyalize ederler. Oksitosin,
CRH aracılı ACTH salınımını baskılar. Nöronları
paraventriküler nukleuslarda bulunur. Plasentadan da sekrete edilir. Gebeliğin geç dönemlerinde
ve doğumda salınımı artar.
4. Gonadotropin salgılatıcı hormon, (GnRH)
Sadece lüteinizan hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) uyarır. Cushing hastalığı ve akromegali gibi durumlar dışında diğer hipotalamik
hormonlara etkisizdir. Anterior hipotalamusun
preoptik alanlarından salınır.
5. Somatostatin
GH ve TSH sekresyonlarını baskılar. ACTH ve
PRL salınımını da baskılayabilir. Optik kiazmanın
üzerindeki periventriküler hücrelerden sentezlenir. Pankreasın D hücrelerinde, gastrointestinal
mukozada, tiroidin parafoliküler C hücrelerinde
sentezlenir. Somatostatin-14 ve somatostatin-28
diye iki farklı aktif parçası preprosomatostatinden
üretilir. Somatostatin-14 majör olarak hipotalamusta, somatostatin-28 ise barsaklarda sentezlenir. İnsülin, glukagon, gastrin, sekretin ve VIP
üzerine de baskılayıcı etkiye sahiptir. Tiroid hormonlarının tirotroplar üzerine negatif geri denetimini artırarak TSH’nın baskılanmasını (fizyolojik
sınırlarda) kontrol eder. 5 tip somatostatin reseptör (SSTr) bulunur. Başlıca SSTr-2 ve SSTr-5 daha
az olarak SSTr-1, GH kontrolünden sorumludur.
Normal pitüiter dokularda bulunduğu gibi SSTr-2
ve 5, GH sekrete eden tümörlerde de bulunmaktadır.
6. Dopamin
PRL inhibe eden hormondur. Diğer hipotalamik hormonlardan farklı olarak, PRLin hipotalamik kontrolü baskın olarak inhibitör etkidir. Sap
basısında, hipotalamik lezyonlarda dopamin etkisi
olmayacağı için PRL salınımı artabilir. GABA nörotransmitterleri ve kolinerjik yol da PRL sekresyonunu inhibe eder.
7. PRL salgılatıcı faktörler
Üzerinde en çok çalışılan TRH’dır. Vasoaktif
intestinal peptid (VIP) ve serotonin de uyarıcıdır.
Hipotalamik disfonksiyonlar
Disfonksiyonun en sık nedeni tümörlerdir. Çocukluk
ve gençlikte en sık neden kraniofarengiomadır. Daha
ileri yaşlarda primer santral sinir sistemi tümörleri
ve epidermoid (meningiom, kordoma, optik glioma)
veya dermoid tümörler ve pinealomalar en sık nedendir. Kraniofarengioma vakalarının %80’den fazlasında endokrin yetersizlik görülür. En sık büyüme hormonu yetersizliği (%50) ve Diabetes İnsipidus (%15)
görülür. Gonadotropin yetersizliği ileri çocukluk ve
adolesan döneminde daha sıktır. Başağrısı, görme
kaybı, bulantı da görülebilir. Erişkinde hormon değişiklikleri daha geç dönemlere aittir. Başağrısı ve görme kaybı ile geliş daha belirgindir.
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
ÖN HİPOFİZ (ADENOHİPOFİZ)
VE HORMONLARI
Hemotoksilen-eozinofil ile boyanmasına göre hücreler asidofilik, bazofilik ve kromofob hücreler olarak
ayrılır. GH ve özellikle PRL dışındaki tüm hormonların salgılanma prensibi uyarılmadır. GH ve PRL baskılanarak da kontrol edilmektedir.
İmmunohistokimyasal ve elektron mikroskop teknikleri ile hücreler somatotrop, laktotrop gibi adlarla sınıflandırılabilmektedirler.
Pituiter bez gelişimi ve hücre tiplerinin ortak primordial hücrelerden değişimi bazı transkripsiyon
faktörleri (en önemlileri Prop1 ve Pit1) kontrolünde
sınırlanmaktadır. Hipofizin bilinen en erken belirleyici transkripsiyon faktörü Rpx (Rathke’s pouch homeobox) olup Rathke kesesi üzerinde gelişim düzenleyici rol oynar. Pitx (pituitary homeobox), Lhx3 ve
4 (LIM-homeobox-3,4) Rathke kesesinden adenohipofizin öncü hücrelerinin oluşumunu denetler. Prop1 (Prophet of Pit-1) ve Pit-1 (Pituitary transcription
factor 1) hücre serilerinde bulunur ve ayrıca gonadotropların gelişimini düzenler (Şekil 1.2).
Pit-1, 33 kd proteindir. Laktotrop, somatotrop ve
tirotropların genlerinde hücreye özel DNA elementlerine bağlanır. Bu gen non-pituiter hücrelere transfer edildiğinde GH ve PRL gen ekspresyonu oluşur.
Pit-1 gen transkriptleri tüm hücrelerde saptanmakla
birlikte Pit-1 proteini sadece tirotrop, laktotrop ve somatotrop hücre nukleuslarında saptanmaktadır. Tirotrop hücrelerinin GH, PRL ve TSH salgılayabilme
yeteneğini Pit-1 ile açıklanabilir. İnsandaki Pit-1 mutasyonları GH, PRL ve TSH yetersizliğine neden olur.
Prop-1 mutasyonlarında da GH, TSH, PRL ve bazen
LH-FSH yetersizliğine neden olabilir. NeuroD1 T Pit,
ACTH salgılayan hücre nükleuslarında saptanmıştır.
