Olgularla Enerji Eksikliğine Neden Olan Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Prof. Dr Gülden Gökçay İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Beslenme ve Metabolizma BD Enerji Eksikliği Tablosu • Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal reaksiyonlarda bozukluk • Yoğun enerji tüketen organ/sistemler etkilenir – karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin Enerji eksikliğine neden olan doğumsal metabolizma hastalıkları Sitoplazmik enerji bozuklukları ( daha hafif klinik ) Glikojen depo hastalıkları Glikoneogenez bozuklukları Kreatin metabolizması bozuklukları Mitokondriyal enerji bozuklukları ( çok ağır klinik, tedavi çok güç ) Doğumsal laktik asidemiler (PC, PDH eks. ) Yağ asidi oksidasyonu bozukluğu Ketogenez ve ketoliz bozuklukları Mitokondriyal solunum zinciri Enerji eksikliğine neden olan doğumsal metabolizma hastalıkları ORTAK BULGULAR Hipoglisemi, laktik asidemi, hepatomegali, ağır jeneralize hipotoni, miyopati, kardiyomiyopati, gelişme geriliği, kardiyak yetmezlik, ani bebek ölümü, beyin tutulumu Bazı durumlarda embriyo – fetal etkilenmeye bağlı dismorfizm, displazi, malformasyon Glikoz ve glikojen metabolizması • Glikoz enerji metabolizmasının temel ön maddesi • Glikozun kaderini vücudun gereksinimi belirler – Enerji sağlanması: Oksidasyon – Depolanma: Karaciğer, kas, böbrek – Dönüşüm: Trigliseridler, amino asitler, proteinler Glikojen α 1,6-bağı • • • • ∼ 60,000 glikoz Kompleks polimerik yapı Kas deposu iki kat fazla Kastan kana glikoz sağlanamaz α 1,4-bağı Glikojen sentezi (Glikojenez) • Glikozun fazlası glikojen olarak depolanır • G-6-fosfata fosforilasyon • G-1-fosfata izomerizasyon • Uridindifosfoglikoza (UDPG) eklenme • Glikojen sentaz ile sentez • α-1,4 bağlarının α-1,6 bağına dönüşümünü dallandırıcı enzim sağlar GLİKOJEN Fosforilaz b kinaz Glikojenoliz Glikojen fosforilaz Dal kıran enzim Glukoz-1-fosfat Fosfoglukomutaz (Sadece kc. ve böbrekte) Glukoz Glukoz-6-fosfat Glikoliz Glukoz-6-fosfataz Piruvat Piruvat dehidrogenaz Laktat Laktat dehidrogenaz Asetil-KoA Adrenalin ve glukagon glikojenolizi aktive eder, insülin inhibe eder Glikoliz Glukoz Glukokinaz/heksokin az • Glikozun sitoplazmada piruvata oksidasyonu • 2 ATP sağlanır • O2 yokluğunda, laktata dönüşür Glukoz-6-fosfataz Glukoz-6-fosfat Alanin Pirüvat Laktat Asetil KoA Serbest Yağ Asidtleri Kreb’s Döngüsü Trigliserid GDH: Tanım ve patofizyoloji • Glikojenin yapım ve yıkımını düzenleyen enzimlerdeki patolojilerin neden olduğu metabolik hastalıklar • Birlikte sıklıkları 1:20,000-25,000 Glikojen Depo Hastalıklarında Sık Görülen Bulgular Hepatomegali Hipoglisemi Karaciğer fonksiyon bozukluğu Reaktif siroz Kas güçsüzlüğü Kc’de glikojen birikimi (HE boyama) Miyopati, kardiyomiyopati Miyoglobinüri Kanda laktat, trigliserid, kolesterol ve ürik asit artışı Hepatomegali ve/veya Hipoglisemi ile seyreden Glikojen Depo Hastalıkları TİP Eksik enzim Etkilenen organ Klinik Tip 0 KC glikojen sentaz KC Hipoglisemi Tip Ia Glukoz -6-fosfataz KC, böbrek Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, laktatemi, hiperlipidemi