Şef: Op.Dr. İnci DAVAS Dr. Çağan YARDIM (Uzmanlık Tezi) İstanbul
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 2. KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ Şef: Op.Dr. İnci DAVAS ADNEKSİYAL KİTLELERİN BENİGN VE MALİGN AYRIMINDA CA125, CA 15-3, CA 19-9, KARSİNOEMBRİYOJENİK ANTİJEN, ALFAFETOPROTEİN SERUM DÜZEYLERİNİN, TRANSVAJİNAL ULTRASONOGRAFİ, RENKLİ DOPPLER ULTRASONOGRAFİ ve MALİGNANSİ RİSKİ ENDEKSİ (RMI)’NİN TANISAL DEĞERİ Dr. Çağan YARDIM (Uzmanlık Tezi) İstanbul- 2009 ÖNSÖZ Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde yaptığım asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her konuda bilimsel ve manevi desteğini gördüğüm ve bu tez çalışmasının oluşturulmasında katkıları bulunan, eğitimim süresince yol gösteren, gelecekteki meslek hayatımda bana yardımcı olacak deneyimleri kazanmamda büyük emeği olan ve desteğini her zaman yanımda hissettiğim değerli Klinik Şefim Op.Dr.İnci Davas’a saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Klinik Şef Yardımcısı Op .Dr.Atıf Akyol’a; uzmanlarım Op.Dr.Ahmet Varolan, Op.Dr.Ali Yazgan, ve Op.Dr.Arzu Koç Bebek’e, Asistanlık eğitimim süresince bütün zorlukları paylaştığımız asistan arkadaşlarıma, Tezimin her aşamasındaki yardım ve desteğinden dolayı eşim Dr. Duygu Yardım’a sonsuz teşekkür ederim. Gönülleri daima benimle olan, sevgilerini her zaman yanımda hissettiğim ve gurur duyduğum aileme de sonsuz saygı ve sevgilerimle..... Dr. ÇağanYARDIM İstanbul 2009 2 KISALTMALAR USG :Ultrasonografi TVUSG: Trans vaginal ultrasonografi TAUSG: Trans abdominal ultrasonografi RDUSG:Renkli doopler ultrasonografi WHO : Dünya sağlık örgütü DES : Dietilstilbestrol MUC 1: Musin antijeni 1 ( Ağır glikoprotein yapıda yüzey transmembran proteini) CA-125: Kanser antijen 125 CA15-3: Kanser antijen 15-3 CA19-9: Kanser antigen 19-9 CEA : Karsinoembriyojenik antijen AFP : Alfafetoprotein RMI : Malignansi risk indexi FSH : Folikül stimüle edici hormon LH : Luteinize edici hormon TSH : Tiroid stimule edici hormon RI : Rezistif indeks PI : Pulsatif indeksleri RMI : Risk malignansi indeks PID : Pelvik inflamatuar hastalığı LR : Likehood ratio 3 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ............................................................................................................................... 2 KISALTMALAR................................................................................................................ 3 İÇİNDEKİLER................................................................................................................... 4 GİRİŞ.................................................................................................................................. 5 GENEL BİLGİLER............................................................................................................ 7 Bening Adneksiyal Kitleler..................................................................….........................8 Fonksiyonel Over Kistleri……………………………....................................................... 9 Hemorojik Kist...........................................................………………………………...…. 9 Gebelik Luteoması.............................................................................................................. 9 Endometriozis..................................................................................................................... 10 Polikistik Over Sendromu……………………................................................................... 10 Tubaovaryen Abse...............................................................................................................11 Adneksiyal Torsiyon........................................................................................................... 11 Paraovaryan Kistler……………………............................................................................. 11 Ektopik Gebelik...................................................................................................................11 Benign Ovaryan Kitleler...................................................................................................13 Epitelyal Ovaryan Tümörler................................................................................................13 Seks Kord - Stroma Kaynaklı Tumorler..............................................................................15 Germ Hucreli Tumorler.......................................................................................................15 Malign Ovaryan Kitleler...................................................................................................16 Malign Epitelyal Over Tumorleri........................................................................................16 Germ Hücreli Malign Over Tumorleri................................................................................ 19 Seks Kord - Stroma Kaynaklı Malign Tumorler................................................................. 22 Metastatik Tümörler.................................................................……………………….….. 24 Tümör Belirteçleri............................................................................................................ 24 Gri Skala ve Renkli Doppler Ultrasonografi……......................................................... 27 Malignansi Risk Endeksi (RMI).................................................................................... 29 MATERYAL METHOD.....................................................................................................31 BULGULAR....................................................................................................................... 33 TARTIŞMA........................................................................................................................ 61 SONUÇ……........................................................................................................................66 OLGULAR…...................................................................................................................... 67 KAYNAKLAR................................................................................................................... 69 4 GİRİŞ Son yıllarda over kanserinin tanısı ve tedavisinde önemli gelişmeler olmasına rağmen, erken tanının bir şans olarak kalması nedeniyle, over kanseri en çok ölüme yol açan jinekolojik malignitedir. Lokal yada yaygın tutulumdan sonra over tümörlerinin %70’i teşhis edilebilmesine rağmen , son 30 yılda hayatta kalma oranlarında değişme olmamıştır. Beş yıllık sağkalım lokalize hastalıkta %93, uzak metastazların varlığında ise %28 olarak hastalığın yaygınlık derecesine göre değişmektedir(1,2). Over kanserinin, diğer jinekolojik kanserlerden farklı olarak, hastaların hekime başvurmasına sebep olacak erken ve özgül uyarıcı belirtileri olmadığı için, bu hastaların 2/3’unden fazlası ancak Evre III-IV’de tanı almaktadır(3). Bu nedenle erken donemde tanı konulabilirse, mortalitenin azaltılması yanında, hastalıklı kadınların yaşam kalitesi artacak ve tedavi maliyetleri azalacaktır(4). Erken dönemde over malignitelerinin saptama çabaları ile buna bağlı sayısı artan istenmeyen cerrahi girişimlerin morbidite ve mortalitesindeki artış asıl klinik ikilemi oluşturmaktadır. Bu hastaların daha iyi seçilebilmesi için yeni tanı yöntemlerinin geliştirilmesi gerekli olmuştur. Değerlendirmede kullanılacak testler hangi adneksiyal kitlenin malignite riski taşıdığını belirtmeli, ucuz ve hastalar tarafından kolay kabul edilebilir olmalı ve her jinekoloji kliniğinde kolaylıkla uygulanabilmelidir. Bu testlerden bazıları ultrasonografi (USG) ve serum CA-125’dir(5). Bazı çalışmalarda, renkli akım Doppler USG (RDUSG)’nin adneksiyal kitlelerin değerlendirilmesinde faydalı olabileceği belirtilmektedir(6). Ancak kanıta dayalı tıp açısından incelendiğinde, RDUSG’nin adneksiyal kitlelerin değerlendirilmesindeki rolü henüz anlaşılmış değildir(5). Adneksiyal kitlelerin değerlendirilmesinde, daha ayrıntılı bilgi vermesi ve daha yüksek duyarlılığa sahip olması nedeniyle transvajinal ultrasonografi, transabdominal ultrasonografiye tercih edilmelidir(7). Ancak bu tanı yöntemlerinin tek başına yetersizliğinden dolayı multimodal tarama olarak adlandırılan, bu metodların birlikte kullanımları devreye girmiştir. Sassone ve ark’ı, 1991 yılında, geleneksel “gray scale” transvajinal ultrasonografi ile overin malign ve benign tümörlerinin ayırıcı tanısında yardımcı olması amacı ile ultrasonografide skorlama sistemini bildirmişlerdir. Bu skorlama sistemi, lezyonun duvar kalınlığı, iç duvar yapıları, septanın özellikleri ve lezyonun ekojenitesi temeline dayanmaktadır. Elde edilen puanlar ile tümörün özellikleri ortaya konmakta ve kabul edilebilir bir doğrulukta malign tümörler benign tümörlerden ayırt edilebilmektedir(8). Tek başına morfolojik skorlama sisteminin etkinliği, 5 malign ve benign tümörlerin birbirleri ile ortak özellikler gösterdiği durumlarda ise belirgin olarak azalmaktadır. Jacobs ve ark’ı, 1990 yılında, adneksiyal kitlelerin malign benign ayrımında serum CA-125, menopoz durumu ve USG bulgularından hesaplanan Malignansi Riski Endeksi (RMI)’nin kullanılmasını önermişlerdir. RMI için eşik değer 200 seçilmesi ile malign adneksiyal kitleler %85,4 duyarlılık ve %96,9 özgüllükle tanımlanabilmektedir(9). Adneksiyal kitlelerin düşük ya da yüksek malignite riskli olarak belirlenmesi hastaların, uygun cerrahi girişim için gerekli merkezlere yönlendirilmesi açısından önem taşımaktadır. 6 GENEL BİLGİLER Adneksler; fallop tüpleri, broad ligament, overler ve broad ligament içindeki embriyolojik artıklardan oluşur. Adneksiyal kitleler, bu yapıların hepsinden kaynaklanabilirse de en sık ovaryan kökenli olmaktadır. Fallop tüplerinden malignensi gelişimi nadirdir, fakat fallop tüplerinden enflamatuar olaylar sonucu gelişen yapılarda kendilerini adneksiyal kitle olarak gösterebilirler. Adneksial kitlelerin yönetiminde ayırıcı tanı çok önemlidir. Bu bölgeden köken alan kitlelerin hepsinde malignite potansiyeli olduğundan dolayı temel yaklaşım, kanserle ilişkili mortalite ve morbiditeyi azaltmak için erken tanıyı arttırmak olmalıdır. 7 Tablo 1: Adneksiyal kitlelerin kaynaklandıkları dokulara göre sınıflanması(10). ADNEKSİYAL KİTLE Jinekolojik Organ Kaynaklı Jinekolojik Organlardan Kaynaklanmayan Ovaryan Fizyolojik kist Neoplastik Olmayan Folikül kisti Apendiks absesi Korpus Luteum Divertiküloz Teka-Lutein kisti Barsak-Omentum adezyonları Gebelik Luteoması Peritoneal kist Polikistik over Rektosigmoidde feçes Enflamatuar kist Dolu mesane Ovaryen kaynaklı olmayan Pelvik böbrek Ektopik gebelik Urakus kisti Konjenital anomali Anterior sakral meningosel Embriyolojik kalıntı Uterus-tubal kaynaklı Pyosalpenks Hidrosalpenks Ovaryen Epitelyal Neoplastik Karsinom Germ hücreli Sigmoid kolon kaynaklı Seks kord stromal Çekum kaynaklı Metastaz Apendiks kaynaklı Ovaryan kaynaklı olmayan Mesane kaynaklı Leiomyoma Retroperitoneal neoplazm Paraovaryan kist Presakral teratom Endometriyal karsinom Tubal karsinom 8 BENİGN ADNEKSİYAL KİTLELER FONKSİYONEL OVER KİSTLERİ Fonksiyonel kistler üreme çağında klinik olarak tanımlanabilir kistlerin en sık görülenidir. Adnekslerdeki nonneoplastik kitlelerin en sık görüleni ovulasyonla ilişkili olarak oluşan ve bu nedenle fonksiyonel kist olarak adlandırılan kistlerdir. Bu grupta folikül kisti, korpus luteum ve teka-lutein kistleri bulunmaktadır. FOLİKÜL KİSTİ Fonksiyonel over kistleri arasında en sık görülenidir. Ovulasyonda, folikül rüptüre olmazsa veya kalan atretik foliküller involüsyona uğramazsa folikül kisti meydana gelir. Bir kiste folikül kisti diyebilmek için, çapının 2,5 cm.’nin üzerinde olması gerekir. Sonografide, genellikle tek taraflı, boyutları 3 ile 8 cm arasında değişen ince duvarlı, uniloküler kistlerdir. Sıklıkla pelvik muayene ve transvaginal (TVUSG) de tesadüfen saptanırlar. Kist boyutları çok artarsa, kist sıvısının basıncı ile duvardaki granülosa hücreleri silinir. Bu durumda kistin orijini tayin edilemez ve sıklıkla “basit kist” olarak isimlendirilir. Folikül kistleri, çoğu kez spontan olarak birkaç gün ya da iki hafta içinde regrese olur. Bu, bazı kistlerde 6-8 hafta gibi daha uzun zaman alabilir ( 11,12 ). CORPUS LUTEUM KİSTİ Ovulasyon olursa, internal kanama veya kist formasyonu nedeni ile oluşan corpus luteum da anormal olarak büyüyebilir. Corpus luteum boyutunun 3 cm’ yi geçmesi ile kist adını alır. Hassas gebelik testlerinden önce adet gecikmesi, adneksiyal kitle ve ağrı triadı ile tanımlanan, ayırıcı tanıda ektopik gebelikten ayırt edilmesi gereken Halban sendromu’na yol açmakta idi. Folikül kistlerinden daha az sıklıkla görülürler, daha kalın duvarlıdırlar ve daha büyük olmaya eğilimlidirler. Sonografide, genellikle unilateral 5-10 cm çaplarında ince ve düzgün duvarlı, hemoraji mevcut ise lümende retikülasyon oluşturan kistik lezyonlardır. Genellikle spontan regrese olur (13). 