Rathke poşu
RPx
Pitx LHx 3-4
Prop-1
Pit-1
kortikotrop
Prop-1
tirotrop
gonadotrop
laktotrop
somatotrop
ül
Bet
ŞEKİL 1.2
Ratke kesesinden adenohipofiz hücrelerine dönüşüm
3
Hücre dağılımı
Somatotroplar - %50, laktotroplar - %10-20, tirotroplar - %10-20, kortikotroplar - %10-20, gonadotroplar
- %10-15 oranlarında bulunurlar.
A. Somatotroplar
Asidofiliktirler ve adenohipofizin lateralinde yer
alırlar. Adenohipofizin %50’sini oluştururlar. Somatotropin (GH) sekresyonu yaparlar.
B. Laktotroplar
Asidofiliktirler ve adenohipofize rastgele dağılırlar. Adenohipofizin %10-25 hücresini oluştururlar.
Seyrek granüllü ve yoğun granüllü olarak iki tip laktotrop bulunmaktadır. Gebelikte östrojen düzeyinin
yükselmesi ile birlikte bu hücreler prolifere olurlar ve
bezin 2 kat büyümesine yol açarlar.
C. Tirotroplar
PAS (+), bazofilik hücrelerdir. Adenohipofizin
%10’undan azını kaplarlar. Bezin anteromedial ve anterolateral alanlarında lokalize olurlar.
D. Kortikotroplar
Bazofilik boyanırlar ve anteromedial alanda lokalize olurlar. Adenohipofizin %15-20’sini oluştururlar.
ACTH, POMC ve b-lipotropin (b-LPH) üretirler.
b-LPH zayıf lipolitik ve opioid etkilidir.
Crooke’s hyalin dejenerasyonu
Crooke değişiklikleri tümör olmayan kortikotroplarda sık görülen, endojen veya eksojen kaynaklı fazla
miktardaki kortizolün neden olduğu histopatolojik
değişiklerdir. Kortikotrop hücrelerin nukleuslarının
etrafında halka benzeri ya da kresenterik sitoplazmik
hyalin birikmektedir. Bu materyalin ACTH immunohistokimyasal boyaması sayesinde sitokeratin tipinde
intermediyer flamentlerin birikimi olduğu gösterilir.
Bu sitokeratinler normal ACTH hücresinin normal
öğelerindendir ama Crooke değişikliği olan hücrelerde anormal birikmişlerdir. Crooke değişiklikleri, adenohipofizde tümör olmayan kortikotrop hücrelerinde
fonksiyonel bir süpresyonunun (ekzojen veya endojen kortizol nedeniyle) sonucu geridönüşümlü hyalin
birikimleridir. Crooke değişiklikleri en tipik olarak
adenohipofiz peri-tümöral ve non-tümöral kortikotroplarda hyalin sitoplazmik inklüzyonları olarak da
tanımlanabilir. Bu birikimin yapısı hakkında ayrıntılı
bilgi olmasına rağmen mekanizması hakkında hala
net bilgiler bulunmamaktadır. Genel olarak Crooke
4
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
değişikliklerinin baskılanmış veya transforme ACTH
hücrelerinde olduğu kabul edilmektedir.
E. Gonadotroplar
Bazofilik boyanırlar %10-15 hücreyi oluştururlar.
Primer gonadal yetersizlikte bezin büyümesine neden
olurlar.
F. Diğer Hücreler
Genellikle kromofobdurlar ama herhangi bir immunokimyasal boyanma göstermezler. Null hücresi
olarak adlandırılırlar ve genellikle non-fonksiyonel
adenoma neden olurlar. Mammosomatotroplar; GH
ve PRL içerirler. Human koryonik gonadotropin adenohipofizden salgılanabilir. Hücre orijini veya fizyolojik önemi kesin bilinmemektedir.
Steroid ve tiroid hormonları kan-beyin bariyerini
direkt geçerler. Peptidler, kan-beyin bariyerini geçemezler.
BÜYÜME HORMONU (SOMATOTROPİN)
191 aminoasitli polipeptid yapıdadır. Pulsatil salınımı
vardır ve 24 saatte 8-12 defa yükselen dalgaları mevcuttur. İnsanda yaklaşık %70’i gece erken saatlerde salınır. EEG’de derin uykuda evre III-IV ve yavaş dalga
döneminde salgılandığı gösterilmiştir.
Asıl fonksiyonu lineer büyümeyi sağlamaktır.
Çoğu etkisi IGF-1 (somatomedin C) üzerindendir.
IGF-1’in %80’i karaciğer orjinlidir. GH lipolizi, dokulara aminoasit transportunu ve karaciğerde protein
sentezini direkt uyarır.
IGF-1 ve IGF-2 proinsülin molekülü ile yapısal
benzerlikleri vardır. Düzenlenmesi, biyolojik etkileri
ve reseptörleri farklıdır. IGF-1 hücre membran reseptörü (tip-1 reseptör) insülin reseptörüne benzer. 2a
ve 2b zinciri içerir. Yedi adet IGF-bağlayıcı proteini
bulunmaktadır. En çok çalışma IGFBP-1 ve 3 üzerinedir. İnsülin IGFBP-1’i inhibe eder. Bu proteinin
düzenlenmesini GH yapmaz. IGFBP-1, IGF-1’in etkisinin başlıca inhibitörüdür. Böylece insülin, IGF-1
üzerine indirekt uyarıcı etkilidir.
IGF-1’in çoğunluğu IGFBP-3 ve asid labile subünit (ALS) nin birlikte yaptığı bir kompleks (ternary
kompleks) ile taşınır. Bu kompleks endoteli direkt
olarak geçemez ve inaktif IGF-1 deposu olarak intravasküler alanda bulunur. Serbest IGF-1 yarılanma
ömrü 10-12 dakika, ternary kompleksde 12-15 saat
kadardır. IGFBP-3, GH tarafından kontrol edilir.
