Kübra Özbaşoğlu Tez - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

1
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE
KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI
Hazırlayan
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Danışman
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Tezi
Mayıs 2013
KAYSERİ
2
3
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE
KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI
Hazırlayan
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Danışman
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı
Bitirme Tezi
Mayıs 2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Kübra ÖZBAŞOĞLU
ii
YÖNERGEYE UYGUNLUK
“Akciğer Kanseri ve Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları” adlı
bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne
uygun olarak hazırlanmıştır.
Hazırlayan
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Danışman
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
iii
“Akciğer Kanseri ve Akciğer Kanseri’nde Kullanılan Tümör Markırları” adlı
Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne
uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul
edilmiştir.
Hazırlayan
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Danışman
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı
Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ONAY:
Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın................... tarih ve
…………..……………sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…/…/……
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iv
TEŞEKKÜR
Tez çalışmalarım sırasında bana danışmanlık yapan, çalışma şartlarımı oluşturan ve
çalışmalarımın her aşamasında bana yol gösterici ve destekleyici olan, her alanda
emeğini hiçbir şekilde esirgemeyen Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya
Anabilim Dalı Başkanı ve bitirme ödevi danışman hocam Prof. Dr. Sayın İlhan
DEMİRHAN’ a;
Eğitim–öğretim hayatım boyunca maddi ve manevi olarak benden yardım ve
desteklerini esirgemeyen aileme ve arkadaşlarıma;
Teşekkürü bir borç bilirim.
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Kayseri, 2013
v
AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR
MARKIRLARI
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Bitirme Tezi, Mayıs 2013
Danışman: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ÖZET
Akciğer kanseri akciğer dokularındaki hücrelerin kontrolsüz çoğaldığı bir hastalıktır.
Akciğer kanseri tanı ve tedavi alanındaki tüm gelişmelere rağmen tüm dünyada her iki
cinsiyette de kanserden ölümlerin birinci nedenidir.
Akciğer kanseri tanısı aldığında hastaların genellikle ileri evrede olması yüksek
mortalite nedenidir. Bu yüzden, erken tanıda ve prognozun belirlenmesinde yeni
belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır.
Tümör markırları kanserli doku tarafından sentezlenebilen ya da kanserli dokunun
haraplanması sonucunda dokuda veya serumda düzeylerinde artış gözlemlenebilen
protein, karbonhidrat, lipid ve mineral içerebilen yapılardır.
Çeşitli tümör markırları akciğer kanserinde incelenmiştir. Ne yazık ki, diagnostik amaç
ve tarama için bunlardan hiç birinin güvenilirliği yeterince spesifik ve duyarlı
gözükmemektedir. Ancak akciğer kanseri tümör markırları hastalığın prognozunun ve
seyrinin değerlendirilmesinde yararlı olabilir. Çoklu tümör belirleyicisi analizi primer
akciğer kanseri olgularında tanı ve histolojik tip tahmini için yararlı bir araç olabilir.
Bu araştırmanın amacı, akciğer kanseri ve akciğer kanserinde kullanılan markerler
hakkında bilgi vermektir.
Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, Tümör markırları, Kanser Tanı ve Taramaları
vi
LUNG CANCER AND TUMOR MARKERS OF LUNG CANCER
Kübra ÖZBAŞOĞLU
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Thesis, May 2013
Supervisor: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN
ABSTRACT
Lung cancer is a disease of uncontrolled cell growth in lung tissues. Although advanced
diagnostic and theraphautic development are achieved, lung cancer is the most leading
cause of death in both gender around the world.
Being in advanced stage of the patients at the time of diagnosis is the main reason of
high prevalence of mortality in lung cancer. Thus new markers are needed for both early
diagnosis and prognosis.
Tumour markers are the forms synthesized by the cancerous tissue or observed at the
tissue or serum after the defection of the cancerous tissue, consisting protein,
carbohydride, lipid and mineral.
Several tumour markers have been studied in lung cancer. Unfortunately, none of these
appear to be sufficiently sensitive and specific to be reliable for screening and
diagnostic purposes. However, tumor markers of lung cancer may be useful in the
evaluation of the course and prognosis of the disease. Multiple tumor marker analysis
can exerta useful tool for disease diagnosis and prediction of histological type in
primary lung cancer.
Objective of this research give information about lung cancer and tumor markers of
lung cancer.
Key Words: Lung cancer, Tumor markers, Cancer Diagnosis and Research
vii
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ..................................................................................i
YÖNERGEYE UYGUNLUK.........................................................................................ii
KABUL ONAY...............................................................................................................iii
TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iv
ÖZET................................................................................................................................v
ABSTRACT ....................................................................................................................vi
İÇİNDEKİLER .............................................................................................................vii
KISALTMALAR ...........................................................................................................xi
1. GİRİŞ VE AMAÇ .......................................................................................................1
2. GENEL BİLGİLER....................................................................................................3
2.1. Akciğer Kanseri .....................................................................................................3
2.1.1. Tanım ..............................................................................................................3
2.1.2. Epidemiyoloji..................................................................................................5
2.1.3. Etiyolojisi ........................................................................................................6
2.1.3.1. Sigara İçimi ..............................................................................................6
2.1.3.2. Beslenme ..................................................................................................7
2.1.3.3. Mesleki Maruziyet ...................................................................................7
2.1.3.4. Radyasyon ................................................................................................8
2.1.3.5. Çevresel Etmenler ....................................................................................9
2.1.3.6. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları ...............................................................9
2.1.3.7. Genetik Duyarlılık....................................................................................9
2.1.4. Moleküler Biyoloji ........................................................................................10
2.1.4.1 Onkogenlerin Aktivasyonu .....................................................................10
2.1.4.2 Tümör Supresör Genler...........................................................................11
2.1.4.3 Hücre Siklus Regülasyonu ......................................................................11
2.1.4.4 Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri .........................................................11
viii
2.1.4.5 DNA Tamirinde Görev Alan Genler.......................................................11
2.1.5. Klinik Bulgular .............................................................................................12
2.1.6. Patoloji ..........................................................................................................13
2.1.7. Tanı ...............................................................................................................15
2.1.8. Evreleme .......................................................................................................15
2.1.9. Tedavi............................................................................................................17
2.1.9.1. KHDAK'de Tedavi.................................................................................17
2.1.9.1.1. Cerrahi Tedavi.................................................................................18
2.1.9.1.2. Radyoterapi .....................................................................................18
2.1.9.1.3. Kemoterapi......................................................................................18
2.1.9.2. KHAK'de Tedavi....................................................................................19
2.1.9.2.1 Kemoterapi.......................................................................................19
2.1.9.2.2 Radyoterapi ......................................................................................19
2.1.9.2.3. Cerrahi.............................................................................................19
2.1.9.3. Diğer Tedavi Yöntemleri .......................................................................20
2.2. Tümör Markırları .................................................................................................21
2.2.1. Tanım ............................................................................................................21
2.2.2. Tarihçe...........................................................................................................22
2.2.3. Özellikleri......................................................................................................23
2.2.4. Kullanım Yerleri ...........................................................................................24
2.3. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları ..............................................24
2.3.1. Tümör İlişkili Antijenler ...............................................................................26
2.3.1.1. Karsinoembriyonik Antijen (CEA) ........................................................26
2.3.1.2. Doku Polipetid Antijeni (TPA) ..............................................................28
2.3.1.3 SCC-AG Skuamöz Karsinoma Antijeni .................................................30
2.3.2. Diğer Polipeptid Antijenler ...........................................................................30
2.3.2.1. Ferritin....................................................................................................30
2.3.2.2. Soluble İnterlökin-2 Reseptörleri SIL-2R..............................................32
ix
2.3.2.3. Kromogranin A ......................................................................................34
2.3.3. Enzimler ........................................................................................................35
2.3.3.1. Nöron Spesifik Enolaz (NSE) ................................................................35
2.3.3.2. Kreatin Kinaz B İzomeri (CK-BB) ........................................................36
2.3.3.3. Glukozil Transferazlar ...........................................................................37
2.3.3.4. Siklooksijenaz-2 (COX-2) .....................................................................38
2.3.3.5 LDH ........................................................................................................39
2.3.4. Hormonlar .....................................................................................................39
2.3.4.1. Bombesin/Gastrin Salgılayıcı Peptid (GRP/BN) ...................................39
2.3.4.2 Adrenokortikotropin (ACTH) .................................................................41
2.3.4.3. Antidiüretik Hormon (ADH)..................................................................41
2.3.4.4. Kalsitonin (CT) ......................................................................................42
2.3.4.5. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü I (IGF-I) ............................................43
2.3.4.6 Human Koriyonik Gonadotropin (hCG) .................................................44
2.3.5. Diğer Glikoprotein Ajanlar ...........................................................................44
2.3.5.1. CA 15-3..................................................................................................44
2.3.5.2. CA 125 ...................................................................................................45
2.3.5.3. Tiroglobulin ...........................................................................................45
2.3.6. Diğer..............................................................................................................45
2.3.6.1. Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1)................................................................45
2.3.6.2 KP16D3...................................................................................................46
2.3.6.3 IA1 ..........................................................................................................46
3. SONUÇ.......................................................................................................................47
4. KAYNAKLAR ..........................................................................................................51
ÖZ GEÇMİŞ..................................................................................................................59
x
TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ
Tablo 1. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler........................................ 8
Tablo 2. Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular ............................................ 12
Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar ............................. 13
Tablo 4. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması....................... 14
Tablo 5. Akciğer Kanseri TNM Sınıflandırması 7. Edisyon ......................................... 16
Tablo 6. Tümör markırlarının sınıflandırılması .............................................................. 22
Tablo 7. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi.............................................................. 23
Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Tümör Markırları......................................................... 27
Tablo 9. Serum TPA Düzeylerinin Kanserde Kullanımı ................................................ 31
Tablo 10. Akciğer kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri ..................................... 39
Şekil 1: Tümör oluşumu ................................................................................................... 3
Şekil 2. Metastaz oluşumu ................................................................................................ 4
Şekil 3. KHDAK için anatomik evre gruplaması............................................................ 17
xi
KISALTMALAR
ACTH
: Adrenokortikotropin
ADH
: Antidiüretik hormon
AFP
: Alfa feto protein
BAL
: Bronkoalveoler lavaj
BT
: Bilgisayarlı tomografi
CA
: Kanser
CA 125
: Kanser antijen 125
CA 15-3
: Kanser antijen 15-3
CDK
: Siklin bağımlı protein kinazlar
CDKI
: Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri
CEA
: Karsinoembriyonik antijen
CgA
: Kromogranin A
COX-2
: Siklooksijenaz-2
CPK-SS
: Kreatin fosfokinaz-BB
CT
: Kalsitonin
CYFRA 21-1
: Sitokeratin 19 fragmanı
EGF
: Epidermal büyüme faktörü
ELISA
: Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay testi
hCG
: Human koriyonik gonadotropin
GRP/BN
: Bombesin/gastrin salgılayıcı peptid
IASLC
: Akciğer Kanseri Çalışma Grubu
IGF-I ve II
: Insulin-like growth faktör I ve II
IGFBP-3
: İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-3
İPF
: İdiyopatik pulmoner fibrozis
xii
KHAK
: Küçük hücreli akciğer karsinomu
KHDAK
: Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu
KOAH
: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
LDH
: Laktat Dehidrogenaz
M
: Uzak metastaz
MM
: Malign mezotelyoma
MR
: Magnetik rezonans
MSH
: Beta-melanosit stimulating hormon
N
: Bölgesel lenf bezi
NSAİ
: Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar
NSE
: Nöron spesifik enolaz
PET
: Pozitron emisyon tomografisi
PG
: Prostaglandin
RB
: Retinoblastom geni
RIA
: Radioimmunoassay
SCC-ag
: Skuamöz karsinoma antijeni
slL-2r
: Soluble interlökin-2 reseptörleri
T
: Primer tümör
TAPMG
: Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu
TGF- α
: Transforming growth factor-α
TPA
: Doku polipeptid antijeni
TTİA
: Transtorasik iğne aspirasyonu
TxA2
: Tromboksan A2
VATS
: Video yardımlı torasik cerrahi
WHO
: Dünya Sağlık örgütü
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser, bazı etkiler yüzünden değişime uğramış hücrelerin, gerek yerel ve gerek uzak
noktalarda kontrolsüz olarak çoğalıp büyümelerinin sonucu oluşan hastalıklar grubudur.