9 TEKA LUTEİN KİSTİ Aşırı gonadotropin salgısına bağlı trofoblastik hastalıklar, ikiz gebelik veya ovulasyon indüksiyonu amacı ile gonadotropin kullanımına bağlı ovaryan hiperstimülasyon durumlarında görülür ve hemen daima çift taraflıdır. Histolojik incelemede folikülleri içeren over stromasının aşırı lüteinizasyonuyla karakterizedir. Teka lütein kistlerine normal gebeliklerde çok sık rastlanılmaz. Overlerin makroskopik incelenmesinde ince duvarlı, farklı boyutlarda sarı ve düz çok sayıda teka lütein kistleri görülür(14). Sonografide, hemen daima bilateral, ince duvarlı, multilokule, çok büyük boyutlara ulaşan kistik lezyonlar şeklindedir. HEMORAJİK KİST Korpus luteum ve foliküler kistlerde görülürler. Sonografide kanama ve pıhtının organizasyonuna bağlı retiküler-trabeküler internal patern veren kompleks bir kistik kitle şeklindedir. Solid kitlelerden ayrımında lümen içi vaskülarizasyonun saptanmaması önemlidir. Genelde aylık periyotta regrese olurlar. GEBELİK LUTEOMASI Gebelik esnasında overlerden kaynaklanan solid fakat neoplastik olmayan büyük bir kitledir. HCG stimülasyonu ile olduğu düşünülür ve gebelik sonrası regrese olur (14). ENDOMETRİOSİS Endometriyal dokunun uterus dışındaki varlığı olarak tanımlanır. Endometriyal doku, ovaryan siklüs ile birlikte aktivite gösterir ve içleri eskimiş kan ile dolu, gittikçe büyüyen, çok sayıda, belirgin septasyon içerebilen kistler oluşur. Üreme çağındaki kadınların yaklaşık %10-20 sinde infertilite problemi olan kadınların ise yaklaşık %40-50 sinde bulunduğu gösterilmiştir(15). Diffüz ve lokalize ( endometrioma) olmak üzere iki formu vardır. Daha sık görülen diffüz formda abdominopelvik organların serozal yüzeylerinde ve peritonda küçük endometrial doku implantları mevcut olup dokular hormonlara duyarlı olduğundan menstruasyon sırasında kanayarak lokal inflamatuar reaksiyon, pelvik organlarda anatomik bozulmaya ve adhezyonlara sebep olurlar. Endometrioma, diğer adıyla çikolata kisti lokalize formu olarak adlandırılır. Endometriomalar iyi sınırlı, unilokuler veya multilokuler, diffüz homojen internal ekojeniteler içeren kistik kitle 10 şeklinde tipik sonografik görünümleri vardır. Ayrıca lümende anekoik görünüm, internal sıvı-sıvı seviyesi, hemorajik mayii ve satellit kistler nedeniyle septasyonlar (kist içinde kist görünümü) olabilir ( 16 ) Endometriyozis için yüksek riskli populasyonda yapılan pek çok araştırmada serum CA-125 seviyesinin iyi spesifiteye (%86- %100) fakat zayıf sensitiviteye (%13) sahip olduğu gösterilmiştir (17). Sağlıklı kadınlarda ve endometriyozisli kadınlarda CA125 en yüksek seviyelerine menstruasyon sırasında, en düşük seviyelerine ise midfolliküler ve periovulatuar fazda ulaşılmaktadır. Zayıf sensitivitesine rağmen pek çok çalışmada CA-125 seviyelerinin endometriyozis evresi ile korele olduğu ve medikal ve cerrahi tedaviye cevabı tahmin etmede kullanılabileceği gösterilmiştir (18). POLİKİSTİK OVER SENDROMU İlk kez 1935’ de Stein ve Leventhal tarafından amenore, obezite ve hirsutismus triadı olarak tanımlanmıştır (19). Bu sendromun 4 ana belirtisi oligo-amenore, hirsutizm, infertilite ve obezitedir. Overler çift taraflı olarak normalin 2-5 katı kadar büyüktür ve yüzeylerinde genelikle çapları 1 cm’yi geçmeyen çok sayıda ufak kistin bulunduğu kalınlaşmış beyaz korteks bulunur. TUBO-OVARYAN ABSE Akut pelvik enflamatuar hastalığın (PID) son basamağıdır. Tanısı, PID olan hastada pelvik kitlenin saptanması ile konur. TVUSG’de görünümü oldukça heterojen olduğundan malign over tümörleri ile karışabilir. ADNEKSİYAL TORSİYON Adneksiyal torsiyon alt abdominal ağrının sık olmayan bir nedenidir. Geçmişte adneks, bazı yazarlar tarafından adneksin detorsiyone edilmesinin tromboemboli ve enfeksiyon riskini arttırdığını söylemesi yüzünden çıkarılıyordu. Giderek olaya dahil olan adneksin tersine çevrilerek reperfüzyonu ve viabilitesi mevcutsa korunması fikri baskın olmaya başlamıştır (20). 11 PARAOVARYAN KİSTLER Paraovaryan kistler, wolfian kanal sisteminin distal kalıntılarından oluşurlar. Karakteristik olarak fallop tüpü ve overler arasında yerleşmiştirler. Sonografikolarak ince duvarlı, düzgün kenarlı, ünilokuler kistik kitle şeklindedir. Paraovaryan tümörlerde malignite sıklığı oldukça düşüktür ve bir çalışmada bu oran %2 olarak bildirilmiştir(21). EKTOPİK GEBELİK Genellikle tubal yerleşimli iken, nadir de olsa ovaryan gebelik olabilir. Rüptüre, ancak kendini sınırlamış, hematom oluşmuş ektopik gebelik heterojen görünüme sahip kitle oluşturduğundan ayırıcı tanıda tuboovaryan abse veya malign over tümörü ile karışabilir. Günümüzde beta HCG’nin duyarlı ölçümlerine imkan veren teknikler ve yüksek rezolüsyonlu transvajinal ultrasonografi sayesinde ektopik gebeliğin erken tanısı mümkündür (22). Over Tümörlerinin Histogenetik Sınıflandırılması (WHO) I.Çölemik Epitelden Köken Alanlar A. Seröz Tümörler B. Müsinöz Tümörler C. Endometriyoid Tümörler D. Berrak Hücreli (=Clear cell, Mezonefroid) Tümörler E. Transisyonel Hücreli (Brenner) Tümörler F. Karsinosarkom ve Mikst Mezodermal Tümörler G. İndiferansiye Tümörler II. Germ Hücrelerden Köken Alanlar A. Disgerminom B. Endodermal Sinus Tümörü C. Teratom 12 * immatür * matür * özelleşmiş (Struma Ovarii, Karsinoid vs..) D. Embriyonel Karsinom E. Poliembriyom F. Koryokarsinom G. Gonadoblastom H. Mikst Germ Hücreli Tümör III. Gonadal Stromadan Kaynaklanan Neoplazmlar A. Granuloza-Teka Hücreli Tümörler *Granüloza Tümörü *Tekoma B. Sertoli-Leydig Hücreli Tümörler *Arhenoblastoma *Sertoli Tümör C.Gynandroblastoma D. Lipid Hücreli Tümörler IV. Mezankim Kaynaklı Tümörler A. Fibroma, Hemanjiyom, Leiomyom, Lipom B. Lenfoma C. Sarkom V. Metastatik Tümörler A. GIS (Krukenberg) B. Meme C. Endometriyum D. Lenfoma 13 BENİGN OVARYAN KİTLELER EPİTELYAL TÜMÖRLER Over yüzey epitelinden (çölemik epitel) ve mezotelyumdan köken alırlar. Tüm over tümörlerinin %90’ı epitelyal orjinlidir. Seröz Kistadenom Tüm benign over tümörlerinin %15-25’ini oluştururlar. % 20-50 oranında çift taraflıdır. Ortalama çapları 5-15 cm kadardır, ancak seyrek de olsa 20-30 cm boyutlarına ulaşabilirler. %10-30 olguda kistin iç yada dış yüzeyinde papiller yapılar izlenir ve bunlar genelde çift taraflı olup malignite riski, papiller yapı içermeyenlere göre daha fazladır. Bazen stromada, tümöre karşı oluşan immünolojik yanıtın sonucu olarak papiller yapılarda dejenerasyon ve sonrasında kalsifiye odaklar (Psammoma cisimcikleri) oluşur. Bazı yazarlar Psammoma cisimcikleri içeren tümörlerde malignite potansiyelinin daha az olduğunu öne sürmektedir.(23). Müsinöz Kistadenom Müsinöz kistadenomlar dev boyutlara ulaşabilirler. 14 kilogram üzerinde birçok vaka rapor edilmiştir. Makroskopik incelemede, düzgün kapsüllü, yuvarlak veya ovoid bir kitle vardır, genellikle translüsen mavimsi veya gri-beyaz görünümdedir. Kistin iç kısmı septalarla küçük lobüllere ayrılmıştır ve temiz müsinöz bir sıvı içerir. Papillalar nadiren görülür. Mikroskopik incelemede döşeyici epitel soluk boyanan bazalde yerleşmiş nükleusu olan yüksek hücrelerden oluşur. Sıklıkla goblet hücreleri görülür. Uygun boyama yöntemleri ile hücrelerin müsinden zengin olduğu görülebilir. Benign ovaryan neoplazilerin %20-30’unu oluştururlar. Ortalama çapı 15-30 cm dir. Seröz tümörlere göre bilateralite oranı daha azdır (%5-10) (14). 14 Endometriyoid Tümör Endometriyuma benzer glandlar içeren benign stromal proliferasyonla karakterizedir. En sık tanımlanan tipleri endometrioid adenofibromadır. Endometrioid adenofibromlar ve atipik proliferatif endometrioid tümörler tüm epitelyal over tümörlerinin %1’nden azını oluşturur. Brenner Tümörleri Brenner tümörü gros olarak fibroma benzeyen nadir bir ovarian neoplazmdır. Tüm over tümörlerinin %1-2’sini oluşturmaktadır ve %5-15 olguda çift taraflıdır. Nadiren maligndir. Genellikle solid kıvamdadır. Mikroskopik incelemede belirgin olarak hiperplastik fibromatöz matriks arasına yayılmış epiteloid hücre adacıkları görülür. Epiteloid hücreler, büyük büyütme ile longitudinal yarıklanan nükleuslar nedeniyle kahve çekirdeği ‘’coffee bean’’ yapısı gösterir (24). Berrak Hücreli (=Clear Cell, Mezonefroid) Tümör Benign formları oldukça nadirdir. En sık gözlenen benign formu berrak hücreli adenofibromdur. Klinik bulgular diğer benign over tümörlerine benzer ve endometrioid tümörler gibi patoloji piyeslerinde tanımlanan bir tümördür. Ortalama yaşı 45 dir. SEKS KORD – STROMAL KAYNAKLI TÜMÖRLER Fibroma Overdeki stromal hücrenin ayrımlaşması kollajen üreten fibroblast yönünde olursa fibroma adını alır. Sert ve solid yapıda olan bu tümörlerin boyutları genellikle küçüktür, ancak 15-20 cm çaplarına da ulaşabilir. Tekoma Overdeki stromal hücrenin ayrımlaşması steroid hormon üreten teka hücresi yönünde olursa tekoma adını alır. 15 Hilus Hücreli Tümörler Leydig hücreli tümörler grubuna dahil olurlar. Over hilusu ve daha seyrek olarak stroma kaynaklıdırlar. Nadiren ele gelen kitle oluştururlar. GERM HÜCRELİ TÜMÖRLER Matür Kistik Teratom (Dermoid Kist) En sık gözlenen germ hücreli tümör olan matür kistik teratom, tüm benign ovaryan neoplazilerin %40-50’sini oluşturmaktadır(25). Matür kistik teratomların %80’den fazlası doğurganlık çağında, ortalama 30 yaşlarında görülür. Dermoid kistlerin %10-15’i bilateraldir(26). Tipik olarak matür kistik teratoma, embriyonal her üç germ tabakasınıda içerir (endoderm, mezoderm, ektoderm). Her üç germ tabakasından da eleman içermesi (sebase sıvı, kıl,diş) kolay tanınmasını sağlar(14). Neoplastik transformasyonu çok nadirdir ve bu malign transformasyon içerdiği epitelyal elementlerden başlar. Malign transformasyonu, en sık olarak skuamaoz hücreli karsinoma olarak görülür. Adenokarsinoma ve karsinoid formuda nadir olarak ortaya çıkabilir. Dermoid kistin kliniğine baktığımızda; çoğu asemptomatik olabildiği gibi, torsiyon ve ovaryan infarkt veya spontan rüptür (hastaların %3-7'de gözükür ve bunların da % 15'inde akut kimyasal peritonit oluşur.), enfeksiyon, çevre abdominal organlara fistül sonucu oluşan semptomlar veya irregüler mens ve pelvik ağrı şikayetleri ile karşımıza çıkabilir (27). Monodermal Teratomlar Bu tümörlerde tek bir doku dominant olarak bulunmaktadır. Struma Ovarii: Monodermal teratomlar içerisinde en sık görülenidir (kistik teratomların %1’i). Tamamen veya tama yakın tiroid dokusu içermektedir. 50-60 Yaşlarında sık görülmektedir ve malign dönüşüm olasılığı %5’tir(28). Karsinoid: Çok nadir görülmektedir (<%1). Genellikle tek taraflıdır, ancak diğer overde dermoid kist bulunabilir. Overlerin primer karsinoidleri, kesin tanı konulana kadar metastatik kabul edilmelidir. Primer over karsinoidi genellikle tek taraflıdır ve metastaz yapmaz, metastatik olanlar ise hemen her zaman çift taraflıdır ve nüks riski fazladır. İnsular, trabeküler ve strumal tipleri vardır. 