IGF-1 progresif faktördür. Platelet kaynaklı büyüme faktörünü hücre siklüsünü G0’dan G1’e ilerletir.
IGF-1, hematopoesis, ovaryen steriogenezis, miyoblast proliferasyonu ve diferansiyasyonu ve lens diferansiyasyonu üzerine uyarıcı etkiye sahiptir. IGF-1
büyümeyi GH olmadan da uyarır. Rekombinant IGF1 ile Laron tipi cücelikte tedavi amaçlı kullanılmasına
yönelik çalışmalar bulunmaktadır.
IGF-II, tip-2 IGF reseptörlerine bağlanır. GH yetersizliğinde IGF-I ve II azalır. Ama aşırı GH durumlarında IGF-I artar ama IGF-II normalin üstüne çıkmaz.
Ekstra hepatik dokuların glukoz alımını GH azaltır, IGF-1 artırır. Hepatik glukoz çıkışını GH artırır,
IGF-1 azaltır. Hepatik glukojen depolarını glukokortikoid ve insülinle birlikte GH artırır. Plazma glukozunu GH artırır, IGF-1 azaltır. GH, karbonhidrat kullanımını azaltır ve glukoz alımını bozar. Post reseptör
düzeyinde insülin etki bozukluğuna yol açar. İnsülin
duyarlılığını; GH azaltır, IGF-1 artırır.
Adipositlerde lipolizi ve plazma serbest yağ asidi
düzeyini, GH artırır, IGF-1 azaltır. Keton cisimciklerini GH artırır, IGF-1 azaltır. Aminoasit alımını ve
mRNA translasyonu ve transkripsiyonunu artırarak
protein sentezini ikisi de artırır. IGFBP-3 üretimini GH ve IGF-1 artırır. Hemoglobin ve hemotokriti
IGF-1 artırır. Kemik ve kıkırdakta büyümeyi IGF-1
uyarır. Viseral organlarda büyümeyi GH ve IGF-1
uyarır. Renal 1 α-hidroksilazı uyararak kalsitriolü
IGF-1 artırır. Böbrekte GFR’yi akut olarak IGF-1 artırır. GH, GFR’yi saatler hatta günler içinde (kronik
fazda) artırır. Belki de IGF üzerinden bu etkisini gösterir. Deride; saç büyümesini IGF-1 uyarır. Ter bezlerinin hiperplazi, hipertrofisini GH uyarır. Dermisin
kalınlaşmasını GH ve IGF-1 uyarır (Tablo 1.1).
GH plazmada GH-bağlayıcı proteine bağlı olarak
taşınır.
Primer GH duyarsızlığı olarak da isimlendirilen
Laron tipi cücelikte GH reseptör anormalliği vardır.
OR geçiş olur. GH reseptör geninde delesyon veya
mutasyon olmaktadır. GH salınımı yüksek ve IGF-1
düşüktür. Endojen ve ekzojen GH’a yanıtsızlık olur.
Rekombinanat insan IGF-1 (recombinant human
insulin-like growth factor-I /rhIGF-I) ile lineer büyüme sağlanabilir. Pigme tipi cücelikte, GH normal IGF1 düşüktür. IGF-2 normaldir. Ekzojen GH’a yanıtsızdır. IGF-1 ile tedavi denenebilir.
Sekresyon
Neonatal dönemde yüksektir. Çocuklukta azalır. Pubertede amplütüdleri artar (sıklığı değil). Yaşlanma
ile salınımı azalır. Obezitede GH sekresyonu azalır,
açlıkla artar. GH geni yanıt alanını ile tiroid hormona
5
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
Tablo 1.1. GH ve IGF-1’in fizyolojik fonksiyonları
Başlıca etki yerleri
Fizyolojik fonksiyonlar
GH etkisi ile olan
değişiklik
IGF-1 etkisi ile olan
değişiklik
Karbonhidrat metabolizması
Plazma glukozu
Hipoglisemiye akut yanıt
Ekstra hepatik dokuların glukoz alımı
Hepatik glukoz çıkışı
Hepatik glukojen depoları
İnsülin duyarlılığı
Artar
Artar
Azalır
Artar
Artar
Azalır
Azalır
(etkisiz)
Artar
Azalır
(etkisiz)
Artar
Lipoliz ve serbest yağ asidi
Artar
Azalır
Keton cisimcikleri
Kasa aminoasit taşınması
Protein sentezini
Kemik/kıkırdakta büyüme
Somatik büyüme
1-α hidroksilazı uyarma
Deri kalınlaşması
GFR
Böbrekten Na ve P geri emilimi
Terlemede artışı
Laktogenezis
Eritropoezis
Artar
Artar
Artar
(etkisiz)
Artar
(etkisiz)
Artar
Kronik dönemde artar
(etkisiz)
Artar
Artar
Artar
Azalır
(etkisiz)
Artar
Artar
Artar
Artar
Artar
Akut dönemde artar
Artar
(etkisiz)
(etkisiz)
Artar
Yağ metabolizması
Protein metabolizması
Iskelet ve bağdokusu sistemi
Renal sistem ve elektrolitler
Diğer
yanıt elemanı (TRE) yakın konum ve ilişkidedir. Tiroid hormonu direkt olarak burayı uyararak büyüme
hormonu gen ekspresyonunu düzenler. Hipotiroidik
çocuklarda büyüme geriliği ve boy kısalığı görülür ve
tiroksin tedavisi ile düzelir. Hipertiroidik çocuklar
daha uzun boylu olurlar (Tablo 1.2).