Akciğer karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör
baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerdeki
değişiklikler, DNA onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri
ve reseptörlerine ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır (1).
Kanser tüm dünyada özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık
sorunudur (1). Akciğer kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde tüm kanserler
arasında ikinci en sık görülen kanser olmasına rağmen yine her iki cinste en sık ölüme
neden olan kanserdir (2).
Akciğer kanseri için tespit edilen önemli risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki
maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörler olarak belirtilmiştir (3).
Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan kronik
obstrüktif akciğer hastalığından ayırt etmek çoğunlukla güçtür (4). Akciğer kanseri için
alınabilecek ilk önlem sigara içilmemesi, ikinci önlem erken tanıdır.
Akciğer kanseri tanısında uygulanacak tanı yönteminin seçimi primer tümörün tipi,
lokalizasyonu, boyutu, metastazların varlığı ve hastanın genel durumu ile ilgilidir.
Tanıda doğru bir anamnez ve iyi bir fizik muayene ilk adımdır (5).
Akciğer kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastalığın tanı sırasındaki
evresiyle yakından ilişkilidir.
Kanser uzun bir zaman diliminde gelişen bir hastalıktır. Erken teşhis kanserin tedavi
edilebilmesini kolaylaştıran en önemli etkenlerden bir tanesidir. Tümör oluşumunda,
normal hücrenin transforme hücre haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay
2
gerçekleşmektedir. Gerçekleşen biyokimyasal olayları takip edebilmek için hem
moleküler düzeyde hem de hücre bazında oluşan reaksiyonları bilmek gerekmektedir
(6).
Kanserli hastaların değerlendirilmelerinde son yıllarda büyük ilgi görmeye başlayan
tümör markerleri (belirteçleri), tümör tarafından yapılan veya en azından tümörün
varlığı ile yakından ilgili çeşitli maddelerdir (7).
Günümüz tümör markırlarının çoğunluğu benign durumlarda da yüksek bulunabildikleri
için kanser tanısında kullanılamamaktadır. Tümör markırlarının esas kullanım yeri
tümör evrelemesi, tedaviye yanıtın izlenmesi ve rekürrenslerin saptanmasıdır. Belirli bir
kanser için bir markır izlemede kullanılırken diğer bir markır sadece prognozu
gösteriyor olabilir (8).
Akciğer kanserleri erişkin popülasyonda en sık görülen kanser türüdür. Bu nedenle, bu
hastalığın erken tanısı ve tanı sonrası izlemi önem kazanmaktadır. Diğer kanser
türlerinde olduğu gibi akciğer kanserlerinde de erken tanı amaçlı tümör hücrelerinin
ürettiği hormon ya da bu hücrelere karşı gelişen antijenlerin varlığı araştırılmaktadır (9).
Bu çalışmada akciğer kanseri ve akciğer kanserinde kullanılan markırlar hakkında bilgi
vermek amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Akciğer Kanseri
2.1.1. Tanım
Kanser, bazı etkilerle değişime uğramış hücrelerin, gerek yerel ve gerek uzak noktalarda
kontrolsüz olarak çoğalıp büyümelerinin sonucu oluşan hastalıklar grubu olarak
tanımlanmaktadır. Normalde hücreler belli bir kontrol altında, ihtiyaca göre bölünerek
çoğalırlar. Hücreler bir taraftan programlı ölüm ya da apoptoz denen olay ile yok
olurken, diğer taraftan da büyüme faktörlerinin etkisiyle çoğalır. Büyüme faktörleri
normalde DNA'daki çeşitli genlerin etkisiyle oluşan proteinlerdir. Büyümenin
düzenlemesini kontrol eden proteinler olan protoonkogenlerin, onkogen haline
dönüşümü hücre büyümesinin kontrol mekanizmasını bozmakta, kanser hücrelerinin
kontrolsüz çoğalmalarına ve büyümelerine yol açmaktadır (10). Şekil 1’de tümör
oluşumu gösterilmiştir.
Şekil 1: Tümör oluşumu (11)
4
Onkogenleri oluşturan mutasyonlar, karsinojen maddelerin, virüslerin ve X ışınlarının
etkisiyle meydana gelir. Kanser bir organda oluştuktan sonra, uzak doku ve organlara da
metastaz dediğimiz yerleşmeler yapar ve genel olarak hastalar metastazlar nedeniyle
kaybedilir. Hızlı ilerleyen kanserlerde metastaz erken, daha iyi gidişli kanserlerde ise
metastaz geç oluşur. Metastaz oluşumu tesadüften çok, kanser hücrelerinin bazı
organlara kolay yerleşmelerini sağlayan özelliklerine bağlıdır. Şekil 2’de metastaz
oluşumu gösterilmiştir.
Şekil 2. Metastaz oluşumu (11)
Bugün kanser konusunda bilgiler artmış ve 20 yıl önceki görüşler modifiye edilmiştir.
Artık transformasyon ve buna bağlı olarak kanserin oluşmasına tek bir olayın yol
açmadığını; genomik dengenin bozulması, DNA’ da hasar oluşması v.b. gibi farklı
olayların yol açtığını söyleyebiliriz. Bu olayları sıralayacak olursak:
• Hücre büyüme sinyallerinde kendi kendini denetleme mekanizmasındaki bozukluk,
• Büyümenin baskılanması için gerekli sinyal mekanizmasındaki bozukluk,
• Apoptozdan kaçış.
Bu sıralama daha sonra,
• Anjiogenezin uyarılması,
• Hücre adezyonunu kontrol eden faktörlerin inaktive olmasıyla tümörün çevre
dokulara yayılmasında artış,
5
• Ve son olarak da metastaz yeteneğini kazanma olarak devam eder (6,12).
2.1.2. Epidemiyoloji
Kanser tüm dünyada özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık
sorunudur. Erkeklerde görülen en yaygın 3 kanser türü sırasıyla; prostat kanseri, akciğer
kanseri ve kolorektal kanserler iken kadınlarda sırası ile meme kanseri, akciğer kanseri
ve kolorektal kanserlerdir (1,13).
Akciğer kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde tüm kanserler arasında ikinci en sık
görülen kanser olmasına rağmen yine her iki cinste en sık ölüme neden olan kanserdir
(2).
20. yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir görülen bir hastalıktı. Özellikle erkeklerde
akciğer kanserine bağlı mortalite hızları 1930’lardan sonra hızla yükselmeye başlamış;
1950’lerin ortasında ölüm nedenlerinin ilk sıralarına yerleşmiştir. Kadınlarda
başlangıçta tedrici olarak artış görülürken, 1980’lerde oran artmış, 1987’de kadınlarda
akciğer kanseri ABD’de meme kanserinin önüne geçmiştir. Halen akciğer kanseri
erkeklerde bütün kanser ölümlerinin %34’nü, kadınlarda %22'sini oluşturmaktadır (14).
Görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Hastaların çoğu 50-70 yaş grubundadır. Ortalama
tanı yaşı 60 civarındadır. Ancak %3’ü 40 yaşın altında genç hastalardır. Türkiye’deki
olguların yaş ortalaması 58.4’tür (15).
Hastalık erkeklerde daha sık görülür. Akciğer kanserli olgularda 5 yıllık yaşam, 19741976 yıllarında %12 iken, 1992-1997 yılları arasında çok az yükselmiş ve %15 oranına
ulaşmıştır. 2001 yılında akciğer kanseri bir milyondan fazla ölüme yol açmıştır. 19931994 yıllarında Ülkemizde Sağlık Bakanlığı’nın pasif kanser kayıtlarına göre akciğer
kanseri insidansı 11,5/100 000’dir. Ülkemizde akciğer kanserinin özelliklerini
belirlemek amacıyla Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma
Grubu (TAPMG) tarafından yapılan ulusal, hastane bazlı retrospektif çalışma
yapılmıştır. Bu çalışmada, 11 849 akciğer kanserli olgunun %90,4’ü erkek, %9,6’sı
kadın olup, olguların %56,7’si 46-65 yaşları arasında yer almaktadır. Olguların yaklaşık
%90’ında sigara kullanma öyküsü saptanmıştır (3,16).
6
2.1.3. Etiyolojisi
Akciğer kanseri için tespit edilip önemli görülen risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki
maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörlerdir (3). Akciğer kanseri çoğunlukla
çevresel maruziyetle ilişkili olmasına rağmen çevresel karsinojenlere karşı hassasiyet
bireysel farklılık gösterebilmektedir. Hastalığın oluşumu, çevresel etiyolojik ve
koruyucu ajanlara maruziyet ile bunlara karşı bireysel yatkınlığın etkileşimi ile
ilişkilidir. Ayrıca sigara ve asbest gibi birden fazla faktörün bir arada bulunması, bir
veya birden fazla çevresel etkenle beraber genetik yatkınlığın birlikteliği hastalığın
ortaya çıkmasında sinerjistik etkiye neden olduğu bildirilmektedir (1).
2.1.3.1. Sigara İçimi
Akciğer kanseri ve sigara ilişkisi tüm kanserler arasında en net şekilde belirlenmiş
olanıdır. Sigara kullananlarda bronş karsinomu gelişme riskini etkileyen faktörler sigara
içme süresi, başlama yaşı, içilen sigara tipi ve günlük tüketilen sigara sayısıdır. Sigara
kullanım öyküsü paket/yıl olarak belirlenir ve özellikle 20 paket/yıldan sonra göreceli
risk belirgin olarak artış gösterir (11).
Pipo, puro ve çiğneme tütün kullanımında da akciğer kanseri riski artmakla beraber bu
risk, karsinojen konsantrasyonuna bağlı olarak sigara kullanımından daha düşüktür
(17,18)
Pasif sigara içimi akciğer kanseri riskini sigara kullanmayanlara göre % 20
arttırmaktadır. Birçok yayınlanmış çalışmada pasif sigara içimi ile akciğer kanseri
arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içen erkekle evli
sigara içmeyen kadınlarda akciğer kanseri riski %30 artmıştır (3).
Sigara dumanının etkisi, karsinojenlerin DNA’ya kadar ulaşması, DNA’da hatalı
kodlama ve mutasyon oluşturması yoluyla olmaktadır. Sigara karsinojenler,
kokarsinojenler (kendileri karsinojen olmayan ancak diğer maddelere karsinojen özellik
kazandıran) ve tümör promotorları (karsinogenezisi geri dönüşümsüz olarak
potansiyalize eden ve kendileri karsinojen olmayan maddeler) olmak üzere binlerce
madde
içermektedir.
Sigara
dumanındaki
önemli
karsinojenler,
polisiklik
hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkaloidlerdir. Bunların içinde,
7
nikotinin nitrozasyonundan oluşan nitrozamin 4-(metil nitrozamin)-1-(3 piridil)-1butanon (NNK) en güçlü ve en mutajen karsinojendir. Sigara dumanı 6000 kadar
kimyasal maddeden oluşmaktadır ve bunlardan 55 kadarının karsinojen olduğu
bilinmektedir (17,19).