16 MALİGN OVARYAN KİTLELER MALİGN EPİTELYAL OVER TÜMÖRLER Gelişmiş ülkelerde en sık gözlenen ikinci jinekolojik kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerine bağlı beşinci, jinekolojik malignitelerin içerisinde ise mortalitesi en yüksek kanserdir(29). Over kanseri nedeniyle, diğer tüm jinekolojik malignitelerin toplamından daha fazla hasta kaybedilmektedir(30). Over kanserinin ortalama görülme yaşı 63’tür(31). Yenidoğan bir kız çocuğunun yaşam boyu over kanserinden etkilenme riski 1/70’dir (%1,4) ve bu oran ilerleyen yaşla birlikte artmaktadır(32). Seröz Epitelyal Over Karsinomu Tüm malign over tümörlerinin %50’ sini oluştururlar. En sık 45-65 yaş arası görülürler. %7084’ü ileri evrededir. %60-70 oranında bilateraldir. Çapları mikroskopik boyutla 10- 20 cm arasında değişebilir(33). Sonografide genellikle, multipl papillomatöz projeksiyonlar, septasyonlar ve solid alanların çoğunlukta olduğu, yer yer kanamalı, nekroze odaklar içeren multilokule kistik kitleler şeklindedirler. Kist, cidar invazyonu ve çevre dokulara yapışıklıklar gösterebilir ve sıklıkla asit bulunur. Olguların %80’ inde psammoma cisimcikleri içermektedir ve iyi prognozla ilişkilidirler(34,35). Müsinöz Epitelyal Over Karsinomu Over karsinomlarının %11’ni oluşturur. Bilateral tümör vakaların %8-10’unda oluşur. Müsinöz lezyonlar vakaların %95-98’inde intraovariandır. Çoğu ovarial müsinöz karsinom intestinal tip hücreler içerdiğinden sadece temel histolojiye dayanılarak gastrointestinal sistemin metastatik karsinomlarından ayrılamayabilir. Primer ovarial neoplazmlar genellikle serozaya yayılır, nadiren barsak mukozasına metastaz yaparlar, buna ragmen gastrointestinal lezyonlar sıklıkla lenfatik vasküler yolla direk yayılımla overleri istila eder. Kistadenomların görünümünden daha komplike olup sonografide genellikle papiller projeksiyonlar ve ekojen materyal içeren, büyük, multi loküle, kistik kitleler şeklindedirler. Bazen, müsinöz kistin rüptürü veya tümör parçalarının implantasyonu ya da bu iki faktörün kombinasyonu ile müsinöz içerik batın içine yayılır. Buna 17 psödomiksoma peritonei adı verilir. Sonografide, aside benzer şekilde görülebilir veya sıvı içinde septasyonlar içerebilir ( 34,36 ) Endometrioid Epitelyal Over Karsinomu Over kanserlerinde seröz tümörlerden sonra %15-25 oranla ikinci sıradadır. Tümör %30-50 çift taraflıdır. Histolojik olarak endometriyal adenokarsinoma benzer ve olguların %20-30’unda primer endometriyal kanser eşlik etmektedir. Bu birliktelik tanısal açıdan metastatik veya eşzamanlı hastalığın ayrımında büyük zorluklar yaratır, ancak eşzamanlı primer endometriyal adenokanser olasılığı metastatik hastalık olasılığından fazladır. Ayrıcı tanı prognoz açısından önemlidir. Eş zamanlı over-endometriyum endometriyoid kanserlerinde 5 yıllık sağkalım %80 iken, ovaryan endometriyoid kanserlerin endometriyum metastastazı söz konusu olduğunda 5 yıllık sağ kalım %40 düzeylerinde olur. Endometrial ve ovarian tümörün histolojik görünümü farklı olduğunda iki tümör büyük ihtimalle iki ayrı primer lezyondur, benzer göründüklerinde iyi diferansiye ve yüzeysel invazyon varsa, endometrial tümör ayrı tek bir primer tümör olarak düşünülebilir. (37). Seyrek olarak endometriyoid kanser endometriyozis zemininde gelişmektedir (%10) ve bu kanserlerde benign-malign geçişi izlenebilir(38). Sonografide, solid komponentleri belirgin kompleks bir kitle veya papiller projeksiyonlu kistik bir lezyon şeklindedir. Kompleks görünüm, nekroz veya hemorajiye bağlıdır. Berrak Hücreli Over Karsinomu Epitelyal over tümörlerinin %2.4’ü, over karsinomların %7.4’ünü oluştururlar. Tanı sırasında ortalama yaş 57 dir. Berrak hücreli adenokarsinomlarda birçok temel histolojik tip vardır (tubulokistik, papiller, solid vs). Tümör berrak hücrelerden ve çekirdeği sitoplazma üst kısmına yakın olan kabara çivisi hücrelerinden oluşur. Uzun berrak hücreler bol berrak veya vakuollü sitoplazma, hiperkromatik irregüler nükleus ve değişik ölçülerde nükleoluslara sahiptir. Bazı fokal alanlarda endometriozis ve endometrioid karsinom saptanır. Overde görülen berrak hücreli karsinom, histolojik olarak uterusta veya inutero dietilstilbestrol (DES) maruz kalan genç hastaların vagenindekine benzer. Hiperkalsemi ile birliktelik gösterebilir(39). Sonografide, kistik ya da solid olabilen, nonspesifik kompleks bir kitle olarak görülür. 18 Malign Brenner Tümörü Tüm over tümörlerinin % 2’sini oluşturur. Mesanenin low-grade transisyonel kanserine benzeyen hücrelerden oluşmaktadır. Hastalık overlerde sınırlı ise prognoz iyidir, ancak genelde ileri dönemde tespit edilmektedir. Bu tümörler, en sık müsinöz tümörlerle olmak üzere diğer epitelyal tümörlerle birliktelik gösterir ve eğer epitelyal over kanserine eşlik ediyorsa prognoz kötüdür. Saf formlarında, benign Brenner elemanları izlenmez, daha invazif ve agresif olmalarına karşın kemoterapiye yanıtı en iyi olan indiferansiye over kanseridir(35). MALİGN GERM HÜCRELİ OVER TÜMÖRLERİ Primer over tümörlerinde %15-20’lik bir oranla, epitelyal over tümörlerinden sonra ikinci sıklıkta görülürler. %3-5 kadarı maligndir. Erken evrede yakalanmakta ve sıklıkla tanı anında tek overle sınırlı bulunmaktadırlar. Ortalama görülme yaşı 19 ve zirve insidansı 20’li yaşlardır(40). Ovaryan germ hücreli tümörlerin histolojik sınıflandırılması(40) I. Disgerminom II. Teratom 1. İmmatür 2. Matür a. Solid b. Kistik - Dermoid kist (Matür Kistik Teratom) - Malign dönüşüm gösteren Matür Kistik Teratom 3. Monodermal / yüksek oranda özelleşmiş Teratom a. Struma ovarii b. Karsinoid c. Struma ovarii ve karsinoid d. Diğerleri III. Endodermal Sinüs Tümörü IV. Embriyonel Karsinom V . Poliembriyom VI. Koryokarsinom VII. Mikst formlar. 19 Disgerminom Primer over tümörlerinin %1-2’sini ve malign germ hücreli over tümörlerinin %30-40’ını oluşturmaktadır. Malign germ hücreli, tümörlerin en sık görülenidir. 7 ay ile 70 yaş arası görülebilirlerse de olguların %75’i erken üreme çağındaki kadınlardır. 10 ile 30 yaş arası görülen tümörlerin %78’ini oluşturmaktadır(40). Gebelikte, seröz borderline tümörleri ile birlikte en sık rastlanan malign over tümörleridir(41). Sonografide, genellikle ekojenik solid veya semisolid kitleler olarak görülürler. Ancak, hemoraji ve nekroza bağlı küçük anekoik alanlar da içerebilirler. Bu malignite saf gonadal disgenezili (46XY bilateral streak gonads), mixt gonadal disgenezili(45 X/46 XY, tek taraflı streak gonad, karşı taraf testis) ve androjen insensitivite sendromlu (46XY, testiküler feminizasyon) hastalarda da görülebilir. Bu sebeple pelvik kitlesi olan premenarşal dönemdeki hastalarda karyotip belirlenmelidir(40). Disgerminomların %5’ inde tek veya küçük gruplar halinde sinsisyotrofoblastlara rastlanırken bu olgularda serum hCG ve LDH seviyeleri yükselebilir. Testisteki seminomun karşılığıdır. Endodermal Sinüs (Yolk Sak) Tümörü Germ hücreli tümörler içerisinde % 22’lik oranla 2. en sık tiptir. Ortalama 19-20 yaşlarında görülmektedir. Çift taraflı olma olasılığı oldukça düşüktür (%5) ve bu bulgunun varlığı, olguların ileri evrede olduğunu göstermektedir. Tümör büyüklüğü 30 cm çapına kadar çıkabilir. Saf formları dışında diğer germ hücreli tümörlerle de birliktelik gösterebilir, ancak bu saf ve mikst formların prognozu benzerdir. Oldukça malign davranışlı olan bu tümör, çok hızlı büyüme ve intraabdominal yayılım potansiyeline sahiptir. İstisnalar dışında tanıda ve daha sonra takipte de kullanılan alfa feto protein (AFP) salgılar. Olguların %71’i evre I, %6’sı evre II ve %23’ü evre III’tedir(42). Embriyonel Karsinom Overden kaynaklanan en malign tümör olup malign germ hücreli over tümörlerinin %4’ünü oluşturmaktadır. Erken adolesan dönemde gözlenir. Tümörün primordiyal germ hücrelerinden 20 kaynaklandığı, gelişimin muhtemelen embriyonik veya ekstraembriyonik yapılara farklılaşmadan önce olduğu düşünülmektedir. Overlerin koriokarsinomasından sinsityotrofoblast ve sitotrofoblastların yokluğu ile ayırt edilir. Östrojen sekrete edebilirler. Böylece psödopuberte prekoks veya irregüler kanama şeklinde semptom ve bulgulara sebep olabilirler. Serum hCG ve AFP genelde yüksek saptanır(42). Poliembriyom Overin poliembriyoması çok nadir görülen ve yüksek derecede malign bir germ hücreli neoplazmdır. Embrioid cisim içerir. Erken embriyonik diferansiyasyon yapılarının replikasyonu ile (üç somatik tabaka) sonuçlanır. Yüksek AFP ve HCG titreleri ile birlikte olabilir. Koryokarsinom Seksüel puberte prekoks ile ilgili olabilen az görülen, yüksek derecede malign bir tümör olan koryokarsinom üç şekilde gelişebilir. 1.Ovarian gebelik sonucu primer gestasyonel koryokarsinom olarak. 2.Genital traktustaki diğer yapılardan özelliklede uterustan gelişen primer gestasyonel koryokarsinomdan metastatik koryokarsinoma olarak ve 3.Trofoblastik yapılar yönünde diferansiye olan ve diğer neoplazmik germ hücresi elemanları ile birlikte gelişen germ hücresi tümörü olarak. Hastaların çoğu 20 yaşın altındadır. Çocuklarda oluşu önemle belirtilmektedir, bazı serilerde vakaların %50’ si prepubertal çocuklarda görülmüştür. Bu neoplazmlar HCG salgılar. Bu; prepubertal çocuklarda meme gelişmesi, pubik ve aksiler kıllanma ve uterin kanama şeklinde izoseksüel puberte prekoks bulgularına sahip olabilir. İmmatür Teratom Solid teratom, malign teratom, teratoblastom olarak da adlandırılan bu tümör 20 yaş altı görülen tüm ovaryan malignitelerin ve malign germ hücreli tümörlerin %20’sini oluşturur ve bu gruptaki over kanserine bağlı mortalitenin %30’undan sorumludurlar(40). Ortalama 20 yaşlarında görülürken olguların %5’inden azında çift taraflıdır, ancak %10 oranında diğer overde matür kistik teratom bulunabilir. Solid veya kistik yapıdadır. Mikroskopik olarak her üç germ 21 tabakasına ait dokular izlense de immatür eleman hemen her zaman nöroektodermdir. İçerdikleri immatür nöral doku miktarına göre 1’den 3’e kadar grade’lenirler. Mikst Germ Hücreli Tümörler Tüm germ hücreli malignitelerin %10-15’inde iki ya da daha fazla malign germ hücreli komponentin bulunduğu görülmektedir. Bunların arasında en sık görülen komponent yaklaşık %70-80’lik bir oranla disgerminomdur. Bunu sırasıyla immatür teratom, endodermal sinüs tümörü, embriyonel karsinom ve koryokarsinom izler(43). Gonadoblastom Disgerminoma benzeyen germ hücreleri ile granüloza veya sertoli tümör hücrelerine benzeyen gonadal stromal hücrelerden oluşan nadir bir tümördür. SEKS KORD STROMAL TÜMÖRLER Tüm ovaryan malignensiler içerisinde seks kord stromal tümörlerin oranı %5-8 dir. Seks kordlarından ve over stroma veya mezenkiminden köken alırlar. Bu tümörler sıklıkla değişik elemanların kombinasyonu ile bunlar ‘’female hücreler’’(örneğin granüloza ve teka hücreleri) ve ‘’male hücreler’’ (örneğin sertoli ve leyding hücreleri) ile oluşurlar. Bu hücreler morfolojik olarak farklılaşmamış hücrelerdir (44). Geliştiği hücre gruplarına bağlı olarak değişik seks steroidleri üretirler. Çoğunluğu düşük malignite potansiyelli veya benign olma oranı yüksek, prognozu iyi olan fonksiyonel ovaryan neoplazilerdir. 22 Seks kord – stromal tümörlerin histolojik sınıflaması(45). I. Granüloza Stromal Hücreli Tümörler A. Granüloza Hücreli Tümörler - Erişkin tip - Jüvenil tip B. Tekoma - Fibroma grubu tümörler - Tekoma - Fibroma / Fibrosarkoma - Sınıflandırılamayan II. Sertoli – Leydig Hücreli Tümörler A. İyi Diferansiye - Sertoli Hücreli Tümörler - Sertoli – Leydig Hücreli Tümörler - Leydig Hücreli Tümörler B. Orta Derecede Diferansiye C. Az Diferansiye (Sarkomatoid) D. Heterolog eleman ile birlikte III. Gynandroblastom. Granüloza Hücreli Tümörler Bu grup tümörler arasında granüloza hücreli tümörler, tekomalar ve fibromalar bulunur. Granüloza hücreli tümörler düşük malignensi potansiyelli tümörlerdir. Nadiren tekomalar ve fibromalar morfolojik olarak malignensi özellikleri taşırlar ve bu durumda fibrosarkoma adını alırlar. Granüloza ve teka hücreli tümörler reprodüktif çağda ve postmenapozal dönemde yaklaşık olarak aynı oranlarda görülür. Granüloza hücreli tümörler yalnızca %5’i puberte öncesi görülmektedir. Granüloza ve teka hücrelerinin çoğunluğu östrojen salgılar ancak az bir kısmında androjeniktir. Bu tümörlerin erişkin ve juvenil olmak üzere iki alt tipi vardır. Cerrahi bu hastaların yönetiminde halen en etkin tedavidir; mümkünse relapsda da yapılmalıdır. Platin bazlı kemoterapi metastatik veya rekürren hastalıkta kullanılır (46). Mikroskopik olarak mikrofoliküler patern tanımlayıcıdır (Call Exner cisimciği). Genellikle ilk tanı anında evre I tümörlerdir. 23 Sertoli Leydig Hücreli Tümörler Düşük grade’li, genellikle tek taraflı ve hormonal olarak aktif tümörlerdir. Sertoli, Leydig veya her iki hücre grubunu içermesine bağlı olarak androjen, estrojen veya her iki hormonu da salgılayabilen kompleks tümörlerdir. İlk tanı anında genellikle evre I’dedirler. METASTATİK TÜMÖRLER Over tümörlerinin %5-6’sı, diğer organlardan metastaz yapan tümörler olup, en sık kadın genital traktından, memeden ve gastrointestinal traktüsdendir (47). Ovarian stromada taşlı yüzük hücrelerinin saptandığı vakalar Krukenberg tümörü olarak adlandırılırlar. Hemen daima mide orjinli olmakla beraber bazen memeden, bağırsaktan veya diğer müköz bez bulunduran organlardan da köken alabilirler. Metastatik over kanserlerinin yarısı postmenopozal dönemde teşhis edilir ve genellikle primer ovaryan kanserlerden daha genç yaştaki kadınlarda görülür. Klinik bulgular primer over tümörlerinden farklı değildir. TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Tümör markerleri, ilgili tümör veya doku tarafIndan suprafizyolojik düzeylerde üretilen, biyokimyasal veya immünokimyasal yöntemlerle hastanın doku, kan veya diğer vücut sıvılarında kantitatif ölçümleri yapılabilen hormon, enzim, metabolit, immunglobulin veya protein yapısındaki maddelerdir. İdeal tümör markerı o tümör için spesifik olmalı, minimum false pozitif ve false negatif değerlere sahip olmalı, ölçülebilir seviyelerde salgılanmalı, düşük maliyetli olmalı hastalığın boyutunu yani yaygınlığı ve tedaviye cevabı gösterebilir olmalıdır. Bu kriterlere dayanarak HCG ve AFP’nin sırası ile trofoblastik tümörler ve endodermal sinüs tümörü için ideal tümör markerları olduğunu belirtmek yanlış olmaz. Bununla birlikte bu tümörlerin jinekolojik tümörlerin sadece az bir kısmını oluşturduğu bilinmektedir (48). 