Glukokortikoidler, GH sekresyonunu azaltırlar ve bunun mekanizması bilinmemektedir.
ran b-subünitleri bulunur. İkisi de tirozin kinaz ve
IRS-1 kaskadını aktive eder. İnsülin/IGF-1 hibrit
reseptörler bulunmaktadır ve kesin fonksiyonları bilinmemektedir. Büyüme hormonu, insülin, yaş ve
nutrisyonel durumlar IGF-1 yapımını etkiler. Lokal
IGF-1 üretimini ACTH, fibroblast büyüme faktörü
(FGF) ve TSH düzenler ama önemi açık değildir.
İnsülinden farklı olarak IGF-1’in büyük kısmı
plazmada proteinlere bağlı olarak bulunur.
GH Kontrol mekanizmaları
1. Nöral kontrol
Uykunun 1-4 saatlerinde GH zirve yapar (3. ve 4.
evre sırasında). Çocuklukta günlük salınımının %70’i
gece olur. Bu oran yaşla birlikte azalma eğilimindedir.
Gece glukoz verilmesi salınımı inhibe etmemektedir.
• Büyüme Hormonu
Hipotalamustan salgılanan iki hormonun kontrolünde salınır: büyüme hormonu salgılatıcı hormon
(GHRH), büyüme hormonu inhibe eden hormon
(somatostatin). Büyüme hormonu sabah açlık düzeyi
erişkinde 2 ng/ml altındadır.
Glukozun oral veya IV verilmesi GH’ı baskılar.
Hipoglisemi GH’ı uyarır. Proteinli gıdalar veya IV
aminoasit verilmesi ile GH salınımı artar. Paradoks
olarak protein enerji malnütrisyonunda (PEM) GH
artar (IGF-1 azalmasına sekonder olarak). Yağ asitleri GH salınımını baskılar, arginin ve hipogliseminin
de yarattığı yanıtı baskılarlar. Açlıkta protein kaybını
engellemek ve enerji kaynağı olarak yağ asitlerini kullandırmak için GH artar.
2. Metabolik kontrol
• IGF-1
%48 aminoasidi insülin ile homologtur. Kemik,
yağ dokusu, böbrek ve kas dokusu gibi yerlerde üretilmekle birlikte başlıca yapım yeri karaciğerdir. IGF ve
insülin reseptörleri çok benzer. Her ikisinde de hormonun bağlandığı iki ekstrasellüler a-subünitleri ve
intrasellüler sinyal iletiminin olduğu iki transmemb-
6
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
Tablo 1.2. Büyüme hormonu salgısına etkili faktörler
Büyüme hormonunu uyaran durumlar
Büyüme hormonunu baskılayan durumlar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Uyku
Egzersiz
Stres
Hiperaminoasidemi
Hipoglisemi
Büyüme hormonu salgılatıcıları
Hormonlar
GHRH, ACTH, MSH, vasopresin, östrojen, testosteron
Nörotransmitterler
α-adrenerjik agonistler (klonidin)
β-blokerler
Seratonin prekürsörleri
Dopamin agonistleri
GABA agonistleri
Potasyum infüzyonu
Protein azalması ve açlık (düşük IGF-1)
Anoreksia nervoza
GHRH ektopik üretimi
Kronik renal yetersizlik
Siroz, karaciğer yetersizliği
Kontrolsüz Tip 1 DM (düşük IGF-1)
– TRH, GnRH (akromegalide)
Dopamin agonistleri (levadopa, apomorfin, bromokriptin) GH sekresyonunu artırırlar.
GH’ın büyüme ve gelişmeyi destekleyici en önemli
etkisi protein koruyucu etkisidir. GH etkisi olarak yağ
asitleri yeterli enerji kaynağını oluşturduğu için protein katabolizmasına eğilim azalır.
GHRH özel reseptörlerine bağlanarak cAMP üretimini uyarır. Böylece GH sentez ve salınımı da uyarılır. Etkisi somatostatin tarafından kısmi engellenir.
ADH, ACTH ve a-MSH farmakolojik miktarlarda
GH salgılatıcı etkiye sahiptir. Hatta akromegalilerde
TRH ve GnRH, GH sekresyonunu uyarabilir. Hipotalamik somatostatin-14, cAMP’yi azaltarak hem bazal hem de uyarılmış GH sekresyonunu baskılar. GH
zirveleri (4-11 pik/24 saat) kısa negatif geri denetim
yoluyla GHRH’ı baskılar, somatostatini uyarır. IGF1 uzun negatif geri denetim yoluyla GH’ı baskılar ve
somatostatini uyarır.
Büyüme hormonu salgılatıcıları
GHRH olmayan salgılatıcılar, GHRH reseptörlerini
kullanmadan GH salgılatıcı reseptörleri (GHS-R) aracılığıyla etkili olurlar.
Hiperglisemi
Serbest yağ asidi artışı
Hormonlar
somatostatin, progesteron, glukokortikoidler
Nörotransmitterler
α-adrenerjik antagonistler (fentolamin)
β-adrenerjik agonistler (isoproterenol)
Serotonin agonistleri (metiserjin)
Dopamin antagonistleri (fenotiazin)
Obezite
Akromegalide dopamin agonistleri
Hipotiroidi
Hipertiroidi
Ghrelin
GHS-R için endojen liganddır. 28 aminoasit diziliminden oluşur. Büyüme hormonu salınımını, gıda
alımını ve kilo alımını uyarır. GHRH’dan farklı reseptörleri kullanır. GHRH’dan ve diğer uyarıcılardan
daha fazla GH uyarısı yapar.
