BİSFOSFONATLARIN ATEROSKLEROTİK PARAMETRELER
advertisement
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ BİSFOSFONATLARIN ATEROSKLEROTİK PARAMETRELER ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ Dr. Canan ÖZKAL AKKUŞ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Doç. Dr. Rıfat EMRAL ANKARA 2010 ÖNSÖZ İhtisas eğitimim süresince, eğitim hayatıma katkılarından dolayı başta İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Selim Karayalçın olmak üzere İç Hastalıkları Anabilim Dalı’nın tüm öğretim üyelerine, Tez çalışmamın oluşumunda ve tüm sürecinde her türlü desteği veren, kolaylık gösteren, bilgisini ve tecrübesini benden esirgemeyen değerli hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Rıfat Emral’a, Tez çalışmamın istatistiğini yapmama yardımcı olan Zeynep Bıyıklı’ya, Her zaman yanımda olan, teknik ve manevi desteğini hiç esirgemeyen kardeşim Burcu Özkal’a, ayrıca annem Fatma Özkal’a, eşim Mehmet Akkuş’a ve aileme, Hayatıma yeni katılarak bana uğur getiren, biricik meleğim, oğlum Emre’ye teşekkür ederim. ii İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay i Önsöz ii İçindekiler iii Simgeler ve Kısaltmalar Dizini v Şekiller Dizini vii Tablolar Dizini viii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Ateroskleroz Oluşum Mekanizmaları 3 2.1.1. Normal Arter Duvarı 7 2.1.2. Endotel Hücresi 8 2.1.3. Endotel Disfonksiyonu ve Aterosklerotik Plak Oluşumu 9 2.1.4. Karotis İntima-Media Kalınlık (KİMK) Ölçümü 10 2.2. Statinlerin Aterosklerozu Etkileme Yolları ve Pleiotropik Etkileri 12 2.3. Osteoporoz ve Osteopeni 14 2.4. Bisfosfonatlar 15 2.4.1. Basit Bisfosfonatlar 17 2.4.2. Azot İçeren Aminobisfosfonatlar (N-BP) 18 2.5. Bisfosfonatlar, Ateroskleroz ve Mevalonat Yolağı 3. OLGULAR ve YÖNTEM 22 26 3.1. Olgular 26 3.2. Antropometrik Ölçümler 26 3.3. Biyokimyasal Ölçümler 27 3.4. Kemik Mineral Dansitesi Ölçümü 27 3.5. Karotis İntima-Media Kalınlığının (KİMK) Ölçümü 27 3.6. İstatistiksel Değerlendirme 28 4. BULGULAR 29 5. TARTIŞMA 40 6. SONUÇLAR 46 ÖZET 48 SUMMARY 50 KAYNAKLAR 52 iii EKLER Ek 1. Etik Kurul Onayı 64 iv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ADP Adenozin Difosfat Apo-A1 Apolipoprotein-A1 Apo B Apolipoprotein B ATP Adenozin Trifosfat BKİ Beden Kitle İndeksi BMD Kemik Mineral Yoğunluğu BP Bisfosfonat CRP C-Reaktif Protein DEXA Dual Enerjili X-ray Absorpsiyometre FGF-2 Fibroblast Growth Factor-2 FPP Farnezil Pirofosfat FPPS Farnezil Pirofosfat Sentetaz FTİ Farnezil Transferaz İnhibitörleri GGPP Geranilgeranil Pirofosfat GGTİ Geranilgeranil Transferaz İnhibitörleri GTP Guanozin Trifosfat HDL Yüksek Dansiteli Lipoprotein HMG-CoA 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A ICAM-1 İntersellüler Adezyon Molekülü-1 IDL Ara Yoğunluklu (Intermediate) Lipoprotein IL-6 İnterlökin-6 IPP İzopentenil Pirofosfat KİMK Karotis İntima-Media Kalınlığı LDL Düşük Dansiteli Lipoprotein MCP-1 Monosit Kemotaktik Protein-1 M-CSF Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör MMP Matriks Metalloproteinaz N-BP Amino-Bisfosfonat PP Pirofosfat PPi İnorganik Pirofosfat PTH Parathormon SD Standart Deviasyon v SERM Selektif Östrojen Reseptör Modülatörü VCAM-1 Vasküler Hücre Adezyon Molekülü-1 VEGF Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü vi ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 2.1 Arterin kesitsel görüntüsü 4 Şekil 2.2 Ateroskleroz gelişimi 7 Şekil 2.3 Tipik bir arterin duvar yapısı 8 Şekil 2.4 Aterosklerotik plağın moleküler gelişimi 10 Şekil 2.5 Bisfosfonatların kemik rezorpsiyonunu yapan osteoklastları etkileme yolu Şekil 2.6 Mevalonat yolağı ve izoprenoid sentezi 17 22 Şekil 4.1 Grupların zamanlar arasındaki açlık kan şekeri sonuçlarının karşılaştırılması 31 Şekil 4.2 Grupların zamanlar arasındaki total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserid sonuçlarının karşılaştırılması 32 Şekil 4.3 Grupların zamanlar arasındaki hs-CRP sonuçlarının karşılaştırılması 33 Şekil 4.4 Grupların zamanlar arasındaki homosistein sonuçlarının karşılaştırılması 33 Şekil 4.5 Grupların zamanlar arasındaki Apolipoprotein-A1 ve Apolipoprotein B sonuçlarının karşılaştırılması 34 Şekil 4.6 Çalışma ve kontrol grubu karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması 35 Şekil 4.7 Her iki ilaç alt grubundaki karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması 36 vii TABLOLAR DİZİNİ Tablo 4.1 Grupların demografik özelliklerinin karşılaştırılması 29 Tablo 4.2 İlaç alt gruplarının demografik özellikleri 30 Tablo 4.3 Çalışma ve kontrol grubu karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması 34 Tablo 4.4 Her iki ilaç alt grubundaki karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması 35 Tablo 4.5 Çalışma grubunun başlangıç ve 12. aydaki kemik mineral dansitometre sonuçları 37 Tablo 4.6 Kontrol grubunun başlangıç ve 12. aydaki kemik mineral dansitometre sonuçları 38 Tablo 4.7 Grupların kendi içlerinde zamanlar arasında homosistein kıyaslaması 39 viii 1. GİRİŞ Ateroskleroz, farklı damar yataklarının büyük ve orta boyuttaki arterlerinin, temel olarak intima tabakasını tutan, yaygın ve ilerleyici bir hastalığıdır. Aterosklerotik sürece neden olan endotel hasarı, endotel disfonksiyonuna; bu da endotelin doğal koruyucu özelliğinin bozulması sonucu bir dizi inflamatuar, proliferatif olaylar zincirinin tetiklenmesine ve ateroskleroz gelişimine neden olur. Günümüzde hs-CRP ve homosisteinin vasküler inflamasyon açısından birer belirteç olabilecekleri (118), bu yönleriyle de koroner olaylarla ilişki göstermelerinin söz konusu olduğu bildirilmektedir. LDL kolesterol seviyesinin ateroskleroz ve koroner arter hastalığıyla kuvvetle ilişkili olduğu bilinmektedir. Birçok çalışma LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseridlerin kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız belirteçler olduklarını ortaya koymuştur (12). Günümüzde apolipoproteinlerin, ateroskleroz ve koroner olay gelişimiyle, lipoproteinlere oranla daha kuvvetle ilişkili olduğu görüşü hakkında giderek artan kanıtlar mevcuttur (13). Yapılan çalışmalar Apo-A1, Apo B ve Apo B/Apo-A1 oranının aterosklerotik hastalıklarda, lipid ve lipoproteinlere kıyasla daha iyi göstergeler olduğunu kanıtlamaktadır (19). Karotis intima-media kalınlığı (KİMK) ölçümü, aterosklerotik risk faktörlerinin etkisinin belirlenmesinde kullanılan noninvaziv bir yöntem olup, jeneralize aterosklerozu, gelecekteki kardiyovasküler olayları ve felç riskini öngörmeyi sağlayan bağımsız bir belirteçtir (34, 35). Ateroskleroz risk faktörlerinden olan yaş, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, sigara içimi, okside LDL ve homosistein KİMK ile korele ve doğru orantılıdır (34, 35, 48). Statinler kolesterol biyosentezinde önemli rolü olan 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzimA (HMG-CoA) redüktazı geri dönüşümlü şekilde inhibe edip, plazma kolesterol, LDL kolesterol, Apo B ve trigliseridleri düşürür, HDL düzeyini yükseltirler. Statinlerin ateroskleroz haricinde de bir takım pleiotropik etkileri bulunmaktadır (61). Bunlardan biri osteoporoz üzerine olan olumlu etkisidir (60). Statinler bisfosfonatlara benzer şekilde, osteoklastik aktivitenin kontrolünde önemli olan mevalonat yolağındaki HMG-CoA redüktazı inhibe edip 1 osteoklastların apopitozuna yol açar. Bu yolla kemik yıkımını azalttığına dair çalışmalar mevcuttur (62, 63, 64). Osteoporoz, kemik kütlesinde azalma ve mikromimarisinde bozulmaya yol açarak frajiliteye bağlı kırık riskini arttıran metabolik bir kemik hastalığıdır. Osteoporoz geriatrik popülasyonda, özellikle postmenopozal kadınlarda ciddi morbi-mortalite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır (68). Bisfosfonatlar günümüzde osteoporozda antirezorptif olarak kullanılan temel ilaçlardır. Mevalonat yolağı, memeli hücrelerinde mevcut olan ve temel lipid molekülleri olan kolesterol ve isoprenoidlerin sentezinden sorumlu olan bir yolaktır (84). Azot içeren aminobisfosfonatlar, mevalonat yolağındaki bazı enzimleri inhibe ederek, anahtar regülatör proteinlerin fonksiyonlarını bozar ve sellüler aktiviteyi etkileyip osteoklastların apopitozuna neden olurlar. Bu da osteoporozu engellemelerini ve kemik fraktür riskini azaltmalarını sağlar. Statinler, BP’ler gibi mevalonat yolağını kullanarak antirezorptif ajanlar gibi sonuçlar doğuruyorsa, BP’lerin de aynı yolağı kullandığından statinler gibi kolesterol sentezini baskılayıp lipidleri düzeltici ve ateroskleroz üzerine olumlu etkileri bulunmalıdır (101). Yakın zamanda ortaya çıkan bilgiler hem statinlerin hem de N-BP’lerin etki mekanizmalarının hücresel, moleküler ve hedef organ düzeyinde çok farklı olmadığını ortaya koymaktadır (102). Bu bulgulardan yola çıkarak bu çalışmamızdaki amacımız oral aminobisfosfonatların lipid ve aterosklerotik belirteçler üzerine olan olumlu etkilerini saptamak ve bunu bir kontrol grubu ile zamanlar arasındaki değişimi de karşılaştırarak ortaya koymaya çalışmaktır. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Ateroskleroz Oluşum Mekanizmaları Ateroskleroz, farklı damar yataklarının büyük ve orta boyuttaki arterlerinin, temel olarak intima tabakasını tutan, yaygın ve ilerleyici bir hastalığıdır. Ateroskleroz ile ilgili bilgilere rağmen, bu hastalığın nedeni halen yeterince anlaşılamamıştır. Ateroskleroz dolaşım yatağının çeşitli bölgelerini tutar ve bölgeye göre klinik tablo oluşturur. Koroner arter aterosklerozu myokard enfarktüsüne, anjina pektorise; santral sinir sistemini besleyen damar aterosklerozu iskemi ve vertigoya; periferik dolaşımdaki ateroskleroz intermittant kladikasyoya, gangrene ve kol-bacak beslenmesindeki bozulmaya; splanknik dolaşımın etkilenmesi mezenter iskemiye; böbrek arterlerinin etkilenmesi renal arter stenozuna yol açar. TEK-HARF çalışması verilerine göre ülkemizde 60-69 yaş grubunda, koroner arter hastalığının prevalansı %14’ü aşmaktadır (1). Türk Kardiyoloji Derneği’nin 2000 yılında yayınladığı rapora göre ise, aterosklerozun neden olduğu koroner arter hastalıkları ve inmeden kaynaklanan ölümlerin, tüm ölüm nedenlerinin %43’ünü oluşturduğu tahmin edilmektedir (2). Günümüzde, aterom plağının damar çapını daraltan, fokal olmaya meyilli, mekanik bir engelin ötesinde dinamik bir oluşum olduğu bilinmektedir. Bu nedenle ateroskleroza karşı planlanan yaklaşımlarda tıkayıcı özelliği dışında, yaşayan dinamik bir yapı olduğu da unutulmamalıdır (Şekil 2.1). 3 Şekil 2.1 Arterin kesitsel görüntüsü; ateroskleroz arter duvarında lipid ve plak birikimi nedeniyle lümenin daralmasına ve sonuçta kan akımının bozulmasına neden olan bir hastalıktır. David C. Dugdale (3)’den alınmıştır. Bugün halen aterosklerotik sürecin nasıl başladığı tam olarak anlaşılamamasına rağmen, kuvvetle kabul gören hipotez endotel hasarıdır. Oluşan endotel hasarı, endotel disfonksiyonuna; bu da endotelin doğal koruyucu özelliğinin bozulması sonucu bir dizi inflamatuar, proliferatif olaylar zincirinin tetiklenmesine ve ateroskleroz gelişimine neden olur (Şekil 2.2). Aterogenezde rol alan sitokinler, akut faz reaktanlarının yapımını uyarmaktadırlar. Aterosklerotik sürecin tüm evreleriyle ilişkisi bakımından en çok bilgiye sahip olunan akut faz reaktanı C-reaktif proteindir. C-reaktif protein (CRP), inflamasyon, enfeksiyon ya da doku yaralanması durumlarında IL-6 gibi sitokinlerin uyarısı ile karaciğerden salgılanır ve damar duvarı düzeyindeki aterojenik inflamasyon sürecini yansıtır (4). Diğer sitokinlerden farklı olarak yarılanma ömrünün uzun olması (19 saat) ve sirkadyan değişiklikler göstermemesi, tanısal bir test olarak kolaylıkla kullanılmasını sağlar (5, 6). Komplemanı bağlayıp etkinleştirmesi, hücre adezyon moleküllerinin ve doku faktörünün yapımını uyarması, LDL’yi opsonize ederek makrofajlar tarafından fagosite edilmesini sağlaması ve monosit kemotaktik protein-1 üretimini arttırarak lezyona monosit göçünü tetiklemesi, CRP’nin aterosklerozda doğrudan üstlendiği görevlerdir (7, 8, 9). Hem sağlıklı kişilerde 4 hem de kararsız anjinası olanlarda CRP’nin kardiyovasküler olaylar açısından bağımsız bir risk göstergesi olduğu saptanmıştır (10, 11). Bilinen risk faktörlerinin hepsi (sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi, okside LDL kolesterol) endotelde fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Plazma lipoprotein konsantrasyonunun koroner kalp hastalıklarını kuvvetle öngördüğü ispatlanmıştır. Günümüzde LDL kolesterol seviyesinin ateroskleroz ve koroner arter hastalığıyla kuvvetle ilişkili olduğu bilinmektedir. Birçok çalışma LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseridlerin kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız belirteçler olduklarını ortaya koymuştur (12). Bunun yanında günümüzde trigliseridden zengin lipoproteinler olan IDL ve VLDL kolesterolün de aterojenik potansiyel taşıdığına dair kanıtlar mevcuttur (13, 14). Ateroskleroz gelişiminde asıl sorumlu olanın LDL’nin taşıdığı kolesterol esteri olduğu kabul görmektedir. Kolesterol esterinin aterojenik olmaya meyili, oksidasyona yatkınlığından kaynaklanmaktadır (15). Erkek cinste ve postmenopozal çağda düşük östrojen seviyelerine bağlı olarak HDL azalır; bu da koroner kalp hastalığına karşı olan koruyuculuğu azaltır. Yüksek HDL kolesterol seviyesi, LDL kolesterolün zararlı etkilerini dengelemektedir (12). Düşük HDL kolesterol düzeyi kardiyovasküler olayların artmış insidansı ile ilişkilidir (14). Günümüzde apolipoproteinlerin, ateroskleroz ve koroner olay gelişimiyle, lipoproteinlere oranla daha kuvvetle ilişkili olduğu görüşü hakkında giderek artan kanıtlar mevcuttur (13). Apolipoproteinler, lipoproteinlerin lipidlerle ilişkide olan protein kısmıdır. Apolipoprotein B (Apo B) LDL, VLDL, IDL ve şilomikron partiküllerinin yüzeyinde bulunur. Ana görevi kolesterolün periferal hücrelere taşınmasının sağlanmasıdır (16). Apolipoprotein B konsantrasyonu, aterojenik partiküllerin sayısını gösterir. Apolipoprotein B içeren partiküller aterojenik süreci başlatırlar, çünkü aterojenik lipoproteinlerin arter duvarına tuzaklanarak girmesini sağlayan Apo B molekülüdür (17). Apolipoprotein-A1 (Apo-A1) ise HDL’nin yüzeyinde prezente olur ve kolesterolün hücrelerden karaciğere olan ters taşınmasında görevlidir (16). Apolipoprotein-A1 miktarı plazma HDL seviyesinin belirlenmesini sağlar. Walldius ve arkadaşlarının 2001’de yaptığı AMORIS çalışmasında, kadın ve erkekte Apo B ve Apo B/Apo-A1 oranının kuvvetle ve 5 doğru orantıyla, artmış myokard enfarktüsü ile ilişkili olduğu, ayrıca her iki cinsiyette Apo B’nin, LDL’ye kıyasla myokard enfarktüs riskinin belirlenmesinde daha kuvvetli bir belirteç olduğu saptanmıştır (18). Yapılan çalışmalar Apo-A1, Apo B ve Apo B / Apo-A1 oranının aterosklerotik hastalıklarda, lipid ve lipoproteinlere kıyasla daha iyi göstergeler olduğunu kanıtlamaktadırlar (19). Sigara içenlerde, yaşlı kişilerde, menopozdaki kadınlarda, bazı mikroorganizmal enfeksiyonlarda, hiperhomosistinemi bulunan olgularda da endotel disfonksiyonu mevcuttur (20, 21, 22). Homosistein, metioninin metaboliti olan sülfürlü bir aminoasittir. Son yıllarda yapılan çalışmalar yüksek homosistein düzeylerinin endotel disfonksiyonuna sebep olduğunu ve bunun da kardiyovasküler mortalite riskini arttırdığını göstermektedir (23, 24). Artmış homosistein plazma konsantrasyonu serebral, koroner ve periferik vasküler hastalıkların artmış riski ile doğru orantılıdır (25). Homosistein endotelin lipid alımını arttırır, inflamatuar yolakları ve düz kas proliferasyonunu uyarır, platelet disfonksiyonuna neden olur ve koagülasyon faktörlerini aktive ederek tromboza eğilim yaratır (26). 6 Şekil 2.2 Ateroskleroz gelişimi; Merck Manual (27)’dan alınmıştır. 2.1.1. Normal Arter Duvarı Normal arter duvarı üç tabakadan oluşur (Şekil 2.3). En içteki, lümeni çevreleyen tabaka intimadır. Tek sıra şeklinde dizilmiş endotel hücreleri, bunları destekleyen subendotelyal matriks, bazal membran ve insan intimasına özel olarak az sayıda düz kas hücresinden oluşur. Mekanik stresin fazla olduğu bölgelerde düz kas hücreleri uyarılırlar ve bu bölgeyi kalınlaştıran proteoglikanları üretirler ve intima kalınlaşır. Önemli olan kan akımına uyum nedeni ile oluşan bu kalınlaşmanın, damar lümenini daraltmadığıdır. Ama bu bölgeler ateroskleroza yüksek derecede yatkınlık gösteren kesimlerdir (28). 7 İntimadan internal elastik membran ile ayrılan orta tabakaya media adı verilir. Kollojen, elastik lifler ve glikozaminoglikanlardan oluşan bir matriks içinde konsantrik dizilmiş düz kas hücrelerinden oluşur. Adventisyadan eksternal elastik membran ile ayrılır. En dış tabaka ise adventisyadır. Gevşek bir bağ dokusu yapısındaki bu tabaka, boyuna dizilmiş kollojen liflerden, vazo vazorumlardan ve sinir uçlarından oluşur (29). Şekil 2.3 Tipik bir arterin duvar yapısı. Ross ve ark. (30)’dan alınmıştır. 2.1.2. Endotel Hücresi Eskiden kan elemanları ve arter duvarı arasındaki sınır çizgisinden ibaret olduğu düşünülen endotelin bugün kilit rolleri olduğu anlaşılmıştır. Bu özellikler içinde seçici geçirgen bir engel olması, nontrombojenik özelliğe sahip olması, pek çok vazoaktif maddenin üretimi ve metabolizmasını sağlaması, büyüme faktörü salgılaması ve bağ dokusu oluşumunda rol alması sayılabilir. 8 Endotel hücrelerin bir başka önemli özelliği hasar gören bölgelerde kümeleşerek değil, yüzeyel alanda çoğalarak iyileşme sağlamaları ve dolayısı ile iyileşmenin bu hücrelerin üreme kapasitesi ile sınırlı olmasıdır. Endotel hücreleri laminar akımın olduğu damar kesimlerinde elips biçiminde, çatallaşma yerleri ya da yan dal ağızları gibi akımın hızlandığı ve girdaplar oluşturduğu kesimlerde çok köşeli bir yapı gösterirler. Bu köşeli yapı, LDL kolesterolün endoteli daha kolay geçmesine olanak sağlar (31). 2.1.3. Endotel Disfonksiyonu ve Aterosklerotik Plak Oluşumu Endotel disfonksiyonu aterosklerozun patogenezinde bilinen ilk temel basamağı oluşturur. Fonksiyonu bozulmuş endotel hücresi bariyer özelliğini yitirdiğinden, lipoprotein moleküllerinin subendotel dokuya geçişi hızlanır. Vazoaktif maddelerin dengesinin bozulması trombojenik ve aterojenik bir ortam oluşturur (Şekil 2.4). Endotel disfonksiyonunun bir başka sonucu da inflamasyona eğilimin artmasıdır. Okside LDL partiküllerinin uyarıcılığı ile salgılanan MCP-1 monositleri intimaya çeker. Dokudaki monosit, M-CSF etkisiyle makrofaja dönüşür. Endotel tabakasını geçip intimaya yerleşen LDL molekülleri, matriks yapılarına bağlanarak birikir. LDL’nin ilk oksidasyonu endotel hücresi tarafından yapılır. Sonrasında makrofajlardan salgılanan lipooksijenaz ve reaktif oksijen türevleri ile yine okside edilir. Okside LDL partikülleri makrofajlar üzerindeki çöpçü (scavanger) reseptörlerce tanınır. Makrofajlar okside LDL’yi fagosite eder ve kolesterol esterleri olarak depolar, sonuçta köpük hücrelere dönüşür. İleri evre lezyonlarda hücre dışında LDL partikülleri ve köpük hücrelerin ölmesi sonucu ortaya çıkan kolesterol esterleri birikmeye başlar. Bu sırada düz kas hücreleri tarafından kollojen yapılırken, diğer taraftan bağ dokusu yıkımı olur. Sonuçta intima tabakasında kolesterol ve hücre yıkım ürünlerinden oluşan lipid çekirdek oluşur. Lezyonun yaşı ilerledikçe düz kas hücreleri, kollojen ve matriks yapılarını sentez ederek fibröz başlığı oluşturur. Aterosklerotik plak kalınlaştıkça adventisyadan lezyon tabanına doğru yönelen yeni damarlanmalar görülür (32). 9 Şekil 2.4 Aterosklerotik plağın moleküler gelişimi; Javier Sanz ve ark. (33)’dan alınmıştır. ICAM-1 = İnterselüller adezyon molekülü 1; LDL = Düşük dansiteli lipoprotein; MMP = Matriks metalloproteinaz; VCAM-1 = Vasküler hücre adezyon molekülü 1. 2.1.4. Karotis İntima-Media Kalınlık (KİMK) Ölçümü Karotis intima-media kalınlığı (KİMK) ölçümü, aterosklerotik risk faktörlerinin etkisinin belirlenmesinde kullanılan kolay uygulanabilir, ucuz, güvenli, sık tekrarlanabilir ve noninvaziv bir yöntem olup, jeneralize aterosklerozu, gelecekteki kardiyovasküler olayları ve felç riskini öngörmeyi sağlayan bağımsız bir belirteçtir (34, 35). Artmış KİMK değerleri diğer arteryal yataktaki aterosklerozu da dolaylı olarak yansıtmaktadır (36). Ateroskleroz, erken dönemde dahi, yani subklinik iken, B-mod ultrasonografik intima-media ölçümü ile morfolojik olarak non-invaziv şekilde gösterilebilmektedir (37). Arter duvarının yapısal değişimini belirleyen bir teknik olarak KİMK ölçümü, aterosklerotik ilerleyişi de yansıtabilmektedir (38). Karotis intima-media 10 kalınlığındaki artış, gelecekteki kardiyovasküler olaylarla, koroner arter aterosklerozuyla, myokard enfarktüsü ve felç olma riskiyle direkt ilişkilidir. O’Leary ve arkadaşları KİMK’deki her 0.2 mm artışın, myokard enfarktüsü ve felç riskini 1/3 arttırdığını saptamışlardır (39). Gelecekteki kardiyovasküler olay riski ve KİMK uyumu ilk kez ‘Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study’de belirlenmiştir. Bu çalışmada KİMK’deki her 0.1 mm’lik kalınlaşmanın, Finli erkeklerdeki myokard enfarktüsü riskini %11 arttırdığı saptanmıştır (40). Yine ‘ARIC’ çalışması da orta yaştaki hastalarda (45-65 yaş), KİMK değerlerindeki her 0.19 mm’lik artışın myokard enfarktüsü ve ölüm riskini %36 yükselttiğini göstermiştir (41). Kablak-Ziembicka ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, ortalama KİMK değeri 1.55 mm üzerinde olan hastaların %94 olasılıkla obstrüktif koroner kalp hastası olacağı kaydedilmiştir (42). Bunun yanında KİMK değerlerinin, koroner bilgisayarlı tomografi anjiografisinden elde edilen sonuçlar ile uyumlu olduğu da saptanmıştır (43). Karotis intima-media kalınlık ölçümü, aterosklerozu engelleyici tedavilerin etkilerinin değerlendirildiği çalışmalarda sıklıkla kullanılan değerli bir araştırma aracıdır (38). Çalışmalar amlodipin, ramipril, metoprolol ve tiazolidinedionların KİMK’i azalttığını göstermiştir (35). Koruyucu kardiyolojinin görevlerinden biri, akut koroner olay yaşanmadan, Framingham risk skoru düşük olan, ama artmış kardiyovasküler hastalık riski taşıyan erişkinleri saptamaktır. Bu bağlamda skorlamayı daha da geliştirmek için KİMK ölçümü de değerlendirmeye eklenmeye başlanmıştır (44). Framingham risk skorlaması ile metabolik sendromu mevcut olmasına rağmen düşük veya orta risk grubunda sınıflanmış erişkinler değerlendirildiğinde KİMK ölçümlerinin, dolayısı ile ateroskleroz risklerinin arttığı saptanmıştır (38, 45). ‘Bogalusa Heart Study’ çalışmasında genç popülasyonda (ortalama yaş 32), metabolik sendromu olanların kontrol grubu ile kıyaslandığında daha yüksek KİMK değerlerine sahip oldukları görülmüştür (45). Junyent ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, Framingham risk skorlaması ile hastaların %60’ının yanlış sınıflandığı, bu değerlendirmeye KİMK ölçümü eklendiğinde hastaların 4/5’inin beklenenden daha fazla aterosklerozu olduğu bulunmuştur (44). Gepner ve arkadaşları, risk skorlamasına göre orta ve yüksek risk grubunda sınıflanan %50’den fazla 11 hastanın KİMK sonuçları göz önüne alındığında risk gruplarının değiştiğini bildirmişlerdir (46). Anlaşılacağı üzere geleneksel risk skorlaması ile KİMK’in klinik bütünleyiciliği birleştiğinde, kardiyovasküler hastalık gelişim risk sınıflaması daha doğru yapılabilmektedir (45, 47). Ateroskleroz risk faktörlerinden olan yaş, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, sigara içimi, okside LDL ve homosistein KİMK ile korele ve doğru orantılıdır (34, 35, 48). LDL kolesteroldeki düşüş, KİMK’de de azalmaya neden olmaktadır (49). Salonen ve arkadaşlarının 100 hastada yaptığı bir çalışmada 2 yıl içindeki KİMK artışının artan yaş, LDL kolesterol seviyesi ve sigara içimi ile kuvvetle doğru ilişkide olduğu belirlenmiştir (50, 51). Rotterdam Çalışması’nda, C-reaktif proteinin KİMK ile ilişkili olduğu ve KİMK artışını ön gördüğü saptanmıştır (48). Karotis intima-media kalınlığı ölçümü damar duvarındaki erken aterosklerozu belirleyen duyarlı bir belirteç olduğundan asemptomatik hastaların doğru bir şekilde risk grubuna sokulabilmesi için normal değerlerinin belirlenmesi önemlidir (38). Karotis intima-media kalınlık ölçüleri yaşla artar ve erkeklerde kadınlardan daha fazladır (41). Epidemiyolojik çalışmalar 1 mm ve üzerindeki KİMK değerlerinin artmış kardiyovasküler risk ile anlamlı şekilde orantılı olduğunu saptamışlardır (41). Bazı araştırmacılar ise KİMK normal değerlerini 0.5-1.2 mm olarak belirlemişler ve 1.2 mm üzerindeki değerlerin aterom plağı olarak yorunlanması gerektiğini öne sürmüşlerdir (52). Sonuç olarak KİMK, korunması gereken riskli gruptaki bireylerin doğru şekilde belirlenmesini sağlayarak, kardiyovasküler olay sıklığının azaltılmasına yardımcı olan uygun bir metoddur. 2.2. Statinlerin Aterosklerozu Etkileme Yolları ve Pleiotropik Etkileri Hiperlipidemi, ateroskleroz gelişiminde önemli bir role sahiptir. Statinler ateroskleroz ve hiperlipidemide dünyada en çok kullanılan ilaçlardır (53). Statinler kolesterol biyosentezinde önemli rolü olan 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzimA (HMG-CoA) redüktazı geri dönüşümlü şekilde inhibe edip, plazma 12 kolesterol, LDL kolesterol, Apo B ve trigliseridleri düşürür, HDL düzeyini yükseltirler. Statinler koroner arter hastalığı mortalitesinin azaltılmasında, aterom progresyonunun önlenmesi ve regresyonunun sağlanmasında etkili ilaçlardır (54, 55). Mortalitedeki azalma, ortalama kolesterol düzeyindeki düşüşle orantılı bulunmuştur. Yapılan bir meta-analizde, serum kolesterol düzeyinde %10-20 azalmanın mortalitede %23; serum kolesterol düzeyinin %20’den daha fazla azalmasının ise mortalitede %30 azalmaya sebep olduğu gösterilmiştir (56) . LDL kolesterol seviyesini %25-45 kadar düşürürler. Bazı klinik çalışmalarda kardiyovasküler olaylardaki azalma ile LDL kolesterol düşüşü arasındaki ilişkinin zayıf olması, bu duruma sebep olabilecek başka mekanizmaların da olabileceğini düşündürmüştür. Statinlerin aterosklerozdaki başlıca pleiotropik etkileri vasküler inflamasyonu azaltması, endotel fonksiyonlarını düzeltmesi, antitrombotik özelliği, aterosklerotik plak regresyonunu ve aterosklerotik plak stabilizasyonunu sağlaması olarak sıralanabilir (57, 58, 59, 60). Plakta bulunan kolesterol esterlerinin miktarı, plak stabilitesini etkileyen önemli bir faktördür. Plakta lipid içeriğinin azalmasıyla plak rüptüre dayanıklı hale gelmektedir. Statinler serumdaki LDL kolesterolü azaltarak plak içine giren LDL kolesterolü azaltır, HDL kolesterolü arttırarak damar duvarı ve makrofajların LDL’den temizlenmesine katkıda bulunurlar. LDL oksidasyonunu inhibe ederler. Kolesterol esterlerinin, kolesterol kristallerine dönüşümünü hızlandırarak plağın daha kararlı ve rüptüre dayanıklı hale gelmesine katkıda bulunurlar (60). Statinlerin ateroskleroz haricinde de bir takım pleiotropik etkileri bulunmaktadır (61). Bunlardan biri osteoporoz üzerine olan olumlu etkisidir (60). Statinler bisfosfonatlara benzer şekilde, osteoklastik aktivitenin kontrolünde önemli olan mevalonat yolağındaki HMG CoA redüktazı inhibe edip, küçük GTPaz sinyal proteinlerinin frenilasyonunu durdurarak osteoklastların apopitozuna yol açar. Bu yolla kemik yıkımını azalttığına dair çalışmalar mevcuttur (62, 63, 64). Fakat bunun yanında yapılan birçok in vivo çalışmada statinlerin kemik döngüsü üzerine olan kırık riskini azaltıcı etkileri gösterilememiştir (65, 66). Uysal ve arkadaşlarının 2007’de yayınladıkları 13 çalışmada, Tip 2 DM’si ve hiperlipidemisi olan hastalara simvastatin tedavisi uygulanmış ve kemik mineral dansitesi üzerine etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın sonucunda simvastatinin, kemik mineral dansitesi üzerine pozitif etkisi saptanamamıştır (67). 