24 CA-125 Glikoprotein yapıda bir antijen olan CA-125, normal yetişkinlerin çölomik epiteli, amniyos mayii, plevra, periton, perikardiyum, bronşiyal ve servikal salgısında bulunmaktadır. Normal yetişkin over dokusunda bulunmazken, epitelyal over kanserlerinin %80’inde saptanmaktadır(49). CA-125 tümör belirtecinin klinikte 4 önemli rolü; pelvik / adneksiyal kitlenin değerlendirilmesi, epitelyal over tümörü olduğu bilinen bir hastanın sitoredüktif cerrahi sonrası tedavinin izlemi, negatif “second look” laparotomi yönünden öngörüde bulunulması ve tedavi sonrası nüksün belirlenmesidir. Tuxen ve ark’ına göre CA-125 tümör belirtecinin değeri over kanseri tanısı alan olguların % 10-20’sinde, evre I hastalıkta ise yaklaşık %50 oranında normal saptanmaktadır. Bu nedenle CA-125’in over kanserinde tek başına tarama testi olarak kullanılmasını güvenli kabul edilmemekte, mutlaka fizik muayene ve radyoloji bulguları ile birlikte değerlendirilmesi önerilmektedir(50). Normalin üst sınırı olan 35 U/ml’yi aşan serum değerleri sağlıklı yetişkinlerin %1’inde, iltihabi hastalıkların %6’sında, jinekolojik kökenli olmayan tümörlerin %28’inde ve epitelyal over tümörlerinin % 80’inde gözlenmektedir(51). Yapılan çalışmalardan preoperatif serum CA12-5 seviyelerinin malign pelvik kitlelerin benign kitlelerden ayırımında kullanılabileceği ve özellikle over kanser insidansının yüksek olduğu postmenopozal dönemdeki kadınlarda çok doğru sonuç verdiğini göstermiş ve ayrıca kanserin klinik bulguları ortaya çıkmadan 5 yıl ve daha önceden yükseldiğini göstermiştir(52). İnsan vücudunda 20 günden fazla yarılanma ömrüne sahiptir. Yüzyirmibeşinci denemede bulunduğundan CA-125 adını almıştır. CA125’in fizyolojik fonksiyonları bilinmemektedir(53). İlk kür kemoterapiden sonra CA–125 düzeyinde %30 azalma, üçüncü kürden sonra da negatifleşme ideal kemoterapi yanıtı olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle kemoterapiye başlamadan önce, periyodik olarak kemoterapiler sırasında ve ikinci bakı cerrahisinden hemen önce CA -125 düzeyi belirlenmelidir. CA -125 düzeyindeki değişimler; olguların %87-94’ünde over kanserinin regresyon, stabilite ve progresyonuyla koreledir (54). CA15-3 CA15-3 300-400 kilodalton ağırlığında glikoprotein yapıda polimorf epitelyum müsinidir. Meme hücrelerinin normal bir ürünüdür. Aşırı expresyonu malign durumlarda ortaya çıkabilir. MUC1 geni tarfından kodlanan serum tümör markırıdır. Meme kanserinde tedaviye cevap ve rekürrensin izlenmesinde kullanılır. Yükselmiş CA-153 seviyelerine lokal meme kanserlerinin % 30, invaziv 25 meme kanserlerinin (metastatik) %75’ nde rastlanır. Kemik ve karaciğer metastazlarında oldukça yüksek değerler bulunur. Buna ek olarak ileri evre hastaların %25-30’ nda yükselmez. Pankreas, kolon, akciğer kanserlerinde, sirozda ve benign meme hastalarında yükselebileceği gibi erişkinlerde herhangi bir patolojik durum olmadanda yüksek değerler bulunabilir. Özellikle CA125 ile kombine edildiğinde ovarian kanserin erken tespitinde ve relapsın izlenmesinde faydalıdır(55). CA19-9 Over kanseri ile reaksiyon verecek bir başka monoklonal antikor olarak bulunmuştur. Malign hücrelerdeki monosialoganglioside karşı reaksiyon gösterir. CA-125 belirleyicisi ile beraber bulunabilir. CA-19-9 over kanser hastalarının serumlarında %25 oranında bulunur. Gastrointestinal adenokarsinomların %21-42’ nde, kolon karsinomların %20-40’ nda ve pankreas karsinomlarının %71-93’nde yükselmiş değerler tespit edilir. Pankreasın benign ve malign lezyonlarının ayrımında kullanılabileceği ileri sürülse de bu konu tam olarak açıklama kavuşmamıştır. Alfa-Fetoprotein (AFP) AFP, normalde fetal dolaşımda bulunan polipeptid yapıda bir onkofetal antijendir. Normal erişkinlerde gebelik dışında AFP’nin artması beklenmez. Jinekolojik onkolojide germ hücreli over tümörlerinin izleminde kullanılmaktadır. Adneksiyal kitle nedeniyle laparotomi planlanan genç hastaların tümünde AFP ölçülmelidir. Endodermal sinüs tümörü olgularının tümünde ve embriyonel karsinom olgularının %90’nının fazlasında yüksek saptanmaktadır. Endodermal sinüs tümörü olan hastalarda AFP seviyesi ile tümör evresi arasında ilişki vardır. Cerrahi öncesi ve sonrasında AFP seviyelerinin takibi cerrahi tedavinin yeterliliğini, tıbbi tedavinin etkinliğini, metastazların var olup olmadığını ve nüks varlığını göstermektedir. Bu iki nadir tümör dışında AFP seviyeleri primer hepatoma, hepatit, siroz ve metastatik karaciğer hastalığı ile endoderm kaynaklı gastrointestinal, pankreas, akciğer ve meme kanserlerinde de artabilir(56). 26 Karsinoembriyonik antijen (CEA) 20000 molekül ağırlığında glikoprotein yapıdadır; tümör hücre membranında yer alır ve buradan kana salınır. Onkofetal bir antijendir. Başlangıçta gastrointestinal sistem malign tümörleri için muhtemel doğru tanı aracı olarak büyük ilgi uyandırdı. İlk olarak kolon kanerinde tanımlandı. Daha sonra mide, akciğer, pankreas ve meme kanserinde yükselebileceği gösterildi. Fakat sonraki çalışmalar ile yükselmiş seviyeleri benign hastalıklarda (örneğin kolon polipleri, siroz, üremi ve inflamatuvar barsak hastalıkları, kronik akciğer hastalıkları, pankreatit) da bulundu. Ayrıca CEA pek çok gastrointestinal sistem dışı kanserlerde, jinekolojik malign neoplazilerde bulunabilir fakat tümör belirteçi olarak klinik kullanımı sınırlıdır. Tarama testi olarak yetersizdir. Over kanserinde de tarama değil postoperatif nüksü izlenmesinde ve tedavi yanıtın monitorizasyonunda kullanılmasın faydalı olacağı belirtilmiştir(57). İnsan Koryonik Gonadotropin (hCG) İnsan koryonik gonadotropin alfa ve beta olmak üzere iki subünitten meydana gelen bir glikoproteindir. Alfa subuniti FSH, LH ve TSH gibi diğer glikoprotein hormonlarala belirgin homoloji gösterir. Diğer taraftan beta subüniti ise hCG’ye spesifiktir ve beta subünite karşı olan antikorlar güncel radioimmünassay ve monoklonal antikor testlerinin temelini oluştururlar. Koryokarsinom ve embriyonal karsinomda yüksek seviyede bulunabilir. Trofoblastik ve bazı germ hücreli tümörlerin tanı ve izleminde yararlı olmaktadır. GRİ SKALA VE RENKLİ DOPPLER SONOGRAFİ Ultrasonografi (US) iyonizan radyasyon özelliği bulunmayan bir görüntüleme yöntemidir. İncelenecek vücut bölümlerine kulağın algılayamayacağı derecedeki yüksek frekanslı ses dalgalarının gönderilip dokulardan yansıyan ve saçılan yankıların bir bilgisayar yardımıyla uygun bir biçimde işlenmesi ile klasik olarak iki boyutlu ve gerçek zamanlı kesitsel görüntüler elde edilir. Yüksek frekanslı titreşim oluşturabilmesi için piezoelektrik özelliği olan kristallerin mekanik ve elektrik enerjilerini birbirine çevirme özelliğinden yararlanılır. Bu amaçla kullanılan ve içerisinde enerji çevirici özellikte bulunan kristaller bulunduran aygıtlara transduser adı verilir(58). 27 Sassone ve ark’ı 1991 yılında, malign ve benign tümörlerinin ayırıcı tanısında yardımcı olması amacı ile geleneksel “gray scale” transvajinal ultrasonografi ile morfolojik skorlama sistemlerini bildirmişlerdir. Bu skorlama sistemi, lezyonun ekojenitesi, duvar kalınlığı, iç duvar yapıları ve septanın özellikleri temeline dayanmaktadır. Skorlama sisteminin duyarlılığı %100, özgüllüğü %83, pozitif prediktif değer (PPD) %37, negatif prediktif değer (NPD) %100 olarak bulunmuştur(59). DePriest ve ark’ı tümör volümü ve kitlenin morfolojik görünümünü birlikte değerlendiren modifiye bir morfolojik skorlama sistemi önermişlerdir. Sassone ve ark’ından farklı olarak burada septanın özellikleri majör komponent değildir. Bu yeni skorlama sisteminin duyarlılığı %89, PPD ise %46 bulunmuştur(60). Tanısal etkinliği, düşük maliyeti ve kullanım kolaylığı nedeniyle jinekolojik değerlendirmede ilk tercih edilmesi gereken yöntemdir. Adneksiyel kitlelerin değerlendirilmesinde, daha ayrıntılı bilgi vermesi ve daha yüksek duyarlılığa sahip olması nedeniyle TVUSG, TAUSG’ye tercih edilmektedir(61). Konvansiyonel transvajinal veya transabdominal ultrasonografi ile sadece anatomi hakkında bilgi sahibi olunabilir. Bu sisteme color Doppler özelliğinin eklenmesi ile pelvisin non-invasif hemodinamik incelemesi yapılabilmektedir. Color Doppler USG obstetrikte yaygın olarak kullanılmaktadır. Fetal ve maternal sirkulasyonun Doppler incelemesi,önemli diagnostik ve prognostik bilgiler vermektedir. Renkli doppler ultrasonografinin (RDUSG) temelini ses frekansının harekete bağlı olarak gösterdiği değişime doopler kayması adı verilir. Sabit frekanslı bir ses kaynağı, yaklaştıkça daha tiz, uzaklaştıkça daha pes duyulur. Bu temele dayanarak, damarlar içinde akan kanın şekillielemanllarından yansıyan frekans değişiklikleri tespit edilerek, yönü ve hızı gibi özellikleri incelenebilmektedir. Elde edilen akım bilgisi akımın trandusere göre yönü ve hızına göre renklendirilip B-mode USG görüntüsüne entegre edilirse RDUS görüntüleme elde edilir. RDUS ile kalitatif (akımın var olup olmadığı, akımın yönü ve özellikleri), kantitatif (akımın hızı ve volümü) (Şekil 1) ve yarı kantitatif ölçümler yapılabilir. Yarı kantitatif ölçümler rezistif indeks (RI) ve pulsatif indeksleri (PI) ile pik sistolik hız/diyastol sonu hız indeksini kapsamakta ve akıma karşı tüm etkenlerden kaynaklanan dirençlerin toplamı olan empedansın değerlendirilmesinde kullanılır(62). 28 Şekil 1: Akımların yarı kantitatif değerlendirilmesinde kullanılan indeks ölçümleri Tümoral dokulardaki damarlar müsküler tabaka içermediğinden ve birçokarterio-venoz şant içerdiklerinden bu damarlarda akıma direncin az olacağı açıktır. Neovaskülarizasyon tümör gelişimi için neoplastik bir marker olarak düşünülürse transvajinal color Doppler USG erken over kanseri tanısında ve bening, malign kitle ayırımında önemli rol oynayacaktır. MALİGNANSİ RİSK İNDEKSİ (RMI) Morfolojik skorlama sistemlerinin tek başına kullanmanın etkinliği, malign ve benign tümörlerin birbirleri ile ortak özellikler gösterdiği durumlarda belirgin olarak azalmaktadır. Ayrıca değerlendiren kişilere göre farklılık gösterebilmesi ve klinikte kullanımının kısıtlı olması nedeniyle daha kolay uygulanabilen yöntemlerin araştırılmasına gerek duyulmuştur. Jacobs ve ark’ı 1990 yılında, adneksiyal kitlelerin malign-benign ayrımında kullanılacak ve ultrason skoru, serum CA-125 ve menopozal durumun birlikte değerlendirildiği malignansi riski endeksini (RMI) geliştirmişlerdir. RMI, ultrason skoru (U), menopoz skoru (M) ve serum CA-125 değerleri kullanılarak [U] x [M] x [CA-125] formülü ile hesaplanır. Menopoz skoru (M), hasta eğer premenopozal ise 1, postmenopozal ise 3 değerini almaktadır. Serum CA-125 değeri formüle 29 doğrudan eklenmektedir. Ultrason skoru (U), 5 majör bulgunun varlığına dayanmaktadır ve her birinin varlığı halinde 1 puan eklenmektedir: USG Bulgusu Ultrason skoru bu bulgulardan 1. Multiloküler kist varlığı 2. Kist içinde solid alan varlığı 3. Metastaz varlığı hiçbiri izlenmezse U = 0 → 4. Batında assit varlığı biri izlenirse = 1 ≥2’si izlenirse = 3 5. Bilateral lezyon varlığı Tingulstad ve ark’ı ultrason skoruna 1996’da 0, 1, 4 (63) ve daha sonra 1999’da 0-1 yerine 1 ve 3(64); menopoz skoruna 1 ve 4 gibi değişik değerler vererek daha farklı sonuçlar elde etmeyi beklemiş ise de Manjunath ve ark’ı bu değişikliklerin istatistiksel anlamda Jacobs ve ark’ının çalışmasından çok farklı bir sonucu ortaya koyamadığını göstermişlerdir(65). Jacobs ve ark’ı RMI’nin eşik değerini 200 olarak önermişlerdir. Bu eşik değerle %85 duyarlılık ve %97 özgüllükle malign-benign kitlelerin ayrımı yapılabilmekte; RMI>200 olan hastalarda over kanseri riski normal popülasyondan 42 kat fazla bulunmakta iken, RMI<200 olan hastalarda ise normal popülasyonun 0,15 katı kadar olmaktadır. Jacobs ve ark’ı, primer cerrahi girişimin over kanseri prognozundaki önemini göz önünde bulundurarak RMI’nin klinikte kullanımının sağkalımın artması ile sonuçlanacağını öne sürmüşlerdir(66). 