GHRH reseptör uyarıldığında adenil siklazı uyarır. cAMP artar ve büyüme hormonu üretilir. GHS-R
uyarıldığında fosfolipaz C ve inositol-3-fosfat üzerinden hücre içi kalsiyum artar ve büyüme hormonu
salınımı olur. GHS-R bulunduğu yerler; hipotalamus,
hipofiz, beyin, mide, barsak, böbrek, pankreas, kalp ve
aortadır. Ghrelin mRNA dominant olarak midede bulunur. Fundustaki oksintik bezlerde en fazla bulunur.
Ama düşük titrelerde; barsak, hipofiz, böbrek, akciğer, plasenta, testis, pankreas, lökosit, hipotalamus ve
çok az olarak, adrenal bez, yağ dokusu, safra kesesi,
iskelet kası, miyokard dokusu, deri, dalak, karaciğer,
over ve prostat dokusunda bulunurlar.
Büyüme hormonu yetersizliğinin
değerlendirilmesi
Kısa boylu çocukların ve şüpheli hipofiz yetersizliği olan
erişkinlerin değerlendirilmesinde bu testler kullanılır.
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
• Bazal GH bakmanın GH yetersizliğini araştırmada değeri sınırlıdır.
• IGF-1 düzeyi, yaş ve cinsiyete (daha az değerlidir)
göre düşüklük değerli bulunur.
• İnsülin hipoglisemi testi
Bu amaçla en sık kullanılan testtir. Büyüme hormonu yetersizliği saptanmasında altın standart test olarak
kullanılır. Ama sınırlayıcı özellikleri bulunmaktadır.
Örneğin, %10 normal bireyde hipoglisemiye GH yanıtı bozuktur. Yaşlanma, obezite ve renal yetersizlikte
hipoglisemiye büyüme hormonu yanıtı azalır. Hipogliseminin, özellikle yaşlılarda, serebrovasküler ve kardiovasküler olayları tetiklemesi riski yüksektir. Epilepsi
ve koroner arter hastalığı öyküsü olanlarda test kontrindikedir. Çocukta kullanımı çok sınırlandırılmıştır.
Regüler insülin 0.05-0.1 Ü/kg IV bolus şeklinde
uygulanır. Hedef kan glukozu 40 mg/dl altına inmelidir. 30. ve 45. dakikada dozun yeterli olmadığı (hipogliseminin gelişmemesi ile) görülür ise yarı doz ilave
edilmelidir. Bu durumda 45. ve 75. dakika ölçümü de
eklenmelidir. Ama klasik olarak 0, 30, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Hipoglisemi ile
zirve GH yanıtı erişkinde 7 ng/ml (µg/L) (bazı araştırmacılar 5 ng/ml ve 6 ng/ml’yi kullanır) veya bazal
değerden 5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu
salınımı olduğunu gösterir. 3 ng/ml altındaki değerler
kesin yetersizliği gösterir.
• Levodopa testi
Hiperglisemi, obezite ve körlük durumlarında yanıt azalır. Normal insanlarda da L-Dopa’ya büyüme
hormonu yanıtı olmayabilir. prolaktin (PRL) yüksekliği ve hipotiroidide yanıt körleşir. 0.5 g oral olarak
alınır. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu
bakılır. Zirve GH yanıtı 7ng/ml veya bazal değerden
5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu salınımı
olduğunu gösterir.
• Arginin infüzyon testi
Hiperglisemi varlığı, obezite ve yaşlanma ile yanıt azalmaktadır. Hipotiroidi varlığında yeterli yanıt
alınamayabilir. Renal yetersizlikte asidozu artırabilir,
karaciğer yetersizliğini ağırlaştırabilir. Bu hastalarda
kullanılmamalıdır. Arginin muhtemelen somatostatin tonusunu azaltarak etki gösterir. 0.5 g/kg (maksimum 30 g) arginin IV 30 dakikada verilir. 0, 60, 90,
120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Arginin
ile zirve GH yanıtı 7 ng/ml veya bazal değerden 5 ng/
ml yükselme yeterli büyüme hormonu salınımı olduğunu gösterir. İnsülin tolerans testine göre değerlendirme daha az güvenilirdir.
7
• GHRH-Arginin testi
1 µg/kg insan GHRH ile 0.5 g/kg (maksimum 20
mg) argininin uygulandığı protokol bulunmaktadır.
Büyüme hormonu yanıtı 9 ng/ml üzeri beklenmektedir.
• Clonidin testi
Sigara içenlerde yüksek yanıt alınır. Obezite, alkol
alımı ve stres durumlarında yanıt azalır. 4µg/kg oral
olarak alınır. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Bazal düzeyden 3-6 kat yükselme yeterli
yanıttır.
• GHRH testi
Obezite, alkol alımı ve hiperglisemide azalan yanıt
vardır. Renal yetersizlikte yanıt artar. 100µg IV bolus
olarak verilir. 0, 30, 60. dakikalarda büyüme hormonu
bakılır. Bazalden 5-10 kat yükselme yeterli yanıt olarak
kabul edilir.
Büyüme hormonu fazlalığının değerlendirilmesi
• Bazal GH, fazlalığı değerlendirmede kriter oluşturur. 10 ng/ml üzeri genellikle hiperfonksiyonu
düşündürür.
• IGF-1 düzeyi, yaş ve cinse göre yükseklik değerlidir.
• Hiperglisemiye büyüme hormonu yanıtı
75 gr (100 gr’ı da kullananlar bulunmaktadır) glukoz oral olarak alınır. 0, 30, 60, 90 120. dakikalarda
GH değeri normalde <2 ng/ml olmaktadır. Akromegali dışlanmasında özellikle 60. dakikada <1ng/ml
değerlidir. Son dönemlerde <0,4ng/ml sınır değeri
de yaygın olarak benimsenmiştir. Ayrıca kesin olmamakla birlikte glukoz yükselmesinin 180-200 mg/
dl’ye kadar yükselmiş olması ve yanıtın buna göre değerlendirilmesi tercih edilmektedir.