2.3. Osteoporoz ve Osteopeni Osteoporoz, metabolik bir kemik hastalığı olup, beslenme bozuklukları, genetik etkenler, hormonal bozukluklar, ilaçlar gibi nedenler ile zirve kemik mineral yoğunluğuna erişimi engelleyen ya da erişkin yaşamda aşırı kemik kaybına yol açacak kadar olan dengesizliğin, kemik kütlesinde ve mikromimarisinde kırık riskini arttıracak ölçüde olmasına denir. Osteoporoz ciddi bir sağlık problemidir. Osteoporoz vertebral, non-vertebral ve kalça kırık riskini arttıran önemli bir nedendir. Bu tip kırıklar sakatlık ve artmış mortaliteye yol açtığından, osteoporoz takip ve tedavisi çok önemlidir (68). ABD’de osteoporozdan 20 milyon kişi etkilenmiş olup, yılda 1.5 milyon kırık ortaya çıkmaktadır. Kadınlar yaşamları boyunca trabeküler kemiğin %50’sini, kortikal kemiğin %30’unu kaybederler. Sonunda postmenopozal kadınların 1/3’ünde, erkeklerin 1/6’sında kalça kırığı oluşur. ABD’de osteoporozun yıllık ekonomik yükü 14 milyar dolardır (69). Dünya Sağlık Teşkilatı tanımlamasında osteopeni kemik mineral yoğunluğunun pik kemik kütlesinden -1 ve -2,5 standart deviasyon aşağıda olması; osteoporoz ise -2,5 standart deviasyondan aşağıda olmasıdır; ya da kemik mineral yoğunluğu önemli olmaksızın minör travma sonucu gelişen bir veya daha fazla sayıda kemik kırığı olmasıdır. Osteoporotik kişilerde en çok etkilenen bölgeler kalça, vertebra ve distal radiusdur (Colles kırığı) (70). Osteoporoz nedenleri primer ve sekonder olarak gruplandırılabilir; Primer Osteoporoz - İdiopatik Osteoporoz - Tip 1 Osteoporoz (Postmenopozal) - Tip 2 Osteoporoz (Senil) Sekonder Osteoporoz - Endokrin Hastalıklar - Gastrointestinal Hastalıklar - Kemik iliği Hastalıkları 14 - Bağ Dokusu Hastalıkları - İlaçlar - Çeşitli sebepler (71) Kemik mineral dansite ölçümü (KMD) ile veya tipik kırık riskinin ya da kırığın gösterilmesi ile osteoporoz tanısı konur. Genelde kemik mineral dansitesinde her 1 standart sapma düşüş ile, ölçülen bölge neresi olursa olsun, tüm osteoporoz fraktür riski %50 artar. Kemik dansite sonuçları T ve Z skoru olarak ifade edilmiştir. T skoru hastanın aynı cins ve ırktaki kişilerden kemik dansitesinin standart sapmasıdır. Z skoru ise hastanın aynı cins ve ırktaki kişilerden, yaşça aynı gruptakilerden standart sapmasıdır. Kemik mineral dansitesi ölçüm teknikleri arasında kantitatif tomografi, ‘single foton absorbsiyometri’ ve ‘Dual Enerjili X-ray Absorpsiyometre’ (DEXA) mevcuttur. DEXA hem lomber vertebra hem de proksimal femur için tercih edilen bir yöntemdir, çünkü DEXA postero-anterior projeksiyon ile hem trabeküler vertebra gövdesini hem de kortikal posterior spinal değerleri tarar. Osteoporoz korunma ve tedavisinde kalsiyum, östrojen, Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM), bisfosfonatlar, kalsitonin, vitamin D ve metabolitleri, anabolizer nitelikte teriparatide – yani rekombinant insan PTH (1,34), stronsiyum ranelat mevcuttur. 2.4. Bisfosfonatlar Bisfosfonatlar (BP) günümüzde osteoporoz, Paget hastalığı, hiperkalsemi, kemik metastazları yapan myelom-meme kanseri gibi hastalıklarda antirezorptif olarak kullanılan temel ilaçlardır. Bisfosfonatlar osteoklast aracılı kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler. İlaç grupları içinde BP’ler, postmenopozal ve diğer grup osteoporozda en etkin tedavilerdir (72). Kemik yoğunluğunu arttırır, ayrıca hem vertebral hem de non-vertebral kırık riskini azaltırlar (73, 74). Günümüzde en az 10 adet (etidronat, klodronat, tiludronat, pamidronat, alendronat, risedronat, zolendronat, ibandronat, alpadronat, neridronat) BP için bir çok ülkede değişik klinik kullanımlar açısından onay alınmıştır (72, 75). 15 Bisfosfonatlar kemik mineralizasyonunun endojen regülatörü olan inorganik pirofosfatın (PPi) kimyasal olarak benzer olan analoglarıdır. İnorganik pirofosfatlar P-O-P, BP’ler P-C-P yapıdadırlar (76). Bisfosfonatlar P-C-P yapıları sayesinde enzimatik hidrolize dayanıklıdırlar, böylece metabolize olmaz ve değişmeden renal yolla ekskrete edilirler (73). Bisfosfonatların, kemiklerce selektif olarak alınmasının nedeni, kalsiyum iyonlarına karşı olan yüksek afiniteleridir (76). Bu şekilde hızla dolaşımdan alınıp, kemiğin hidroksiapatit mineral yüzeyine lokalize olurlar (77). Çalışmalar BP’nin yaklaşık 2/3’ünün iskelete yerleşirken, geri kalanının birkaç saat içinde değişmeden ekskrete edildiğini göstermiştir (73). Kemik tarafından alınan BP miktarı kemik döngüsünün fazla olduğu yerde artar (78). Plazma yarı ömürleri yaklaşık 1 saattir, fakat BP’ler kemikte neredeyse ömür boyu kalırlar (79). Bisfosfonatlar oral ve intravenöz (iv) şekilde uygulanabilirler. Oral uygulamalarda çok az bir kısımları (%5) absorbe olur. Absorbsiyon en iyi şekilde hasta açken ve su ile alındığında olur. Oral alımdan sonra en az 30 dakika yemek yenilmemeli ve başka bir oral tedavi alınmamalıdır (78). Bisfosfonatlar selektif olarak kemiklerce rezorbe edilip, mineral yüzeyine adsorbe olurlar. Osteoklastlar tarafından kemik yıkımı esnasında, rezorpsiyon alanında pH asidik tarafa kayar. Bisfosfonatların kalsiyum şelasyonu düşük pH’da azalır. Bu ortamdaki BP’ler kemik yüzeyinden ayrılır ve osteoklastlarca endositik vakuoller içine alınırlar (72, 76). Sonrasında spesifik biyokimyasal olaylar kanalıyla osteoklastların oluşumunu ve fonksiyonlarını inhibe edip, apopitozunu uyarırlar (Şekil 2.5) (72). 16 Şekil 2.5 Bisfosfonatların kemik rezorpsiyonunu yapan osteoklastları etkileme yolu. Russel ve ark. (80)’dan alınmıştır. BP’ler etki mekanizmaları açısından 2 gruba ayrılırlar: a) Basit BP’ler b) Azot içeren aminoBP’ler (N-BP) (72) 2.4.1. Basit Bisfosfonatlar Bu grupta klodronat, etidronat ve tiludronat bulunur. Osteoporozu önlemedeki etki mekanizmaları ATP üzerindendir. Amino grup içermeyen basit BP’ler, osteoklastlarca metabolize olurlar. Oluşan metabolitler ATP ile entegre olurlar ve sonuçta oluşan yapılar ATP’nin hidrolize olamayan analoglarıdır. Meydana gelen bu sitotoksik metabolitler hücre içinde akümüle olur. Bu metabolitler ATP kaynağı olarak kullanılamazlar. Sonuç olarak ATP bağımlı intrasellüler enzimlerin inhibe olması ile osteoklastlar apopitoza uğrarlar (72, 78). 17 2.4.2. Azot İçeren Aminobisfosfonatlar (N-BP) Bu grupta pamidronat, alendronat, risedronat, ibandronat ve zolendronat bulunmaktadır. Pamidronat ve zolendronatın intravenöz (iv) formu, ibandronatın oral ve iv formu, alendronat ve risedronatın oral formları mevcuttur (81, 82). Aminobisfosfonatlar, basit BP’lere göre kemik rezorpsiyonunun engellenmesinde daha potenttirler (83). Mevalonat yolağı, memeli hücrelerinde mevcut olan ve temel lipid molekülleri olan kolesterol ve isoprenoidlerin sentezinden sorumlu olan bir yolaktır (84). Aminobisfosfonatlar, mevalonat yolağındaki bazı enzimleri inhibe ederek isoprenoid yapıların sentezini engeller, bu yolla protein frenilasyonuna müdahale edip, anahtar regülatör proteinlerin fonksiyonlarını bozar ve sellüler aktiviteyi etkileyip osteoklastların apopitozuna neden olurlar (72). Aminobisfosfonatların mevalonat yolağındaki hedef kilit enzimi, farnezil pirofosfat sentaz’dır (FPPS). Halen, N-BP’lerın FPPS’yi inhibe etme mekanizması net değildir (72, 84). Daha önce de belirtildiği gibi mevolonat yolağı denen biyosentetik yolakta kolesterol, diğer steroller ve isoprenoid lipidler (örn. İzopentenil pirofosfat-IPP, farnezil pirofosfat-FPP, geranilgeranil pirofosfat-GGPP) sentezlenir. FPP ve GGPP, Ras, Rab, Rho ve Rac gibi küçük GTPaz sinyal proteinlerinin farnezilasyonunu ve geranilgeranilasyonunu yani posttranslasyonel frenilasyonunu sağlarlar. Frenile olan bu küçük sinyal proteinler osteoklast yaşam ve fonksiyonları için hayatidir. Aminobisfosfonatların, FPPS’yi inhibe etmesiyle, FPP ve GGPP sentezlenemez; sonuç olarak küçük GTPaz sinyal proteinlerin frenilasyonu yapılamaz ve bu proteinlerin kaybı ortaya çıkar. Frenile proteinlerin, yani anahtar regülatör proteinler olan Ras, Rab, Rho ve Rac’ın fonksiyonlarının ortadan kalkması ile osteoklast fonksiyonlarının regülasyonu (hücre morfolojisi, sitoskeletal düzenlenme, vezikül hareketlerinin düzenlenmesi, membran şeklinin korunması) bozulur ve osteoklastlar apopitoza uğrarlar (72, 84, 73, 85, 76). Statinler, mevalonat yolağındaki HMG-CoA redüktazı inhibe ederek kolesterol sentezini baskılarlar (72). Bu sayede osteoklast formasyon ve kemik rezorpsiyonunu in vitro şartlarda BP’den bile daha potent şekilde inhibe ederler (86). Bazı çalışmalara rağmen, statinlerin kemik üzerine etkilerine dair değerli bir 18 kanıt yoktur. Bunun nedeni yazarlarca statinlerin kemikler yerine karaciğer tarafından selektif olarak alınmasına bağlanmaktadır (72). Aminobisfosfonatlar inorganik pirofosfatın substrat analogları gibi hareket ettiklerine göre, mevalonat yolağında birden fazla enzimi inhibe etme yeteneklerinin olduğu düşüncesi mevcuttur (72). Yakın zamandaki çalışmalar inkadronat ve ibandronatın mevalonat yolağında kolesterol sentezi için gereken skualen sentazı inhibe ettiğini göstermişlerdir (76). Fakat diğer N-BP’ler bu etkiye sahip değildirler. Bunun yanında yine yapılan çalışmalar alendronat ve pamidronatın, skualen sentazın daha az potent inhibitörleri olduğunu, böylece sterol biyosentezini inhibe ettiklerini göstermiştir (88). Klinikte kullanılan aminobisfosfonatların bir takım yan etkileri de mevcuttur (82, 78). Bisfosfonatların oral uygulanmasında, özellikle yüksek dozlarda özofajit, gastrik ülser, dispepsi gibi gastrointestinal semptomlar gelişebilir. Bu yan etki, ilacın yemekten sonra alınması ile düzeltilemez; hatta bu şekilde alımında emilimi daha da azalır (78). İntravenöz BP uygulamasında, grip benzeri sendrom oluşabilir ve birkaç gün sürebilir. Bu yan etki beraberinde uygun sıvı tedavisi ve asetaminofen ile en aza indirilebilir (82, 78). Bisfosfonatlar serum kalsiyum seviyesini hafifçe düşürebilir. Normal şartlarda sorun oluşturmayan bu durum, vitamin D eksikliği olan hastalarda semptomatik olabilir. Bu nedenle hiperkalsemisi olmayan ve BP tedavisi alacak hastalar günde en az 1000 mg kalsiyum ve 800 IU vitamin D almalıdırlar (82, 78). Yine birçok BP’lerle oküler yan etkiler ortaya çıkabilir. Nadir de olsa gözde ağrı, buğulu görme, konjonktivit, üveit ve sklerit gelişebilir. Bazı hastalar BP aldıklarında kas-kemik ağrılarından yakınırlar. Kronik BP tedavisi alan özellikle kanser hastaları, steroid kullanan hastalar, diş implantları yaptıran hastalarda, çenenin osteonekrozu (çenenin avasküler nekrozu) gelişebilir (82, 78). Bisfosfonatlar genellikle aritmilerle ilişkili olmasa da, Horizon Pivotal Fraktür çalışmasında, zolendronat alan hastalarda plasebo ile kıyaslanınca, atriyal fibrilasyonun daha fazla geliştiği görülmüştür (%1,3’e karşılık %0,5) (82). Nadiren de olsa iv pamidronat ve zolendronat uygulamaları esnasında, renal yetmezlik ve akut tübüler nekroz gelişebildiği de unutulmamalıdır (89, 90). 19 Bisfosfonatların bunun yanında pleiotropik etkileri de mevcuttur. Pleiotropik etki, ilaçların normal beklenen tedavi edici etkilerinin dışında meydana gelen olumlu etkilerinin tümüne denir. Koshiyama ve arkadaşlarının 2000 yılında yayınladığı çalışmada, 57 osteopenili ve Tip 2 diyabetik hastaya etidronat tedavisi (etidronat 200 mg/gün, her 3 ayda bir, 2 hafta) uygulanmış; 1 yılın sonunda karotis intima media kalınlığının anlamlı şekilde düştüğü saptanmıştır (91). Yine bazı çalışmalarda BP’ların antiaterojenik etkilerinin olabileceği yayınlanmıştır (92). 