30 MATERYAL METHOD Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğine Kasım 2006- Kasım 2008 tarihleri arasında başvuran ve adneksiyal kitle saptanan 85 olgu çalışmaya alındı. Muayene ve ultrasonografi sonucunda adneksiyel kitle tanısı konulan olgulara, ameliyat öncesi renkli doppler ultrasonografisi uygulandı. Premenapozal dönemdeki kadınlarda, incelemenin menstrüel siklusun 3-11. günleri arasında yapılmasına özen gösterildi. Postmenapozal kadınlarda ise incelemede belirli zaman aralığı kısıtlaması yapılmadı. Renkli Doppler’ de vaskülarite saptandığında, akım dalga formu elde edebilmek için pulse doppler aktive edildi. Ardışık en az üç benzer akım hız dalga formu elde edildiğinde, Rezistif indeks ( RI: peak sistolik hız - end diastolik hız / peak sistolik hız : [ s-d / s ]) ve Pulsatilite indeks ( PI: peak sistolik hız - end diastolik hız / ortalama hız [ s-d / o ]) değerleri otomatik olarak hesaplandı. Kitlede birden fazla damarsal yapı olduğunda, değerlendirme için en düşük RI ve PI değerleri alındı. spektral doppler analizinde RI < 0,45 ve PI < 1,0 değerleri malign kabul edildi ve elde edilen sonuçlar histopatolojik sonuçlarla karşılaştırıldı. Daha önceden bilinen ovaryan malignensi hikayesi olan 2 olgu ve RDUSG’de akım gözlenmeyen 7 olgu çalışmaya dahil edilmedi. CA-125, CA-153, CA-199, AFP, Β HCG seviyeleri, venöz kan örneğinin 3 dakika süre ile 4000 devir/dk’da santrifüje edilmesi ile elde edilen serumda, UNICEL DXI 800 İmmünolojik Analizör sisteminde elektro-kemi-üminisans tekniği ile saptandı. CA-125 <35 U/ml, CA15-3<32 U/ml, CA 19-9 < 39 U/ml, CEA<2.5ng/ml, AFP < 7ug/L. Β HCG <5 U/ml değerleri normal olarak kabul edildi. Menopoz skoru (M) belirlenirken doğal menopoza giren hastalar için en az 1 yıl amenore, daha önce histerektomi geçiren hastalar içinse 50 yaş ve üzerinde olma şartı arandı. Menopozal durum skorlanırken premenopozal olgulara 1, postmenopozal olgulara 3 puan verildi. Ultrasonografik incelemede Siemens Acuson Antares 4D ultrason cihazı ile 5.71 Mhz konveks abdominal ve 8.00 Mhz’lik vajinal probları kullanıldı. Ultrasonografik incelemede Jacobs ve ark’ının önerdiği skorlama sistemi kullanıldı – mültilokülarite, bilateralite, solid alan varlığı, intraabdominal metastaz düşündürecek bulgu varlığı ve batında assit varlığı araştırıldı ve her biri için bir puan verildi. Ultrason skoru (U), bu kriterlerden hiçbirini taşımayan kitleler için 0; birini taşıyanlar için 1 ve 2 ve daha fazla kriteri taşıyanlar için 3 olarak hesaplandı. 31 RMI, Jacobs ve ark’nın önerdiği gibi [U] x [M] x [CA-125] çarpımından elde edildi. Histopatolojik tanı, sonuçların yorumlanmasında altın standart olarak kabul edildi. Borderline tümörler malign tümör grubu olarak değerlendirildi. 32 BULGULAR Çalışma Kasım 2006 – Kasım 2008 tarihleri arasında yaşları 16 ile 76 arasında değişmekte olan toplam 85 kadın olgu üzerinde uygulanmıştır. Olguların ortalama yaşları 42.74±14.93’tür. 31 (%36.5) olgu menopozda iken, 54 olgu (%63.5) menopozda değildi. Tablo 1: Sonuç ve Evre Dağılımı Sonuç Evre (n=29) n % Malign 29 34,1 Bening 56 65,9 Evre 1a 12 41,4 Evre 2a 1 3,4 Evre 2b 1 3,4 Evre 2c 2 6,9 Evre 3b 5 17,2 Evre 3c 4 13,8 Evre 4 4 13,8 Olguların %34.1’inde sonuç malign iken, %65.9’unda beningdir. 33 Sonuç Malign 34,1% Bening 65,9% Şekil 1: Sonuç Dağılımı Sonucu malign çıkan 29 olgunun, %41.4’ü Evre 1a, %17.2’si Evre 3b, %13.8’i Evre 3c, %13.8’i Evre 4, %6.9’u Evre 2c, %3.4’ü Evre 2a ve %3.4’ü Evre 2b’dir. Evre Evre 4 Evre 3c Evre 3b Evre 2c Evre 2b Evre 2a Evre 1a 0 10 20 30 40 50 % Şekil 2: Evre Dağılımı 34 Tablo 2: Tanıların Dağılımı n % Folikul Kisti 8 9,4 Fibrotekom 8 9,4 Endometrioma 14 16,5 Seröz Kistadenom 9 10,6 Granüloza Hücreli Tümor 3 3,5 Seröz Kist Adenokarsinom 15 17,6 Berrak Hücreli Karsinom 5 5,9 Müsinöz Kistadenom 6 7,1 Tubaovaryen Abse 3 3,5 Teratom 9 10,6 Müsinöz Kistadenokarsinom 3 3,5 Disgerminom 2 2,4 Tanıların dağılımına bakıldığında; olguların %9.4’ü “Folikul Kisti”, %9.4’ü Fibrotekom”, %16.5’i “Endometrioma ”, %10.6’sı “Seröz Kistadenom”, %3.5’i “Granuloza Hücreli Tümor”, %17.6’sı “Seröz Kist Adenokarsinom”, %5.9’u “Berrak Hücreli Karsinom”, %7.1’i “Müsinöz Kistadenom”, %3.5’i “Tubaovaryen Abse”, %10.6’sı “Teratom”, %3.5’i “Müsinöz Kistadenokarsinom” ve %2.4’ü “Disgerminom”’dir. 35 Tablo 3: USG Dağılımı N % Solid USG 58 68,2 Multilokule USG 40 47,1 Bilat USG 32 37,6 Asit USG 31 36,5 Met USG 14 16,5 Olguların %68.2’sinde USG’de solid komponent, %47.1’inde multilokule komponent , %37.6’sında bilateral kitle, %36.5’inde asit komponenti ve %16.5’ine metastatik komponent saptanmıştır. Met USG Asit USG Bilat USG Multilokule USG Solid USG 0 20 40 60 80 100 % Şekil 3: USG Dağılımı 36 Tablo 4: RMI Dağılımı Ort±SD Min-Max (Medyan) 0-177933 RMI 4026,08±19822,88 (64) N % Malign 27 31,8 Bening 58 68,2 RMI (cut off:200) Olguların RMI düzeyleri 0 ile 177933 arasında değişmekte olup; ortalaması 4026.08±19822.88, medyanı 64’tür. RMI cut off’una göre olguların %31.8’i malign, %68.2’si bening’dir. RMI Malign 31,8% Bening 68,2% Şekil 4: RMI Dağılımı 37 Tablo 5: Tümör Markerları Dağılımı Min-Max Ort±SD Medyan CA-125 4,7-19777 531,31±2223,90 32 Ca 15-3 2,9-367 29,22±52,28 15,2 Ca 19-9 0,4-19,25 246,88±2086,48 8,26 AFP 0,6-9 2,28±1,58 1,88 β HCG 0-377 7,20±41,94 1,2 CEA 0,20-158,2 4,12±17,27 1,24 Olguların CA-125 düzeyleri 4.7 ile 19777 arasında değişmekte olup; ortalaması 531.31±2223.90, medyanı 32’dir. Olguların Ca 15-3 düzeyleri 2.9 ile 367 arasında değişmekte olup; ortalaması 28.22±52.28, medyanı 15.2’dir. Olguların Ca 19-9 düzeyleri 0.4 ile 19.25 arasında değişmekte olup; ortalaması 246.88±2086.48, medyanı 8.26’dır. Olguların AFP düzeyleri 0.6 ile 9 arasında değişmekte olup; ortalaması 2.28±1.58, medyanı 1.88’dir. Olguların β HCG düzeyleri 0 ile 377 arasında değişmekte olup; ortalaması 7.20±41.94, medyanı 1.2’dir. Olguların CEA düzeyleri 0.2 ile 158.2 arasında değişmekte olup; ortalaması 4.12±17.27, medyanı 1.24’tür. Tablo 6: RI ve PI Doppler Dağılımı Min-Max Ort±SD Medyan RI Doppler 0,28-6,8 0,71±0,70 0,65 PI Doppler 0,48-7,8 1,32±0,85 1,25 38 Olguların RI doppler düzeyleri 0.28 ile 6.8 arasında değişmekte olup; ortalaması 0.71±0.70, medyanı 0.65’tir. Olguların PI doppler düzeyleri 0.48 ile 7.8 arasında değişmekte olup; ortalaması 1.32±0.85, medyanı 1.25’tir. Tablo 7: Tümör Markerları ve Doppler Dağılımı N % CA-125 Malign 40 47,1 (cut off:35) Bening 45 52,9 Ca 15-3 Malign 10 11,8 (cut off:32) Bening 75 88,2 Ca 19-9 Malign 7 8,2 (cut off:39) Bening 78 91,8 Malign 3 3,5 Bening 82 96,5 Malign 6 7,1 Bening 79 92,9 Malign 15 17,6 Bening 70 82,4 RI Doppler Malign 24 28,2 (cut off:0.45) Bening 61 71,8 PI Doppler Malign 28 32,9 (cut off:1.0) Bening 57 67,1 AFP (cut off:7) β HCG (cut off:5) CEA (cut off:2.5) 39 CA-125’in cut off’una göre olguların %47.1’i malign, %52.9’u bening’dir. Ca 12-5 Malign 47,1% Bening 52,9% Şekil 5: CA-125 Sonucu Dağılımı Ca 15-3’ün cut off’una göre olguların %11.8’i malign, %88.2’si bening’dir. Ca 15-3 Malign 11,8% Bening 88,2% Şekil 6: Ca 15-3 Sonucu Dağılımı 40 Ca 19-9’un cut off’una göre olguların %8.2’si malign, %91.8’i bening’dir. Ca 19-9 Malign 8,2% Bening 91,8% Şekil 7: Ca 19-9 Sonucu Dağılımı AFP’nin cut off’una göre olguların %3.5’i malign, %96.5’i bening’dir. AFP Malign 3,5% Bening 96,5% Şekil 8: AFP Dağılımı 41 β HCG’nin cut off’una göre olguların %7.1’i malign, %92.9’u bening’dir. β HCG Malign 7,1% Bening 92,9% Şekil 9: β HCG Sonucu Dağılımı CEA’nın cut off’una göre olguların %17.6’sı malign, %82.4’ü bening’dir. CEA Malign 17,6% Bening 82,4% Şekil 10: CEA Sonucu Dağılımı 42 RI Dopplerin cut off’una göre olguların %28.2’si malign, %71.8’i bening’dir. RI Doppler Malign 28,2% Bening 71,8% Şekil 11: RI Doppler Sonucu Dağılımı PI dopplerin cut off’una göre olguların %32.9’u malign, %67.1’i bening’dir. PI Doppler Malign 32,9% Bening 67,1% Şekil 12: PI Doppler Sonucu Dağılımı 43 Tablo 8: Sonuç ve Evre Dağılımı Sonuç Malign Bening Ort±SD Ort±SD 49,79±13,42 39,09±14,46 n (%) n (%) Var 17 (%54,8) 14 (%45,2) Yok 12 (%22,2) 42 (%77,8) + Yaş ++ Menopoz + P 0,001** 0,002** ++ Student t test Ki-kare test ** p<0.01 Sonucu malign çıkan olguların yaş ortalamaları, bening olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). 50 40 30 20 10 0 Malign Bening Sonuç Yaş Şekil 13: Sonuca Göre Yaş Dağılımı 44 Menopoza giren olgularda malign görülme oranları (%54.8) oranları, menopoza girmeyen olgularda malign görülme oranlarından (%22.2) ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). 100% 80% 60% 40% 20% 0% Var Yok Menopoz Malign Bening Şekil 14: Menopoza Göre Sonuç Dağılımı Tablo 9: RMI Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign RMI Bening Toplam n % n % N % Malign 20 23,5 7 8,2 27 31,8 Bening 9 10,6 49 57,6 58 68,2 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 68,96 Spesifisite 87,50 Pozitif prediktif değer 74,07 Negatif prediktif değer 84,48 Doğruluk 81,18 p 0,804 Mc Nemar test uygulandı 45 Patoloji sonuçları ile RMI sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmaktadır (p>0.05). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; RMI’da malign oranı %31.8’dir. RMI ile patoloji sonucu arasında %57.4’lük bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.574; p:0.001; p<0.01). Testin duyarlılığı %68.96 olarak; özgüllüğü %87.50 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %74.07 ve negatif kestirim değeri ise %84.48 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %81.18’dir. Tablo10 : RMI cut off noktası RMI Duyarlılık Özgüllük Pozitif kes.değ. Negatif kes.değ. Doğruluk >200 68,97 87,50 74,07 84,48 81,18 >243 68,97 89,29 76,92 84,75 82,35 >522 68,97 91,07 80,00 85,00 83,53 >735 65,52 91,07 79,17 83,61 82,35 >831 62,07 92,86 81,82 82,54 82,35 >1287 55,17 92,86 80,00 80,00 80,00 >1383 51,72 92,86 78,95 78,79 78,82 >1503 51,72 96,43 88,24 79,41 81,18 >1704 48,28 98,21 93,33 78,57 81,18 >2142 44,83 98,21 92,86 77,46 80,00 >4230 37,93 98,21 91,67 75,34 77,65 Bening olgularda RMI düzeyleri ortalama 317,51402,8; medyan 24,5 olarak saptanmıştır; malign olgularda ise ortalama 11187,533080,9; medyan değeri 1503 olarak saptanmıştır. RMI ölçümlerine bu aralıklar içerisinde değerler vererek duyarlılığı ve özgüllüğü ölçtük. Ayrıca göreli risklerini hesapladık. Göreli riskin en yüksek olduğu nokta en avantajlı ve optimum sona eriş noktasını yani cut off point değerini verir. Kendi serimizdeki RMI ölçümleri için cut off noktası saptamak için yapılan ROC analizinde, 522 noktası bizi için optimum riski vermekte. Ancak çalışma verilerimizde veri seti aralıkları çok fazla olduğundan çok sağlıklı bir nokta olup olmadığı tartışılır. 46 Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Specificity Şekil 15: RMI ölçümleri için ROC eğrisi (Area =0,8650,045 (%95 CI:0,77-0,95) 47 Tablo 11: CA-125 Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign Bening Toplam N % n % N % Malign 23 27,1 17 20,0 40 47,1 CA-125 Bening 6 7,1 39 45,9 45 52,9 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 79,31 Spesifisite 69,64 Pozitif prediktif değer 57,50 Negatif prediktif değer 86,67 Doğruluk 72,94 Mc Nemar test uygulandı p 0,035* * p<0.05 Patoloji sonuçları ile CA-125 sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.05). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; CA-125’de malign oranı %47.1’dir. CA-125 ile patoloji sonucu arasında %44.9’luk bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.449; p:0.001; p<0.01). Testin duyarlılığı %79.31 olarak; özgüllüğü %69.64 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %57.50 ve negatif kestirim değeri ise %86.67 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %72.94’tür. CA-125 değeri 65 ve üzeri cut off olarak alındığında ise testin duyarlılığı %72,41 olarak; özgüllüğü %78,57 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %63,63 ve negatif kestirim değeri ise %84,62olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %76,47’dir. 48 Tablo 12: Ca 12.5 için cut off noktası Değer Duyarlılık Özgüllük Pozitif kes.değ. Negatif kes.değ. 40 52 65 79,31 75,86 72,41 71,43 75,00 78,57 58,97 61,11 63,63 86,96 85,71 84,62 74,12 129 65,52 85,71 70,37 82,76 78,82 167 58,62 89,29 73,91 80,65 78,82 231 51,72 91,07 75,00 78,46 77,65 Doğruluk 75,29 76,47 Bening olgularda Ca 12.5 düzeyleri ortalama 118,67464,7; medyan 20,75 olarak saptanmıştır; malign olgularda ise ortalama 1328,143362,7; medyan değeri 238 olarak saptanmıştır. Ca 12,5 ölçümlerine bu aralıklar içerisinde değerler vererek duyarlılığı ve özgüllüğü ölçtük. Ayrıca göreli risklerini hesapladık. Göreli riskin en yüksek olduğu nokta en avantajlı ve optimum sona eriş noktasını yani cut off point değerini verir. Kendi serimizdeki CA-125 ölçümleri için cut off noktası saptamak için yapılan ROC analizinde, 40 noktası bizi için optimum riski vermekte. Ancak çalışma verilerimizde veri seti aralıkları çok fazla olduğundan çok sağlıklı bir nokta olup olmadığı tartışılır. 