PROLAKTİN
198 amino asitli bir polipeptiddir. Diğer adenohipofiz
hormonlarından farklı olarak tonik inhibisyon, daha
baskın salgı kontrolü yapar. Sadece pitüiter bezden
sentezlenmez. Santral sinir sistemi, uterus, plasenta
ve meme dokusundan da sentezlenir.
PRL salınımı baskılayıcı faktör (PIF) ve daha az
olarak PRL salgılatan faktör (PRF) tarafından kontrol
edilir. PIF dopamindir ama non-katekolamin PIF’ler
de, örneğin gamma-amino bütirik asit (GABA) tanımlanmaktadır. PRF’nin fizyolojik doğası bilinmemektedir. TRH, VIP ve PHM-27 olarak tanımlanan
8
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
yeni bir molekül, PRF olarak etki edebilir. Kendine
özgü epizodları olan bir sirkadien ritmi vardır. Uyku
başladıktan sonra yükselmeye başlar. Uyku ortasında
başlıca zirvesini yapar. Öğle saatlerinde en düşük düzeyde olur.
Başlıca fonksiyonu memelilerde laktasyon uyarısıdır ve maternal davranışı düzenlemektir. PRL reseptörü tip-1 sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir. PRL
ve GH bazı sitokin aileleri ile yapısal ilişkilidir. Özellikle, eritropoetin, granülosit-makrofaj koloni stümülan faktör, IL-2 ve IL-7 ile ilişkisi gösterilmiştir. Janus
kinase-2 (JAK2) aktive eder.
PRL reseptörleri başlıca karaciğer, over ve meme
dokusunda bulunur.
Prolaktinin kökeni, GH ve insan plasental laktojen
ile aynı olmakla birlikte moleküler düzeyde ancak GH
ile %16, hPL ile %13 benzerliğe sahiptir.
En önemli fizyolojik uyarı emzirme, stres ve özellikle östrojen olmak üzere over kaynaklı steroidlerin
artışıdır (Tablo 1.3).
Normal PRL düzeyi kadında 25 µg/L’den, erkekte
20 µg/L’den daha düşüktür. Pulsatil salınımları nedeniyle 15-20 dakika aralıklarla alınan 2-3 ölçümün
ortalaması alınmalıdır (ideal ölçüm). Hastanın gıda
alımı olmadan ve uyanmadan en az 1 saat sonrasında
örnek alınmasına dikkat edilmelidir.
Metildopa dopamin sentezini, reserpin ise depolanmasını inhibe eder. Verapamilin hiperprolaktinemiye (%8-9) neden oluşturan etki mekanizması
bilinmemektedir. Hipotalamik dopamin salınımını
engelliyor olabilir. Selective serotonin reuptake inhibitorleri (SSRI) paroksetin ve fluksetin PRL’i hafiforta yükseltebilir. Antipsikotikler içinde aripiprazol
selektif dopamin agonistidir ve PRL düzeyine en az
Tablo 1.3. PRL salgısını artıran ve azaltan durumlar
Prolaktin salgısını artıran durumlar
Prolaktin salgısını azaltan durumlar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Dopamin agonistleri (Levodopa, apomorfin, bromokriptin,
kabergolin, pergolid, lisurid, kinagolid)
• GABA
• Asetilkolin
• Serotonin reseptör blokerleri
• Bazı antipsikotikler
• Glukokortikoidler
• Tiroid hormonları
• Psödohipoparatiroidi
• Pitüiter yıkım
• Lenfositik hipofizitis
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Uyku
Gebelik
Emzirme, meme başı uyarısı
Egzersiz
Stres
Koitus
Hipoglisemi
TRH
Östrojen
Vasoaktif intestinal peptid (VIP)
Norepinefrin
Arginin
Dopamin antagonistleri
(Fenotiazin, haloperidol, sulprid, tiaprid, risperidon,
metildopa, opioidler)
MAO inhibitörleri
SSRI
Nöroleptikler / antipsikotikler
Anestezikler
Simetidin, omeprazol, lansoprazol
Verapamil
Meyan kökü
Bazı bitkisel kökenli ilaçlar
Pitüiter yer kaplayan lezyonlar
Hipotalamik-pitüiter sap lezyonları
Kranyal ışınlama
Göğüs duvarı lezyonları
Miyokard infaktüsü
Spinal kord lezyonları
Primer- sekonder hipotiroidi (TRH uyarısı)
Kronik böbrek yetersizliği
Siroz
Adrenal yetersizlik
Polikistik over sendromu
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
Serotonin
Noradrenalin
HİPOTALAMUS
(-)
Histamin
Endojen opioidler
Asetilkolin
Dopamin
Salınımı
(+)
Dopamin
Dopamin
↓
↑
Östrojen
Oksitosin
Angiotensin II
Nöropeptid Y
Kalsitonin
Galanin
ANP
PRL
TRH
Oksitosin
HİPOFİZ
(+)
VIP
Vasopressin
Dopamin
Somatostatin
GABA
Nöropeptid Y
Angiotensin
(-)
laktotroplar
ül
Bet
PRL ↑
PRL ↓
Kalsitonin
ANP
ŞEKİL 1.3
Hipotalamik ve hipofizer etkiler ile PRL salınımı
etkili ajandır. Diğer antipsikotiklerin PRL düzeyine
olumsuz etkileri bulunmaktadır (Şekil 1.3).