2007’de Delibaşı ve arkadaşlarının BP’lerin ateroskleroz üzerine olan olumlu etkilerini araştırmak amacı ile yaptığı bir çalışmada, alendronat sodyum tedavisi postmenopozal osteoporozu olan kadınlara uygulanmıştır. Tedavi başlangıç ve sonunda ateroskleroz tanısında değerli bir ölçüm olan karotis intima media kalınlığı (KİMK), ayrıca LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid seviyeleri değerlendirilmiştir. Yaklaşık 13±2 ay süren çalışmada tedavi öncesinde LDL kolesterol 155±25 mg/dl, HDL kolesterol 41±8 mg/dl, trigliserid 254±43 mg/dl iken; tedavi sonrasında LDL kolesterol 156±25 mg/dl, HDL kolesterol 42±7 mg/dl, trigliserid 251±40 mg/dl saptanmış ve bu sonuçlarda istatistiksel bir fark kaydedilememiştir. KİMK değerleri başlangıçta 0.734±0.121 mm iken, sonunda 0.712±0.111 mm olarak ölçülmüştür, değerler arasında düşüş kaydedilmesine rağmen sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır (93). Aminobisfosfonatlar protein frenilasyonunu inhibe etmektedirler. Protein frenilasyonu sadece osteoklastlar için değil, tüm hücreler için gereklidir. Bu bilgiden yola çıkarak yapılan çalışmalarda BP’lerin tümör hücresi üzerine de etkili olabileceği saptanmıştır. Örnek olarak in vitro, N-BP’lerin submikromolar konsantrasyonları tümör hücrelerinin adezyonunu inhibe eder ve ekstraselüler matrikse invazyonunu azaltır. Daha yüksek konsantrasyonlarda ise, antiproliferatif ve proapopitotik etkileri raporlanmıştır. Kemik metastazlarının hayvan modellerinde, BP tedavisinin osteolitik lezyonları azalttığı görülmüştür. Hücre kültürlerinde aminobisfosfonatların antitümör özellik gösterebildiği ve diğer antineoplastik ajanlarla sinerjistik etkiye sahip olduğu gözlenmiştir. Bisfosfonatlar kemikte akümüle olduklarından, kemik metastazlarındaki tümör 20 hücrelerine karşı sitostatik etki gösterirler. Bunu osteoklast inhibisyonuyla ve kemik mikroçevresindeki ortamı değiştirerek yapabildikleri saptanmıştır (94). Bisfosfonatların antianjiojenik etkileri, antineoplastik rollerini de desteklemektedir (95, 96). Son kanıtlar zolendronatın da antianjiojenik etkisinin olduğunu ortaya koymuştur. Zolendronatın, serum Fibroblast Büyüme Faktörü2’yi (FGF-2) ve Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü’nü (VEGF) inhibe ederek endotelyal hücrelerin proliferasyon ve migrasyonunu durdurduğu görülmüştür (97, 98). 21 2.5. Bisfosfonatlar, Ateroskleroz ve Mevalonat Yolağı Daha önce de bahsedildiği gibi hem bisfosfonatlar hem de statinler, osteoporoz ve hiperlipidemi tedavisinde gerekli mekanizma olan mevalonat yolağını ortak kullanmaktadırlar. Kısaca mevalonat yolağını özetlemek uygun olacaktır (Şekil 2.6). Şekil 2.6 Mevalonat yolağı ve izoprenoid sentezi. Buhaescu ve ark. (99)’dan alınmıştır. PP = Pirofosfat; FTİ = Farnezil transferaz inhibitörleri; GGTİ = Geranilgeranil transferaz inhibitörleri; İPP = İzopentenil pirofosfat. 22 Mevalonat yolağı öncelikle asetil-CoA ve asetoasetil-CoA’dan 3-hidroksi-3metilglutaril-CoA (HMG-CoA) oluşumu ile başlar. Sonraki basamakta mevalonat yolağının hız kısıtlayıcı enzimi olan HMG-CoA redüktaz, HMG-CoA’nın mevalonik aside dönüşümünü katalize eder. Statinler bu enzimi inhibe ederek etkili olurlar. Mevalonat kinaz, isoprenoid / kolesterol biyosentez yolağı yani mevalonat yolağında ikinci temel enzimdir. Mevalonat kinaz ile mevalonik asidin mevalonat 5 fosfata fosforilasyonu sağlanır. Mevalonat kinaz hız kısıtlayıcı enzim olmasa da, aktivitesinin geranil pirofosfat, farnezil pirofosfat ve geranilgeranil pirofosfat tarafından inhibisyona uğradığı saptanmıştır. Bir sonraki basamakta fosfomevalonat kinaz, mevalonat 5-fosfat ve ATP’yi, mevalonat 5-difosfat ve ADP’ye çevirir. Mevalonat difosfat, mevalonat difosfat dekarboksilaz ile izopentenil-5-PP (IPP)’ye katalize olur. İzopentenil PP geranil pirofosfat sentaz ile geranil pirofosfata (PP) dönüşür. Oluşan substrat farnezil pirofosfat (PP) sentaz ile farnezil PP’ye çevrilir. Farnezil PP sentaza IPP pozitif, bisfosfonatlar negatif geri beslenim yaparlar. Oluşan farnezil PP’yi, hem farnezil PP sentaz hem de geranilgeranil PP sentaz işler. Meydana gelen geranilgeranil PP ve farnezil PP’yi farnezil PP transferaz ve geranilgeranil PP transferaz substrat olarak kullanır. Farnezil transferaz ve geranilgeranil transferaz inhibitörleri ile bu enzimler inhibe edilirler. Farnezil PP’den ayrıca hem-A, ubikinon, dolikol de oluşur. Farnezil transferaz ve geranilgeranil transferaz, hücrede frenilasyonu sağlayan iki enzimdir. Frenilasyon ile küçük GTP bağlayıcı proteinler, internal hücre membranlarına lipid uçla bağlanırlar. GTP bağlayıcı proteinler olan Rho, Rac, Rab, Rap, Ras’ın posttranslasyonel modifikasyonu ve aktivasyonu ile hücre içinde çok önemli olan birçok sinyal kaskatının çalışması sağlanmış olur. Bir sonraki basamakta skualen sentaz, farnezil PP’yi skualene çevirir. Sonrasında skualen 2 basamak ile lanosterole; lanosterol de 19 ek reaksiyon ile kolesterole dönüştürülür. Kolesterolden de steroid hormonlar ve safra asitleri sentezlenir (99). Statinler primer olarak HMG-CoA redüktazı, aminobisfosfonatlar ise farnezil pirofosfat sentazı (FPPS) inhibe ederler. Statinlerin önceki başlıklarda bahsedildiği üzere mevalonat yolağının ilk enzimini inhibe etmelerinden dolayı, 23 protein frenilasyonu için gereken izoprenoid yapıların oluşumunu durdururlar. Bu da osteoklast apopitozuna yol açarak osteoporozu engellemelerini ve kemik fraktür riskini azaltmalarını sağlar. Bu statinlerin sahip olduğu pleiotropik bir etkidir. Bazı karşıt görüşlü çalışmalar da mevcuttur; bunun nedeninin de statinlerin karaciğer spesifik ilaçlar olmasından kaynaklandığı görüşü vardır. Osteoklastlar üzerine en potent antirezorptif ajanlar olan aminobisfosfonatlar, bilindiği üzere PPi’nin stabil analoglarıdır. Benzer yapıya sahip olmaları mevalonat yolağında FPPS’den başka enzimler üzerinden de etkili olabilecekleri sonucunu doğurmaktadır. Aminobisfosfonatlar içinde, kolesterol yapımı için gerekli olan ve mevalonat yolağında bulunan skualen sentaz enzimini inkadronat ve ibandronat inhibe etmektedir. Bunun yanında skualen sentazı daha az potensle de olsa alendronat ve pamidronat da inhibe edebilmektedirler (100). Statinler, BP’ler gibi mevalonat yolağını kullanarak antirezorptif ajanlar gibi sonuçlar doğuruyorsa, BP’lerin de aynı yolağı kullandığından statinler gibi kolesterol sentezini baskılayıp lipidleri düzeltici ve ateroskleroz üzerine olumlu etkileri bulunmalıdır (101). Yakın zamanda ortaya çıkan bilgiler hem statinlerin hem de N-BP’lerin etki mekanizmalarının hücresel, moleküler ve hedef organ düzeyinde çok farklı olmadığını ortaya koymaktadır (102). Ayrıca günümüzde giderek artan çalışmalarla ateroskleroz gelişimi ve osteoporoz arasında ilişki olduğu tespit edilmektedir (103). Bisfosfonatlar ateroskleroz gelişimini arteryal kalsifikasyonu, lipid akümülasyonunu ve fibrozisi durdurarak sağlamaktadırlar (104). Buna örnek olarak Ylitalo ve arkadaşlarının 1994 de etidronat, pamidronat ve klodronat ile yaptıkları hayvanlarda deneysel aterosklerozun inhibe edildiği çalışma gösterilebilir (105). Yine Koshiyama ve arkadaşları 2000’de yayınladıkları çalışmalarında, etidronatın erkeklerde karotis intima-media kalınlaşmasını inhibe ettiğini bildirdiler (91). Bisfosfonatların aterosklerozu inhibe etmeleri dışında, kolesterol biyosentezini de baskıladıklarına dair çalışmalar mevcuttur (100). Adami ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptıkları çalışmada, postmenopozal osteoporozu olan kadınlara uygulanan iv neridronat tedavisi sonrası anlamlı şekilde LDL kolesterol ve Apo-B’nin düştüğü; HDL kolesterol ve Apo-A’nın yükseldiği saptanmıştır. Aynı çalışmada 4 hastaya iv pamidronat ve alendronat uygulanmış ve sonuçların anlamlı şekilde benzer 24 olduğu görülmüştür (106). 2008’de Montagnani ve arkadaşları, Paget hastalarına 3 ayda bir uyguladıkları intravenöz pamidronat tedavisi sonrası LDL kolesterolün azaldığını ve HDL kolesterolün arttığını saptamışlardır (107). Dikkat edilirse BP’lerin lipidler üzerine olan olumlu etkilerinin ispatlandığı çalışmalarda, BP’lerin intravenöz uygulandığı görülmektedir. Bilindiği üzere aminobisfosfonatların oral uygulanmasında intestinal emilimleri çok az olmaktadır (%1-10) (79, 108). Bu durum da BP’lerin serum konsantrasyonunun çok az olmasına neden olmakta ve absorbe olan tüm ilaç kemik dokusu tarafından tutulmaktadır. Sadece iv uygulandıklarında dalak ve karaciğer gibi organlarda da anlamlı konsantrasyona erişebilirler (79, 109). Karaciğerde anlamlı konsantrasyona ulaştıklarında, hepatositlerdeki mevalonat yolağını baskılayarak kolesterol biyosentezini inhibe edebilmektedirler (79). Yapılan literatür taramasında, N-BP’lerin oral uygulanmalarında lipid ve aterosklerotik parametreler üzerine olan etkilerini gösteren birkaç adet çalışmaya rastlanmıştır. Tıkız ve arkadaşlarının 2005’de yayınladıkları çalışmada 50 osteoporotik postmenopozal hasta değerlendirilmeye alınmış; 25 hastaya oral alendronat sodyum (70 mg/hf), 25 hastaya risedronat sodyum (35mg / hafta) başlanmıştır. Altı ay sonunda yapılan değerlendirmelerde alendronat ve risedronatın Apo-A1, Apo B, lipoprotein-a, total kolesterol, LDL ve HDL kolesterol seviyeleri üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığı gözlenmiştir (110). Bizim bu çalışmamız oral aminobisfosfonatların lipid ve aterosklerotik parametreler üzerine olan etkilerini araştıran çalışmaların sayısının çok az olması açısından, mevcut olan açığı kapatmak üzere planlanmıştır. 25 3. OLGULAR VE YÖNTEM Çalışmaya 2006-2009 tarihleri arasında, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ve İç Hastalıkları Poliklinikleri’ne başvuran 45-70 yaşları arasında, postmenopozal hastalar alınmıştır. Çalışma grubuna osteoporotik 28 olgu ve kontrol grubuna da osteopenik 28 olgu dahil edilmiştir. Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan 767 sayılı izin alınmış (Ek 1) ve çalışma Helsinki Kriterleri’ne uygun olarak yürütülmüştür. Tüm hastalardan çalışma öncesi imzalanmış aydınlatılmış onam formu alınmıştır. 3.1. Olgular Çalışma başlangıcında mevcut olan 60 hastanın 4’ü sosyal nedenler ile çalışmadan çıktı. Çalışmaya 28’i çalışma, 28’i kontrol grubunda olacak şekilde toplam 56 postmenopozal kadın olgu dahil edildi. Çalışmaya dahil olma kriterleri; 1. 45-70 yaş arası kadın hasta 2. Postmenopozal osteoporoz veya osteopeni tanısı almış hastalar 3. Bisfosfonat kullandıysa son 6 aydır kullanmamış olanlar 4. Antihiperlipidemik tedaviyi son 3 ay içinde kullanmamış olanlar 5. Sigara içmeyen veya 5 yıl önce bırakmış olanlar 6. Komorbiditesi olmayanlar (koroner kalp hastalığı, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, siroz, ailevi hiperlipidemi sendromu, tiroid disfonksiyonu gibi iskemik ve aterosklerotik hastalığa neden olabilecek komorbiditesi olmayanlar). Komorbiditesi olmayan hastalar, kemik mineral dansite ölçümlerine göre çalışma (osteoporotik olgular) ve kontrol (osteopenik olgular) grubu olacak şekilde ikiye ayrıldı. Ayrıca çalışma grubundaki olgular da osteoporoz tedavisi için alendronat ve risedronat alan iki ayrı ilaç alt grubuna ayrıldılar; alendronat 70 mg / hf ve risedronat 35 mg / hf uygulandı. Ayrıca çalışma ve kontrol grubundaki tüm vakalara kalsiyum 1000 mg / gün ve vitamin D 880 IU / gün desteği verildi. 26 3.2. Antropometrik Ölçümler Tüm olguların boy ve vücut ağırlığı ölçüldü. Beden kitle indeksleri vücut ağırlığının boyun metre cinsinden karesine oranlanması formülü ile elde edildi (ağırlık / boy² = kg / m²). 3.3. Biyokimyasal Ölçümler Çalışma ve kontrol grubundaki tüm olguların biyokimyasal ölçümleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuarı’nda yapılmıştır. Olguların açlık kan glukozu ölçümleri çalışmaya kabul edildiklerinde değerlendirildi ve 6. , 12. aylarda tekrarlandı. Total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, VLDL kolesterol, trigliserid, homosistein, ‘high sensitive’ C-reaktif protein (hs-CRP), Apolipoprotein-A1 (Apo-A1), Apolipoprotein B (Apo B) seviyeleri çalışmanın başlangıcında ölçüldü ve 3. , 6. , 12. aylarda tekrarlandı. Olguların glukoz ölçümleri ‘Roche Modular Analytics DDPP’ cihazında enzimatik-spektrofotometrik yöntemle yapıldı. Total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, trigliserid seviyeleri ‘Roche Modular Analytics DDPP’ cihazında enzimatik-kolorimetrik yöntemle ölçüldü. Homosistein ‘Abbott AXSYM System’ cihazında floresan polarizasyon immünoassay yöntemiyle tayin edildi. Apolipoprotein-A1, Apolipoprotein B ve hs-CRP ise ‘Dade Behring BN II’ cihazında immünonefelometrik metodla ölçüldü. 3.4. Kemik Mineral Dansitesi Ölçümü Olguların kemik mineral dansiteleri çalışmanın başlangıcında ve 12. ayda ‘DEXA’ yöntemi ile ölçüldü. Olguların ‘DEXA’ ölçümleri ‘HOLOGIC Discovery A’ cihazında yapıldı. Dünya Sağlık Örgütü’nün kriterlerine göre, kemik mineral dansitesinde T skoru -1 ve -2.5 SD arasında olanlar osteopenik yani kontrol grubu, -2.5 SD ve aşağısında olanlar ise osteoporotik yani çalışma grubu olarak belirlenmiştir (111). 27 3.5. Karotis İntima-Media Kalınlığının (KİMK) Ölçümü Karotis intima-media kalınlığı ölçümü için bir endokrinoloji uzmanı tarafından 12 mHz’lik probe ile ‘General Electric® Logic 400’ marka doppler ultrasonografi cihazı kullanılarak ölçüm yapıldı. Her iki internal karotis arterden sistol sırasında karotis arterin boyundaki konumuna göre üst, orta ve alt kısmından olmak üzere toplam üç ayrı noktadan karotis intima-media kalınlık ölçümü yapıldı ve ortalamaları alındı. Olguların tümünün KİMK ölçümleri çalışmanın başlangıcında, 6. ve 12. aylarda tekrarlandı. Her takipte elde edilen sağ ve sol KİMK değerleri istatistiksel değerlendirmeye aritmetik ortalamaları ile, her takip için tek değer olacak şekilde katılmıştır (sağ KİMK + sol KİMK / 2, mm). 3.6.