49 Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Specificity 50 Tablo 13: Ca 15-3 Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign Bening Toplam N % n % N % Malign 10 11,8 0 0 10 11,8 Ca 15-3 Bening 19 22,4 56 65,9 75 88,2 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 34,48 Spesifisite 100 Pozitif prediktif değer 100 Negatif prediktif değer 74,67 Doğruluk 77,65 Mc Nemar test uygulandı p 0,001** ** p<0.01 Patoloji sonuçları ile Ca 15-3 sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; Ca 15-3’te malign oranı %11.8’dir. Ca 15-3 ile patoloji sonucu arasında %41’lik bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.410; p:0.001; p<0.01). Testin duyarlılığı %34.48 olarak; özgüllüğü %100 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %100 ve negatif kestirim değeri ise %74.67 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %77.65’dir. 51 Tablo 14: Ca 19-9 Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign Bening Toplam N % n % N % Malign 4 4,7 3 3,5 7 8,2 Ca 19-9 Bening 25 29,4 53 62,4 78 91,8 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 13,79 Spesifisite 94,64 Pozitif prediktif değer 57,14 Negatif prediktif değer 67,95 Doğruluk 67,06 Mc Nemar test uygulandı p 0,001** ** p<0.01 Patoloji sonuçları ile Ca 19-9 sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; Ca 19-9’da malign oranı %8.2’dir. Ca 19-9 ile patoloji sonucu arasında sadece %10.3’lük bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.103; p:0.180; p>0.05). Testin duyarlılığı %13.79 olarak; özgüllüğü %94.64 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %57.14 ve negatif kestirim değeri ise %67.95 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %67.06’dır. 52 Tablo 15: AFP Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign AFP Bening Toplam N % n % N % Malign 1 1,2 2 2,4 3 3,5 Bening 28 32,9 54 63,5 82 96,5 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 3,44 Spesifisite 96,43 Pozitif prediktif değer 33,33 Negatif prediktif değer 65,85 Doğruluk 64,71 Mc Nemar test uygulandı p 0,001** ** p<0.01 Patoloji sonuçları ile AFP sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; AFP’de malign oranı %3.5’dir. AFP ile patoloji sonucu arasında sadece %0.2’lik bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: -0.002; p:0.977; p>0.05). Testin duyarlılığı %13.79 olarak; özgüllüğü %94.43 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %33.33 ve negatif kestirim değeri ise %65.85 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %67.71’dir. 53 Tablo 16: β HCG Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign Bening Toplam N % n % N % Malign 2 2,4 4 4,7 6 7,1 β HCG Bening 27 31,8 52 61,2 79 92,9 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 6,89 Spesifisite 92,86 Pozitif prediktif değer 33,33 Negatif prediktif değer 65,82 Doğruluk 63,53 Mc Nemar test uygulandı p 0,001** ** p<0.01 Patoloji sonuçları ile β HCG sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; β HCG’de malign oranı %7.1’dir. β HCG ile patoloji sonucu arasında sadece %0.3’lük bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: -0.003; p:0.966; p>0.05). Testin duyarlılığı %6.89 olarak; özgüllüğü %92.86 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %33.33 ve negatif kestirim değeri ise %65.82 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %63.53’tür. 54 Tablo 17: CEA Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign CEA Bening Toplam N % n % N % Malign 10 11,8 5 5,9 15 17,6 Bening 19 22,4 51 60,0 70 82,4 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 34,48 Spesifisite 91,07 Pozitif prediktif değer 66,67 Negatif prediktif değer 72,86 Doğruluk 71,76 Mc Nemar test uygulandı p 0,001** ** p<0.01 Patoloji sonuçları ile CEA sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; CEA’da malign oranı %17.6’dır. CEA ile patoloji sonucu arasında derecesi %28.9’luk bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.289; p:0.003; p<0.01). Testin duyarlılığı %34.48 olarak; özgüllüğü %91.07 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %66.67 ve negatif kestirim değeri ise %72.86 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %71.76’dır. 55 Tablo 18: RI Doppler Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign RI Doppler Bening Toplam N % n % n % Malign 21 24,7 3 3,5 24 28,2 Bening 8 9,4 53 62,4 61 71,8 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 72,41 Spesifisite 94,64 Pozitif prediktif değer 87,50 Negatif prediktif değer 86,89 Doğruluk 87,06 p 0,227 Mc Nemar test uygulandı Patoloji sonuçları ile RI doppler sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmaktadır (p>0.05). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; RI dopplerde malign oranı %28.2’dir. RI doppler ile patoloji sonucu arasında %70’lik bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.700; p:0.001; p<0.01). Testin duyarlılığı %72.41 olarak; özgüllüğü %94.64 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %87.50 ve negatif kestirim değeri ise %86.89 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %87.06’dır. 56 Tablo 19: PI Doppler Duyarlılık Tablosu Sonuç Malign PI Doppler Bening Toplam N % n % n % Malign 21 24,7 7 8,2 28 32,9 Bening 8 9,4 49 57,6 57 67,1 Toplam 29 34,1 56 65,9 85 100 Sensitivite 72,41 Spesifisite 87,50 Pozitif prediktif değer 75,00 Negatif prediktif değer 85,96 Doğruluk 82,35 p 1,000 Mc Nemar test uygulandı Patoloji sonuçları ile PI doppler sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmaktadır (p>0.05). Patoloji sonucuna göre malign oranı %34.1 iken; PI dopplerde malign oranı %32.9’dur. PI doppler ile patoloji sonucu arasında %60.4’lük bir uyum bulunmaktadır (Kappa istatistiği: 0.604; p:0.001; p<0.01). Testin duyarlılığı %72.41 olarak; özgüllüğü %87.5 olarak saptanmıştır. Pozitif kestirim değeri %75 ve negatif kestirim değeri ise %85.96 olarak görülmektedir. Testin doğruluğu %82.35’dir. 57 80 70 Sensitivite 60 50 40 30 20 PI Doppler CEA B HCG AFP CA 19.9 CA 15.3 CA 12.5 RMI 0 RI Doppler 10 Şekil 16: Tümör markırları, doppler ultrason ve RMI’nın malignite üzerine sensitivitesi Tablo 20 : Tümör Markerları ve Doppler parametrelerinin risk ölçümlerinin dağılımı Likehood Ratio ODDS Ratio % 95 CI 19,21 8,79 3,035-25,480 24,21 3,947 2,677-5,822 1,696 2,827 0,588-13,596 AFP (cut off:7) 0,001 0,964 0,084-11,102 β HCG (cut off:5) 0,002 0,963 0,166-5,597 CEA (cut off:3) 8,158 5,368 1,624-17,749 43,619 46,375 11,21-191,83 31,37 18,375 5,90-57,22 CA-125 (cut off:35) Ca 15-3 (cut off:31.3) Ca 19-9 (cut off:39) RI Doppler (cut off:0.45) PI Doppler (cut off:1.0) CI: confidence interval 58 CA-125’in patoljik sonuçlara göre 35 cut off noktası alındığındaki likehood ratio 19,21; ODDS oranı 8,79 %95 CI ise 3,035-25,48 arasında değişmektedir. Tablo 20: Evre ile CA-125, RI Doppler ve PI Doppler İlişkisi Evre Malign ++ Erken Evre İleri Evre n (%) n (%) 10 (%62,5) 13 (%100) CA-125 ++ 0,020* Bening 6 (%37,5) 0 (%0) Malign 11 (%68,8) 10 (%76,9) Bening 5 (%31,3) 3 (%23,1) Malign 11 (%68,8) 10 (%76,9) Bening 5 (%31,3) 3 (%23,1) RI Doppler ++ 0,697 PI Doppler + p 0,697 Fisher’s Exact test * p<0.05 İleri evredeki olgularda CA-125 sonucunda malign (%100) görülme oranı, erken evredeki olgularda malign (%62.5) görülme oranından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). 100% 80% 60% 40% 20% 0% Erken Evre İleri Evre Evre Malign Bening Şekil 17: Evreye Göre CA-125 Dağılımı 59 Evre ile RI doppler sonucunda malign görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Evre ile PI doppler sonucunda malign görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Duyarlılık (Sensitivity): Gerçek hastalar içinden testin hastaları belirleyebilme özelliğidir. Özgüllük (Spesifisity): Gerçek sağlamlar içinden testin sağlamları belirleyebilme özelliğidir. Pozitif Kestirim Değeri: Test pozitif (hasta) sonucu verdiği zaman, olgunun gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür. Negatif Kestirim Değeri: Test negatif (sağlam) sonucu verdiği zaman, olgunun gerçekten sağlıklı olma olasılığıdır. Doğruluk: Testin toplam doğru tanı koyma oranıdır. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student t test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi, Fisher’s Exact Ki-Kare testi, Mc Nemar testi ve Kappa istatistiği kullanıldı. Ayrıca duyarlılık, özgüllük hesaplamalarında tanı tarama testlerinden yararlanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 60 TARTIŞMA Biz bu çalışmayı adneksiyel kitlesi bulunan hastaların tümör markerları (CA125, CA153, CA199, CEA, AFP, BHCG), risk malignansi indeksi (gri skala morfolojik özellikler) ve renkli doppler ultrasonografisinden elde edilen bilgiler doğrultusunda bu kitlelerin bening – malign ayırımına katkısını karşılaştıabilmek için yaptık. Çalışmaya alınan olguların yaşları 16 ile 76 arasında değişmekte olup malign over tümörü yaş ortalaması 49.7, benign adneksial kitle yaşı ortalaması, 39.0 idi. Yaş arttıkça kitlenin malignite riski artmaktaydı. Olguların ortalama yaşları 42.74±14.93’tür. Ortalama tanı yaşı literatür verileri ile uyumludur. CA-125 over kanserli hastaların izlenmesinde klinik kullanımı ve yararlılığı gösterilmiş en iyi tümör markerdır. Evre III over kanserinin teşhisinden 10-12 ay önce CA-125 seviyelerinin artmış olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, tarama metodu olarak genel popülasyon için CA125’in yeterli sensivite ve spesifiteye sahip olduğu gösterilememiştir(67). Evre I over kanseri hastaların yalnızca %23 -%50 sinde CA-125’in artmış seviyelerde bulunduğu bilinmektedir. Bizim çalışmamızda Evre I over tümörü olan hastalarda %41 oranında CA-125 artışı saptandı. Einhorn ve ark. 5550 sağlıklı görünen kadın üzerinde yaptıkları CA-125 taramasıyla %98,5 (>35 U/ml) oranında spesifite bildirmişlerdir(68). CA-125 ölçümü over kitlelerinin benign malign ayrımında, özellikle postmenopozal dönemde over kitlelerinin tanısında, kemoterapiye cevabın izlenmesinde ve tümör rekürrensinin izlenmesinde faydalıdır(69,70). Milojkovic M ve ark. 121 malign over karsinomu ve 91 benign adneksial kitlede preoperatif serum CA-125 düzeyinin benign- malign ayrımında değerini konfirme etmek için retrospektif bir çalışma yaptılar. O çalışmada malign tümörlü hastaların; CA125 cut-off 35U/ml alındığında sensitivite, spesifite, PPV, NPV sırası ile %80.2, %76.1, %81.5 (false pozitif %18.5), %74.5 (false negatif %25.5);cut-off 65U/ml alındığında sensitivite, spesifite, PPV, NPV sırası ile %72.7, %90.2, %90.7 (false pozitif %9.3), %71.6(false negatif %28.4) bulundu. Evre 1 ve 2 de aynı cut-off değerlerinde %67.8 ve %52.5; evre 3 ve 4 de % 96.1’ nde yükselmiş CA-125 değerleri tespit ettiler. O çalışma sonucunda yazarlar, pelvisteki kitlelerin benign ve malign ayrımında preoperatif CA-125 ölçümünün oldukça faydalı olduğu kararına vardılar (71). Bizim çalışmamızda 29 malign adneksial kitle ve 56 benign adnexial kitlelerde CA-125’ in benign ve malign ayrımında değerini inceledik. CA-125 cut-off 35 U/ml alındığında sensitivite 61 79.31, spesifite 69.64, PPV 57.50 ve NPV 86,67 olarak bulundu. Cut off 65 U/ml alındığında sensitivite %72.41 , spesifite %78.57, PPV % 63.63 ve NPV%84.62 olarak bulundu. Cut off 35 U/ml den 65U/ml ye çıkartıldığında sensitivite %79.31den % 72.41 ye düşerken spesifite % 69.64 den %78.57’ye yükselmekteydi. Ayrıca PPV %57.50 den %63.63 ’e yükselmekteydi. CA125 cut-off 35 U/ml olduğunda 29 malign vakanın 23’ u tespit ediliyordu. Cut-off 65 U/ml de 29 malign vakanın 20’ nde yüksek değerler tespit edildi. CA-125 için cut-off 35 U/ml olduğunda LR=19,21 bulundu. Bunun anlamı testin tanı koydukları arasında tanısı doğrulananların, doğrulanmayanlara göre 19 kat fazla olduğudur. CA-125 yüksek her 19 pozitif sonuca karşı 1 yanlış pozitif sonuç veriyordu. Mediros ve ark yaptığı retrospective 17 çalışmanın gözden geçirilmesiyle 2374 over tumorlu hastanın bening ve malign ayırımında CA12-5 (>35 U/ml) seviyesinin sensivitesi %80 spesifitesi % 75 olarak bulundu(72). Fioretti P ve ark. 40 ovarian kanserde ve 108 benign ovariyan patolojili hastada serum CA-125 ve CA19-9’ u cerrahi öncesi ölçtüler. Ovarian karsinomda CA125 (cut-off<65U/ml) ve CA 19-9 (cut-off<40U/ml) un spesifitesini sırası ile %67.5 ve % 37.5 olarak buldular. CA-125 nonmusinöz karsinomların %71.9’nda, musinöz karsinomların ise %50’ nde yüksek bulunurken, CA19-9 nonmüsinözlerin %25 nde, musinöz karsinomların ise %87.5 nde yüksekti. Yükselmiş CA125 ve CA19-9 benign adneksial kitlelerde sırası ile %14.7 ve %13.8 nde tespit edildi. CA125 (p<0.001) ve CA19-9 (p<0.01) ovarian kitlelerin benign malign ayrımında anlamlı bulundu (104). Bizim çalışmamızda; patoloji sonuçları ile Ca 19-9 sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). CA19-9, 29 malign olgunun 4’ nde yüksek iken, 56 benign olgunun 3’ünde yüksekti. Sensitivite, spesifite, PPV, NPV sırası ile %13.79, %94.64, %57.14, %67.95 bulundu. Bizim çalışmamızda bu çalışmadan farklı olarak CA19-9’un adnexial kitle benign- malign ayrımında istatistiksel anlamlı olmadığı tespit edildi (p=0.085 p> 0.005). LR=1,696 değerleri hesaplanarak odds ratio 2,827 bulundu. Literatürdeki diğer bir çalışmada CA19-9 için cut-off 40U/ml üzeri alındığında 90 ovarian karsinomlu olguda sensitivite %35.6 bulundu. Bunların %83.3’ü müsinöz tip iken %28.2 si nonmüsinöz tipdi. Bu bilgiler ışığında yazarlar CA19-9’un bu sensitivite değeri ile tek başına kullanılabilecek bir tümör markerı olmadığını; fakat özellikle CA-125 ekspresyonunun düşük olduğu müsinöz tip ovarian kanserlerde bir avantaj sağlayabileceğini belirttiler. Bizim çalışmamızda 29 olgunun 3 tanesi müsinöz tip ovarian karsinomdu. Bu 3 olgunun birinde CA199 yüksek idi. Bu olguda da zaten CA-125 yüksek olduğundan öntanıya CA19-9 ek bir katkı 62 sağlamadı. Roman ve ark izole pelvik kitlesi olan 226 kadında preoperatif CEA ölçümü yaparak bu testin klinik yararlılığı araştırdı. 