Kronik böbrek yetersizliğinde PRL’nin metabolik
klirensinin 1/3 azalır.
Hipotalamik dopamin yetersizliği
Bazı tümörler (kranyofarengioma, metastaz) arterovenöz malformasyonlar, infiltrasyonlar, sapa etki
(kafa travması vs nedeniyle) ve inflamatuvar süreçler
gibi hipotalamik hastalıklarda dopamin sentez ve salınması bozulur. a-metildopa ve rezerpin gibi ilaçlar
da santral dopamin depolarını boşaltırlar.
Defektif transport mekanizmaları
Pitüiter veya sap tümörleri anormal kan dolaşımına
yol açarak veya basınç etkisi ile hipotalamo-hipofizer
dopamin geçişini bozabilirler.
Laktotropların dopamine duyarsızlığı
Dopamin reseptörleri insan pitüiter laktotrop adenoma hücrelerinde bulunmaktadır. Reseptörün dopamine duyarlığı azalabilir. Bazı ilaçlar dopamin reseptör
blokerleri olarak etki edebilirler. Fenotiazinler (klorpromazin), butirofenonlar (haloperidol), benzamidler
(metoklopramid, sulpirid, domperidon), antipsikotikler (risperidon) bu etkiye sahiptirler. Bu ilaçlar
endojen dopamin etkisini engellerler. Hafif-orta PRL
yüksekliği kullanıma başlandıktan saatler sonra görülür ve kesildikten 3-4 gün sonra PRL normale döner.
Laktotropların uyarılması
Hipotiroidide TRH uyarısı ile hiperprolaktinemi olur.
Östrojen de pitüiter düzeyde PRL’i uyarır. Laktotropların mitozununu artırır, hücre sayısını artırır.
9
Laktotroplardan sentezlenen VIP, otokrin-parakrin
etki ile yine laktotroplardan PRL sentezini uyarır.
Dopamin sentez ve depolanmasının inhibisyonu
Metildopa dopamin sentezini, reserpin ise depolanmasını inhibe eder.
Hiperprolaktineminin değerlendirilmesi
Hiperprolaktineminin iki sebebi azalmış klirensle ilgilidir: 1- kronik renal yetersizlik, 2- büyük PRL.
Normalde PRL’nin genel formu 23 kD ağırlığındadır ve glikolize olmamıştır. Daha az oranda 25 kD ve
glikolize PRL bulunur. Nadir olarak PRL’nin büyük
kısmı dolaşımda agregatlar halinde bulunabilir. Bu
PRL’ne büyük PRL, bu duruma da makroprolaktinemi
(makroPRL) denir. Bu hastalardaki serum PRL konsantrasyon yüksekliğini hiperprolaktinemiden ayırmak için jel filtrasyonu yöntemi veya polietilen glikol
(PEG) presipitasyonu yöntemi kullanılır. Hiperprolaktinemilerin içinde yaklaşık %10 vakanın makroprolaktinomalılardan oluştuğu bildirilmektedir.
Makroprolaktinemi
MakroPRL’nin, IgG molekülü ile molar PRL’in
(mPRL) oluşturduğu kompleks bir yapı olduğu bilinmektedir (PRL+anti-PRL IgG otoantikorları).
MakroPRL çapı büyüktür ve reseptör afinitesi azdır.
Metabolik klirensi de azaldığı için dolaşımda düzeyi
yüksek olur ve klasik PRL ölçüm yöntemleri ile hiperprolaktinemik olarak rapor edilebilir. Daha nadir
olarak mPRL’nin kovalent veya non-kovalent heterojen polimerleri de makroPRL’dir ve yaklaşık 500 kDa
ağırlığındadır.
Zararsız bir durum olarak tedavi gerektirmediği
düşünülse de nadir de olsa klinik bulguların nedeni ve adenom bulgusu olabileceği bildirilmektedir.
Toplumdaki sıklığı %0.1-0.2’dir. Hiperprolaktinemisi olan hastalarda makroPRL %15-40 olarak bulunabilir. Sağlıklı hamile kadınlar arasında %3-4 bulunmaktadır. %62’sinde anti-PRL antikorları (+)’dir
ve doğumdan sonra da makroprolaktinemi devam
eder. MakroPRL’i yüksek hiperprolaktinemililerde
hiçbir klinik olmayabilir. Makroprolaktinemilerde
dopamin agonistlerine yanıtsızlık olabilir. Ama bu
kural değildir. mPRL’ne göre plazmadan daha yavaş
temizlendiği için serum seviyesi yükselir. İn vitro biyolojik aktivitesi vardır ama büyük moleküler yapısı
nedeniyle kapiller membranı geçemediğinden hedef
dokuya ulaşamaz ve inkomplet bulgulara neden olur.
MakroPRL’in biyolojik aktivitesi tartışmalıdır. Bunun
10
Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi
için de benign bir durum olarak kabul edilip tedavi
gerektirmediği bildirilmektedir. Eğer hiperprolaktinemiyi açıklayacak neden bulunamıyorsa, gonadal
disfonksiyon yoksa veya uygun tedaviye rağmen (medikal veya cerrahi) PRL yüksekliği devam ediyorsa
makroPRL aranmalıdır.
Polipeptid hormon olan PRL dolaşımda 3 değişik
formda bulunur: mPRL %85-95 (23 kDa), büyük PRL
%10-15 (25-50 kDa), çok büyük (big-big) PRL <%1
(60-170 kDa). mPRL serum, BOS ve hipofiz içinde
bulunur. MakroPRL ise sadece serumda bulunur. Bu
sonuçlar makroPRL’in hipofizden mPRL olarak salgılandıktan sonra oluştuğunu düşündürmektedir ve
yüksek moleküler ağırlığı sebebi ile sadece serumda
bulunur. Vasküler yatak dışına çıkamaz, dokulara geçemez. Yani in vivo inaktiftir.