İstatistiksel Değerlendirme Verilerin analizi için ‘SPSS 15.0’ programı kullanıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma, ortanca (minimum-maksimum) olarak verildi. Dağılımların normalliğine bakıldı. Normal dağılan verilerde gruplar arası fark için t-testi uygulandı, normal dağılmayan veriler için ‘Mann Whitney Test’ kullanıldı. Grup zaman karşılaştırmalarında dağılım normal olmadığından ‘Bonferroni’ düzeltmeli ‘Mann Whitney Test’, ‘Bonferroni’ düzeltmeli ‘Friedman Test’ (112), yüzde değişimi hesaplanarak ‘Bonferroni’ düzeltmeli ‘Mann Whitney Test’ kullanıldı. p< 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 28 4. BULGULAR Çalışmaya 2006-2009 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları ve İç Hastalıkları Poliklinikleri’ne başvuran toplam 56 olgu alındı. Olgular kemik mineral dansite ölçümlerine göre iki gruba ayrıldı. Osteoporotik olan çalışma grubunda 28, osteopenik olan kontrol grubunda 28 olgu mevcuttu. Çalışma grubunda ortalama yaş 59,1±6,3 yıl, kontrol grubunda ortalama yaş 56,7±6,4 yıl bulundu ve bu açıdan gruplar benzerdi. Çalışma grubunun beden kitle indeksi ortalama 28,0±4,7 kg/m² ve kontrol grubunun ortalama 28,2±3,4 kg/m² hesaplandı, her iki grup benzerdi. Olguların %51,8’inde eşlik eden hastalık mevcuttu. Bunlardan en sık eşlik edeni hipertansiyondu (%50). Hipertansiyon sıklığı anlamlı şekilde çalışma grubunda daha yüksekti (%67,9’a karşı %32,1, p=0,008). Her 2 grubun ilaç kullanım sıklığı %57,1’di. Antihipertansif ilaç (%69,2’ye karşı %30,8, p=0,007) ve aspirin (%100’e karşı %0, p=0,023) kullanan vakaların oranı çalışma grubu lehine anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Çalışma grubu ilaç alt grubu olarak ikiye ayrıldı ve iki ayrı bisfosfonat uygulandı. Randomize şekilde 13 hastaya alendronat, 15 hastaya risedronat verildi. İlaç alt grubundaki hastaların yaş ve beden kitle indeksi dağılımları benzerdi. Çalışma ve kontrol gruplarının demografik özellikleri Tablo 4.1’de, ilaç alt gruplarının demografik özellikleri ise Tablo 4.2’de özetlenmiştir. Tablo 4.1 Grupların demografik özelliklerinin karşılaştırılması Çalışma Grubu Kontrol Grubu (n=28) (n=28) p Yaş (yıl) 59,1±6,3 56,7±6,4 AD Boy (cm) 157,8±5,6 158,3±3,6 AD Kilo (kg) 70,1±13,6 70,7±10,2 AD BKİ (kg/m²) 28,0±4,7 28,2±3,4 AD Değerler ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir BKİ:Beden Kitle İndeksi , AD:Anlamlı Değil 29 Tablo 4.2 İlaç alt gruplarının demografik özellikleri Alendronat Grubu Risedronat Grubu p (n=13) (n=15) Yaş (yıl) 59,0±6,6 59,1±6,4 AD Boy (cm) 157,3±6,3 158,2±5,0 AD Kilo (kg) 70,4±12,8 69,9±14,6 AD BKİ (kg/m²) 28,5±5,1 27,7±4,5 AD Değerler ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir. BKİ:Beden Kitle İndeksi, AD:Anlamlı Değil Çalışmaya alınan olguların kan glukoz seviyeleri (Şekil 4.1) başlangıçta, 6. ve 12. ayda, total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid (Şekil 4.2), hs-CRP (Şekil 4.3), homosistein (Şekil 4.4), Apolipoprotein-A1, Apolipoprotein B (Şekil 4.5) düzeyleri başlangıçta, 3. , 6. , 12. ayda değerlendirildi. Çalışma ve kontrol grubunun değerleri, zamanlar açısından karşılaştırıldı ve her iki grup arasında hs-CRP düzeyleri hariç zamanlar arasında istatistiksel bir fark bulunamadı. Her iki grupta da hs-CRP’in zaman içinde değişikliğe uğradığı; bu değişikliğin kontrol grubunda artış, çalışma grubunda azalış şeklinde olduğu, ancak başlangıca göre her iki grupta da bitişteki düzeylerin anlamlı fark göstermediği tespit edildi. Buna karşılık, her iki grup birbiriyle kıyaslandığında zaman içindeki hs-CRP düzeylerindeki değişimin birbirinden anlamlı derecede fark gösterdiği ve çalışma grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha düşük kaldığı saptandı (ortalama değerler açısından çalışma grubunda bazalde 3,80±5,79 mg/L iken 12. ayda 2,48±2,04 mg/L; kontrol grubunda bazalde 3,07±2,05 mg/L iken 12. ayda 4,21±3,35 mg/L). Çalışma bitiminde hs-CRP açısından gruplar arasındaki fark anlamlı idi (Şekil 4.3) (p=0.032). 30 Açlık Kan Glukozu (mg/dl) . . (ortanca) Çalışma Grubu Kontrol Grubu 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 91,5 Bazal 88,5 90,5 6. ay 91,5 89,5 90,5 12. ay Şekil 4.1 Grupların zamanlar arasındaki açlık kan şekeri sonuçlarının karşılaştırılması 31 Şekil 4.2 Grupların zamanlar arasındaki total kolesterol, LDL-kolesterol, HDLkolesterol, trigliserid sonuçlarının karşılaştırılması 32 Şekil 4.3 Grupların zamanlar arasındaki hs-CRP sonuçlarının karşılaştırılması (değerler ortanca olarak verilmiştir) ( * p=0.032) Çalışma Grubu . 13,00 (ortanca) Homosistein (mmol/L) Kontrol Grubu 12,00 11,90 11,00 11,05 11,30 10,95 11,55 10,80 10,00 9,15 8,75 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 Bazal Şekil 4.4 Grupların 3. ay zamanlar 6. ay arasındaki 12. ay homosistein sonuçlarının karşılaştırılması 33 Şekil 4.5 Grupların zamanlar arasındaki Apolipoprotein-A1 ve Apolipoprotein B sonuçlarının karşılaştırılması Tüm olguların karotis intima-media kalınlıkları (KİMK) başlangıçta, 6. , 12. aylarda ölçüldü. Çalışma ve kontrol gruplarının, ayrıca ilaç alt gruplarının KİMK açısından zamanlar arasındaki değişimleri kıyaslandığında anlamlı bir fark saptanmadı. Sonuçlar Tablo 4.3 ve Tablo 4.4’de özetlenmiş, Şekil 4.6 ve Şekil 4.7’de grafiklerle gösterilmiştir. Tablo 4.3 Çalışma ve kontrol grubu karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması Çalışma Grubu Kontrol Grubu P (n=28) (n=28) KİMK 0 (mm) 0,80 (0,28-1,06) 0,74 (0,51-1,08) AD KİMK 6 (mm) 0,81 (0,61-1,13) 0,75 (0,54-1,25) AD KİMK 12 (mm) 0,80 (0,50-1,03) 0,76 (0,56-1,05) AD Değerler ortanca (minimum-maksimum) olarak verilmiştir. 0, 6, 12 sayıları başlangıcı ve takip aylarını tanımlamaktadır. KİMK: Karotis intima-media kalınlığı, AD: Anlamlı Değil 34 Şekil 4.6 Çalışma ve kontrol grubu karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması Tablo 4.4 Her iki ilaç alt grubundaki karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması Alendronat Grubu Risedronat Grubu P (n=13) (n=15) KİMK 0 (mm) 0,83 (0,59-1,05) 0,79 (0,28-1,06) AD KİMK 6 (mm) 0,83 (0,66-0,97) 0,80 (0,61-1,13) AD KİMK 12 (mm) 0,79 (0,50-0,98) 0,81 (0,61-1,03) AD Değerler ortanca (minimum-maksimum) olarak verilmiştir. 0, 6, 12 sayıları başlangıcı ve takip aylarını tanımlamaktadır. KİMK: Karotis intima-media kalınlığı, AD: Anlamlı Değil 35 Şekil 4.7 Her iki ilaç alt grubundaki karotis intima-media ölçümlerinin zamana bağlı değişimlerinin karşılaştırılması Çalışma ve kontrol grubundaki tüm olguların kemik mineral dansitometresi başlangıçta yapıldı ve 12. ayda tekrarlandı. Her takipte vertebra ve femur T skorları, vertebra ve femur kemik mineral yoğunluğu (BMD, gr/cm²) değerlendirildi, zaman içindeki değişim grupların kendi içlerinde kıyaslandı. Çalışma grubunda başlangıç ve 12. ayda vertebra T skoru ortancası -2,55 (-3,60 – -0,65)’den -2,35 (-3,6 – -0,72)’e, femur T skoru ortancası -2,52 (-3,39 – 0,40)’den -1,4 (-3,54 – 0,90)’e yükseldi; yani çalışma grubundaki osteoporotik hastalar osteopenik hale geçti. Bu durum hastaların bisfosfonat tedavilerini düzenli şekilde kullandıklarının göstergesi olarak kabul edildi. Bu yükseliş vertebra T skorunda istatistiksel bir fark kaydetmezken (p=0,232), femur T skorunda istatistiksel anlamı yakaladı (p=0,002). Kontrol grubunun çalışmanın başlangıcındaki ve 12. ayındaki vertebra T skoru median -1,56 (-2,36 – 0,20)’dan -1,65 (-2,9 – 0,0)’e azalırken, femur T skoru median -1,62 (-2,39 – 0,66)’den 1,1 (-2,23 – 0,50)’e yükseldi. Kontrol grubunun femur T skorundaki yükseliş istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,003). Çalışma grubunun vertebra BMD değeri başlangıç ve 12. ay arasında median 0,765 (0,616 – 0,982)’den 0,807 (0,623 – 0,972)’ye, femur BMD değerleri ise 0,790 (0,707 – 1,054)’dan 0,834 (0,670 – 36 1,005)’e yükseldi. Çalışma grubunun başlangıç ve 12. ay arasındaki vertebra BMD ve femur BMD değişimi istatistiksel olarak anlamlıdır (sırasıyla, p=0,003 ve p=0,003). Kontrol grubunun başlangıç ve 12. aydaki vertebra ve femur BMD değerlerinde artış mevcuttu, fakat sonuçlar arasında istatistiksel bir fark saptanmadı. Sonuçlar Tablo 4.5 ve Tablo 4.6’da özetlenmiştir. Tablo 4.5 Çalışma grubunun başlangıç ve 12. aydaki kemik mineral dansitometre sonuçları Çalışma Grubu (n=28) p Başlangıç 12. ay Vertebra T skoru -2,55 (-3,60 – -0,65) -2,35 (-3,60 – -0,72) 0,232 Femur T skoru -2,52 (-3,39 – 0,40) -1,40 (-3,54 – 0,90) 0,002 Vertebra BMD 0,765 (0,616 – 0,982) 0,807 (0,623 – 0,972) 0,003 0,790 (0,707 – 1,054) 0,834 (0,670 – 1,005) 0,003 (gr/cm²) Femur BMD (gr/cm²) Değerler ortanca (minimum–maksimum) olarak verilmiştir. BMD : Kemik mineral yoğunluğu (Bone Mineral Density), gr/cm² 37 Tablo 4.6 Kontrol grubunun başlangıç ve 12. aydaki kemik mineral dansitometre sonuçları Kontrol Grubu ( n=28) p Başlangıç 12. ay Vertebra T skoru -1,56 (-2,36 – 0,20) -1,65 (-2,9 – 0,0) 0,234 Femur T skoru -1,62 (-2,39 – 0,66) -1,10 ( -2,23 – 0,50) 0,003 Vertebra BMD 0,842 (0,711 –1,118) 0,853 (0,728 – 1,05) 0,891 0,790 (0,707 – 1,054) 0,834 (0,670 –1,005) 0,092 (gr/cm²) Femur BMD (gr/cm²) Değerler ortanca (minimum –maksimum) olarak verilmiştir. BMD : Kemik mineral yoğunluğu (Bone Mineral Density), gr/cm² Elde edilen tüm biyokimyasal değerlerin zamana bağlı değişimleri, her grubun kendi içinde de ayrı ayrı kıyaslandı. Hem çalışma hem de kontrol grubunda, homosistein seviyeleri çalışma başlangıcından itibaren 1 yıllık takipleri boyunca düşme eğiliminde idi. Her iki grubun kendi içinde, başlangıç ve 12. ay arasındaki kıyaslamasında homosistein seviyelerindeki düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,015 ve p=0,002) (Tablo 4.7). Fakat önceden de belirtildiği gibi gruplar arası zamana bağlı değişimler kıyaslanırken, çalışma ve kontrol grubu arasında homosistein açısından istatistiksel bir fark kaydedilmemişti. Diğer biyokimyasal parametrelerin gruplar içinde zamana bağlı değişimlerinde istatistiksel bir fark görülmedi. 38 Tablo 4.7 Grupların kendi içlerinde zamanlar arasında homosistein kıyaslaması Çalışma Grubu Homosistein 0 Homosistein 12 p (mmol/L) (mmol/L) 11,9 (6,4 – 25,7) 9,1 (5,2 – 14,7) 0,015 11,05 (6 – 17,6) 8,7 (5,3 – 21,1) 0,002 (n=28) Kontrol Grubu (n=28) Değerler ortanca (minimum – maksimum) olarak verilmiştir. 0 ve 12 sayıları çalışma başlangıcını ve takip ayını tanımlamaktadır. 39 5. TARTIŞMA Ateroskleroz tüm dünyada en önemli ölüm nedenidir. Özellikle yaşlanan popülasyonda ateroskleroza bağlı ölüm riski artmaktadır. Yine osteoporoz geriatrik popülasyonda, özellikle postmenopozal kadınlarda ciddi morbi-mortalite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır (68). Gerek osteoporoz, gerekse ateroskleroza bağlı kardiyovasküler hastalıkların azaltımı ve tedavileri günümüz tıbbının önemli uğraş alanlarındandır. Halen osteoporoz tedavisinde en güçlü ve yaygın kullanıma sahip tedavi ajanlarımızın başında bisfosfonatlar gelmektedir. Kardiyovasküler risk açısından en güçlü prediktif belirteçlerin başında LDL kolesterol, non-HDL kolesterol, Apo B ve Apo B / Apo-A1 oranının geldiğini pek çok çalışma ortaya koymuştur (12, 14, 16). Yine bazı inflamatuar belirteçlerin (hs-CRP gibi) kardiyovasküler olay sıklığı ile pozitif korelasyon gösterdiği bildirilmektedir (10, 11). Günümüzde kardiyovasküler hastalıkların sağaltımında kullanılan en güçlü ajanlar HMG-CoA inhibitörleri olan statinlerdir. Bu ajanlar kolesterol biyosentezindeki hız kısıtlayıcı enzimin inhibitörü oldukları için güçlü lipid düşürücü ajanlardır. Gerek statinler gerekse bisfosfonatların etkinliklerini mevalonat yolağı üzerinden gösterdikleri bilinmektedir (101, 102). Statinler bu yolağı HMGCoA’dan mevalonik asit oluşmadan bloke etmekte, bu şekilde hem lipid düşürücü etki göstermekte hem de bazı yayınlara göre osteoklastik aktiviteyi etkileyip osteoporoz gelişimi veya ilerlemesini yavaşlatmaktadırlar (62, 63, 64). Bisfosfonatlar ise mevalonat yolağının daha alt basamaklarında etkili olmakta, farnezil pirofosfat sentazı inhibe ederek geranil pirofosfatın farnezil pirofosfata dönmesini ve bu şekilde geranilgeranil pirofosfat ve farnezil pirofosfat oluşarak osteoklastik aktivite için gerekli olan küçük GTP bağlayıcı proteinlerin (Rho, Rac, Rab, Rap, Ras) frenilasyonunu önlemektedir. Böylece osteoklastik aktivite baskılanmakta ve osteoporoz tedavisi açısından önemli bir avantaj sağlanmaktadır. Her ne kadar bisfosfonatlar primer olarak osteoporoz tedavi ajanları olsalar da etkinlikleri mevalonat yolağı üzerinden olduğu için kolesterol sentezinde de azaltıcı yönde etkili olabilmeleri beklenebilir. Böylece osteoporoz ve kardiyovasküler hastalıklar açısından risk altındaki geriatrik popülasyon ve 40 bilhassa postmenopozal sağlayabilecektir. Bu kadınlarda düşünceden bisfosfonatların hareketle biz de kullanımı bu avantaj çalışmamızda postmenopozal osteoporotik kadın hastalarda, günümüzde en sık tercih edilmekte ve yaygın kullanılmakta olan amino-bisfosfonat grubu ajanlardan alendronat (70 mg / hf) veya risedronat (35 mg / hf) kullanarak bu vakalardaki lipid profilindeki değişimi, beraberinde ateroskleroz açısından risk göstergesi olarak kabul edilen karotis intima-media kalınlığındaki değişimi izlemeye ve ortaya koymaya çalıştık. Çalışma grubu ile karşılaştırmak amacı ile aynı yaş ortalamasına sahip osteopenik postmenopozal kadın bireyler kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Hem çalışma grubundaki hem de kontrol grubundaki tüm vakalara kalsiyum 1000 mg / gün ve vitamin D 880 IU / gün desteği de verilmiştir. Çalışma başlangıcına göre 3. , 6. ve 12. aylardaki değerlendirmelerde gerek çalışma grubu gerekse kontrol grubundaki bireylerin lipid profillerinde belirgin anlamlı bir değişimin olmadığı saptanmıştır. Gruplar arasında da bu açıdan fark tespit edilmemiştir. Çalışma grubunun bir bölümüne alendronat bir bölümüne risedronat verilmiş, her 2 tedavi ajanını alan bireylerin karşılaştırılmalarında da lipid profilindeki değişimin anlamlı olmadığı ve alendronat ve risedronat alanlarda lipid düzeylerindeki bazale göre değişimin birbirinden farklı olmadığı tespit edilmiştir. Benzer bir bulgu lipidleri oluşturan Apo-A1 ve ApoB düzeyleri için de geçerlidir. Dolayısıyla