183 benign kitlenin 12’ nde, düşük malign potansiyelli over karsinomlu 17 hastanın 2’ sinde ve 15 epithelial over karsinomunun 5’ inde yükselmiş değerler tespit edildi. CEA sensitivitesi, spesifitesi, PPD ve NPD sırası ile %16, %93, %37 ve %83 olarak bulundu. Aynı hastalar için CA-125 değerleri %67, %71, %35 ve %90 dı. Bu çalışmada sonuç olarak CEA’in izole pelvik kitlelerin ayrımında faydalı olmadığı sonucuna varıldı (73). Çalışmamızda 29 malign olgunun 10’u, 56 benign adneksial kitleli olgunun 5’ inde yükselmiş CEA düzeyleri bulundu. Sensitivite, spesifite, PPV, NPV sırası ile %34.48, %91.07, %66.67, %72.86 olarak bulundu. LR=8,158 Odds ratio=5,368 idi. Sonuçlar yukarıdaki çalışmada görüldüğü gibi literatür ile uyumludur. Çalışmamızda patoloji sonuçları ile CEA sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Scambia G ve ark. 58 over karsinomu, 47 endometrium karsinomu, 61 serviks kanserini, 14 vulvar kanserden oluşan 180 malign durum ile 24 benign over tümörü, 28 fibromyomatozis, 18 endometrioma, 20 endometrial hiperplaziden oluşan 90 benign jinekolojik durumda CA15-3 seviyelerini ölçtüler. 74 malign vakada (%41) 30U/ml geçen değerler buldular ve abnormal sonuçlar ile pozitif korelasyon gösteriyordu. Malign over tümörlerinde bu oran %71, benign durumlarda %6 idi. Endometrial, servikal, vulvar karsinomlarda sensitivite sırası ile %32, %26, %14 idi. Cerrahi sonrası rezidüel tümör volümü ile CA15-3 düzeyi arasında pozitif korelasyon vardı. Kemoterapiye cevabın izlenmesinde de CA-15-3 faydalı bulundu (74). Bizim çalışmamızda 29 malign adneksial kitlenin 10’ unda CA 15-3’ün yükselmiş değerleri bulunurken 56 benign kitlenin hiçbirisinde CA15-3 yüksekliği saptanmadı. Adneksial kitlelerin benign malign ayrımında CA15-3 Scambia ve ark. çalışmasının aksine çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı(p<0.01). AFP her ne kadar germ hücreli tümörler için ideale yakın bir tümör markırı olsada literatüre bakıldığında epitelyal over tümörü için sensitivitesinin düşük olduğu görülmektedir (75). AFP için bulgularımız literatür ile uyumludur. Patoloji sonuçları ile AFP sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Çalışmamızda 29 malign adneksial kitlenin sadece 1 tanesinde AFP yüksekliği tespit edildi. Bu granulosa hucreli tumor idi. AFP için sensitivite %3.44, spesifite %96.43, pozitif prediktif değer %33.33, negatif prediktif değer %65.85 olarak bulduk. BHCG germ hücreli over tumor ve gestasyonel trofoblastik tümörlerde yukselebilir ancak gebelik ile malignansi yokluğunda bile düşük seviyede pozitif olması klinikte kullanımını sınırlamaktadır(76). Çalışmamızda patoloji sonuçları ile β 63 HCG sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmamaktadır (p<0.01). Çalışmamızda AFP için sensitivite %6.89, spesifite %92.86, pozitif prediktif değer %33.33, negatif prediktif değer %65.82 olarak bulduk. RMI eşik değerini çalışmamızda birçok çalışma için en iyi etkinliğe sahip eşik değer olarak 200 değerini aldık. Çalışmamızda patoloji sonuçları ile RMI sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmaktadır (p>0.05). RMI (200 eşik değeri) için sensitivite %68.96, spesifite %87.50, pozitif prediktif değer %74.07, negatif prediktif değer %84.48 olarak bulduk. Bu değer literatür ile uyumlu olduğu görüldü. Obeidat ve ark. yaptığı 100 over tumorlu hastayı içeren çalışmada RMI(200 eşik değeri) sensitivite %90, spesifite %89, pozitif prediktif değer %96, negatif prediktif değer %78 olarak bulmuştur(77). Andersen ve ark yaptığı 180 over tumorlu hastayı içeren çalışmada RMI(200 eşik değeri) sensitivite %70.6 spesifite %87.7, pozitif prediktif değer %66.1, negatif prediktif değer %89.8 olarak bulmuştur(78). ROC eğrisi analizlerine göre menopoz skoru (M), ultrason skoru (U) veserum CA-125’le ayrı ayrı karşılaştırıldığında daha yüksek bir öngörü gücüne sahip bulunan RMI’nin hesaplanan en iyi etkinliğe sahip eşik değeri 522 bulundu. Eşik değer 522 olduğunda sensitivite %68.97 spesifite %91.07, pozitif prediktif değer %80.00, negatif prediktif değer %85.00 olarak bulundu. Bizim çalışmamızda elde edilen eşik değerin daha yüksek olması , endometrioma gibi risk malignansi indeksin ultarson paprametresini yükselten grubun oranının çalışmamızda daha fazla olmasına bağlı olabilir. Malign tümörler tümör damarlarında muskular katmanın olmaması nedeniyle karakteristik düşük empedansta ve yüksek diastolik akımda dalgalar göstermektedir. Bu sebeple birçok araştırmacı, renkli doppler ultrason ile bening ve malign tümörlerde değişik hemodinamik durumların karakterize olduğunu ve overyan malignitelerin erken tanısında çok yararlı bir araç olduğunu ve overyan malignitelerin erken tanısında çok yararlı bir araç olduğunu göstermişlerdir(79,80,81). Bu amaçla rezistans ve pulsatilite indeksleri kullanılmaktadır(82). Kurjak ve ark sadece bir yanlış pozitif ve iki yanlış negatif sonuç elde ettikleri 14.317 hastayı kapsayan bir seri yayınlamışlardır. Burada RI cut-off değeri olarak 0.40 almışlardır(83). Biz çalışmamızda RI’in cut-off değerini 0.45, PI’in cut-off değerini 1.0 olarak aldık. Patoloji sonuçları ile RI ve PI doppler sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulunmaktadır (p>0.05). Eşik değerini 0.45 aldığımızda RI için sensitivite %72.41, spesifite %94.64, pozitif prediktif değer %87.50, negatif prediktif değer %86.89 olarak bulduk. Eşik değerini 1.0 aldığımızda PI için sensitivite %72.41, 64 spesifite %94.64, pozitif prediktif değer %87.50, negatif prediktif değer %86.89 olarak bulduk.D. Levine’nin yaptığı bir çalışmada RI için eşik değer 0.40 kabul edildiğinde habis tümörler için duyarlılık %25, özgüllük %89 gibi düşük değer olarak bulmuştur(84).Çesitli çalışmalarda değişik eşik değerleri kullanılmasına rağmen pek çok seride elde edilen sonuçlar, doppler akım analizlerini standardize etmenin zor olduğunu, herkes tarafından kabul edilebilir bir eşik değerinin olamayacağını ortaya koymuştur. Doppler inceleme tekniği veya kullanılan doppler sisteminin duyarlılığı farklı olabilir. Farklı sonuçlar method farklılığıyla açıklanabilir 65 SONUÇ Over kanseri, gelişmiş ülkelerde en sık gözlenen ikinci jinekolojik kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerine bağlı beşinci, jinekolojik malignitelerin içerisinde ise mortalitesi en yüksek kanserdir. Over kanseri nedeniyle, diğer tüm jinekolojik malignitelerin toplamından daha fazla hasta kaybedilmektedir. Bu nedenle malign bir over tümörünün erken tanı alıp opere edilmesi önemlidir. Bu çalışmada adneksiyel kitlelerin ayırıcı tanısında ultrasonografi ile skorlama, doppler ultrasonografi ve özellikle CA-125 düzeyinin değeri ortaya konulup bening malign ayırımındaki gücü literatür bilgileri ile karşılaştırıldı. Doppler ultrasonografi ve risk malignansi indeksi ile patoloji sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir uyum bulundu (p>0.05). bu sebeple adneksiyel kitlesi saptanan bir hastada preoperatif dönemde malign benign ayırımı yapabilmek için özellikle doppler ultrarsonografi ve risk malignansi risk indeksinden faydalanılabilinir. 66 Olgular NO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 AD SOYAD EB HK PK NN HG EÖ HK GB PK HB NB NT AB NE VS Aİ SK YA AŞ SE DA SU SB AS LA GEL BK Mİ HG İT MK Nİ AA EO BK AB ST SA AA NT RB HK HE SO ŞB SB İA YAŞ 28 64 45 59 27 64 64 66 75 76 57 44 70 37 52 38 46 50 30 44 30 31 26 27 48 34 27 47 36 44 20 28 20 39 51 38 53 53 74 34 55 48 46 32 45 38 35 Protokol No 20060424497 2007318617 2004308065 2007014749 2004708258 2005181831 2005128503 2004944900 2007113792 2007046420 2004963432 2007171715 2007145090 2004650630 2007063907 2007134847 2005178777 2007233155 2007310571 2007283492 2007258662 2004429086 2007243502 2007256958 2004567317 2007066670 2004841151 2007118723 2008279693 2008089882 2008072502 2008053777 2008075643 2008090211 2008081152 2007305899 2008088009 2008108051 2008151602 2008150258 2008160529 2004791554 2007205717 2008256252 2008240280 2004654833 2008250404 Tarih 06.02.2007 20.11.2007 18.12.2007 14.03.2007 26.03.2007 11.12..2006 18.14.2007 18.04.2007 19.04.2007 25.05.2007 31.05.2007 12.06.2007 22.05.2007 22.05.2007 04.05.2007 04.05.2007 27.07.2007 08.08.2007 25.12.2007 04.10.2007 07.09.2007 28.09.2007 04.09.2007 29.08.2007 14.08.2007 29.02.2007 31.10.2007 13.10.2008 19.09.2008 17.03.2008 05.03.2008 19.02.2008 17.03.2008 26.03.2008 28.03.2008 26.03.2008 27.03.2008 01.04.2008 07.05.2008 13.05.2008 28.05.2008 29.05.2008 09.06.2008 18.07.2008 30.07.2008 21.07.2008 26.08.2008 67 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 Sİ HY SK AA ND KB DK AD LL ND MA Hİ HK NM NY ZB İT AD EE BÇ YÖ HŞ AA AA AB NY Nİ MK İT AA EO BK ST PA HK DB BD GŞ 20 42 73 27 40 16 29 32 22 34 38 72 48 32 48 66 47 35 29 67 27 57 34 35 51 62 28 20 44 20 39 51 53 28 48 43 39 42 2008269341 2006044018 2007040685 200705033 2007035454 2005011340 2004734394 2008269425 2008280088 2008301536 2004312573 2007304881 2004791554 2004312753 2004643142 2008282664 2008089882 2008269425 2008292156 2008024866 2008017791 2007006773 2004370544 2007273965 2007237549 2008030433 2008053777 2008072502 2008089882 2008075643 20080910211 2007305869 2008088009 2008130060 2004791554 2004836111 2007371160 2004421887 29.08.2008 09.08.2007 12.02.2007 21.02.2007 27.02.2007 02.03.2007 03.11.2008 13.10.2008 16.10.2008 16.10.2008 16.10.2008 16.11.2007 29.05.2008 04.09.2008 16.09.2008 22.09.2008 17.03.2008 13.10.2008 07.10.2008 23.01.2008 23.01.2008 29.01.2008 29.01.2008 07.02.2008 10.02.2008 07.02.2008 19.02.2008 05.03.2008 17.03.2008 17.03.2008 26.03.2008 26.03.2008 27.03.2008 16.04.2008 29.05.2008 11.02.2008 14.01.2008 02.01.2008 68 KAYNAKLAR 1. Miller BA; Ries LAG, Hankey BF, et al: SEER Cancer Statics Review, 1973- 1995. Bedhesta (MD): National Cancer Institute; 1998. 2. Miller RC; Nash JD; Weiser EB; Hoskins WJ. The postmenopozal palpable ovary syndrome. A retrospective review with histopathologic correlates.J Reprod Med. 1991 Aug; 36(8): 568-71 3. Goldstein SR. Postmenopausal adnexal cysts: how clinical management has evolved. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1498-1501. 4. Westhoff C, Randall MC, Ovarian cancer screening : Potential effect on mortality. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 502-505. 5. Rufford BD, Jacobs IJ (eds). Ovarian cysts in postmenopausal women. RCOG Guideline No. 34, 2003. 6. Bourne T, Campbell S, Steer C, Whitehead MI, Collins WP. Transvaginal colour flow imaging: a possible new screening technique for ovarian cancer. BMJ 1989;299:1367–70. 7. Leibman AJ, Kruse B, McSweeney MB. Transvaginal sonography: comparison with transabdominal sonography in the diagnosis of pelvic masses. Am J Roentgenol 1988;151:89–92 8. Sassone AM, Timor-Tritsch IE, Artner A, Westhoff C, Warren WB. Transvaginal sonographic characterization of ovarian disease: evaluation of a new scoring system to predict ovarian malignancy. Obstet Gynecol 1991;78:70-6. 9. Jacobs IJ, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG. A risk of malignancy index incorporating CA125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:922–9. 