Sigaralardaki nikotin ve katran oranlarının düşürülmesine karşın kanser riski çok az
düşmektedir (20).
Sigara içmeye devam edenlerle karşılaştırıldığında sigarayı bırakmış olanlarda akciğer
kanseri gelişme riski azalmaktadır. Ancak bırakılma süresi 40 yılı aşanlarda bile risk hiç
sigara içmemiş olanlara göre daha yüksektir. Çalışmalara göre; cinsiyet ve kullanılan
tütün tipinden bağımsız olarak sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskini
azaltmaktadır, bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir
(1).
2.1.3.2. Beslenme
Beslenmenin akciğer kanseri üzerinde çift yönlü, hem koruyucu hem de zarar verici
etkisi olduğu bildirilmiştir. Sebze ve meyveler, içerdikleri antioksidan ve vitaminler
sayesinde koruyucu gıdalardır. Bilinen en önemli koruyucu ise beta karotenlerdir. Elma,
greyfurt, kırmızı şarap, domates, havuç, brokoli ve çayda bulunan flavonoidlerin akciğer
kanserine karşı koruyucu olabileceği gösterilmiştir. Zeytinyağı, omega-3 ve omega-6
yağ asitlerinden zengin diyetin akciğer kanserini azalttığı tespit edilmiştir. Sigara
içiminin diyetle alınan vitaminlerin seviyesini özellikle de vitamin C’nin seviyesini
düşürdüğü gösterilmiştir. Sigara içicilerde ve içmeyenlerde, taze sebze ve meyve,
vitamin C akciğer kanseri riskini tüm histopatolojik tipler için ve her iki cinsiyette
azalttığı gösterilmiştir. Yeşil çayın kanserden koruyucu özelliği olduğu ve metastazı
önlediği, doymuş yağlardan ve kolesterolden zengin diyetin akciğer kanseri riskini
arttırdığı, folat eksikliğinin de bronşiyal epitelde premalign lezyonlara neden olduğu
ileri sürülmektedir (17,21).
2.1.3.3. Mesleki Maruziyet
Akciğer kanseri mesleki maruziyetle ilişkili kanserler arasında en sık görülenidir.
Akciğer kanserinin çok sayıda meslek alanında oluştuğu gözlenmiştir. Özellikle katran
8
ve is içeren ortamlarda çalışan işçilerde risk artmıştır. Arsenik, krom, nikel gibi çok
sayıda metale, mesleki maruziyet durumunda da yine artmış risk mevcuttur. Çok sayıda
vaka kontrol ve kohort çalışmasında ise dizel yakıt atıklarına maruziyetle akciğer
kanseri arasında zayıf bir ilişkisi bulunduğu gösterilmiştir. Silika maruziyetinin ise
tartışmalı olmakla beraber bir meta-analizde iki kat risk artışına yol açtığı bildirilmiştir.
Sigara içimi bazı mesleki akciğer karsinojenlerinin etkisini arttırmaktadır (1).
Şehirde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri insidansı kırsal kesime göre 1.2-2.3 kat
daha fazladır. Bu muhtemelen hava kirliliğinin, sigara ve mesleki karsinojenlerin
etkisini potansiyalize etmesine bağlıdır (14,20). Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki
karsinojenler Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler (14)
Kanıtlanmış
Şüpheli
Arsenik
Akrilonitril
Asbest
Berilyum
Bisklorometil eter
Vinil klorid
Krom
Silika
Hardal gazı
Demir cevheri
Nikel
Odun tozu
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar
İyonize radyasyon
2.1.3.4. Radyasyon
Yüksek doz radyasyona maruz kalmış popülasyonlarda yapılan epidemiyolojik
çalışmalar, akciğer kanserinin iyonize radyasyonla ortaya çıkan kanserlerden biri
olduğunu göstermiştir. Radon, uranyumun radyuma bozunması sürecinde doğal olarak
ortaya çıkan renksiz, kokusuz, radyoaktif bir gazdır. Radondan salınan α partikülleri
solunum epiteli hücrelerinde DNA hasarına yol açabilmektedir. Epidemiyolojik
çalışmalarda uranyum madeni işçilerinde akciğer kanseri oluştuğu gösterilmiştir. Bu
risk geçen yüzyıl için oldukça yüksektir, günümüzde ise önlemler nedeniyle azalmakla
beraber hala devam etmektedir. Sigara içimi, radon bozunum ürünleri ile sinerjistik
9
olarak akciğer kanseri riskini arttırmaktadır. Radon her yerde bulunabilen, iç ortam
havasını kirleten ve binaların içine dolabilen bir gazdır. Ancak genel popülasyonda bu
iç ortam kirliliğine maruziyet uranyum maden işçileri gibi mesleki ortamda maruziyeti
olanlara göre çok daha azdır. Uranyum madenindeki radon düzeyine göre iç ortam hava
kirliliğinde radon 50-100 kat kadar daha azdır (1).
2.1.3.5. Çevresel Etmenler
Atmosfer kirliliği, biyolojik yakıt, radon gazı (sigaradan sonra en önemli faktör),
asbestoz, kimyasal ürünler (böcek ilaçları, formaldehid) akciğer kanserine etken olarak
gösterilmiştir (11,22).
Normal bir yetişkin günde yaklaşık 10000 lt hava inhale eder. Havadaki düşük
konsantrasyonlardaki karsinojenler akciğer kanseri riskini arttırabilir. Endüstriyel
bölgelerdeki hava kirliliği akciğer kanserinin daha fazla görülmesinde etkilidir. Fosil
yakıtların yakılması ile ortaya çıkan poliaromatik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, krom,
kömür dumanı, egzoz dumanı havayı kirleten önemli karsinojen etkenlerdir (1,18).
2.1.3.6. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları
Genetik faktörlere ek olarak geçirilmiş hastalıklar da akciğer kanserine eğilimi
artırabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) başta olmak üzere fibrozisle
seyreden restriktif hastalıklarda artmış akciğer kanseri riski bildirilmektedir.
Sigara içimi, KOAH ve akciğer kanseri için başlıca nedendir. Silikozis, diğer
pnömokonyozlar, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) ve sistemik sklerozda da akciğer
kanseri riskinin arttığı belirtilmiştir (1). Herhangi bir nedenle akciğerde oluşan fibrotik
skar dokusu akciğer kanseri riskini arttırır. Bu tip skar karsinomlarında saptanan
histolojik tip genellikle adenokarsinomdur. Diffüz akciğer fibrozisi, skleroderma,
sarkoidoz ve KOAH hastalarında risk artmıştır (3).
2.1.3.7. Genetik Duyarlılık
Akciğer kanserinin çoğu, sigara içme alışkanlığına bağlanmasına karşın, ağır sigara
içicilerin yaklaşık %20'sinde akciğer kanseri oluşur. Konak faktörleri bu değişik kişisel
duyarlılıkta önemli rol oynarlar. Ailesel soy ağacının analizi, akciğer kanserinin diğer
10
kanserlerle birlikte belli ailelerde daha çok görüldüğünü göstermiştir. Birçok çalışmada
akciğer kanserli hastaların ailelerinde, kontrollere nazaran 2–5 kez daha fazla akciğer
kanserine
rastlandığı
gösterilmiştir.
Ailelerinde
kanser
hikayesi
olan
sigara
tiryakilerinde akciğer kanseri riski, sigara içmeyen ve aile hikayesi olmayanlardan 30–
47 kat daha fazladır. Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde sigara ile akciğer
kanseri ve diğer kanserlerin oranındaki artış, konağın karsinojenlere karşı duyarlılık ve
direncini etkileyen diğer faktörleri akla getirmektedir (14).
2.1.4. Moleküler Biyoloji
Son zamanlarda akciğer kanserinin moleküler biyolojisindeki gelişmeler, özellikle
belirli hasta gruplarında adjuvan tedavi, konvansiyonel sitotoksik kemoterapi, özel
ajanlarla hedefe yönelik tedavileri yönlendirmektedir. Akciğer karsinogenezindeki
olaylar;
onkogenlerin
mutasyonel
aktivasyonu,
tümör
baskılayıcı
genlerin
inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerdeki değişiklikler, DNA
onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine
ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır.
2.1.4.1 Onkogenlerin Aktivasyonu
Bir proto-onkojen ailesi olan (H-RAS, K-RAS, N-RAS) olan RAS plazma membran
proteinlerini kodlar ve nokta mutasyonlarla akciğer kanserinin bir kısmında aktive
edilirler. RAS mutasyonları sürekli hücre bölünmesi için gereken uygunsuz, uzamış
uyarılara yol açar (23). K-RAS mutasyonu en sık görüleni olup, % 15-50 oranında
KHDAK (küçük hücreli dışı akciğer karsinomu) gelişiminde rol oynamaktadır. K-RAS
mutasyonunun sağ kalımda azalma, erken nüks ve kötü prognozla ilişkili olduğu
bildirilmektedir (1,24).
RAS sinyal sistemi sonunda MYC gibi nükleer proto-onkojen ürünlerini aktive eder;
bunlar hücre büyümesini yöneten bir dizi genin transkripsiyonal aktivasyonuna yol
açarlar. MYC ailesi C-MYC, L-MYC, N-MYC’ten oluşur. KHAK’lerinin % 18-31’i,
KHDAK’lerinin ise %8-20’sinde MYC aktivasyonu görülmektedir (1,23).
Tümör hücreleri apoptozisten kaçabilme yeteneğine sahiptirler. BCL-2 hücreleri
apoptozisin önlenmesiyle kemoterapi yanıtının belirlenmesinde rol oynar. BAX, BCL-2
11
ile ilişkili bir protein olup tümör baskılayıcı etki göstermektedir. BCL-2/BAX oranı,
hücrenin apoptotik duyarlılığını belirlemektedir (1,23,25).
2.1.4.2 Tümör Supresör Genler
İnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin %
50’sinde mutajeniktir. p53’ün fonksiyon bozukluğu; genetik olarak hasarlı hücrenin
uygunsuzca yaşamasına, pek çok mutasyonun toplanmasına ve bir kanser hücresinin
gelişimine olanak sağlar. Akciğer kanserlerindeki p53 mutasyonları sigara içimi ile
ilişkilidir (23).
Retinoblastom
geni
(RB) ilk
bulunan
tümör supresör
gendir
ve hücresel
diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir (1,26).
2.1.4.3 Hücre Siklus Regülasyonu
Ökaryotik hücre siklusu G1, S, G2 ve M fazlarından oluşur. Karsinogenez sırasında G1
fazında koordinasyon noktasındaki değişiklikler kontrolsüz hücre proliferasyonu ile
sonuçlanır. Hücre siklus regülasyonunda; siklin bağımlı protein kinazlar (CDK),
siklinler ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKI) hücre içi 3 önemli proteindir.
2.1.4.4 Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri
Birçok büyüme faktörü ve bunlara ait reseptörler normal akciğer dokusu ve kanser
dokusu tarafından üretilmektedir. Dengeli büyüme için karşılıklı düzenleyici sistemler
bir arada bulunur. Kanser hücrelerinde bu denge bozulmuştur. Bu büyüme faktörlerine;
epidermal büyüme faktörü (EGF) ve transforming growth factor-α (TGF- α) örnek
verilebilir (1,24).