Tip Ib/c Glukoz 6 fosfat translokaz Kas, böbrek, lökosit Ia + nötropeni, enfeksiyonlar Tip III a/b “Debranching” Dal kıran enzim KC, kas Hepatomegali, (kardiyo)myopati, boy kısalığı, hipoglisemi Tip IV (Andersen) “Branching” dallandıran enzim KC Hepato(spleno)megali, siroz Tip VI KC fosforilaz KC Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi Tip IX Fosforilaz b kinaz KC / kas Hepatomegali, myopati, boy kısalığı, hipoglisemi Tip XI Fanconi-Bickel GLUT 2 KC / böbrek Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, renal tubuler hastalık (von Gierke ) (Cori, Forbes) (Hers) Hipoglisemiye Neden Olmayan Glikojen Depo Hastalıkları TİP Eksik enzim Etkilenen organ Klinik Tip II Pompe Asit alfa glukozidaz Generalize Kardiyomiyopati, hipotoni Tip IV (Andersen) “Branching” dallandıran enzim KC Hepato(spleno)megali, siroz Tip V (McArdle) Fosforilaz Kas Kas güçsüzlüğü Tip VII (Tauri) Fosfofruktokinaz Kas Kas güçsüzlüğü, miyoglobinüri Vaka 1 • Miadında NSD, 2590 g, kız • 4 ay tek başına anne sütü, sonra tamamlayıcı beslenme • Büyüme, nöromotor gelişim normal • 4 yaş: halsizlik, terleme, çok su içme, bulantı • Evde kan şekeri 36 mg/dl, 3 semptomatik hipoglisemi atağı Vaka 1 • • • • • 5 yaş: Fizik muayene normal, hepatomegali yok 14 saat açlıkta KŞ: 32 mg/dl İdrarda redüktan madde (-), keton (+) Plazma keton: 2.8, laktat: N, glukagona yanıtsız Büyüme hormonu, insülin, kortizol normal Vaka 1 • • • • • • Beslenme sonrası laktat artışı 12 saat açlıkta KŞ: 25 mg/dl, idrarda keton (+) FDPaz için enzim çalışılıp normal buluyor Kc. biyopsisi GDH ile uyumlu değil Glikojen 1g % (n: 2-6), sentaz aktivitesi düşük TANI: Glikojen sentaz eksikliği Vaka 1 12 yaş • Tartı: 37 kg (10-25 p), boy: 150 cm (50-75 p) • Sistem bulguları, biyokimya normal • 6. sınıfta, ders başarısı çok iyi • Diyete çok uymuyor ama sık beslenme ve çiğ mısır nişastası tüketimi nedeniyle hipoglisemisi olmuyor Hepatik Glikojen Sentaz Eksikliği Klinik: Karaciğer boyutu normal Açlıkta hipoglisemi (gece, sabah) Genellikle asemptomatik Ketonlar alternatif enerji Letarji, enfeksiyonlar sırasında tanı Konvülsiyon, gelişim geriliği (%22) Lab: Açlıkta ketotik hipoglisemi Toklukta hiperglisemi, hiperlaktemi Glukoz yükleme ile laktat ve glikoz artışı tipik Tanı: KC glikojen, enzim tayini Moleküler tanı (GYS2 geni) Glikoz-6-fosfataz eksikliği Klinik: Karında şişlik, hepatomegali Bulgular hipoglisemi ve laktik asidozla ilişkili Taşipne (laktik asidoz), konvülziyon, letarji, egzersiz intoleransı Lab: Beslenme sonrası kısa açlıkta, hipoglisemi, laktat artışı, kısıtlı ketozis, metabolik asidoz Tanı: KC glikojen, enzim tayini (eski) Moleküler tanı (G6PC geni) Hipoglisemi, asidoz, ketozis, laktik asidemi, hepatomegali Glikojen depo hastalıkları Glikoneogenez bozuklukları Glikoneogenez Bozuklukları Pirüvat karboksilaz (PC) Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK) Fruktoz-1,6-difosfataz (FDPaz) Açlıkta ketotik hipoglisemi Letarji, konvülsiyon Laktik asidemi Ürik asit yüksekliği Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları Hipoketotik hipoglisemi Reye benzeri tablo Kardiyomyopati SIDS “Ani beklenmedik süt çocuğu ölümü” Vaka 2 • 20 günlük, normal doğum, 3650 g, erkek • Anne sütüyle besleniyor • Son 2 gündür kusma, kolay uyandırılamama • Hipotoni, ensefalopati • Taşikardi, kalp sesleri derinden geliyor • Karaciğer 3-4 cm, dalak palpe edilemiyor Vaka 2 Tam kan sayımı: Hafif lökositoz dışında normal Kan şekeri: 22 mg/dl Tam idrar tetkiki: Özellik yok, keton (-), redüktan madde (-) Kan gazları: pH: 7.32, bikarbonat: 16 mmol/l, BE: -8.2 Üre: 12 mg/dl, amonyak: 132 mg/dl (<45), AST 220 U/L, ALT 135 U/L , CPK: 680 mg/dl, LDH: 741 U/L, ürik asit: 7.5 mg/dl Vaka 2 İntravenöz 2ml/kg bolus %10’luk dekstroz sonrası, 8 mg/kg/dk %10 dekstroz infüzyonu, inotrop destek başlandı Klinik ve laboratuar bulguları 3. günde düzeldi Batın ultrasonografisi Hepatomegali + hepatosteatoz Kardiak EKO Kardiyak fonksiyonlarda hafif düşüklük, EF ↓ Vaka 2 Metabolik tetkikler Serbest karnitin: 2 µmol/L (n: 10-90) C14:1, C14:2 ve C14 yüksek İdrar organik asit analizi: Dikarboksilik asidüri ÖN TANI: Uzun zincirli yağ asidi oksidasyonu bozukluğu (VLCAD) KESİN TANI: Enzim analizi /moleküler tanı Vaka 2 İZLEM: Özel beslenme tedavisi ile karaciğer küçüldü, laboratuar bulguları düzeldi Karnitin (<10 µmol/L) olduğu dönemlerde karnitinle desteklendi Kardiyak fonksiyonları izlendi 8 yaşında top oyunu sonrasında idrar renginde koyulaşma, halsizlik ile başvurdu Karaciğer enzimleri artışı, CK > 80,000 U/L (Rabdomiyoliz atağı) İnterne edilip tedavi edildi, aşırı aktivite kas yıkımına neden olabiliyor Yağ Asidi Oksidasyonu Bozukluklarında Kas, Karaciğer, Kardiyak, Nörolojik Tutulum Kas: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD Karaciğer: VLCAD, MCAD, LCHAD Rabdomiyoliz: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD Kardiyomiyopati: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD Aritmi: VLCAD, LCHAD Nörolojik bulgu: LCHAD, MTP, MAD, SCAD Çok uzun zincirli asil-KoA dehidrogenaz (VLCAD), Trifonksiyonel protein (MTP), Multipl asil-KoA dehidrogenaz (MAD), Orta zincirli asil-KoA dehidrogenaz (MCAD), Uzun zincirli hidroksiasil-KoA dehidrogenaz (LCHAD), Kısa zincirli hidroksiasil -KoA dehidrogenaz (SCHAD), Kısa zincirli KoA dehidrogenaz (SCAD), Karnitin döngüsü bozuklukları Enzim eksikliği Hepatik Karnitin transporter + Karnitin palmitoil transferaz I + Karnitin/asil karnitin translokaz Karnitin palmitoil transferaz II Kardiyak Kas tutulumu Akut Kronik + (+) + + + + + (+) + Mitokondriyal Enerji Metabolizması Solunum zinciri bozuklukları Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi Çoğu otozomal resesif veya X’e bağlı geçişli (nükleer genom ile kodlanmış) Mitokondriyal DNA’daki patolojiler maternal geçişli Kompleks I Kompleks II Koenzim Q Kompleks III Kompleks IV Kompleks V NADH dehidrogenaz Süksinat dehidrogenaz (25 polipeptit) (4 polipeptit) Sitokrom bc1 kompleksi Sitokrom C oksidaz ATP sentetaz, ATPaz (10 polipeptit) (13 polipeptit) (14 polipeptit) Mitokondriyal Hastalıklar • Başlangıç – Süt çocuğu • İnfantil COX, ensefalopati, Leigh – Çocuk • MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns- Sayre – Erişkin • Santral sinir sistemi bulguları, LHON MELAS (miyopati,ensefalopati, laktik asidoz, inme) MERRF (miyoklonik epilepsi, “ragged-red” lifler) Kearns-Sayre (Okülokraniosomatik nöromusküler sendrom) LHON (Leber’in herediter optik nöropatisi) VAKA 3 6 yaş, erkek hasta 4 yaşında çabuk yorulma, kas güçsüzlüğü, merdiven çıkamama, sık düşme ve kas, karın ağrısının eşlik ettiği idrar renginde koyulaşma Özgeçmişinde 6-7 aylık desteksiz oturma 1 yaşında yürüme ancak sık sık düşme Soygeçmiş: Anne baba arasında akrabalık yok, 10 yaşında sağlıklı kız kardeşi var. 18 aylıkken yatağında ölü bulunan erkek kardeş. Otopside akciğer ödemi dışında özellik yok. VAKA 3 • Fizik muayene: Genel durumu ve nöromotor gelişimi iyi • Solunum, kardiyovasküler sistem ve gastrointestinal sistem muayeneleri doğal • Alt ekstremitelerde kas gücü azalmış (bilateral 4/5) • Derin tendon refleksleri azalmış • Bilek eklemlerinde hafif kontraktür gelişimi • Sağda düşük ayak • Kas hipertrofisi yok VAKA 3 • Hemogram ve biyokimya rutin değerlendirmede özellik yok. • Enfeksiyon ve egzersizden sonra karın, kas ağrısı ve idrar rengi koyulaşması sırasında kas enzimlerinin yükselmesi (CK>40.000 U/L ) -> Rabdomiyoliz • DMH selektif tarama, idrar organik asit ve kantitatif amino asit normal • EMG de duyusal ve motor lifleri tutan aksonal demiyelinizasyonla giden polinöropati • Denver testi ile gelişim basamakları yaşı ile uyumlu • Kraniyal MR: Normal • Ekokardiyografi: normal VAKA 3 • Kas biopsisi: Aktif ve kronik denervasyon ile ilgili bulgular. Hücrelerin nötral lipid, NADH, ATP’az, COX, SDH içerikleri normal Pozitif bulgular: • Egzersiz ve enfeksiyon sonrası akut rabdomiyoliz atakları • Kas gücü kaybı • Polinöropati ve kontraktür VAKA 9 • Kas dokusu kompleks aktivitelerinin ölçümü: Kompleks I: N Kompleks II: N Kompleks III:N Kompleks II-III: azalmış aktivite (süksinik sitokrom oksidoredüktaz) Kompleks IV: N Kompleks V: N TANI ‘MİTOKONDRİYAL KOMPLEKS II-III EKSİKLİĞİ’ Miyopati ilişkili Doğumsal Enerji Metabolizması Bozuklukları I. Glikojen Metabolizması Bozuklukları GDH Tip II GDH Tip III GDH Tip V GDH Tip VII II. Yağ asidi Oksidasyonu Bozuklukları Sistemik Karnitin Eksikliği Karnitin palmitoil transferaz 2 (CPT2) eksikliği Mitokondriyal üçfonksiyonlu Protein Eksikliği Uzun zincirli asil KoA dehidrogenaz eksikliği (VLCAD) Multipl asil KoA dehidrogenaz eksikliği (MADD) III. Solunum Zinciri Bozuklukları Mitokondriyal Hastalıklarda Klinik Bulgular Yüksek enerji gereksinimi olan organlarda iskelet kası, kalp kası, beyin, karaciğer en çok etkilenen organlar Multisistemik tutulum Kalp: Dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati-> Konjestif kalp yetersizliği KAS: Hipotoni, egzersiz intoleransı Beyin: Nöromotor retardasyon, epilepsi Karaciğer: Disfonksiyon bulguları atak/ kronik Mitokondrinin olduğu tüm dokularda her türlü klinik ile gelebilir! Kaynak • Pediyatri Kitabı (Olcay Neyzi, Türkan Ertuğrul), Metabolizma Hastalıkları, 4. Baskı, Nobel Tıp Kitabevi, 2010, sayfa: 837-858. Teşekkürler