10. Sanfilippo JS, Rock JA. Surgery for benign disease of the ovary. In: Rock JA, Thompson JD (eds). Te Lindes’s Operative Gynecology, Eighth Edition. Philadelphia, LipincottRaven Publishers, 1997;28:625-56. 11. Sassone AM, et al. Hyperthecosis of the ovary: Clinicopathologyc study of 19 cases with immunohistochemical analysis of steroidogenic enzymes. İnt J Gynecol Pathol 1989;8:311-20. 69 12. Hall DA. Sonographic apperance of the normal ovary, of policystic ovary disease and of functional ovarian cysts. AJR 1987; 148:901-5. 13. Rumack C,Wilson S, Charboneau JW. Diagnostic Ultrasound; 1998: 546-7. 14. Disaia J.P, Creasman W.T. Klinik Jinekolojik Onkoloji. Güneş yayınları. Çev Edt. Ali Ayhan.2003.Adneksiyal Kitle ve Erken Ovarian Kanser.260-63. 15. Arıcı A, Oral E, Diamond M, Osteen K. The peritoneal environment in endometrium and endometriozis. Massachussets, Blackwell Science.1997;161-173. 16. Filly RA. Ovaryum Hastalıkları, In: Callen PW (ed). Obstetrik ve Jinekolojide Ultrasonografi, Çev. Editörü: Güner H, İstanbul: Atlas Kitapçılık Ltd. Şti., 1997:767. 17. Berkkanoğlu M, Arıcı A. Immunology and endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2003;50:48-59. 18. Cheng Y.M, Wang S.T. Serum CA-125 in preoperative patients at high risk for endometriosis. Obstet Gynecol 2002;99:375-80. 19. IF Stein, M.L. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol, 1935;29:181-91. 20. Oelsner G, Cohen SB, Soriano D, Admon D, Mashiach S, Carp H. Minimal surgery for the twisted ischaemic adnexa can preserve ovarian function. Hum Reprod. 2003 Dec;18(12):2599-602. 21. Stein AL, Koonings PP, Schlaerth JB, Grimes DA, d’Ablaing G. Relative frequency of malignant paraovarian tumors: should paraovarian tumors be aspirated? Obstet Gynecol 1990;75:1029-31. 22. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Early diagnosis and management of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2004; 82 Suppl 1: 146-8. 23. Atasü T, Şahmay S (ed). Overin Selim Tümörleri. In: Jinekoloji., İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2001:339-47. 24. Yamamoto R, Fujita M, Kuwabara M, Sogame M, Ebina Y, Sakuragi N, Kato H, Fujimoto S. Malignant Brenner tumors of the ovary and tumor markers: case reports. Jpn J Clin Oncol. 1999 Jun;29(6):308-13. 25. Purcell K, Wheeler JE. Benign Disorders of the Ovaries & Oviducts, In: DeCherney AH, Nathan L (eds). Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis & Treatment, 9th Ed. Los Angeles, California: McGraw-Hill Companies, Inc., 2003;37. 70 26. Horowitz IR, de al Cuesta RS. Benign and malignant tumors of the ovary. In: Carpenter SE, Rock JA, eds. Pediatric and Adolescent Gynecology. New York: Raven Press, 1992:397-416. 27. Tavassoli FA, Devilee P: Tumours of the ovary and peritoneum. In Tavassoli FA, Devilee P (eds). WHO Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Pres. Lyon.2003,pp:113-97. 28. Willemse PHB, et al. Malignant struma ovarii treated by ovariectomy, thyroidectomy and I administration. Cancer 1987;60:178. 29. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15-36. 30. Landis SH, Murray T, Bolden S, et al: Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998;48:6-29. 31. Runnebaum IB, Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer risk. J Ca Res Clin Oncol 2001;127:73-9. 32. Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics, 1991. CA Cancer J Clin 1991;41:1936. 33. W. P. McGuire, M. F. Brady and R. F. Ozols.The Gynecologic Oncology Group Experience in Ovarian Cancer. Annals of Oncology.1999:10;9-34. 34. Rumack C,Wilson S, Charboneau JW. Diagnostic Ultrasound; 1998: 546-7. 35. Ayhan A, Başaran M. Epitelyal over kanserleri. In: Güner H (ed), Jinekolojik Onkoloji, 3.Baskı. Ankara: Çağdaş Medikal Kitabevi, 2002;14:201-43. 36. Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG. Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy. Obstet Gynecol 1992; 80: 700-7. 37. Castro IM, Conell PP, Waggoner S, Rotmensch J, Mundt AJ. Synchronous ovarian and endometrial malignancies. Am J Clin Oncol 2000;23:521-5 38. Dorigo O, Baker VV. Premalignant and Malignant Disorders of the Ovaries and Oviducts, In: DeCherney AH, Nathan L (eds). Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis & Treatment, 9th Ed. Los Angeles, California: McGraw-Hill Companies, Inc., 2003;49. 39. Novak-Jinekoloji, Nobel Yayınevi (2004) (Tercüme: Novak’s Gynecology -13. edition. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA). 71 40. Arvas M, Göker B. Germ Hücreli Over Tümörleri. In: Güner H (ed), Jinekolojik Onkoloji, 3.Baskı. Ankara: Çağdaş Medikal Kitabevi, 2002;15:245-55. 41. Dilek S, Dede M. Overin germ hücreli tümörleri. In: Çiçek MN, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A (eds), Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. Ankara: Güneş Kitabevi Ltd. Şti. 2004;84:945-52 42. Abu-rustum NR, Aghajanian C. Menagement of malignant germ cel tumors of the ovary. Semin Oncol 1998;25(2):235-42. 43. Kurman RJ, Norris HJ. Malignant mixed germ cell tumors of the ovary: a clinical and pathological analisys of 30 cases. Obstet Gynecol 1976;48:579. 44. Young RH. Sex cord-stromal tumors of the ovary and testis: their similarities and differences with consideration of selected problems. Mod Pathol. 2005 Feb;18 Suppl 2:S81-98 45. Güner H. Overin seks kord stromal tümörleri. In: Çiçek MN, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A (eds), Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. Ankara: Güneş Kitabevi Ltd. Şti. 2004;85:953-7. 46. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, Insinga A. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol. 2007 Jul 10;25(20):2944-51 47. Young RH, Scully RE. Metastatic tumors of the ovary. In: Kurman JR, ed. Blaustein’s Patology of the Female Genital Tract. 5th Ed. New York:Springer: 2002,1063 48. Schneider DT, Calaminus G, Gobel U. Diagnostic value of alpha 1- fetoprotein and betahuman chorionic gonadotropin in infancy and childhood. Pediatr Hematol Oncol. 2001;18:11-26. 49. Kabawat SE, Bast RC Jr, Welch WR, Knapp RC, Colvin RB. Immunopathologic characterisation of a monoclonal antibody that recognizes common surface antigens of human ovarian tumors of serous, endometrioid and clear cell types. Am J Clin Pathol 1983;79:98. 50. Tuxen MK, Soletormos G, Dombernowsky P. Tumor markers in the menagement of patients with ovarian cancer. Cancer Treat Rev 1995;21:215-45. 51. Yüce K. Jinekolojik kanserlerde tümör belirleyicileri (Tümör Marker). In: Güner H (ed), Jinekolojik Onkoloji, 3.Baskı. Ankara: Çağdaş Medikal Kitabevi, 2002;16:383-93. 72 52. Zurawski VR Jr,Orjaseter H,Andersen A,Jellum E.Elevated serum CA-125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia:Revelance for early dedection of ovarian cancer. Int J Cancer 1988;42:677-680 53. Davis HM, Zurawski VR, Bast RC. Characterization of the CA125 antigen associated with human epithelial ovarian carcinomas. Cancer Res 1986;46:6134-6148 54. Fioretti P, Gadducci C, Ferdeghini M, Prontera C, Malagnino G, Facchini V, et al. The concomitant determination of different serum tumor markers in epithelial ovarian cancer : relevance for monitoring the response to chemotheraphy and follow-up of patients. Gynecool Oncol 1992;44:155-60. 55. Kerbrat P, Lhomme C, Fervers B, Guastalla JP, Thomas L, Tournemaine N, et al. Ovarian Cancer. Br J Cancer 2001,84(Suppl.2), 18-23. 56. Dini MM, Miller M. Biological markers in gynecologic cancer. IMJ 1984;166:166-71. 57. Benedet JL, Hacker NF, Ngan HYS. Staging classifications and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers. Int J Gynecol Obstet 2000;70:207-312. 58. Oyar O. Boyun ultrasonografisi. 1. Baskı, İstanbul: Nobel:2000; 5-42 59. Sassone AM, Timor-Tritsch IE, Artner A, Westhoff C, Warren WB. Transvaginal sonographic characterization of ovarian disease: evaluation of a new scoring system to predict ovarian malignancy. Obstet Gynecol 1991;78:70-6. 60. DePriest PD, Varner E, Powell J, Fried A, Puls L, Higgins R, et al. The efficacy of a sonographic morphology index in identifying ovarian cancer: a multi-institutional investigation. Gynecol Oncol 1994;55:174–8. 61. Leibman AJ, Kruse B, McSweeney MB. Transvaginal sonography: comparison with transabdominal sonography in the diagnosis of pelvic masses. Am J Roentgenol 1988;151:89–92. 62. Merrit. C. Doppler color flow imaging. JCU 1987; 15:591-598 63. Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Onsrud M, Kiserud T, Halvorsen T, Nustad K. Evaluation of a risk of malignancy index based on serum CA125, ultrasound findings and menopausal status in the pre-operative diagnosis of pelvic masses. Br J Obstet Gynaecol 1996;103(8):826-31. 73 64. Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Halvorsen T, Nustad K, Onsrud M. The risk-ofmalignancy index to evaluate potential ovarian cancers in local hospitals. Obstet Gynecol 1999;93(3):448-52. 65. Manjunath AP, Pratapkumar, Sujatha K,Vani R. Comparison of three risk of malignancy indices in evaluation of pelvic masses. Gynecol Oncol 2001;81:225–9. 66. Jacobs IJ, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG. A risk of malignancy index incorporating CA125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:922–9. 67. Berek JS, Bast Jr RC. Ovarian cancer screening. The use of serial complementary tumor markers to improve sensitivity ans specifity for early detection. Cancer 1995;76:2092-6. 68. Eihorn N, Sjövall K, et al. Prospective evalution of CA-125 levels for early detection of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992;80:14-18. 69. Guppy AE, Rustin GJ. CA125 response: can it replace the traditional response criteria in ovarian cancer? Oncologist 2002;7:437-43. 70. Eyer T, Rustin JG. Role of tumour markers in monitoring epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 2000;182:1535-8. 71. Milojkovic M, Hrgovic Z, Hrgovic I, Jonat W, Maass N, Bukovic D. Significance of CA125 serum level in discrimination between benign and malignant masses in the pelvis. Arch Gynecol Obstet 2004;269:176-80. 72. Medeiros LR, Rosa DD, da Rosa MI, Bozzetti MC.Accuracy of CA-125 in the diagnosis of ovarian tumors: A quantitative systematic review.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2008 ;11:18-25. 73. Roman LD, Muderspach LI, Burnett AF, Morrow CP. Carcinoembryonic antigen in women with isolated pelvic masses. Clinical utility? J Reprod Med 1998;43:403-7. 74. Scambia G, Benedetti Panici P, Baiocchi G, Perrone L, Greggi S, Mancuso S. CA 15-3 as a tumor marker in gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 1988 Jun;30(2):265-73. 75. Makar AP, Kristensen GB, Kaern J ve ark. Prognostic value of pre- and postoperative serum CA–125 levels in ovarian cancer: new aspects and multivariate analysis. Obstet Gynecol 1992;79:1002-10. 76. Muller CY, Cole LA.The quagmire of hCG and hCG testing in gynecologic oncology.The quagmire of hCG and hCG testing in gynecologic oncology.2008 Nov ;12:45-53. 74 77. Obeidat BR, Amarin ZO, Latimer JA, Crawford RA. Risk of malignancy index in the preoperative evaluation of pelvic masses. Int J Gynaecol Obstet 2004;85(3):255-8. 78. Andersen ES, Knudsen A, Rix P, Johansen B. Risk of malignancy index in the preoperative evaluation of patients with adnexal masses. Gynecol Oncol. 2003;90(1):10912. 79. Kurjak A, Schulman H, Sosic A, Zalud I, Shalan H. Transvaginal ultrasound, color flow, and Doppler waveform of the postmenopausal adnexal mass.Obstet Gynecol. 1992;80(6):917-21. 80. Maly Z, Riss P, Deutinger J. Localization of blood vessels and qualitative assessment of blood flow in ovarian tumors.Obstet Gynecol. 1995;85(1):33-6. 81. Dai SY, Hata K, Inubashiri E, Kanenishi K, Shiota A, Ohno M, Yamamoto Y, Nishiyama Y, Ohkawa M, Hata T. Does three-dimensional power Doppler ultrasound improve the diagnostic accuracy for the prediction of adnexal malignancy? J Obstet Gynaecol Res. 2008;34(3):364-70. 82. Kawai M, Kano T, Kikkawa F, Maeda O, Oguchi H, Tomoda Y.Transvaginal Doppler ultrasound with color flow imaging in the diagnosis of ovarian cancer.Obstet Gynecol. 1992;79(2):163-7. 83. Kurjak A, Zalud I, Alfirevic Z. Evaluating of adnexal masses with transvaginal color ultrasound. J. Ultrasound Med. 1991;10:195-7 84. Levine D, Feldstein VA, Babcook CJ, Filly RA.Sonography of ovarian masses: poor sensitivity of resistive index for identifying malignant lesions.AJR Am J Roentgenol. 1994 ;162(6):1355-9. 75
