1 Plan Giriş KKB`ler Farmakokinetik - Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim
advertisement
Plan ZEHİRLENMELER: Kalsiyum Kanal Blokeri Beta Bloker CCB – BB toksisitelerinin • Epidemiyolojisi • Farmakolojisi - Patofizyolojisi • Kliniği Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı • Tanısı • Tedavisi Giriş Kalsiyum Kanal Blokeri Aşırı Alımları • Hipertansiyon, stabil anjina pektoris, disritmiler, migren, Raynoud fenomeni ve subaraknoid kanamada kullanılırlar • 2003 yılında 9 9,650 650 aşırı alım: – 2042’si orta ve ciddi toksisite – 57 ölüm KKB’ler Sınıf Spesifik Madde Fenilalkilamin Verapamil Benzothiazepin Diltiazem Dihidropiridinler Nifedipin Isradipin Amlodipin Felodipin Nimodipin Nisoldipin Nicardipin Diarilaminopropilamin ether Bepridil Farmakokinetik • Tüm KKB’ler oral yoldan iyi emilirler – sitokrom P450 mikroenzim ile hepatik yoldan metabolize edilir • Yüksek oranda proteine bağlanır • Geniş volüm distribüsyonu vardır – hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla kandan temizlenemez 1 Patofizyoloji Patofizyoloji • Kalsiyum hücre içine Ca spesifik voltaj duyarlı kanallar ile girer – L tipi Ca kanalları: tüm kas hücre membranlarında vardır • L1c alt ünitesi; bu kanalların porlarını oluşturan bölümüdür: – KKB’lerin hepsi buraya bağlanır ve kalsiyum transportunu engeller • İskelet kasının kontraksiyonu daha çok hücre içi kalsiyum depolarına bağlıdır • Kalp ve düz kas için ise hücre içine Ca girişi önemlidir Patofizyoloji Klinik • Kardiyak etkileri en fazla olan KKB verapamildir • Öykü çok değerli • Dihidropiridinlerin kardiyak etkisi neredeyse hiç yoktur • Kardiyodepresif bir toxidrom • Dihidropiridinler membran voltaj potansiyeli daha düşük hücrelere bağlanırlar: – Azalmış kalp hızı – Düşük kan basıncı • Çocuklarda tek doz semptomatik olabilir – Miyokard: - 90 – Ölüme dahi neden olabilir – Vasküler düz kas hücresi: - 70 – Hiperglisemi ve akut pulmoner hasar bildirilmiş Klinik – Fizik muayene • Bilinç ve kardiyovasküler duruma odaklanın: – Hipotansiyon – Bradikardi, değişken derecede kalp blokları – Bilinç değişikliği veya e a nöbet • Hipotansiyona sekonder – Bağırsak infartı – nadir olgularda • Mezenterik perfüzyon azalmasına bağlı Tanısal Tetkikler • 12 derivasyon EKG • Hipoperfüzyon nedeni ile: – Akciğer grafisi – Puls-oksimetre • Metabolik asidoz için – Serum biyokimya tetkikleri • Elektrolitler • Serum glukoz 2 Tedavi Hastane öncesi Tedavi • Gastrointestinal dekontaminasyon • ABC • Damar yolu, oksijen, monitör • İpeka kullanmayın • SF infüzyonu – KKY yoksa • Atropin denenebilir - hemodinamik olarak ciddi bradikardi varsa – Gastrik lavaj • İlk 1-2 saatte • Yavaş salınışlı tabletlerde – Aktif kömür • 1 gr/kg dozunda • Yavaş salınışlı tabletlerde 0.5 mg/kg’dan tekrarlayan doz – Tüm barsak irrigasyonu • Polietilen glikol ile yapılır. • Özellikler yavaş salınışlı tabletlerde etkilidir. • 1-2lt/st’den olacak şekilde, çocuklarda üst doz 500 ml/st Tedavi Tedavi • Başlangıç tedavisi: • Farmakoterapi – Amaç: • Kardiyak outputun artırılması • Periferal vasküler tonusun artırılması • Farmakolojik ajanlar – Sıvı – Atropin – Atropin – Kalsiyum – Hasta stabil değilse, birden fazla farmakolojik ajan aynı anda başlanabilir – İnsülin – Glukagon – İzoproterenol – Dopamin – Epinefrin – Norepinefrin – Fosfodiesteraz inhibitörleri Atropin • Semptomatik bradikardilerde endikedir Kalsiyum • Ciddi zehirlenmelerde yetersiz kalır • KKB aşırı alımlarında önemli basamaklardan birisidir • Dozu: • Kalp hızından çok, kontraksiyonu artırır – 0.5 mg her 3-5 dakikada bir – Negatif inotropiyi – Üst doz 3 mg – Bozulmuş iletiyi – Çocuklarda 0.02 mg/kg – Hipotansiyonu düzeltir • Tüm barsak irrigasyonu yapılan hastalarda antikolinerjik etkilerine dikkat edilmelidir • Etki kısa sürelidir ve ciddi zehirlenmelerde yetersiz kalır 3 Kalsiyum • Doz – 13-25 mEq IV bolus • 10-20 mL %10 kalsiyum klorid (CaCl2) veya 30-60 mL %10 kalsiyum glukonat – 0.2-0.4 ml/kg/st g CaCl2 veya y 0.6-1.2 ml/kg/st g Ca g glukonat infüzyon y • Tekrarlayan dozlarda hiperkalsemi veya hiperfosfatemi riski vardır • Yan etkileri: – Bulantı, kusma, sıcak basması (flashing), konstipasyon, konfüzyon, anjina • Digoksin aşırı alımı olanlarda kalsiyum kontrendike İnotrop ve vazopressörler • Katekolaminler tedavide bir sonraki basamağı oluştururlar • Tedavide hem başarılı hem de başarısız olduklarına ld kl d dair i çok k sayıda d vaka k bildi bildirimi i i mevcuttur • Önemli olan hipotansiyonun myokardial depresyondan mı, periferik vasküler tonusun azalmasından mı kaynaklandığıdır İnotrop ve vazopressörler • Beta adrenerjik aktivite • Alfa adrenerjik aktivite – Norepinefrin İnsülin - Glukoz • Ciddi zehirlenmesi olan hastalarda hiperinsülinemi / öglisemi en ümit verici tedavidir • Yüksek doz insülinin pozitif inotrop etkisi vardır – Fenilefrin – Hücre içine kalsiyum girişinde artış • İsopreteronol ve daha az olarak dobutamin B2 agonistik etkilerinden dolayı hipotansiyonu kötüleştirebilerler – Miyokardın karbonhidrat kullanımında artış İnsülin - Glukoz • Verapamil miyokardın normal metabolizmasında değişikliklere neden olur – Yağ asitlerine bağımlı hale gelir – Pankreastan kalsiyum bağımlı insülin salgısını inhibe eder – Miyokardiyal insülin direncini artırır • Bir hayvan çalışmasında (verapamil intoksikasyonu) yüksek doz insülin ve dekstroz tedavisi kalsiyum, epinefrin ve glukagona göre hayatta kalımı artırmıştır • İnsülin-dekstroz kalp hızını artırmaz İnsülin - Glukoz • Tedavi: – Kan glukoz düzeyi <250 mg/dl ise, 25-30 gr dekstroz bolus ve 0.25-0.50 gr/kg/st infüzyon – 0.1 0 1 U/kg/st bolus insülin ve 0.5 0 5 U/kg/st infüzyon – Hasta öglisemik olacak şekilde tedavi idame ettirilir – Etkisinin ortaya çıkması 30-60 dakika alacağı için başlangıçta hipotansiyonu engellemek için pozitif inotrop ve vazopressör başlanabilir 4 Glukagon Fosfodiesteraz inhibitörleri • Pankreastan hipoglisemi ve katekolaminlere cevap olarak salınır • İnamrinone, milrinone, enoximone • İnotropik ve kronotropik etkileri vardır • Fosfodiesterazı inhibe ederek cAMP’nin miyokardda ve vasküler düz kasta yıkılımını engellerler • Beta reseptörleri by-pass ederek Gs proteini aracılığı ile adenilat siklazı aktive eder ve hücre içi kalsiyum girişini artırır • Periferal P if l vazodilatatör dil t tö etkisi tki i yoktur kt • Inamrinone fosfodiesterazı non-selektif olarak inhibe ettiği için periferal vazodilatasyona neden olur • 3-5 mg glukagon 1-2 dakikada IV infüzyon, 5 dakika içinde yanıt alınamaz ise 4-10 mg ek doz • Diğer inotropik ajanlara ek olarak ikinci basamak tedavi olarak kullanılırlar • Etkinin görüldüğü dozdan saatlik infüzyona devam edilir • İnamrinone dozu: – 1-2 mg/kg 2 dakikada IV bolus – 20 µg/kg/dk IV infüzyon KKB aşırı alımı - özet Ek Hemodinamik Destek Tedavisi • Aortik balon pompası • Zehirlenmenin en önemli belirtileri – Bradikardi • Ekstrakorporeal dolaşım – Hipotansiyon • Yavaş salınımlı tabletlerde semptomlar geç dönemde ortaya çıkabilir • Yavaş salınımlı tabletlerde tüm barsak irrigasyonu önceliklidir • Destek tedaviye ek olarak, kalsiyum verilmesini takiben insülin ve glukoz infüzyonu başlanır • Katekolaminler