bizim çalışmamızda bisfosfonatların lipid profiline olumlu yönde etki göstermediği, bazı literatürlerin aksine, LDL kolesterolde düşüş, HDL kolesterolde artış ve beraberinde Apo-A1 artışı, ApoB düşüşü, Apo B / Apo- A1 oranı düşüşü sağlamadığı görülmüştür. Literatürde bu sonuçlara ters düşen çalışmalar mevcuttur. Bu ilişkiyi incelemek üzere yapılan hayvan deneylerinde yüksek dozlarda oral ya da subkütan olarak uygulanan aminobisfosfonatların kan kolesterol düzeylerinde anlamlı azalmalara neden olduğu bildirilmiştir (87, 100, 113, 114). Ancak bu çalışmaların genelde yüksek dozlardaki aminobisfosfonatlar ile hayvanlar üzerinde yapılmış olması, bu ajanların kolesterol metabolizması üzerindeki klinik etkilerini tam olarak yansıtmamaktadır. Bu ilaçların iv olarak klinik dozlarda kullanımının lipid parametreleri üzerindeki etkinliğini inceleyen bazı çalışmalar mevcuttur (106, 107). Bu çalışmaların ilkinde Adami ve arkadaşları orta ve ileri osteoporoz tanısı 41 ile 12 ay süreyle 2 ay aralıklarla iv olarak verilen neridronatın kan lipid parametrelerini belirgin derecede etkilediğini rapor etmişlerdir (106). Bu araştırmacılar 12 ay sonunda total kolesterolde anlamlı değişiklik olmadan HDL kolesterolde bir artış, LDL kolesterol ve Apo B değerlerinde ise azalma olduğunu bildirmişlerdir. Montagnani ve arkadaşlarının Paget hastaları üzerinde 12 ay süreyle iv pamidronat ile yaptıkları bir çalışmada da benzer sonuçlar gözlenmiştir (107). Ancak bu her 2 çalışmada da yüksek doz ve iv bisfosfonat kullanımı olduğu unutulmamalıdır. Bizim çalışmamıza benzer şekilde oral alendronat ve risedronat kullanılarak lipid profili üzerine bisfonatların etkisinin araştırıldığı bir çalışmada da 6 aylık tedavi sonucunda lipid profillerinde herhangi bir değişik olmadığı saptanmıştır (110). Bu grup ilaçların klinik dozlarda oral olarak kullanıldığında emilimlerinin çok düşük olduğu (%1-%10) ve yeterli kan düzeyine ulaşmayarak kemik dışındaki diğer sistemlerde belirgin bir etki göstermeyeceği öne sürülmektedir (116, 117). Nitekim oral kullanılan bisfosfonatlar kemik tarafından hızla alınmakta ve kemikte uzun süre kalmaktadırlar (79). Oysa kolesterol metabolizmasını etkileyebilmeleri için karaciğerdeki konsantrasyonlarının belli bir düzeye çıkması gerekmektedir. Ayrıca pamidronat ve diğer bazı iv kullanılan amino-bisfosfonatların karaciğer ve dalakta belirgin miktarlarda birikebilme özelliği olduğu bildirilmiştir (79). Bu nedenle iv uygulanan bisfosfonatların lipid profili üzerinde olumlu etkilerinin birebir oral kullanımla da ortaya çıkacağı beklenemez. Çalışmamızda ateroskleroz göstergesi olarak kullandığımız KİMK ölçümü çalışma ve kontrol gruplarında bazalde birbirinden farklı değildir. KİMK açısından da gerek gruplar içinde gerek gruplar arasında zamana bağlı anlamlı değişimin olmadığı tespit edilmiştir. Çalışma grubunu oluşturan hastalar içinde alendronat ve risedronat kullananlar arasında da KİMK değişimleri birbirinden anlamlı derecede farklı bulunmamıştır. Koshiyama ve arkadaşlarının etidronatın tip 2 diyabetiklerde KİMK üzerine etkisini araştırdıkları çalışmada ise kontrol grubuna göre etidronat alanlarda tedavinin 12. ayında anlamlı azalma görüldüğü tespit edilmiştir (91). Bu çalışmada diğer ateroskleroz ile ilişkili parametrelerde bir farklılık bulunmamıştır. Yine daha önce Celiloğlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada alendronat kullanımının 12 ayın sonunda KİMK’de kontrol grubuna 42 göre anlamlı azalma sağladığı bildirilmiştir (115). Bu çalışmada aynı zamanda alendronat kullananlarda kontrol grubuna göre Apo-A1 düzeylerindeki artış ve Apo B düzeylerindeki azalış, Apo B / Apo-A1 düzeylerindeki azalış, LDL kolesterol düzeylerindeki düşüş anlamlı olarak kontrol grubundan farklıdır. Delibaşı ve arkadaşlarının yayınladıkları diğer bir çalışmada ise alendronat kullanımının postmenopozal osteoporotik kadın hastalarda KİMK ölçümünü hafifçe azalttığı, ancak bu azalmanın istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığı belirtilmektedir (93). Bu çalışmada da lipid profilinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. Görüldüğü gibi bisfosfonatların özellikle oral kullanılan formlarının lipid profili ve KİMK ölçümleri üzerindeki etkileri açısından çelişkili literatür bilgileri mevcuttur. Bazı çalışmalarda lipid profili üzerine etkisi olmadığı bildirilirken KİMK ölçümlerini olumlu yönde etkilediği, bazı çalışmalarda hem lipid profili hem de KİMK üzerine olumlu etkilerinin olduğu, bazı çalışmalarda da bizim çalışmamızda olduğu gibi ne lipid ne de KİMK üzerine belirgin etkisinin olmadığı yönünde sonuçlar mevcuttur. Literatürdeki bu karışıklık çalışma gruplarındaki sayısal ve demografik farklılıklara ve çalışma metodlarına bağlı olabilir. Çalışmamızın başlangıç ve 12. aydaki bitişinde vakaların kemik mineral yoğunluk ölçümleri yapılmış, kontrol grubunda femur T skorunun anlamlı, BMD değerlerinin ise anlamlı olmasa da arttığı, çalışma grubunda ise vertebra T skorunda anlamlı bir fark elde edilememiş olsa da vertebra BMD, femur T skoru ve femur BMD ölçümlerinin anlamlı olarak düzeldiği saptanmıştır. Çalışma grubunun tedavi sonunda vertebra T skoru ölçümü anlamlı olarak değişmese de ortanca T skoru -2,55’den –2,35’e yükselmiş ve femur T skorları -2,52’den -1,4’e çıkmıştır. Bu yönüyle bisfosfonat tedavisi alan çalışma grubumuzun osteoporoz değerlerinde düzelme olduğu ve osteoporozdan osteopeniye gerilediği görülmektedir. Bu sonuçlar hem çalışma grubumuzun hem de kontrol grubumuzun verilen antiosteoporoz tedavileri ve osteoporoz önleyici ajanları düzenli kullandıkları yönünde yorumlanmıştır. Bilindiği gibi hs-CRP ve homosisteinin düşük düzey sistemik ve vasküler inflamasyon açısından birer belirteç olabilecekleri (118), bu yönleriyle de koroner olaylarla ilişki göstermelerinin söz konusu olduğu bildirilmektedir. Bizim 43 çalışmamızda elde edilen tek anlamlı sonuç homosistein düzeylerinde gerek kontrol gerek çalışma grubunda bazale göre anlamlı düşmenin saptanmış olmasıdır. Yine hs-CRP düzeyleri çalışma grubunda bazale göre 12. ayda anlamlı olmayarak hafif bir düşme göstermiş, kontrol grubunda ise anlamlı olmayarak artmıştır. Çalışma bitiminde her 2 gruptaki hs-CRP değişimi zamana bağlı olarak değerlendirildiğinde anlamlı fark olduğu görülmektedir (p=0,032). Ancak Bonferroni düzeltmesi yapıldığında gruplar arasında ortaya çıkan hs-CRP düzeyindeki anlamlı fark ortadan kalkmaktadır. Sonuçta çalışma ve kontrol gruplarındaki vaka sayısının az olması rol oynamış olabilir. Homosistein düzeylerindeki azalma her 2 grupta da benzer trendde olmuştur. Dolayısı ile homosistein düşürücü etkinin bisfosfonat kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülemez. Hem çalışma hem de kontrol grubunda kullanılan ortak ajanların kalsiyum ve D vitamini olduğunu göz önüne alırsak homosistein düzeylerindeki anlamlı düşüşün kalsiyum ve D vitamini suplementasyonu ile ilişkili olabileceği akla gelmektedir. Nitekim tip 2 diyabetik bireylerde metformin kullanımı ile ilişkili kabul edilen homosistein artışının kalsiyum suplementasyonu ile engellendiğini gösteren çalışmalar mevcuttur (119). Çalışmamızdaki çalışma ve kontrol gruplarını oluşturan bireylerin hiçbirinde ateroskleroz ve lipid profiline etkili sigara kullanımı, diabetes mellitus, antilipidemik ilaç kullanımı, bilinen kardiyovasküler hastalık gibi komorbidite ve kofaktörlerin olmaması, elde ettiğimiz sonuçların güvenilir olduğunu düşündürmektedir. Nitekim izlemde ne çalışma ne de kontrol grubundaki bireylerde diyabet gelişimi gözlenmemiştir. Bununla birlikte hipertansiyon sıklığı ve antihipertansif ilaç kullanımı çalışma grubundaki bireylerde anlamlı olarak daha yüksekti. Hipertansiyonun ateroskleroz gelişimi açısından hızlandırıcı rol oynadığı bilinmektedir (120). Yine antihipertansif ajanların ateroskleroz gelişimini yavaşlattıkları gösterilmiştir (121). Bu durum elde ettiğimiz sonuçları etkilemiş olabilir. Bununla beraber antihipertansif ilaçların direkt lipid düşürücü etkileri olduğu bilinmemektedir. Öte yandan çalışma grubundaki bireyler ile kontrol grubundakilerin bazal lipid profilleri ve ortalama KİMK değerleri birbirinden farklı değildir. Fakat daha önceki bazı çalışmalarda KİMK değelerinde bisfosfonatlar ile tespit edilen anlamlı gerilemenin bizim 44 çalışmamızda ortaya çıkmamış olması kısmen bisfosfonat kullanan çalışma grubumuzda hipertansiyon oranının kontrol grubundan anlamlı yüksek olmasına atfedilebilir. Bu çalışmamızın kısıtlarından biri olarak kabul edilmelidir. Çalışmamızın bir diğer kısıtı vaka sayısının azlığıdır. Vaka sayısının artırılması ile elde edilecek sonuçların daha belirleyici olabileceği ve bisfosfonatların lipid profili, ateroskleroz belirteçleri ve bu arada KİMK üzerindeki etkilerini kesin olarak ortaya koymada daha anlamlı olacağı göz ardı edilmemelidir. 45 6. SONUÇLAR 1. Çalışma ve kontrol grubu arasında yaş, boy, kilo ve beden kitle indeksi açısından gruplar benzer saptandı. 2. Olgularda en sık eşlik eden hastalık hipertansiyondu ve bunun sıklığı anlamlı şekilde çalışma grubunda daha yüksekti (p=0.008). Her 2 grupta antihipertansif ilaç kullanan vakaların oranı çalışma grubu lehine anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0.007). 3. Çalışmanın başlangıcı, 6. , 12. ayında açlık kan glukozu açısından zamana bağlı değişimde grupların kendi içinde ve gruplar arasında anlamlı bir fark görülmedi. 4. Başlangıç, 3. , 6. , 12. ayda değerlendirilen total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, VLDL kolesterol, trigliserid, Apo-A1, Apo B açısından çalışma ve kontrol gruplarının kendi içinde ve gruplar arasında zamana bağlı değişimde anlamlı bir fark saptanmadı. 5. Çalışmanın başlangıcı, 3. , 6. , 12. ayında değerlendirilen hs-CRP’nin zaman içinde kontrol grubunda artış, çalışma grubunda azalış şeklinde değişime uğradığı fakat bu değişimin başlangıca göre grupların kendi içinde istatistiksel bir anlam kazanmadığı saptandı. Bunun yanında hs-CRP değerleri her iki grup arasında kıyaslandığında kontrol grubundaki artışın ve çalışma grubundaki azalışın zamana göre anlamlı bir değişim gösterdiği kaydedildi (p=0.032). Fakat istatistiksel olarak Bonferroni düzeltmesi yapıldığında gruplar arasında ortaya çıkan hs-CRP düzeyindeki anlamlı fark ortadan kalktı. 6. Homosisteinin çalışma başlangıcı, 3. , 6. , 12. ayındaki takiplerinde her iki grupta bir düşüş olmasına rağmen, bu değişimin her iki grup arasında zamanlar açısından farkı anlamlı değildi. Fakat çalışma ve kontrol gruplarının kendi içinde başlangıç ve 12. aydaki değerleri kıyaslandığında, değişim istatistiksel olarak anlamlı saptandı (sırasıyla, p=0,015 ve p=0,002). 7. Çalışmanın başlangıcı, 6. , 12. ayında ölçülen karotis intima-media kalınlık değerlerinin zamana bağlı değişimleri kıyaslandığında çalışma ve kontrol gruplarının, ayrıca ilaç alt gruplarının arasında ve kendi içlerinde anlamlı bir fark tespit edilmedi. 46 8. Çalışma grubunun başlangıçta ve 12. ayda değerlendirilen kemik mineral dansitometre sonuçlarında, vertebra ve femur T skoru ayrıca vertebra ve femur BMD değerleri başlangıca göre artış kaydetti; tüm osteoporotik olgular osteopenik hale geçti. Kontrol grubunun başlangıçta ve 12. ayda değerlendirilen kemik mineral dansitometre sonuçlarında, femur T skorunda, vertebra ve femur BMD de artış kaydedildi. 47 ÖZET Akkuş CÖ. , Bisfosfonatların Aterosklerotik Parametreler Üzerine Olan Etkileri. Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Tezi, Ankara, 2010. Ateroskleroz ve osteoporoz tüm dünyada ciddi morbi-mortalite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır. Statinler hiperlipidemi, bisfosfonatlar osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçların başında gelmektedirler. Statinler bazı yayınlara göre mevalonat yolağını kullanarak pleiotropik etkiyle, osteoporoz gelişimi veya ilerlemesini yavaşlatmaktadırlar. Bunun yanında bazı çalışmalar intravenöz uygulanan bisfosfonatların mevalonat yolağı üzerinden yine pleiotropik etkiyle lipid düşürücü ve aterosklerotik parametreleri düzeltici yönde etkilerinin olduğunu göstermektedir. Bizim çalışmamızdaki amacımız oral uygulanan, tedavi dozundaki bisfosfonatların lipid parametreleri, ateroskleroz belirteci olan karotis intimamedia kalınlığı ve bazı vasküler inflamatuar göstergeler üzerindeki etkilerini ortaya koymaktır. Çalışmamızda osteoporotik hastalar çalışma grubuna (n=28), osteopenik hastalar kontrol grubuna (n=28) dahil edildi. Ayrıca çalışma gurubundaki hastalar osteoporoz için başlanan tedaviye göre alendronat (70 mg / hf) (n=13) ve risedronat (35 mg / hf) (n=15) grubu olacak şekilde iki ilaç alt grubuna ayrıldılar. Ayrıca çalışmadaki tüm olgulara kalsiyum 1000 mg / gün, vitamin D 880 IU / gün desteği verildi. Çalışmanın başlangıcında hastaların boy ve kiloları ölçüldü, beden kitle indeksleri hesaplandı. Olguların hepsi yaş, mevcut hastalıkları, ilaç ve sigara kullanımları açısından sorgulandı. Hastaların açlık kan glukozu çalışma başlangıcında, 6. , 12. ayda, total kolesterolü, LDL kolesterolü, HDL kolesterolü, VLDL kolesterolü, trigliserid, Apolipoprotein-A1, Apolipoportein B, hs-CRP, homosistein seviyesi başlangıçta, 3. , 6. , 12. ayda değerlendirildi. Karotis intimamedia kalınlık değerleri çalışma başlangıcı, 6. , 12. ayda ve kemik mineral yoğunlukları başlangıç ve 12. ayda ölçüldü. Olguların mevcut sistemik hastalıkları arasında en sık olanı hipertansiyondu. Hipertansiyon sıklığı anlamlı şekilde çalışma grubunda daha yüksekti (p=0.008). Her 2 grupta ilaç kullanımı açısından antihipertansif ajan kullanan vakaların oranı çalışma grubu lehine anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0.007). Açlık kan glukozu, lipid parametreleri, Apo-A1 ve Apo B değerleri her iki grup arasında kıyaslandığında zamana bağlı değişimleri açısından anlamlı bir fark bulunmadı. Yine bu parametreler açısından grupların kendi içlerinde de zamana bağlı değişim açısından fark yoktu. hs-CRP ölçümlerinde kontrol grubunda çalışma başlangıcından sonuna doğru hafif bir yükselme, çalışma grubunda ise hafif bir düşme izlendi. Bu değişim, grupların kendi içinde anlamlı bir fark göstermezken her iki grup arasında istatistiksel bir anlam kaydetti (p=0,032). Fakat bu anlam Bonferroni düzeltmesi yapıldığında ortadan kalktı. Homosistein seviyesi her iki grupta da çalışma başlangıcından sonuna doğru düşme eğiliminde idi. Bu düşüş çalışma ve kontrol grubu arasında anlamlı bir fark 48 göstermezken, grupların kendi içinde istatistiksel bir anlam kaydetti (sırasıyla p=0,015 ve p=0,002). Çalışmamızda KİMK ölçümü açısından da gerek gruplar içinde gerek gruplar arasında zamana bağlı anlamlı bir değişimin olmadığı tespit edildi. Çalışma grubunu oluşturan hastalar içindeki, alendronat ve risedronat kullanan ilaç alt grupları arasında da KİMK değişimleri anlamlı bulunmamıştır. Sonuç olarak çalışmamızda bisfosfonatların oral yolla, tedavi dozunda kullanıldıklarında lipidler, ateroskleroz belirteci olan karotis intima-media kalınlığı ve vasküler inflamatuar belirteçler üzerine etkili olmadığı saptanmıştır. Bunun nedeni oral yolla uygulanan bisfosfonatların büyük bölümünün kemikte birikmesi ve sonuç olarak karaciğerde ve periferik dokuda yeterli konsantrasyona ulaşamaması, bu nedenle de lipid düşürücü ve aterosklerozu iyileştirici yönde etki gösterememesi olarak açıklanabilir. Anahtar Kelimeler: Ateroskleroz, Mevalonat Yolağı, Statinler Bisfosfonatlar, Lipid Parametreleri, 49 SUMMARY Akkuş C.Ö. , Effects of Bisphosphonates on Atherosclerotic Parameters, Ankara University Faculty of Medicine, Thesis in Internal Medicine. Ankara 2010. Atherosclerosis and osteoporosis are serious morbidity-mortality related illnesses around the world. Statins and bisphosphonates are now widely used as a first line of therapy for hyperlipidemia and osteoporosis. Some reports have revealed that statins acting on mevalonate pathway by pleiotropic effect inhibit osteoporosis development and progression. On the other hand intravenous bisphosphonates acting on mevalonate pathway also by pleiotropic effect may reduce lipid levels and have favorable effects on atherosclerotic parameters in some studies. We present effects of oral administering bisphosphonates on lipid parameters, carotid intima-media thickness which is a marker of atherosclerosis and on some vascular inflammatory markers in our study. Study group (n=28) consisted of osteoporotic patients and control group (n=28) consisted of osteopenic patients. In addition study group is separated into two subgroups according to initial therapy with alendronate (70 mg / week) (n=13) and risedronate (35 mg / week) (n=15). All patients have also been given calcium 1000 mg / day, vitamine D 880 IU / day as supplement. At the beginning of the study, heigth and weight of patients were measured and body mass index calculated. Age, co-morbidities, smoking and medications of patients were noted. Fasting serum glucose levels were measured at initial, 6. months and 12. months of the study. Total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, VLDL cholesterol, triglyceride, Apolipoprotein-A1, Apolipoprotein B, hs-CRP and homocysteine levels were measured at initial, 3. months, 6. months and 12. months of the study. Carotid intima-media thickness were measured at initial, 6. months and 12. months of the study. Bone mineral density were measured at initial and 12. months of the study. Hypertension is the most common co-morbid disorder of these cases. Hypertension frequency is significantly higher in the study group (p=0.008). Antihypertensive drug usage has been found to be significantly higher in study group than control group (p=0.007). There was no significant difference between two groups compared with fasting glucose level, lipid parameters, Apo-A1 and Apo B level alteration dependent on time. Also there was no significant alteration dependent on time in each group separately. High sensitive C-reactive protein measurements increased slightly in control group, decreased slightly in study group during follow-up. High sensitive C-reactive protein alteration was not significant in each group, statistically significant between two groups (p=0.032). But with Bonferroni correction this significance has been abolished. Homocysteine levels decreased during follow-up in study and control group. Reduction was not significantly different between two groups but in each group it has shown significance (p=0.015 and p=0.002, respectively). 50 It was not determined significant alteration dependent on time comparing CIMT measurement between groups or in each group. Also there was no significant alteration in subgroups comparing CIMT measurements. In conclusion, our study demonstrated no effect of oral bisphosphonates on lipid parameters, carotid intima-media thickness and some of the vascular inflammatory markers. As it is known that oral bisphosphonates mostly accumulate at bones following administration, they can not reach enough concentration at liver and peripheral tissue. This may be an explanation for our results, as we have found no antihyperlipidemic and atherosclerotic healing effect due to oral bisphosphonates use. Key Words: Atherosclerosis, Mevalonate Pathway, Statins. Bisphosphonates, Lipid Parameters, 51 KAYNAKLAR 1. Onat A. Erişkinlerimizde kalp hastalıkları prevalansı, yeni koroner olaylar ve kalpten ölüm sıklığı. TEKHARF çalışması verileri. Ed. A.Onat, Ohan Matbaacılık, İstanbul. 2000, s.16-23. 2. Türk halkında kalp kökenli ölümler. Türkiye kalp raporu. Yenilik Basımevi; 2000. p. 11-5. 3. Dugdale DC. Enlarged view of atherosclerosis, Cut section of artery. University of Washington School of Medicine. American Accreditation HealthCare Commission Inc 5/2/2009. 4. Dinarello CA, Porat R. Akut Faz Yanıtı. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Textbook of Medicine, 22nd edition (Türkçe). Saunders Elsevier & Güneş Kitapevi, 2006: 1733-1735. 5. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. The European Heart Journal 1999; 1 (Suppl T): 19–26. 6. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-43. 7. Haynes BF, Fauci AS. İmmün Sistem Hastalıkları, İmmün Sisteme Giriş. In: Braunwald E, Fauci AD, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison İç Hastalıkları Prensipleri. Mcgraw-Hill Companies, 2004:1806. 8. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of Creactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000;102:2165-8. 9. Zwaka TP, Hombach V, Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194–7. 10. Ansell BJ, Watson KE, Weiss RE, Fonarow GC. hsCRP and HDL effects of statins trial (CHEST): rapid effect of statin therapy on C-reactive protein and high-density lipoprotein levels: A clinical investigation. Heart Disease 2003 Jan-Feb;5(1):2-7 52 11. Mendall MA, Patel P, Ballam L. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors : a population based cross-sectional study. British Medical Journal 1996; 312: 1061-5. 12. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA. 2001;285:2486-97. 13. Sacks FM. The apolipoprotein story. Atherosclerosis 2006;(suppl 7):23-27. 14. Andrikoula M, McDowell IFW. The contribution of ApoB and ApoA1 measurements to cardiovascular risk assessment. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008;10:271-278. 15. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. The Journal of Clinical Investigation 1991;88:1785-9. 16. Lima LM, Carvalho MG, Sousa MO. Apo B/Apo A-I Ratio and Cardiovascular Risk Prediction. Arquivos Brasileiros de Cardiologia 2007; 88:140-143 17. Walldius G, Jungner I. Apolipoprotein B and apolipoprotein A-I: risk indicators of coronary heart disease and targets for lipid modifying therapy. Journal of Internal Medicine 2004; 255:188-205. 18. Walldius G, Jungner I, Holme I. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet 2001; 358:2026-2033. 19. Sniderman AD, Jungner I, Holme I, Aastveit A, Walldius G. Errors that result from the TC/HDL C ratio rather than the apo B/apo A-I ratio to identify the lipoprotein-related risk of vascular disease. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 455-61. 20. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, Wong Y, Bernardes-Silva M, Ward M. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. British Medical Journal 2000;32:208-13. 21. Celermayer DS, Sorensen KE, Georgekopoulos D. Cigarette smoking is associated with dose releated and potentially reversible impairment of 53 endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993;88:2149-55. 22. Bellamy MF, McDowell IFW, Ramsey MW. Hyperhomocystinemia after an oral methionin loaded acutely impairs endothelial function in healthy adults. Circulation 1998;98:1848-52. 23. Stuhlinger MC, Stanger O. Asymmetric dimethyl-L-arginine (ADMA): a possible link between homocyst(e)ine and endothelial dysfunction. Current Drug Metabolism 2005; 6: 3-14 24. Woo KS, Sanderson JE, Sun YY, Chook P, Cheung AS, Chan LT, Metreweli C, Lolin YI, Celermajer DS. Hyperhomocyst (e) inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 2000; 101: 116. 25. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and the risk of ischemic heart disease and stroke. JAMA 2002;288:2015-22. 26. Kaul S, Zadeh AA, Shah PK. Homocysteine Hypothesis for Atherothrombotic Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48:914-923. 27. Jules YT. How Atherosclerosis Develops. The Merck Manuals Online Medical Library 2008. 28. Stary HC. Atlas of atherosclerosis progression and regression. 2nd ed. New York: The Partheonon Publishing Group; 2003. p. 13-5. 29. Vallace P. Vasculae endothelium, its physiology and pathophysiology. In: Weatherall DJ. Oxford Text Book of Medicine, 3rd ed. Oxford, UK: Oxford Medical Publications; 1996;2:2295-300. 30. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. New England Journal of Medicine 1976;295:369-377. 31. Gimbrone MA Jr. Vascular endothelium, hemodynamic forces and atherosclerosis. The American Journal of Pathology 1999;155:1-5. 32. O’Brien KD, McDonald TO, Chait A, Allen M, Alpers C. Neovascular expression of E.selectin,intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule in human atherosclerosis and their relation to intimal leukocyte content. Circulation 1996;93:672-82. 54 33. Sanz J, Fayad ZA. Imaging of atherosclerotic cardiovascular disease. Natura 2008;451:953-957. 34. Durga J, Verhoef P, Bots ML, Schouten E. Homocysteine and carotid intima-media thickness: a critical appraisal of the evidence. Atherosclerosis 2004;176:1-19. 35. Hurst RT, Daniel NG WC, Kendall C, Khandheria B. Clinical use of carotid intima-media thickness: review of the literature. Journal of the American Society of Echocardiography 2007, 20:907-914. 36. Bots ML, Jong PTVM , Hofman A, Grobbee DE. Left, right, near or far wall common carotid intima-media thickness measurements: associations with cardiovascular disease and lower extremity arterial atherosclerosis. The Journal of Clinical Epidemiology 1997;50:801-7. 37. Furumoto T, Fujii S, Saito N, Mikami T, Kitabatake A. Relationships between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery intimamedia thickness in patients with suspected coronary artery disease. Japanese Heart Journal 2002; 43: 117-125. 38. Devine PJ, Carlson DW, Taylor AJ. Clinical value of carotid intima-media thickness testing. Journal of Nuclear Cardiology 2006;13:710-8. 39. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. New England Journal of Medicine 1999;340:14-22. 40. Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation 1993; 87: 56-/65. 41. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR. Association of coronary heart disease in-cidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993. American Journal of Epidemiology 1997; 146: 483-94. 42. Kablak-Ziembicka A, Tracz W, Przenlocki T, Pieniazek P, Sokolowski A, Konieczynska M. Association of increased carotid intimamedia thickness with the extent of coronary artery disease. Heart 2004;90:1286-90. 55 43. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. New England Journal of Medicine 1999;340:115- 26. 44. Junyent M, Zambon D, Gilabert R, Nunez I, Cofan M, Ros E. Carotid atherosclerosis and vascular age in the assessment of coronary heart disease risk beyond the Framingham Risk Score. Atherosclerosis 2008; 196:803-809. 45. Tzou WS, Douglas PS, Srinivasan SR. Increased subclinical atherosclerosis in young adults with metabolic syndrome: the Bogalusa Heart Study. Journal of the American College of Cardiology 2005;46:457-63. 46. Gepner AD, Keevil JG, Wyman RA, Korcarz CE, Aeschlimann SE, Busse KL. Use of carotid intima-media thickness and vascular age to modify cardiovascular risk prediction. Journal of the American Society of Echocardiography 2006;19:1170-4. 