2.1.4.5 DNA Tamirinde Görev Alan Genler
DNA tamiri normal hücre siklusunun devamı için esastır. Hatalı DNA karsinogenez
gelişiminde önemli rol oynar. DNA tamirinde görevli genler başlıca kromozom 3p
üzerinde yerleşmişlerdir. Bu nedenle kromozom 3p kayıpları akciğer kanseri gelişimini
14 kat arttırmaktadır. DNA tamir genleri ERCC1, XPO, XPF, XRCC3, XRCC1,
RRM1’nin akciğer kanseri ile ilgisi pek çok çalışmada gösterilmiştir.
12
2.1.5. Klinik Bulgular
Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan
KOAH’ dan ayırt etmek çoğunlukla güçtür. Akciğer kanserli olguların % 90’ından
fazlası tanı döneminde tümörün lokal, bölgesel, metastatik veya sistemik etkileri
nedeniyle semptomatiktir (4).
Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular tablo 2’de verilmiştir (3).
40 yaşın üzerinde, sigara içme öyküsü olan erkek bir hastada son zamanlarda öksürüğün
karakter değiştirmesi oldukça önemli ve erken bir bulgudur.
Akciğer kanserleri sıklıkla beyin, karaciğer, böbreküstü bezleri ve kemiğe metastaz
yaptıklarından bu sistemlere ait belirti ve bulgular saptanabilir.
Tablo 2. Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular (3)
Semptom ve bulgular
Yaklaşık görülme sıklığı (%)
Öksürük
75
Kilo kaybı
68
Nefes darlığı
58–60
Göğüs ağrısı
45–49
Hemoptizi
29–35
Kemik ağrısı
25
Çomak parmak
20
Ateş
15–20
Kuvvetsizlik
10
Süperior vena kava sendromu
4
Disfaji
2
Wheezing, stridor
2
Paraneoplastik sendromlar tümörün direkt olarak fiziksel ve metastatik etkileri sonucu
meydana gelmeyen bir grup klinik hastalığı tanımlar. Etyopatogenezde çeşitli hormonal
ve otoimmün mekanizmalar gösterilmiştir. Çoğunlukla küçük hücreli akciğer
kanserinde olmak üzere diğer akciğer kanseri tiplerinde de görülebilir. Tümörün ortadan
13
kaldırılması, bazen bu uzak etkilerin düzelmesini sağlayabilir. Tablo 3’de akciğer
kanseri ile birlikte olan paraneoplastik sendromlar gösterilmiştir.
Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar (1,27)
Endokrin Sendromlar
Sistemik sendromlar
Uygunsuz ADH salınımı
Anoreksi ve kaseksi
Nonmetastatik hiperkalsemi
Ateş
Cushing sendromu
Kollajen-vasküler sendromlar
Jinekomasti
Dermatomyozit
Yüksek LSH ve FSH düzeyi
Polimiyozit
Hipoglisemi
Vaskülit
Hiperkalsitoninemi
Sistemik lupus eritematozus
Hipertiroidizm
Cilt
Karsinoid sendrom
Kazanılmış hipertrikozis languinosa
Nörolojik sendromlar
Erythema gyratum repens
Subakut sensöriyal nöropati
Tylosis
Mononörotis multipleks
Eritrodermi
İntestinal psödo-obstrüksiyon
Eksfoliyatif dermatit
Ensefalomyelitis
Akontozis nigrikans
Nekrotizan myelopati
Sweet sendromu
Kanser ilişkili retinopati
Kaşıntı ve ürtiker
İskelet sistemiyle ilgili sendromlar
Hematolojik
Hipertrofik osteoartopati
Anemi
Çomak parmak
Lökositoz ve eozinofili
Renal sendromlar
Lökomoid reaksiyon
Glomerulonefrit
Trombositoz
Nefrotik sendrom
Trombositopenik purpura
Metabolik sendromlar
Koagülopatiler
Laktik asidoz
Tromboflebit
Hipoürisemi
Dissemine intravasküler koagülasyon
2.1.6. Patoloji
Dünya Sağlık örgütü / Akciğer Kanseri Çalışma Grubu (WHO/IASLC) tarafından
1999’da yapılan akciğer tümörlerinin patolojik sınıflandırması Tablo 4’de gösterilmiştir.
14
Tablo 4. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması (28,29)
I. Epitelyal tümörler
A. Benign
1. Papillom
2. Adenom
B. Displazi/karsinoma in situ
C. Malign
1. Skuamöz hücreli karsinom
a. Spindle hücreli varyant
2. küçük hücreli karsinom
a. Oat hücreli karsinom
b. İntermedier hücreli karsinom
c. Kombine oat hücreli karsinom
3. Adenokarsinom
a. Asiner
b. Papiller
c. Bronkoalveoler
d. Müsin üreten solid karsinom
4. Büyük hücreli karsinom
a. dev hücreli karsinom
b. berrak hücreli karsinom
5. Adenoskuamöz karsinom
6. Karsinoid tümör
7. Bronşiyal bez karsinomu
8. Diğerleri
II. Yumuşak doku tümörleri
III. Mezotelyal tümörler
A. Benign
B. Malign
IV. Diğer tümörler
A. Benign
B. Malign
V. Sekonder tümörler
VI. Klasifiye edilemeyen tümörler
VII. Tümör benzeri lezyonlar
15
2.1.7. Tanı
Akciğer kanseri tanısında uygulanacak tanı yönteminin seçimi primer tümörün tipi,
lokalizasyonu, boyutu, metastazların varlığı ve hastanın genel durumu ile ilgilidir.
Tanıda doğru bir anamnez ve iyi bir fizik muayene ilk adımdır.
Genel olarak uygulanan tanısal işlemler;
Semptom ve bulgular, fizik muayene, balgam sitolojisi, radyolojik görünüm,
bronkoskopi, sintigrafik bulgular, transtorasik iğne aspirasyonu (TTİA), torsentez,
torokoskopi, bilgisayarlı tomografi (BT), magnetik rezonans (MR), pozitron emisyon
tomografisi (PET), video yardımlı torasik cerrahi (VATS) ve mediastinoskopi gibi
invaziv ve non-invaziv girişimlerden oluşur (5).
Akciğer kanseri için alınabilecek ilk önlem sigara içilmemesi, ikinci önlem erken
tanıdır.
Akciğer kanserinde gerek semptom ve bulguların hastalığa özgü olmayışı gerekse
asemptomatik hastaların çok sayıda olması nedeniyle erken tanı yöntemleri
geliştirilmiştir.
Tanı konulduğunda akciğer kanserli olguların büyük bir kısmı ortalama %80’i (evre III,
IV) ileri evrededir. Genelliklede metastazını yapmış haldedir (5).
Tümör markırları tarama, tanı, prognoz ve izleme amacı ile kullanılmaktadır.
2.1.8. Evreleme
Akciğer kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastalığın tanı sırasındaki
evresiyle yakından ilişkilidir. Akciğer kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör
tümörün evresidir. Akciğer kanserinin evrelendirilmesinde IASLC (Akciğer Kanseri
Çalışma Grubu) tarafından geliştirilen TNM (T: primer tümör, N: bölgesel lenf bezi, M:
uzak metastaz evrelendirme sistemi kullanılır. TNM evrelendirme sistemi 2007 yılında
tekrar gözden geçirilerek 19 ülkede, 46 merkezden, 67725 KHDAK (Küçük hücreli dışı
akciğer karsinomu) hastasının verileri kullanılarak öneriye sunulmuştur (1). Akciğer
kanseri TNM evrelendirme sistemi tablo 5’de gösterilmiştir. KHDAK için anatomik
evre gruplandırılması Şekil 3’de gösterilmiştir.
16
Tablo 5. Akciğer Kanseri TNM Evrelendirme Sistemi (1,30)
Primer tümör
TX
Primer tümör değerlendirilemiyor, balgam veya bronş yıkamada malign hücreler olmasına
rağmen bronkoskopi ve görüntülemede tümör görüntülenemiyor.
T0
Primer tümöre ait belirti yok
Tis
Karsinoma insitu
T1
Tümör en büyük çapı ≤ 3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak
lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör
T1a: Tümör en büyük çapı ≤ 2 cm
T1b: Tümör en büyük çapı > 2 cm fakat ≤ 3 cm
T2
Tümör en büyük çapı > 3 fakat ≤ 7 cm ya da; ana bronşa invaze ve ana karinaya uzaklığı ≥ 2cm,
visseral plevraya invaze, hiler bölgeye ulasan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi veya
obstrüktif pnömoni
T2a: Tümör en büyük çapı > 3, fakat ≤ 5 cm
T2b: Tümör en büyük çapı > 5, fakat ≤ 7 cm
T3
Tümör > 7 cm veya göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), mediastinal plevra, diafragma,
frenik sinir, parietal perikard yapılarından birine invaze ya da ana karina tutulumu olmadan ana
karinaya uzaklık < 2 cm ya da bütün bir akciğeri kaplayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile
birlikte olan tümör ya da aynı lobda farklı bir nodül olması
T4
Tümör herhangi bir boyutta ve beraberinde; mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren
laringeal sinir, özefagus, vertebra korpusu ve ana karina yapılarından birine invazyon ya da aynı
taraf akciğerde farklı bir lobda nodül
Bölgesel lenf nodu
NX
Bölgesel lenf nodu değerlendirmesi yapılamıyor
N0
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1
Aynı taraf peribronsiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf nodlarına metastaz primer tümörün direkt
yayılması ile intrapulmoner nodların tutulumu
N2
Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlarına metastaz
N3
Karsı taraf mediasten, hiler; aynı veya karsı taraf skalen veya supraklaviküler lenf nodu metastazı
Uzak metastaz
MX
Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
M1a: Karsı taraf lobda nodül, tümörle birlikte plevral nodül veya malign plevral (veya perkardiyal)
efüzyon
M1b: Uzak metastaz
17
Şekil 3. KHDAK için anatomik evre gruplaması (28)
2.1.9. Tedavi
Son yıllarda akciğer kanserinin tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Evreleme ile
erken ve geç kalmış olguları birbirinden daha iyi ayırmak imkanı ortaya çıkmış ve
birçok olguya cerrahi tedavi şansı verilmiştir. Akciğer kanserinde en büyük problem,
erken tanı problemidir. Asemptomatik dönemde tanı konmuş hastaların tedavileri hem
kolay hem de 5 yıllık yaşam şansları %60'ların üzerinde bulunmaktadır (14).
2.1.9.1. KHDAK'de Tedavi
KHDAK'i tüm akciğer tümörlerinin %70-80'ini oluşturur. Tedavisinde tek kür şansı
cerrahidir. Ancak %30-40'ı yerleşim olarak rezektabldır.
18
2.1.9.1.1. Cerrahi Tedavi
Erken dönemde saptanan ve ameliyat edilebilir hastalarda, esas tedavi yöntemidir.
Ayrıca tanısal ve palyatif amaçlı uygulanabilirliği bildirilmiştir. Tümör yükünü
azaltarak radyoterapi ve kemoterapinin etkinliğini arttırma amacı ile de yapılabilir.
KHDAK'de cerrahi tercih edilir. Yaklaşık %25 tedavi amaçlı uygulanır. Cerrahiye
uygun hasta seçimi önemlidir.
En sık uygulanan yöntem lobektomi olduğu bildirilmektedir (%62) ve operasyonun
mortalitesi %3 dolayındadır. Operatif morbidite ve mortalite rezeksiyonun tipine,
hastanın yaşına, pulmoner fonksiyona ve hastalığın klinik evresine göre değişmektedir.
Cerrahi sonrası yaşam süresini uzatmak amacı ile yardımcı tedaviler uygulanmaktadır.