genellikle gerekir ancak ciddi intoksikasyonlarda glukagon ve fosfodiesteraz inhibitörleri katekolaminlere eklenir • Medikal tedaviden fayda görmeyenlerde ek hemodinamik destek tedaviler uygulanır Beta-blokerler Beta-adrenerjik agonist (Beta-bloker) Aşırı Alımları Endikasyonları • • Kardiyovasküler hastalıklar – Hipertansiyon – Koroner arter hastalığı – anjina pektoris – Taşidisritmiler Konjestif kalp yetmezliği • Diyastolik disfonksiyon • Hipertiroidi • Migren başağrıları • Anksiyete – panik atak • Benign esansiyel tremor • Feokromositoma • Glokom vs 5 Beta-blokerler • Kaza ile veya isteyerek alım oldukça sıktır • 1985-1995 (ABD) • – 52156 aşırı alım – 164 ölüm – 39’unda birincil neden – <6 yaş – 19,388 olgu; ölüm yok 2003 (ABD) – 15,350 aşırı alım – %25’i <6 yaş (3766) – 33 ölüm • 2007 (ABD) • Propranalol en toksik beta-bloker ve tüm dünyada intihar amaçlı en sık kullanılan beta-bloker – 9291 olgu Farmakoloji - Patofizyoloji • Beta reseptörler hücre memranında bulunur ve glikoprotein yapıdadır • Hücre içi mesajcı olarak cAMP kullanır ve adenil siklazı ikl aktive kti eder d • Hücre içerisine Ca girişini artırır • Fosfodiesteraz tarafından yıkılır Farmakoloji - Patofizyoloji • β1 reseptörlerin uyarılması ile kalpte – İnotropi – Kronotropi – Otomatisite artar • β2 reseptörlerin uyarılması ile – Bronkodilatasyon Farmakoloji - Patofizyoloji • β1 – – Miyokard, böbrek, gözde bulunur – Miyokard kontraksiyonunu artırır • β2 – – Yağ doku, pankreas, KC, kasta bulunur – Vasküler düz kasları gevşetir. Lipolizi ve glikojenolizi uyarır • β3 – – Artmış glukoneogenez – Yağ dokuda bulunur – Hücre içine potasyum hareketi olur – Lipid metabolizmasından sorumludur Farmakoloji - Patofizyoloji • Beta-blokerler, beta-adrenerjik reseptörleri kompetetif olarak bloke ederler Farmakoloji - Patofizyoloji • Beta-blokerler: – Beta-reseptör seçiciliği • cAMP üretimi azalır – İntrinsik stimulatuar aktivitesi • Katekolamin etkisi azalır – Lipid çözünülürlüğü çö ünülürlüğü • Sonuçta: – Membran stabilize (sodyum kanalları) edici etkilerine göre değişken özelliktedir – Negatif inotropik, kronotropik ve dromotropik etkiler görülür – Kan basıncı düşüklüğü ve nabız azalması olarak izlenir 6 Beta-blokerlerin Özellikleri • Propranolol – Selektif değil, ISA’sı yok – Lipid çözünürlüğü yüksek – yüksek dozda beyne geçip, nöbet gibi nörolojik etkiler oluşturur • Atenolol ve metoprolol – Selektif β1. – Yüksek dozda beta-adrenerjik reseptör kardiyoselektivitesi azalır • Sotalol – Selektif değil, potasyum kanallarını da antagonize eder • Timolol Toksikofizyoloji Temel toksik etki 1 blokajına bağlı negatif inotropi ve kronotropidir β2 blokaj vazokonstriksiyon, bronkospazm ve hi hipoglisemi li i yapar Membran stabilizatör etkisi olan bazı betablokörler, kardiyovasküler depresyon ve kinidin benzeri QRS kompleks uzaması yapar – Selektif değil, sıklıkla glokomda oftalmik preparat olarak tercih edilir Farmakoloji ve Farmakokinetik • Klinik bulguların ortaya çıkması – ilacın yapısına Farmakoloji ve Farmakokinetik • Beta blokörlerin absorbsiyonu hızlıdır – 1-4 saat (toksik semptomlar erken görülür) – absorbsiyon hızına • Toksisitesi daha ciddi olan beta-blokörler: – lipofilik ö özelliğine elliğine – yüksek derecede proteine bağlanan – ilacın dağılım hacmine – dağılım hacmi fazla olan bağlı olarak değişmektedir – yüksek lipofilik özelliği olan • Atenolol, nadolol ve sotalol hidrofiliktir ve diyaliz ile ayrılabilir Klinik • 15 dk ile 10 saat arasında belirtiler başlayabilir – 1-3 saat içinde ortaya çıkar • Minimal belirtilerden kardiyojenik