47. Bernard S, Serusclat A, Targe F. Incremental predictive value of carotid ultrasonography in the assessment of coronary risk in a cohort of asymptomatic type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:1158-62. 48. Meer IM van der, Bots ML, Hofman A, del Sol AI, Kuip DA van der, Witteman JC. Predictive value of non-invasive measures of atherosclerosis for incident myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 2004;109:1089-94. 49. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, Vernalis MN. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol. A Randomized Trial Comparing the Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Carotid Intima Medial Thickness. Circulation 2002;106:2055-2060. 50. Bots ML, Baldassarre D, Simon A. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? European Heart Journal 2007;28:398-406. 51. Salonen R, Salonen JT. Progression of carotid atherosclerosis and its determinants: a population-based ultrasonography. Atherosclerosis 1990; 81: 33-40. 52. Handa N, Matsumoto M, Maeda H. Ultrasonic evaluation of early carotid atherosclerosis. Stroke 1990;21:1567-72. 56 53. Jadhav SB, Jain GK. Statins and osteoporosis: new role for old drugs. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2006;58:3-18. 54. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-9. 55. Heart Protection Study Collaborative Group. Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22. 56. Marchioli R, Marfisi RM, Carinci F, Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice. The case of cholesterol-lowering interventions in the secondary prevention of coronary heart disease. Archives of Internal Medicine 1996;156:1158-72. 57. Crea F, Monaco C, Lanza GA, Maggi E, Ginnetti F, Cianflone D. Inflammatory predictors of mortality in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Clinical Cardiology 2002;125:461-6. 58. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998;279:1643-50. 59. Gupta S. Does aggressive statin therapy offer improved cholesterolindependent benefits compared to conventional statin treatment? The International Journal of Cardiology. 2004;96:131-9. 60. Baykan M. Hiperlipidemide Statinler. In: Ersanlı M, ed. Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Dergisi, Hiperlipidemi Özel Sayısı. Türkiye Klinikleri, 2006:57-65. 61. Wong WW, Dimitroulakos J, Minden MD, Penn LZ. HMG-CoA reductase inhibitors and the malignant cell:the statin family of drugs as triggers of tumorspesific apoptosis. Leukemia 2002; 16:508-19. 62. Mundy G, Garrett R, Harris S, Chan J, Chen D, Rossini G, Boyce B, Zhao M, Gutierrez G. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999;286:1946-9. 63. Bauer DC. HMG CoA reductase inhibitors and the skeleton: a comprehensive review. Osteoporos International 2003;14:273-82. 57 64. Hamelin BA, Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: revelance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends in Pharmacological Sciences 1998; 19: 26-37. 65. von Stechow D, Fish S, Yahalom D, Bab I, Chorev M, Müller R, Alexander MJ. Does simvastatin stimulate bone formation in vivo? BMC Musculoskeletal Disorders 2003; 4:8. 66. Samancı N, Öksüz MC, Balcı N, Arman M. HMG-CoA Redüktaz İnhibitörlerinin (Statinler) Kemik Mineral Yoğunluğu ve Metabolizmasına Etkileri. Osteoporoz Dünyasından 2004; 10:61-64. 67. Uysal AR, Delibası T, Erdogan MF, Kamel N, Baskal N, Tonyukuk V, Corapcioglu D, Güllü S, Erdogan G. Effect Of Simvastatin Use On Bone Mineral Density In Women With Type 2 Diabetes. Endocrine Practice 2007;13:114-116. 68. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. Effects of antifracture drugs in postmenopausal, male and glucocorticoid-induced osteoporosis—usefulness of alendronate and risedronate [Review]. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2007;8:2743-2756 69. Finkelstein JS. Osteoporoz Tanım, Epidemiyoloji. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Textbook of Medicine, 22nd edition (Türkçe). Saunders Elsevier & Güneş Kitapevi, 2006:1547-1548. 70. Çorakçı A. Osteoporozun Tanımı, Epidemiyolojisi ve Sınıflandırılması. In: Koloğlu S, ed. Osteoporoz. Ankara :Ajans-Türk Basın ve Basım A.Ş. , 1998:7-23. 71. Çorapçıoğlu D. Osteoporoz. In: Erdoğan G, ed. Klinik Endokrinoloji. Ankara: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTIP A.Ş. Yayınları, 2003:483-490. 72. Russell RG. Bisphosphonates: from bench to bedside. Annals of the New York Academy of Sciences 2006;1068:367-401. 73. Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporosis International 2008;19:733-59. 58 74. Boonen S, Laan RF, Barton IP, Watts NB. Effect of osteoporosis treatments on risk of non-vertebral fractures: review and meta-analysis of intention-totreat studies. Osteoporosis International 2005;16:1291-8. 75. Çorapçıoğlu D. Metabolik Kemik Hastalıkları. In: Candan İ, ed. Medikal Tedavi. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Antıp A.Ş. Yayınları, 2003:775782. 76. Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 2000;88:2961-78. 77. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 1996;18:75-85 78. Rosen HN. Pharmacology of bisphosphonates. UptoDate;2008 79. Fleisch H. Pharmacokinetics. In: Bisphosphonates in Bone Disease: From the Laboratory to the Patient, Fleisch H (Ed), University of Berne, Berne, Switzerland, 2000. 80. Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From The Laboratory to the Clinic and Back Again. Bone 1999;25:97-106. 81. Maricic M. New and emerging treatments for osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology. 2007;19(4):364-9 82. Rosen HN. Bisphosphonates in the management of osteoporosis in postmenopausal women. UptoDate;2008 83. Russell RG. Bisphosphonates: Mode of Action and Pharmacology. Pediatrics 2007; 119 Suppl;S150-S162. 84. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, Wu X, Knapp S, Ebetino FH, Rogers MJ, Russell RG, Oppermann U. The molecular mechanism of nitrogencontaining bisphosphonates as antiosteoporosis drugs. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006;103(20):7829-34. 85. Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, Luckman SP, Hahn FM, Poulter CD, Ebetino, Rogers MJ. Structure-Activity Relationships for Inhibition of Farnesyl Diphosphate Synthase in Vitro and Inhibition of Bone Resorption 59 in Vivo by Nitrogen-Containing Bisphosphonates. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics 2001;296:235-242. 86. Hall A. Rho GTPases and the actin cytoskeleton. Science 1998;279:509-14. 87. Ciosek CP, Magnin DR, Harrity TW. Lipophilic 1, 1-Bisphosphonates are potent squalene synthase inhibitors and orally active cholesterol lowering agents in vivo. The Journal of Biological Chemistry 1993;286:248323-37. 88. van Beek E, Pieterman E, Cohen L, Lowik C, Papapoulos S. Nitrogencontaining bisphosphonates inhibit isopentenyl pyrophosphate isomerase/farnesyl pyrophosphate synthase activity with relative potencies corresponding to their antiresorptive potencies in vitro and in vivo. Biochemical and Biophysical Research Communications 1999;255:491-494. 89. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney International 2003; 64:281– 289. 90. Markowitz GS, Apple GB, Fine PL, Fenves AZ , Loon NR, Jagannath S, Kuhn JA, Dratch AD, D'Agati VD. Collapsing Focal Segmental Glomerulosclerosis Following Treatment with High-Dose Pamidronate. American Society of Nephrology 2001;12:1164-1172. 91. Koshiyama H, Nakamura Y, Tanaka S, Minamikawa J. Decrease in Carotid Intima-Media Thickness after 1-Year Therapy with Etidronate for Osteopenia Associated with Type 2 Diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000;85:2793-2796. 92. Kramsch DM, Aspen AJ, Rozler LJ. Atherosclerosis: Prevention by agents not affecting abnormal levels of blood lipids. Science 1981;213:1511-12 93. Delibasi T, Emral R, Erdogan MF, Kamel N. Effects of Alendronate Sodium Therapy on Carotid Intima Media Thickness in Postmenopausal Women With Osteoporosis. Advances in Therapy 2007;24:319-325. 94. Green JR. Antitumor Effects of Bisphosphonates. Cancer 2003;97(3 Supplement):840-7. 95. Santini D, Vespasiani Gentilucci U, Vincenzi B. The antineoplastic role of bisphosphonates: from basic research to clinical evidence. Annals of Oncology 2003;14:1468-1476. 60 96. Santini D, Vincenzi B, Avvisati G, Dicuonzo G, Battistoni F, Gavasci M, Salerno A, Denaro V, Tonini G. Pamidronate induces modifications of circulating angiogenetic factors in cancer patients. Clinical Cancer Research 2002;8:1080-1084. 97. Vincenzi B, Santini D, Dicuonzo G, Battistoni F, Gavasci M, La Cesa A, Grilli C, Virzì V, Gasparro S, Rocci L, Tonini G. Zoledronic acid-related angiogenesis modifications and survival in advanced breast cancer patients. Journal of Interferon and Cytokine Research 2005;25:144-51. 98. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000; 14: 249-257. 99. Buhaescu I, Izzedine H. Mevalonate pathway: A review of clinical and therapeutical implications. Clinical Biochemistry 2007;40:575-584. 100. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE, Perrone MH. Bisphosphonates used for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis. Journal of Lipid Research 1992;33:1657-1663. 101. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Russell RG. Nitrogen-containing biphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent posttranslational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. Journal of Bone and Mineral Research 1998;13:581-589. 102. Gozzetti A, Gennari L, Merlotti D, Salvadori S, De Paola V, Avanzati A, Franci B, Marchini E, Tozzi M, Campagna MS, Nuti R, Lauria F, Martini G. The effects of zoledronic acid on serum lipids in multiple myeloma patients. Calcified Tissue International 2008;82:258-62. 103. Burnett JR, Vasikaran SD. Cardiovascular disease and osteoporosis: is there a link between lipids and bone?. Annals of Clinical Biochemistry 2002;39:203-210. 104. Ritva Ylitalo. Bisphosphonates and atherosclerosis. General Pharmacology 2002;35:287-296. 105. Ylitalo R, Oksala O, Yla-Herttuala S, Ylitalo P. Effects of clodronate (dichloromethylene bisphosphonate) on the development of experimental 61 atherosclerosis in rabbits. Journal of Laboratory and Clinical Medicine 1994;123:769-776 106. Adami S, Braga V, Guidi G, Gatti D, Gerardi D, Fracassi E. Chronic Intravenous Aminobisphosphonate Lipoprotein Cholesterol and Therapy Decreases Increases Low-Density High-Density Lipoprotein Cholesterol. Journal Of Bone And Mineral Research 2000;15:599-604. 107. Montagnani A, Gonnelli S, Cepollaro C, Campagna MS, Franci MB, Pacini S. Changes in serum HDL and LDL cholesterol in patients with Paget’s bone disease treated with pamidronate. Bone 2003;32:15-9. 108. Frolik CA, Bryant HU, Black EC, Magee DE, Chandrasekhar S. Timedependent changes in biochemical bone markers and serum cholesterol in ovariectomized rats: Effects of raloxifene HCl, tamoxifen, estrogen, and alendronate. Bone 1996;18:621-627. 109. Sato M, Gransser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson DD, Golub E, Rodan GA: Bisphosphonates action. Alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. The Journal of Clinical Investigation 1991; 88:2095-2105. 110. Tıkız C, Taneli F, Tüzün Ç. Postmenopozal Osteoporozlu Olgularda Bisfosfonat Tedavisinin Kan Lipid Parametreleri Üzerine Etkisi. Osteoporoz Dünyasından 2005;11:12-17. 111. World Health Organisation. Guidelines for Prelinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis. 1998. 112. Siegel S, Castellan NJ Jr. Non-parametric statistics for the behavioral sciences. New York: McGraw-Hill Inc. , 1988; Chapter 7.2: p 180. 113. Jackson B, Gee AN, Guyon Y. Hypocholesterolaemic and antiaterosclerotic effects of tetra-iso-propyl 2-(3, 5-di-tert butyl-4-hydroxyphenil) ethyl-1, 1 diphosphonate (SR-9223i). Arzneimittel Forschung Drug Research 2000;50:380-86. 114. Amin D, Cornell SA, Perrone MH. 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidene-1, 1-bisphosphonic acid as a potent inhibitor of squalene synthase. Arzneimittel Forschung Drug Research 1996;46:759-62. 62 115. Celiloglu M, Aydin Y, Balci P, Kolamaz T. The effect of alendronate sodium on carotid artery intima-media thicness and lipid profile in women with postmenopausal osteoporosis. Menopause 2009;16:689-693. 116. Frolick CA, Bryant HU, Black EC. Time-dependent changes in biochemical bone markers and serum cholesterol in ovarectomized rats: effects of raloxifene HCL, tamoxifene, estrogen and alendronate. Bone 1996;18:62127. 117. Sato M, Grasser W, Endo N. Bisphosphonates action: alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. The Journal of Clinical Investigation 1991;88:2095-2105. 118. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. New England Journal of Medicine 2000;342:836-843. 119. UKPDS Group. Effect of blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 854-865. 120. Alexander RW. Hypertension and the Pathogenesis of Atherosclerosis. Oxidative Stress and the Mediation of Arterial Inflammatory Response: A New Perspective. Hypertension 1995;25:155-161. 121. Chobanian AV. Can antihypertensive drugs reduce atherosclerosis and its clinical complications? The American Journal of Hypertension 1994;7:119125. 63
