Di George Sendromu ve VCF sendromu:

Free Copy for Web Publicatıon  K. E. Gokay M.D., Ph.D.
Di George Sendromu ve VCF sendromu:
Di George sendromu yaklaşık her 4,000 canlı doğumda bir (1:4000) olmak
üzere oldukça nadir görülen bir konjenital hastalıktır. Klinik olarak hastalığın
semptomları hastadan hastaya bariz değişkenlikler ğöstermekle beraber bu
hastalarda tipik bir yüz ifadesinin yanı sıra sıklıkla konjenital kalp defektleri,
hipoparatiroidizim ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlar görülür.
Di George sendromu mayoz bölünme esnasında gamet hücrelerinde
meydana gelen bir rekombinasyon hatası sonucu 22. (yirmi ikinci) kromozomdan
geniş bir bölgenin silinmesi (delesyonu) yada translokasyonu (başka bir
kromozoma taşınması) sonucu de novo oluşan bir genetik anomalidir. Hastalık
genellikle kromozomdan geniş bir bölgenin kaybı sonucu oluştuğundan dolayı Di
George sendromunda moleküler genetik patoloji tek bir gene indirgenemez.
Dahası bu hastalarda kromozomdan silinen bölgenin genişliği hastadan hastaya
farklılık gösterdiğinden dolayı, vakalarda klinik tablonun delesyondan etkilenen
genlerin sayısı ile doğru orantılı olarak ağırlaştığı bilinmektedir.
Di George sendronunda delesyona uğrayan bölgedeki genlerin
embriyonun gelişimi esnasında 3. ve 4. faranjial keseciklerin normal gelişimi için
gerekli oldukları bilinmektedir. Dolayısıyla bu embryonik yapılardan türeyen
organlar: timus bezi, paratiroid bezleri, aort yayı, dudak ve kulakların alt kısımları
Di George sendromunda tutulan primer anatomik yapılardır. Hastalarda timus
tutulumu immün yetmezlik, paratiroid tutulumu kalsiyum metabolizma
bozuklukları, aort tutulumu konjenital kalp hastalığı ve dudak-kulak tutulumu tipik
yüz ifadesi olarak tabloya yansır.
Hastalık çoğu olguda ağır seyreder ve %75 olgu neonatal dönemde
genellikle mevcut konjenital kalp hastalığının etiyolojik taraması esnasında tanı
alır. Ancak bazı geç bulgu veren ve kısmen hafif seyreden klinik vakalarda
hastalığın tanısı okul çağına kadar gecikebilir. Bu ileri yaşta tanı alan olgularda
temel bulguların yanı sıra gelişme bozuklukları, davranış bozuklukları ve sık
tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı komplikasyonlarda tabloya eşlik
eder.
Hastalığın patogenezinde etken böigede (22q11.2) yer alan ve Di George
sendromunda sıklıkla delesyona uğradığı bilinen genlerden biri “Di George
Syndrome critical gene” DGS geni yada bir başka deyişle Tbx1 genidir. Tbx1
gen ürünü, açık yazılımıyla T-Box 1, bir transkripsiyon faktörü olarak aslında
kontrolü altında tuttuğu birçok genin fonksiyonunu modifiye etmektedir. Ancak
Tbx1’in bilhassa timus bezinin normal gelişimi için gerekli olduğu bilinmektedir. Di
George sendromu hastalarında bu genin silinmesi sonucu timus yetmezliği
geliştiği ve bu sebeple T-hücrelerine bağlı immün cevabın hastalarda hiçbir
zaman tam oluşamamasından dolayı tedavi edilmesi zor ağır enfeksiyonlar
görüldüğü düşünülmektedir.
Sonunda Di George sendromu tanısı alan bazı vakaların gebelik
esnasında aşırı alkol alımına atıf edildiği bilinmektediir. Ayruca otozomal
dominant geçiş gösteren bir hastalık olan (Damak-Kalp-Yüz) Velo-Cardio-Facial
(VCF) sendromu, veya bir başka adıyla Shprintzen sendromu, %70 olguda
22q11 bölgesinde bir delesyona bağlı gelişmekte ve Di George sendromu ile
uyuşan bulgular verebilmektedir. Moleküler genetik mekanizma her iki
sendromda da biribirine çok yakın yerleşik ve bazen örtüşen genlere atıf
edilmektedir. Ancak VCF sendromunu Di George sendromundan ayıran temel
bulgular yarık damak-dudak tutulumu, gelişme geriliği ve öğrenme zorluğu ile
bereber seyretmesi ve kalıtsal geçiş göstermesidir. Bu sebeple Di George
sendromunun ayırıcı tanısında fetal alkol sendromu ve VCF sendromu
unutulmamlıdır.
Di George sendromunda ve VCF sendromu hastalarının büyük
çoğunluğunda moleküler genetik tanı bir sitogenetik test yöntemi olan FISH
(Fluorescent in-situ hybridization) tekniği ile 22. kromozomdaki delesyonun
saptanması ile konur (22q11). Ancak interfaz (quick) FISH ile delesyonun
saptanaması halinde metafaz yaymada 22. kromozomu içeren bir
translokasyonun taranması gerekebilir. Di George sendromu sıklıkla de-novo
gelişen bir anomaliye bağlı olduğundan, bu sendromunda prrdiktif analiz veya
taşıyıcılık testlernin yeri yoktur. Ancak hasta çocuk sahibi ebeveynlerin mükerrer
gebeliklerinde FISH yöntemi ile kromozomal delesyon analizi prenatal tanı
amacıyla amniosentez yoluyla alınan fetal hücreler üzerinde de uygulanabilir.
VCF sendromunda ise tanının atlanması ve tanı konan ailelere danışmanlık
hizmeti verilmesi koruyucu hekimlik açısından zorunludur. Bu sebeple yarık
damak ve./veya konjenital kalp hastalığı bulunan çocuklarda genetik etiyoloji
taraması yapılması bir zorunluluktur.
NOT: Eğer FISH tekniği ile 22q11 delesyonu saptanır ancak hastaya klinik
olarak veya aile öyküsüne göre VCF sendomu tanısı konursa bu ailelere ayrıca
genetik danışmanlık hizmeti verilmeli ve akraba evliliklerinden kaçınılması
önerilmelidir. Zira VCF sendromunun görülme ensidansı her 2,000 canlı
doğumda bir (1:2,000) olmakla beraber endisansın yarık damak olgularında 1:12
(%8) olduğu unutulmamalıdır. 22q11 delesyonunun saptanamadığı VCF
sendomu hastaları ve ailelerinden araştırmaya yönelik testler için DNA bankası
oluşturulması mutlaka tavsiye edilmelidir.