TRH ve dopamin antagonistleri mPRL’de artışa
neden olmaz (veya körelmiş yanıt vardır). Ama makroprolaktinemilerde 4-5 kat artan yanıt vardır. Önce
mPRL artar sonra serumda makroprolaktinemi meydana gelir. Normal insanlara göre farklı bir kinetik
vardır. Uyarılmadan 24 saat sonra da makroPRL fazla
olması çabuk temizlenemediğini gösterir. Bromokriptin verildikten 6 saat sonra mPRL seviyesi %80,
makroPRL seviyesi %20 düşer, sonunda her ikisinde
de azalma sağlanır.
Biyolojik aktif olan mPRL tarafından meydana getirilen hiperprolaktinemi, gonadotropin sekresyonunu ve gonadal aktiviteyi baskılar. MakroPRL biyolojik inaktiftir ve hiperprolaktinemiye ait semptomları
yapmadığı kabul edilir (psödo hiperprolaktinemi).
MakroPRL ticari immünölçümler ile de ölçüme
girdiğinden gereksiz medikal ve cerrahi işlemlere neden olabilir. Bu nedenle gerçek hiperprolaktinemi ve
makroprolaktinemi arasında ayırıcı tanı yapmak gerekir. MakroPRL iki durumda, idiopatik hiperprolaktinemide ve biyokimyasal ve klinik bulgular arasında
uyumsuzluk olduğu zamanda bakılmalıdır.
İdeal ölçüm yöntemi molar, büyük ve çok büyük
moleküllerin birebir ölçülmesidir. Ama zaman alıcı
ve pahalı bir yöntem olması nedeniyle büyük molekül
ağırlıklı PRL’in çöktürülmesi yöntemi kullanılması
daha yaygındır. Polietilen glikol (PEG) ile çöktürme
yapılır. 200 µL serum ve 200 µL %25 PEG birlikte
santrifüj edilir. Çöken alandan değil, üstteki süpernatant alandan PRL ölçülür. Ayrıca dilüe 200 µL serum
ile kontrol örneği alınır. PEG çöktürme sonrası PRL
konsantrasyonu (monomerik PRL) / kontrol örnekteki PRL (total PRL) < %40, sonuç pozitif olarak değerlendirilir. Yani makroPRL >%40 makroprolaktinemi
olarak kabul edilmektedir.
PRL fonksiyonları
Gebelik boyunca PRL sekresyonu artar ve süt üretimi
için meme gelişimini düzenler. Gebelikte önemlidir
ama normal insandaki meme dokusunun gelişiminde rol aldığı gösterilememiştir. Gebelikte östrojen
meme gelişimini sağlar ve PRL’in laktasyonu uyarıcı etkisini önler. Gebeliğin sonlanması ile birlikte östrojen ve progesteron hızla azalır ve laktasyon
başlar. PRL postpartum dönemde laktasyonu uyarır. Postpartum dönemde bazal PRL düşüktür. Uyarı ile yükselir. Östrojenler bazal ve uyarılmış PRL
sekresyonunu artırırlar. Östrojen, pitüiter laktotrof
hücrelerdeki reseptörüne bağlandıktan sonra PRL
genindeki östrojene yanıt elemanına (estrogen response element- ERE) bağlanır ve PRL sekresyonunu
uyarır. Kortizol, TRH’nın uyardığı PRL’i baskılar.
Tiroid hormonları, TRH’nın uyardığı PRL yanıtını
azaltır.
PRL gonadal fonksiyonların düzenlenmesinde rol
almaz ama hiperprolaktinemide hipogonadizm görülür. Kadında luteal faz kısalır, anovulasyon olur,
oligomenore, amenore ve infertilite gelişir. Erkekte
testosteron sentezi azalır ve spermatogenezis azalır.
Klinikte libido azalması, impotans ve infertilite görülür. PRL’in gonadal fonksiyonlar üzerine baskılayıcı özelliğinin kesin mekanizması bilinmemektedir.
Gonadotropin sekresyonun değişmesi başlıca neden
olabilir. Bazal LH ve FSH düzeyleri genellikle normaldir. Fakat bunların pulsatil salınımları azalmıştır ve
kadında siklüs ortası LH yükselmesi baskılıdır.
T lenfositlerde ekstra-pitüiter PRL sentezi olur.
T ve B lenfositlerde PRL reseptörü bulunmaktadır.
PRL’nin %75’i karaciğerden %25’i böbrekten atılır. PRL salınımı epizodiktir. Uykudan 60-90 dakika
sonra salınımı artar. Sabah 4-7 civarında zirve yapar.
PRL rezervlerinin değerlendirilmesi TRH uyarı testi
ile olur. TRH (500 µg) verildikten 15-30 dakika sonra
PRL iki katına çıkması yeterli yanıt olarak yorumlanır. Ama test rutinde kullanılmaz.
TiROTROPİN (TSH)
Glukoprotein yapısındadır. a ve b subünitlere ayrılır.
a subünit diğer glukoprotein yapılı hormonlarla (LH,
FSH, insan koryonik gonadotropini) benzerdir. Fakat
b subünit farklıdır. TRH uyarıcı etkiye, somatostatin
ve dopamin baskılayıcı etkiye sahiptir.
Somatostatin, tiroid hormonlarının tirotroplar
üzerine olan baskılayıcı etkilerini artırır. Primer hipotiroidideki TSH’yı azaltır. TSH salgılayan adenom
tedavisinde kullanılmaktadır. Dopamin, TRH’ya TSH
Download