şoka kadar değişir • Sinüs nodu baskılanması ve ileti bozuklukları sıktır – Na kanal blokajı yapanlar “geniş QRS kompleksi” oluştururlar • Sotalol toksisitesinde ventriküler aritmiler sıktır Klinik • Kontraktilitenin azalmasına bağlı hipotansiyon • Bradikardi ile beraber ciddi KY’ne neden olabilir • Bilinç değişikliği, nöbetler veya psikoz • Hipoperfüzyon ya da direkt nöronal toksisiteye bağlı • Bronkospazm • Nadirdir • Atenolol, Oksprenolol ve Propanolol • Hipoglisemi • Nadir • Nadir olanlar • Özofageal spazm, mezenterik iskemi, akut böbrek yetmezliği 7 Tanı • Bradikardi ve hipotansiyon yapan toksik maddeler sınırlıdır • Bradikardi yapan diğer ajanlar: Tanısal Testler • 12 derivasyonlu EKG • Sürekli kardiyak monitörizasyon • Serum glukoz • Akciğer grafisi – Ca kanal blokerleri • Oksijen saturasyonu ölçümü – Santral etkili agonist • Böbrek fonksiyon testleri • Potasyum düzeyi – Digoksin – Organofosfatlı insektisidler – Siyanid toksikasyonu • Kardiyak enzimler • Digoksin düzeyi – yararlı olabilir • Asid/baz durumu Tedavi Asemptomatik Tedavi Hafif derecede toksisite • Hafif hipotansiyon • Aktif kömür • Orogastrik lavaj: ilk 1 saatte • Yavaş salınımlı tabletlerde tüm barsak irrigasyonu – Atropin – 1 mg – SKB <100 mmHg • Hipoperfüzyon pope ü yo o olmadan ada bradikardi • Hipotansiyon pota s yo – KB <80 mmHg veya • Hipoperfüzyonun klinik bulguları – kalp yetmezliği – bilinç değişikliği • 10-20 ml/kg SF • Akciğer ödemi riski için yakın takip Tedavi Orta derecede toksisite Orta derecede toksisite – kalp hızı <40 atım/dk – Aralıklı boluslar şeklinde kristaloid infüzyonu – Kalp hızı <60 atım/dk Tedavi • Ciddi bradikardi • Asemptomatik hastalardakine ek olarak: • Bir öncekilere ek olarak: – Solunum takibi, gerekli ise entübasyon – Glukagon • 3-5 mg IV; 1-2 dk içinde; 10 mg’ a kadar • Sonra 2-5 mg/st (10 mg/st’e kadar) – Atropin • 3 mg’a kadar bradikardi için – Kalsiyum • 1-3 g CaCl2 IV yavaş puşe veya 3-9 gr Ca-glukonat – Yüksek doz insülin/dekstroz • Regüler insülin 1 U/kg bolus • İdame: 0.5-1.0 U/kg IV – 1g/kg/st dekstroz infüzyonu 8 Tedavi Tedavi Ciddi derecede toksisite • Daha önceki tedavilere yanıtsızlık • Ciddi hipoperfüzyon Ciddi derecede toksisite • Daha öncekilere ek olarak: – Glukagon infüzyon dozunu 10 mg/st’e yükselt – Kardiyojenik şok – İntra-arteriyel İ ve pulmoner arter basınç takibi – Koma – Katekolamin infüzyonu • İzoproterenol – 0.1 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et • Epinefrin – 0.02 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et • Dobutamine – 2.5 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et • Norepinefrin - 0.1 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et Tedavi Ciddi derecede toksisite (devamı) – Fosfodiesteraz inhibitörleri: • Milrinon – 50 µg/kg IV bolus 2 dakika içinde; takiben 0.25-1.0 µg/kg/dk • Amrinon (İnamrinon) – 0.75 0 75 mg/kg IV bolus 2 dakika içinde (30 dakika sonra tekrarlanabilir); takiben 2-20 µg/kg/dk – Ventriküler pacing • Kardiyak outputta artış olmaksızın kalp hızı yükselir – İntraaortik balon pompası ya da ekstrakorporal dolaşım Yatış - Taburculuk • Yatış (yoğun bakıma) • Taburculuk – Bilinç durum değişikliği – Asemptomatik hasta – Bradikardi – 6-8 saat gözlem sonrası (sotalol dışındakiler) – İleti anormalliği – Hipotansiyonu – Normal vital bulgular ve EKG • Aktif kömür verildi ise – Psikiyatri konsültasyonu (gerekli ise) Beta-bloker aşırı alımı - Özet • Sık kullanılan bir ilaç grubu • Alınan beta-blokerin özellikleri bilinmeli • Hafif-orta-ciddi toksisite tanınmalı ve uygun tedavisi yapılmalı 9