Cerrahi uygulanan bölgede tümör bulunan hastalarda, yüksek doz radyoterapi ile lokal
rekürrensin azaldığı gösterilmiştir. Kemoterapi dolaşımdaki tümör hücrelerinin ve
cerrahide saptanmayan subklinik metastazların eradikasyonunda etkilidir. Lokal yayılım
gösteren hastalarda kemoterapi, hastalıksız yaşam süresini uzatırken, ortalama yaşam
süresinde artış izlenmemiştir (14).
2.1.9.1.2. Radyoterapi
DNA zincirlerini bozmak yolu ile etki eder. Bu etki, hücre içi kimyasal radikaller
oluşturarak veya doğrudan DNA zincirini kırarak sağlanır. İridyum 192, Sezyum 137,
İyot 125 ve Kobalt 60 en çok kullanılan radyoaktif ajanlardır (14).
2.1.9.1.3. Kemoterapi
Sitostatik ajanlar malign tümörlerin çoğunda %50 civarında etki gösterirler. KHDAK'de
en etkili ajanların bile yanıt oranı %20 civarındadır.
Tam yanıt oranı çok düşüktür. Kemoterapi uygulanacak hastanın performans
durumunun iyi olması ve ilk defa kemoterapi alması, yanıt oranına olumlu yönde etki
eder. Tek ajan tedavisi artık bırakılmıştır. Kombine tedavi rejimleri uygulanmaktadır
(14).
19
2.1.9.2. KHAK'de Tedavi
KHAK, tüm akciğer tümörlerinin yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. En önemli iki
özelliği, çabuk yayılması ve kemoterapiye iyi yanıt vermesi olarak bildirilmiştir. KHAK
hızlı yayılım gösterdiği için, başlangıcından itibaren sistemik hastalık olarak kabul
edilmekte ve tedavisinde kemoterapi, ağırlıklı bir yer tutmaktadır.
Sınırlı hastalıkta; kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi uygulanabilir. Yaygın hastalıkta ise
kemoterapi ve palyatif radyoterapi uygulanmaktadır. Tedavisiz, yalnızca destekleyici
önlemlerle, sınırlı hastalık grubunda ortalama yaşam süresi 12 hafta, yaygın hastalıkta
ise 5 hafta olarak bildirilmiştir (14).
2.1.9.2.1 Kemoterapi
KHAK için pek çok kemoterapi şeması vardır. Bunlardan en çok kullanılan iki tanesi
CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) ve EP (etoposid, sisplatin) protokolleridir.
Bu kemoterapi protokolleri ile sınırlı hastalık grubunda tam yanıt % 50'den fazla
ortalama yaşam süresi 14 aydan uzun, 2 yıl hastalıksız yaşama oranı %20–25
bulunmuştur. Yaygın hastalıkta ise, tam yanıt %20 dolayında ortalama yaşama süresi ise
7 ay olarak izlenmiştir (14).
2.1.9.2.2 Radyoterapi
KHAK, tüm akciğer kanserleri içinde radyoterapiye en duyarlı olanıdır. Sınırlı
hastalıkta kemoterapiye ek olarak uygulanabilir. Radyoterapinin ortalama yaşam
süresine belirgin etkisi olmamaktadır. Ancak iki yıl hastalıksız yaşam oranı artmaktadır.
Radyoterapi kemoterapiden önce ya da tamamlandıktan sonra göğüs kafesine verilebilir.
Kemoterapiye ek radyoterapi uygulanması hematolojik, özofajeal ve pulmoner
toksisiteye neden olmaktadır. Pulmoner rezervin tedaviyi kaldırabilecek düzeyde olması
gerekir (14).
2.1.9.2.3. Cerrahi
KHAK'de cerrahinin yeri oldukça sınırlıdır. Cerrahi düşünülüyorsa, TNM evrelemesi
yapılır. Evre I, II olan hastalarda kemoterapiye ek olarak cerrahi uygulanabilir. Yalnızca
T1, T2, N0 olan hastalarda cerrahi primer tedavi olarak önerilmektedir. Bu hastalara
20
radyoterapi ve kemoterapi eklenmesi ile 5 yıllık yaşam %80'lere dek çıktığı
bildirilmektedir (14).
2.1.9.3. Diğer Tedavi Yöntemleri
Laser: Endobronşial laser 1976 yılından beri kullanılmaktadır. Tümörlere bağlı santral
hava yolu obstrüksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulanır. Laserin kesme ve koagüle
edici etkisi ile tümör dokusu bronkoskop aracılığı ile çıkarılabilir (14).
1. Karbondioksit Laser
2. Neodmiyum - YAG Laser
Fotodinamik tedavi: Tedavi öncesi hematoporfrin türevleri (HPD) intravenöz olarak
verilir. Bu maddeler kanser hücrelerinde birikir ve ultraviyole ışığı ile floresans verirler.
HPD'lerin argon laser ve “tunable dye” laser ile lokal aktivasyonu, damar geçirgenliğini
ve inflamatuar reaksiyonu artırarak lokal doku hasarı yaratır. Gross olarak izlenemeyen
gizli kanserlerin gösterilmesini sağlar. Malignensiyi, oldukça erken evrede lokalize
etmeye yardımcı olur ve küratif tedavi olasılığını artırır (14).
Brakiterapi: Endobronşial ve ekstrensek obstrüksiyonu olan hastalarda etkilidir. Bu
yöntemde, naylon kateter bronkoskop içinden istenilen lokalizasyona gönderilir.
Kateterin istenilen uzunluğunda, İridyum 192 yerleştirilir. Tedavide önerilen doz 3000
cGy (rad) dır. Genellikle tedavi 30 dakika uygulanır. Uygun durumlarda sadece
brakiterapi ile istenilen sonuç elde edilebilir (14).
Kriyoterapi: Genel anestezi altında, rijid bronkoskop ile uygulanır. Endobronşial
lezyon, kriyoprob ile -70 dereceye kadar sıvı nitröz oksit kullanılarak dondurulur. İşlem
yaklaşık 10-15 dakika sürer. Bronş duvarı perforasyon tehlikesinin olmaması, kısmi
tümörlere ve longitidünal eksende yerleşmiş tümörlere de uygulanabilir olması ve
radyasyon tehlikesinin olmaması üstün taraflarıdır (14).
Endobronşial Protezler: Endobronşial protezler silikon, paslanmaz çelik veya silikon
+ çelikten yapılır. Tümör ya da büyümüş lenf nodlarının dıştan basısına bağlı
obstrüksiyonu olan, cerrahi düşünülmeyen, radyoterapiye yeterli yanıt alınamayan
hastalarda kullanılabilir (14).
21
2.2. Tümör Markırları
2.2.1. Tanım
Kanser uzun bir zaman diliminde gelişen bir hastalıktır. Erken teşhis kanserin tedavi
edilebilmesini kolaylaştıran en önemli etkenlerden bir tanesidir. Tümör oluşumunda,
normal hücrenin transforme hücre haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay
gerçekleşmektedir. Gerçekleşen biyokimyasal olayları takip edebilmek için hem
moleküler düzeyde, hem de hücre bazında oluşan reaksiyonları bilmek gerekmektedir
(6).
Kanser hücresinin gelişimi 4 fazda gerçekleşir;
• İndüksiyon fazı
• İnsitu faz (Lokal faz)
• İnvazyon fazı
• Disseminasyon fazı
Kanserin indüksiyon fazında tespit edilmesi idealdir ancak bu fazda hastalık belirti
vermeden ilerlediği için bilimsel olarak tespiti mümkün değildir. İnsitu fazda ise malign
hücreler bazı enzim sistemlerini kaybetmiş olduklarından veya bunların baskı altında
bulunmasından dolayı normal hücreler gibi çevresel değişikliklere uyum sağlayamaz ve
kendilerindeki metabolik eksikliğe uygun olarak davranırlar. Embriyo ve fetüse özgü bir
takım maddeleri tekrar yapmaya başlarlar (31).
Tümör hücreleri bazı özelliklerine göre farklılıklar gösterir. Bunlar; büyüme hızı, hücre
yüzey reseptörleri, immünogenetiği, invazyon ve metastaz kapasitesi ve sitotoksik
ilaçlara yanıttır (32).
Tümör markırları; erken evre kanser taramasında tanıya yardım etmesi, prognozun
belirlenmesinde,
tanı
almış
hastaların
değerlendirilmesinde yararlanılan moleküllerdir.
takiplerinde
ve
tedaviye
yanıtın
22
Kanserli hastaların değerlendirilmelerinde son yıllarda büyük ilgi görmeye başlayan
tümör markırları, tümör tarafından yapılan veya en azından tümörün varlığı ile yakından
ilgili çeşitli maddelerdir: Onkofetal proteinler, hormonlar, enzimler, immünoglobülinler,
tümörle ilgili antijenler... gibi (Tablo 6). Bu markerlerin çoğu immünolojik
özellikleriyle karakterdedirler, fakat bazıları fonksiyonel aktivite gösterebilirler veya
normal fonksiyonel ürünlerin varyantlarıdırlar (7).
Tablo 6. Tümör markırlarının sınıflandırılması (7)
Onkofetal proteinler
Alfa-fetoprotein, CEA
Hormonlar
hCG, ACTH, kalsitonin, bombesin
Tümör antijenleri
CA-125, Ca-19-9, beta2 mikroglobulin immunoglobulinler
Diğerleri
Poliaminler, isoferritinler, nükleosidler, akut faz proteinleri
2.2.2. Tarihçe
İlk bilinen tümör markırı 1846 yılında Henry Bence - Jones tarafından bulunan, multiple
myelomalı hasta idrarında 50°C’de çöken ve kaynatılınca kaybolan Bence - Jones
proteini monoklonal immunglobulinin hafif zinciridir ve halen tümör markırı olarak
kullanılmaktadır (33).
1960’lı yıllarda “immuno-assay” yönteminin bulunuşu ile tümör markırları çağdaş
anlamda kullanılmaya başlanmıştır. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi Tablo 7’de
görülmektedir (34).
23
Tablo 7. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi (34)
Yıl
Bilim Adamı
Belirteç
1847
H. Bence Jones
Bence-Jones proteini
1928
W.H. Brown
Ektopik hormon
1930
B. Zondek
hCG
1932
H. Cushing
ACTH
1949
K. Oh-Uti
Kan grubu antijenleri ile ilgili
olanlar
1959
C. Markurt
İzoenzimler
1963
G. I. Abeku
AFP
1965
P. Gold ve S. Freeman
CEA
1969
R. Heubner ve G. Todaro
Onkogenler
1975
H. Kohler ve G. Milstein
Monoklonal antikorlar
1980
G. Cooper, R. Weinberg ve M. Bishop
Onkogen problar
1985
H. Haris, R. Sager ve A. Krudnon
Suprasör genler
2.2.3. Özellikleri
İdeal bir tümör markırında aranan nitelikler;
• Ölçümsel gereklilikler
• Yüksek duyarlılık
• Yüksek özgüllük
• Kabul edilebilirlik
• Karar verilebilirlik
• Çabuk yapılabilirlik
• Ucuz maliyet
• Klinik gereklilikler
24
• Hastalık için yüksek duyarlılık (yanlış-negatif olmaması, küçük metastazları
saptayabilme yeteneği)
• Hastalık için yüksek özgüllük (kanser olmayanlarda yanlış pozitif olmaması)
• Düzeylerin tümör varlığını gösterebilecek düzeyde olması
• Hasta komple remisyona girdiğinde düzeylerin saptanamayacak kadar düşebilmesi
• Stabil gidişli hastada prognozu gösterebilmesi
2.2.4. Kullanım Yerleri
Tümör Markırı;
• Genel toplumda kanser taramasında,
• Kanser biyolojisinin anlaşılmasında,
• Kanser tanısında,
• Kanser prognozunda,
• Kanser rekürrensinin klinik belirtiler ortaya çıkmadan anlaşılmasında,
• Kanser tedavisi seçiminde ve düzeninde,
• Kanser tedavisine yanıtı izlemede,
• Kanser tedavisinde kullanılmaktadır (7).
2.3. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları
Akciğer kanserleri erişkin popülasyonda en sık görülen kanser türüdür. Bu nedenle, bu
hastalığın erken tanısı ve tanı sonrası izlemi önem kazanmaktadır. Diğer kanser
türlerinde olduğu gibi akciğer kanserlerinde de erken tanı amaçlı tümör hücrelerinin
ürettiği hormon ya da bu hücrelere karşı gelişen antijenlerin varlığı araştırılmaktadır. İlk
kez Pearse tarafından bazı hormonların ektopik olarak akciğer kanser hücrelerinden
salgılandığı gösterilmiştir.
25
Günümüzde akciğer kanserlerinin erken tanı ve izlenmesinde çeşitli tümör markırları
kullanılmaktadır. Bu tümör markırları Tablo 8’de gösterilmiştir; fakat bunlardan
hiçbirisi tek başına ya da grup olarak akciğer kanserinin erken tanısında tam güvenilir
bir yere sahip değildir (9,36).
Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Tümör Markırları (9)
Tümör ilişkili antijenler
•
Karsinoembriyonik antijen (CEA)
•
Doku polipeptid antijeni (TPA)
•
Skuamöz karsinoma antijeni (SCC-ag)
Diğer polipeptid antijenler
•
Ferritin
•
Soluble interlökin-2 reseptörleri (slL-2r)
•
Kromogranin A
Enzimler
•
Nöron spesifik enolaz (NSE)
•
Kreatin fosfokinaz-BB (CPK-SS)
•
Glukozil transferazlar
•
Siklooksijenaz-2 (COX-2)
•
LDH
Hormonlar
•
Bombesin/gastrin salgılayıcı peptid (BN[GRP)
•
Adrenokortikotropin (ACTH)
•
Antidiüretik hormon (ADH)
•
Kalsitonin (CT)
•
Insulin-like growth (aktör (IGF-I ve II)
•
Human koriyonik gonadotropin (hCG)
Diğer Glikoprotein Antijenler
•
CA 15-3
•
CA 125
•
Tiroglobulin
Diğer
•
CYFRA 21-1
•
KP16D3
• IA1
26
2.3.1. Tümör İlişkili Antijenler
2.3.1.1. Karsinoembriyonik Antijen (CEA)
Karsinoembriyonik
antijen
(CEA),
1965'te
Gold
ve
Freedman
tarafından
koloadenokarsinom ekstresinden elde edilmiştir (9). Molekül ağırlığı yaklaşık 200 kDa
olan karmaşık bir glikoproteindir. İlk olarak kolon kanserinde tanımlanmıştır. Tümör
hücre membranından kana yayılır. Onkofetal bir antijendir. Başlıca aminoasit yapısı;
asparajin, glutamin, treonin ve serin’den oluşmuştur. Molekülün başlıca monosakkarit
parçası yapısal olarak önemli ölçüde karbonhidrat olan (2/3 oranında) N-asetil
glukozamin’dir (9).
CEA, hücre yüzeyinde yer alması sebebiyle vücut sıvılarına kolayca geçebilir. Hücreden
çıkabilir ama hücre içine doğru yayılmaz. Sağlıklı ve sigara içmeyenlerin %97'sinde
CEA değeri < 2,5 ng/ml’dir. Aşırı sigara içenlerin %19'unda ve eskiden sigara içenlerin
%7'sinde CEA düzeyi > 5 ng/ml ise kanser olgusunda anlamlı olarak kabul edilir. 20
ng/ml'den yüksek değerler genellikle metastatik hastalığı ya da kanser tiplerinin bazısını
(kolon ve pankreas kanseri gibi) gösterir. Bununla birlikte 20 ng/ml altındaki değerlerde
de metastaz görülebilir (37).
CEA’nın katabolizmasının nerede ve nasıl yapıldığı tartışma konusudur. Fakat
çalışmalar göstermiştir ki; CEA muhtemelen karaciğerde yıkılmaktadır (8). Yarı ömrü
haftalar sürer (32).
Başlangıçta kolorektal kanserler için spesifik olduğu düşünülmüş olmasına karşın daha
sonra diğer kanserlerde ve kanser dışı patolojik durularda da yüksek olabildiği
saptanmıştır. Kanser araştırmasında ve tedavisinde en sık araştırılan ve kullanılan
markırdır (8). Akciğer kanseri hücrelerinin CEA üretip salgılayabilme özelliğinin
gösterilmesinden sonra, CEA’nın akciğer kanseri tanı, evreleme, prognoz tahmini ve
izlemdeki değeri araştırılmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK)
olgularında yararlı belirleyicilerden biri olduğu ileri sürülmüştür (8).
CEA’nın sağlıklı insan lenfositlerinden baskılayıcı lenfokin salınımını uyardığı ve
böylece kanserli hastalarda immün baskılamaya neden olabileceği bildirilmiştir (38).
27
Maligniteler
dışında
bazı
benign
hastalıklarda
ve
sigara
tiryakilerinde
de
yükselebilmeleri, CEA’nın tanısal değerini olumsuz yönde etkileyen faktörler olarak
karşımıza çıkmaktadır. Bronkojenik tümör dokusunun CEA’yı direkt olarak salgılama
özelliğinden dolayı bronş lavajı CEA değerleri, serum CEA değerlerine göre daha
yüksektir. Akciğer kanseri ve benign akciğer hastalıkları ayrımında bronş lavajı CEA
ölçümlerinin yararlı olabileceği bildirilmiştir (39). Malign sıvılarda benign sıvılara göre
daha yüksek değerlerde CEA saptanmaktadır. Malign mezotelyomalı olgularda düşük
CEA düzeyleri tespit edilirken, adenokanserlerde CEA artmakta olup bu iki kanser
tipinin ayırımında yol gösterici bir parametre olarak kabul edilmektedir (40).
Başlangıç CEA düzeyinin yaşam süresini belirleyen önemli bir faktör olduğu ve
özellikle küçük hücreli akciğer kanserinde CEA düzeyinin hastalığın kemoterapiye
yanıtını ve yayılımını değerlendirmede anlamlı olduğu bildirilmiştir (36).
İlerlemiş kanserlerde lokal hastalık olanlara göre daha yüksek düzeylere ulaşmaktadır.
Bu nedenle bu markırın erken tanıda kullanımı kısıtlanmaktadır. Bu nedenle CEA;
genel toplum kanser taramalarında kullanılmamaktadır. Tanıya yardım için,
rekürrensleri ve tedaviye yanıtı saptamada kullanılmaktadır.
CEA düzeyi akciğer kanserinin evresiyle ilişkili bulunmuştur. İnvitro çalışmalarla CEA
miktarı ile tümördeki hücre sayısı arasında kantitatif ilişki bulunduğu ortaya çıkmıştır.
Bu da tümörün yaygın olması halinde CEA miktarının yükseleceğini gösterir.
Metastatik akciğer kanserinde CEA düzeyinin CYFRA 21-1, SCC-Ag gibi diğer
markırlardan daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Bir diğer çalışmada CEA düzeyinin
yüksek olmasının inoperabiliteyi gösteren en güvenilir test olduğu belirtilmiştir (8).
Tümör markırları konusunda birçok çalışma yapılmakta olup bunların serum ve
bronkoalveoler lavajda (BAL) olup daha az kısmı da bronş biyopsilerinin
sitozolündedir. Her üç ortamda aynı anda çalışma çok azdır ve hangi ortamda
çalışmanın en iyi tanısal değere sahip olduğu bilinmemektedir. Bu konuda yapılan bir
çalışmada bronş kanserinde en iyi tanı koydurucu yerin BAL, en az değerli olanın ise
serum tümör markır ölçümü olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan hem kanser
bölgesinden hem de sağlam bronş ağacından ayrı ayrı bronş lavajı yapıldığında CEA,
alfa-setoprotein, B-HCG, CA-125 ve CA 19-9 gibi markırların farklılık göstermediği
saptanmıştır. Plevral efüzyonlarda yapılan çalışmaların birçoğunda malign olanlarda
28
CEA düzeyinin benign olanlardan yüksek olduğu gösterilmiştir. Malign efüzyonların
bronş CA ve malign mezoteltoma olarak ayrımında en duyarlı ve özgül ölçümün plevral
CEA ve CA15-3 olduğu belirlenmiştir (41). Tümör markırlarının serum veya BAL gibi
farklı ortamlarda farklı tanı değerlerine sahip olmaları o markırın özelliklerine ve
kimyasal yapısına bağlanmaktadır (8).
2.3.1.2. Doku Polipetid Antijeni (TPA)
Tümör markırları arasında olağan bir yeri olan doku polipeptid antijeni (TPA) ilk kez
1957'de Björklund tarafından tanımlanmış protein yapıda bir tümör markırıdır (8).
Sitokeratin ailesinden bir polipeptittir ve hücre siklusunun S ve G gazında sentezlenir.
Bundan dolayı antijen konsantrasyonu, hücre bölünmesinin ve tümörün agresifliğinin
bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Gebelik, bakteriyel/viral enfeksiyonlar, akut
hepatit ve otoimmün hastalıklar gibi benign durumlarda da serum değerleri yükselebilir.
Akciğer, meme, pankreas, kolon, mide, prostat, mesane ve uterus kanserleri gibi malign
durumlarda artış gösterir (8).
Akciğer ve meme kanserinde serum TPA düzeyi ile tümörün hacmi ile ilişkili
bulunmuştur ve evrelemek ve prognoz belirlemede kullanılabilmektedir (8). Serum TPA
düzeylerinin kanserde kullanımı Tablo 9’da gösterilmiştir (34).
Tablo 9. Serum TPA Düzeylerinin Kanserde Kullanımı (8,43,44)
Kullanılabilirlik
Tarama
-
Tanı
-
Ayırıcı tanı
-
Evreleme
+
Prognoz
+
Tedavinin izlenmesi
+
Tedaviye cevabın erken dönemde gözlenmesi
+
Hastalığın nüksünün saptanması
+
29
TPA akciğer kanserine olan sensitivitesi %66, spesifitesi %82’dir. Akciğer
adenokanserlerinde serum TPA düzeyinin çok yüksek olması tanı koymayı kolaylaştıran
bir faktördür (34,42).
TPA düzeyi, CYFRA 21-1 ve CEA, TPS gibi tümör markırlarından daha duyarlı olarak
bronş kanserlerinde yüksek saptanmıştır. Özellikle lokal kanserlerin tanısında % 87
duyarlılık ile en güvenilir markır olarak saptanmıştır. TPA’ nın postoperatif izlemde
rekürrens durumlarında % 90 duyarlı olduğu, bu oranın NSE’ de (nöron spesifik enolaz)
% 60’ da kaldığı bildirilmiştir (8).
Bir tümör kitlesine fizyolojik açıdan bakıldığında üç grup hücre bulunmaktadır:
1. Proliferasyon fazında olan,
2. Çoğalmayan, ancak differansiasyon aktivitesinde olan hücreler,
3. Yıkıma uğrayan hücreler.
Tümör belirleyicileri ile bu olaylar takip edilirse tümör kitlesini temsil eden birçok
belirleyici ikinci grubu, sitokeratin fragmanları için yapılan testler, sialik asid analizi ve
LDH (laktat dehidrogenaz) üçüncü grubu ifade edeceklerdir. İşte tüm bu
belirleyicilerden farklı olarak TPA ilk gruptaki hücre populasyonunu yansıtmaktadır.
Gerçekten de yapılan çalışmalarda birçok malign hastalıkta ve bazı benign koşullarda
TPA
yüksek
bulunmuştur.
TPA'nın
hücre
proliferasyonu
nedeniyle
geçici
yükselmelerine neden olan benign koşullar, tamir olayının da rol oynadığı,
enfeksiyonlar, dejenerasyonlar, otoimmun hastalıklar, travma, intoksikasyon ve değişik
inflamatuar hastalıklardır. Gebeliğin de yine proliferasyon yolu ile TPA'yı arttırdığı bir
gerçektir. Ama tüm bu koşullarda, neden ortadan kalktığında, ya da tamir olayı
tamamlandığında TPA seviyeleri normale dönecektir. Ayırıcı tanıda bu olayları ekarte
etmek mümkündür. Yanıltıcı yükseklikler daha sık aralarla yapılan takiplerle
belirlenebilir. Kanserde çoğalma kontrolünü kaybetmiş hücreler yeni, anormal bir kitle
oluştururken bunu TPA seviyesinde artma ile göstereceklerdir. Böylece yüksek TPA
seviyeleri tümör varlığının bir delili olacaktır (45).
30
2.3.1.3 SCC-AG Skuamöz Karsinoma Antijeni
SCC 1997 yılında Kato ve Torigoe tarafından bulunmuş tümöre bağlı bir antijendir.
SCC antijenin molekül ağırlığı 48 kDa’dur. Özafagus ve skuamoz hücreli akciğer
kanserinde %95’e varan sensitivite göstermektedir. Yarılanma ömrü 20 dakikadır (46).
SCC baş-boyun, akciğer, özefagus ve anal kanal yassı hücreli kanserlerinde izlem
amacıyla kullanılabilir. Metastazlı olgularda SCC antijeni en yüksek düzeye çıkar.
Renal fonksiyon bozukluğunda hastaların %50’sinde SCC düzeyi yükselmiştir (32).
SCC-AG; serviks, akciğer ve nazofarinksin yassı hücreli kanserlerinde oldukça
değerlidir. Yassı hücreli akciğer kanserinde, sağlıklı kişiler, diğer histolojik tiplerdeki
akciğer kanserleri ve benign pulmoner hastalıklara göre yaklaşık dört kat fazla serum
düzeyi saptanmıştır. Yassı hücreli akciğer kanserinde, tedavi etkinliğini takipte
önemlidir. Akciğer kanser taramalarında yeri yoktur; çünkü benign akciğer
hastalıklarında da oldukça yüksek serum düzeyleri saptanabilmektedir. CEA'nın aksine
serum düzeyleri sigara içiminden etkilenmemektedir. Tedavi sonrası yüksek serum
düzeyleri kötü prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir (36).
Tedavi sonrası yüksek serum SCC- ag seviyeleri tümör relapsı veya metastaz ile
ilişkilidir (47).
2.3.2. Diğer Polipeptid Antijenler
2.3.2.1. Ferritin
Ferritin, demirin depolanmasında rol oynayan yüksek moleküler ağırlıklı bir proteindir
(48). Ferritin yaklaşık 450 kDa ağırlığındadır (49).
Tüm vücut demirinin %15-20’sini oluşturan, hemoglobinden sonra en çok demire sahip
yapıdır. Vücut için gerekli olan demir depo edilirken %65 ferritin olarak, %35 ise
hemosiderin olarak depolanır. Ferritin demir ile bir apoproteinden oluşur. Bu kompleks
ihtiyaç halinde vücuda demir sağlar. (50,51).
Ferritin vücutta karaciğerde kupfer hücrelerinde, dalakta, kalpte, eritrositlerde, kemik
iliğindeki retikuloendotelial hücrelerde bulunur. Depo demir olan ferritin serumda çok
31
düşük düzeylerde (12-250 ng/ml) bulunur. Ancak bu değer depo ferritin hakkında bize
bilgi vermektedir. (52,53).
Serum ferritin seviyesinin lenfoma, lösemi, meme kanseri, akciğer kanseri, kolorektal
kanser, malign melanoma, testis germinal hücre tümörü ve nöroblastomada yükseldiği
bilinmektedir. Kanserli hastalarda serum ferritin seviyesinin yükselmesi non-spesifik
doku hasarlarına, demir metabolizmasındaki ve/veya hematopoezdeki anormalliklere
bağlı olarak meydana gelir. Ayrıca bazı durumlarda doğrudan tümör tarafından
salgılanması sonucunda da ferritin seviyelerinde yükselmeler oluşabilir (54).
Malignitelerde tümörle ilgili inflamasyona bağlı artmış sentez, malign hücrelerin
sekresyonu ya da karaciğer metastazına bağlı hepatosellüler nekroz nedeniyle serum
ferritin düzeyleri yükselebilmektedir.
Akciğer kanserinde ferritinin bir tümör belirleyicisi olarak kullanımı ile ilgili çelişkili
sonuçlar vardır. Bazı çalışmalarda serum düzeyinin hastalığın evrelemesinde ve
takibinde oldukça önemli olduğu ileri sürülürken, diğer bir kısım çalışmalarda da
prognostik önemi olduğu kabul edilmekle birlikte evreleme ve takip için güvenilir
olmadığı bildirilmiştir (36,40).
Normal insandaki ferritin düzeyinin (17-300 ng/ml} oldukça değişken olması tümörlü
bir olguda tek başına ferritin düzeyinin tümör tanısı koydurucu ve/veya ekarte ettirici
olamayacağı kanısına varıldı. Ferritin hastalarda tanı kriteri olarak yetersiz kalsa da,
tedavinin çeşitli aşamalarında bu belirleyiciyi saptayarak hastaların monitörize etmede,
erken nüks ve/veya metastazı yakalamada, böylece prognozu belirlemede bize faydalar
sağlayabilir (55).
Hercberg ve arkadaşları tarafından 10197 kişide yapılan prospektif bir çalışmada, demir
durumunun erkeklerde kanser riski ile ilişkili olmadığını, bununla birlikte kadınlarda
serum ferritin konsantrasyonunun > 160 µg/L olduğu durumların kanser riski artışı ile
birlikte olabileceği bulunmuştur (56). Bazı çalışmalarda da benzer şekilde artmış vücut
demir depolarının, akciğer ve KC kanseri riskindeki artış ile ilişkili olduğu
gösterilmiştir (55).
32
Ayrıca serum ferritin seviyesi kanserli hastalarda prognostik bir markır olarak da
incelenmiştir. Milman ve arkadaşları tarafından 197 primer akciğer kanserli hastada
yapılan bir çalışmada ise serum ferritin seviyesi < 300 µg/L olanların, serum ferritin
seviyesi >300 µg/L olanlara göre daha fazla sağkalım oranlarına sahip olduğu
gösterilmiş, serum ferritin seviyesinin önemli bir prognostik faktör olduğu bildirilmiştir
(55).
Vücut demir depoları ve kanser riski arasındaki ilişki, demirin prooksidan özelliği ile
izah edilmeye çalışılmıştır. Deneysel çalışmalarda da aşırı miktardaki demir depoları
varlığında demirin, fenton ve Haber-Weis tipi reaksiyonları katalizleyerek hidrojen
peroksit ve hidroksil üretimine ve sonuçta oksidatif strese neden olabileceği
gösterilmiştir. Bu reaktif ürünlerin çok toksik olduğu, tüm biyomoleküller ile
reaksiyona girip, makromoleküllerde yapısal hasar ve DNA’da kırılmalara neden
olabileceği düşünülmüştür. Bu reaktif oksijen türleri oluşumunun, antioksidanlarda
tükenmeye neden olabileceği ve prooksidanlar ile antioksidanlar arasındaki bu dengenin
bozulmasının, kanser gibi çeşitli hastalıkların oluşumuna katkıda bulunabileceği
düşünülmüştür (55).
2.3.2.2. Soluble İnterlökin-2 Reseptörleri SIL-2R
Sitokinler hem doğal hem de spesifik immün yanıtta, immün sistem hücrelerinin
birbirleri ile olan ilişkilerini düzenleyen, çözünür protein veya glikoproteinlerdir (57).
slL-2r bir sitokin reseptörüdür, interlökin-2'nin (IL-2) pek çok immünolojik fonksiyonu
olmakla birlikte, en önemlisi aktive olmuş T lenfositlerinin proliferasyonunu
başlatmaktır. Son zamanlarda kanser immünoterapisindeki yeri önem kazanmaktadır.
IL-2 aktive olmuş T hücrelerinde bulunan özel bir yüzey reseptörüne (IL-2r) bağlanır.
Aktive olmuş lenfositler aynı reseptörün çözünebilir formunu (slL-2r) sentezleyerek
dolaşıma katılmasını sağlarlar. slL-2r serum düzeyleri viral infeksiyonlar, sarkoidoz,
Graves hastalığı, organ nakilleri, lenfoproliferatif hastalıklar ve bazı solid tümörlerde
artabilmektedir. Akciğer kanserinde tedavi öncesi serum düzeyi hastalığın evresi ve
hücre tipi ile ilişkili değildir. Yüksek serum düzeyleri kısa bir yaşam süresinin
göstergesi olarak kabul edilmektedir. Özellikle akciğer yassı hücreli kanseri ve
adenokanserinde yüksek serum düzeyleri saptanmıştır. Yassı hücreli akciğer kanserinde
slL-2r düzeyinin tümör kitlesi ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir. Artmış slL-2r
33
düzeyleri
ile
birlikte
olan
immün
sistemin
aktivasyonu,
hastada
savunma
mekanizmasına katkıda bulunurken, aynı zamanda birçok büyüme faktörlerinin aracılığı
ile tümörün gelişimine de yol açabilmektedir (36).
Normal bir immün yanıtta çözünür (soluble) reseptör veya reseptör antagonistleri
genellikle sitokinlerin üretiminden hemen sonra üretilmektedir. Bu olay sitokinlerin
biyolojik aktivitelerinin bloke edilmesinde rol oynamakta ve aynı zamanda sitokinlerin
dolaşımda uzun süre devamlılığını sağlamaktadır. Sitokinlerin çoğu etkilerini farklı
hedef hücrelerde eksprese edilen spesifik reseptörleri yoluyla etkileşime girerek
yapmaktadır. Bazı sitokin reseptörleri sadece membrana bağlı formda değil aynı
zamanda serum ve plazmada çözünür sitokin reseptörleri olarak da bulunmaktadır.
Çözünür sitokin reseptörleri membrana bağlı reseptörlerin proteolitik olarak bölünmesi
ya da alternatif olarak mRNA’nın çekirdeği terk etmeden önce primer transkriptin
intronlara karşılık gelen belirli bölgelerinin uzaklaştırılması ve geri kalan komşu
segmentlerin birbirine bağlanması mekanizmasıyla oluşabilmektedir. Bu çözünür
reseptörler ligand bağlayıcı kapasitelerini devam ettirerek hücre yüzey reseptörlerinin
antagonisti ya da hedef hücreye ligandın taşıyıcı proteini olarak rol oynayabilirler.
Aktive olmuş immün hücrelerin yüzeyinden dökülen sIL-2R (çözünür IL-2 reseptör)’ü,
önemli bir T hücre büyüme faktörü olan IL-2’nin biyolojik aktivitesini inhibe edebilir.
Bu inhibisyonu IL-2’nin hedef hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlanmasını önleyerek
yapabilir. Bu yüzden IL-2R’ü immün aktivasyonun bir belirleyicisi (markır) olarak da
düşünülebilir (58).
IL-2, sIL-2R’ye düşük afinitede bağlanır. sIL-2R normal insanlarda in vivo düşük
oranlarda bulunmakta ve normal immünolojik sistemde olan T hücre aktivasyonunun
düşük seviyelerini belirtmektedir. sIL-2R’nin salınımı T hücre aktivasyonuna bağımlıdır
(57).
İnvitro olarak stimüle edilen monositler önemsiz derecede sIL-2R alfa ürettiklerinden
sIL-2R ölçümü T hücre aktivasyonunun doğru ve iyi bir göstergesi sayılmaktadır (59).
34
2.3.2.3. Kromogranin A
Asit yapıda protein ailesi üyesi olan kromogranin, A,B ve C olarak üç yapıda incelenir.
Kromogranin nöron ve nöroendokrin hücrelerin salgı granüllerinden uyarılmaları
sonucu salgılanır (60).
Kromogranin A (CgA) ilk olarak 1965 yılında Banks ve Hele tarafından tanımlanmıştır
(61). Cg A, 49 kDa ağırlığındadır. Hidrofilik ve asidik özelliği yanında sıcakta stabil
olması en önemli özelliğidir. Cg A’nın yapısı incelendiğinde iki alandan oluşan bir
moleküldür. C – terminal alan dimertetramer dengenin sağlanmasında önemli olup,
mikromolar konsantrasyonda olan N – terminal alan ise, dimer formundadır ve hızlı
ayrılmadan sorumludur. CgA ve onun türevlerinin birçok hemostatik yolda önemli
fizyolojik görevleri vardır. Çeşitli hormonların yanı sıra birlikte salgılandığı birçok
nörotransmitterin sekestrasyonunda ve sekresyonunun düzenlenmesinde de rol
oynamaktadır (9,61).
CgA- bağlı peptidlerin görevleri şunlardır; (61)
• İnflamasyonda bakterisidal ve antifungal aktivite,
• Kardiyovasküler reaksiyonlarda inhibitör düzenleyici etki (vazodilatasyon, negatif
inotropik etki ),
• İmmunitenin başlangıcında ve enerji metabolizmasında görevli,
• Kalsiyum dengelenmesi,
• Hücre adezyonu ve yayılması,
• Apoptozisin indüklenmesi
Kromogranin-A düzeyi feokromositoma, küçük hücreli akciğer Ca ve multipl endokrin
neoplazilerde artış gösterir (32).
Post – translasyonel modifikasyonun düzeyi ve proteolitik yollar, dokudan dokuya
farklılık gösterir. Bu farklılığı analitik açıdan değerlendirdiğimizde, CgA’nın yüksek
antijenik heterojeniteye sahip olduğu görülmektedir. CgA biyolojik sıvılarda ve
35
dokularda
RIA,
ELISA,
western
blott,
immunfloresans
mikroskopi
ve
immunohistokimyasal olarak tespit edilebilmektedir. İmmunassay metodu kullanılarak
tespit edilen dolaşımdaki CgA düzeyleri, normal olgularda 0,5 - 2 nM arasındadır (61).
Kromogranin A akciğer kanserli hastaların serumunda gösterilmiştir. Ayrıca tümörden
alınan kesitlerin immünohistokimyasal yöntemlerle boyanması ile de pek çok
nöroendokrin kökenli tümör dokusunda varlığı saptanmıştır. Küçük hücreli akciğer
kanserinde bir tümör markırı olarak değeri konusunda farklı sonuçlar vardır (36).
2.3.3. Enzimler
2.3.3.1. Nöron Spesifik Enolaz (NSE)
Nöron spesifik enolaz (NSE) ilk kez beyin dokusunda saptanmış olup sitoplazmik
enzim enolazın nöral izoenzimidir. Enolaz ise glikolizde rol alan bir enzimdir ve 2fosfogliserik asidden fosfoenol pirüvik asidi oluşturur (9).
Nöron spesifik enolaz sinir dokusunda ve nöroendokrin sistemde bulunur.
Nöroendokrin sistem neoplazilerinde gözlemlenebilir. Üst limit 12 mg/l, yarı ömrü 14
gündür (7,32,34,36).
Nöroendokrin kökenli tümörlerde immünoreaktif NSE gösterilmiştir. Nöron spesifik
enolaz küçük hücreli akciğer kanserine karşı yüksek spesifite ve sensitivite göstermektedir
(34). Başta küçük hücreli akciğer kanseri ve nöroblastom olmak üzere, feokromasitoma,
melanoma, tiroid medüller kanseri ve pankreas nöroendokrin tümörlerinde yüksek
serum düzeyleri gösterilmiştir (36,40).
Yalancı pozitiflik oranı %15’tir. 104 Erken evre tanıda yeri yoktur; prognozda ise
yüksek düzeyleri değerlidir (6,46)
En çok nöroendokrin farklılaşma gösteren akciğer kanseri olan küçük hücreli akciğer
kanserinde (KHAK) de hastaların % 70’ inde NSE düzeyi yüksek saptanmıştır. Yaygın
KHAK olgularında NSE düzeyinin % 90 olguda yüksek olması NSE’nin bu kanserlerde
hem tanı hem de evrelemede kullanılabilir olduğunu göstermektedir. Gerçekten de
yaygın KHAK’lerinde sınırlı hastalığa göre NSE düzeyleri daha yüksek saptanmaktadır
(34). KHAK’ deki özgüllüğü yaklaşık % 80-90’dır. Tanı aşamasında biyopsinin NSE ile
36
immün boyanma göstermesi de diğer histolojik tiplerden ayırmada değerli bir
yöntemdir. KHAK’lerinde tümör boyutunun küçük olması ve hücre turnoverinin
yavaşlığı gibi nedenlerle serum NSE düzeyi % 20-30’luk oranda normal sınırlarda
bulunabilmektedir (34). KHAK’lerinde % 20’ den düşük oranda yüksek NSE
saptanması ise bu enzimin bronş epitel hücreleri ve tip II pnömositler gibi bazı nonnöroendokrin hücrelerde bulunmasıyla açıklanmaktadır (8,34,36).
KHAK’lerinde kemoterapiye yanıt ile NSE düzeyi arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir.
Başarılı tedavisinden sonra NSE düzeyi düşerken, rekürrens ve metastaz olduğunda
yükselme saptanmaktadır (8).
NSE, tümör yüküyle korelasyon gösterdiğinden, kemoterapi ile azalması, rekürrenslerde
ise artması beklenir. NSE'nin normal sınırlara gelememesi hastalık aktivitesinin devam
ettiğini gösterir (7).
Küçük hücreli akciğer Ca’nın tedavi ve relapsının takibinde kullanılabilir (32).
2.3.3.2. Kreatin Kinaz B İzomeri (CK-BB)
Kreatin kinaz ilk kez 1980 yılında, Roy. L. Alexender ve arkadaşları tarafından kalp ve
beyin hasarı olmayan pankreas kanserli hastalarda tespit edilmiştir. Daha sonraki
yıllarda diğer kanserlerde de değerinin artabileceği keşfedilmiştir (8,62,63).
CPK-BB 1981'de Gazdar ve arkadaşları tarafından doku kültüründe bulunan küçük
hücreli kanser ekstrelerinde yüksek konsantrasyonda gösterilmiştir. Hastalığın evresi ve
metastaz sayısı ile serum düzeyi doğru orantılıdır. Beyin omurilik sıvısında CPK-BB'nin
yüksek düzeyde gösterilmesi meninjial yayılım ve serebral parankime metastaz ile ilgili
fikir verebilmektedir (36).
Kreatin kinaz kreatinin fosforlanması adenozin trifosfat ile katalize eden enzimdir.
İskelet kası, kalp kası ve beyinde bulunur. Kreatin kinazın serumdaki referans aralığı
kadınlarda 30-140 U/L, erkeklerde 38-175 U/L’dir. Kreatin kinazın üç izoenzimi vardır:
1. CK-BB: Beyin, gastrointestinal sistem, prostat, plasenta ve akciğerde bulunur.
2. CK-MB: Kalp kasında bulunan izoenzimdir. Çok az iskelet kasında bulunabilir.
37
3. CK-MM: İskelet ve kalp kasında bulunur.
Kreatin kinaz akciğer kanserli olguların birçoğunda değeri yükselmektedir. Akciğer
kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri Tablo 10’da gösterilmiştir. Küçük hücreli
akciğer kanserinde yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir (8,62,63).
Tablo 10. Akciğer kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri (8,62,63)
Total CK (U/L)
CK-MB (U/L)
Tüm olgular
141.4 ±186.8
29 ± 22.9
Epidermoid
83.5 ± 46.7
33.7 ± 29.6
Adeno
198.3 ± 230.5
27.4 ± 18.7
Büyük hücreli
41.5 ± 14.8
14.5 ± 10.6
Küçük hücreli
284.2 ± 306.8
35.4 ± 27.9
Evre 1-2
73.9 ± 54.7
32.3 ± 12.3
Evre 3a-3b-4
127.2 ± 161.5
26.0 ± 22.1
Kontrol
65.1 ± 44.9
15 ± 7.99
Malignitelerde CK artışı ile ilgili mekanizmalar arasında; tümör dokusunun yıkılması
sonucu CK’nın açığa çıkması, ektopik üretim ve tümörün farklılaşmasındaki bozukluk
sonucu CK üretimi sayılabilir. CK ile ilgili malignitelerin çoğu prostat, akciğer, meme,
karaciğer, kolon ve over gibi organların adenokanserleridir. İkinci sıklıkta ise küçük
hücreli akciğer kanseri gelmektedir. Bu malignitelerin tümünde öncelikle artış gösteren
CK alt tipi, sırasıyla CK-BB, CK-MB ve CK-MM dir (62,63).
2.3.3.3. Glukozil Transferazlar
Glikozu transferazlar nükleotid+şeker prekürsörlerinden şekerlerin transferlerini
katalizleyen bir grup enzimdir. Malignitelerin bir kısmında serum aktiviteleri yüksek
olarak gösterilmiştir. Bu enzimlerden bir kısmı akciğer kanserinde benign pulmoner
hastalıklara oranla anlamlı olarak yüksek düzeylerde saptanmıştır. Serum düzeyi evre ve
tümör büyüklüğü ile doğru orantılıdır. Histolojik tiple ilgili ayrım için henüz bir ayrım
yoktur (36).
38
2.3.3.4. Siklooksijenaz-2 (COX-2)
Sikloooksijenaz enzim sistemi COX-1 ve COX-2 enzimleri aracılığı ile araşidonik
asitten prostaglandinler (PG) ve tromboksan sentezini sağlarlar. Her iki enzim de
siklooksijenaz ve peroksidaz aktivitesine sahiptir. Bu enzimler sırasıyla aktive olarak,
önce araşidonik asitten prostaglandin G2 (PGG2) ve PGH2 sentezlenir, ardından birçok
prostaglandinler (PGD2, PGE2, PGI2,) ve tromboksan A2 (TxA2) sentezlenir.
COX-2 her dokuda bulunmaz ve ancak bazı uyaranlarla sentezlenir. COX-2 normal
olarak beyin, testis ve trakeada bulunmaktadır. Hücre dışı uyaranlar büyüme faktörleri,
sitokinler, hormonlar, peroksizomal proliferatörler, hipoksi, iyonize radyasyon ve bazı
karsinojenler COX-2 sentezini arttırmaktadır (64).
COX-2 artışı kolorektal kanser, meme, prostat, mesane, mide, özefagus, cilt, karaciğer,
pankreas, beyin ve akciğer gibi birçok kanser türünde gösterilmiştir. COX-2 aşırı artışı
karsinogenezde
önemli
rol
oynamaktadır.
COX-2
inhibitörlerinin
kanserin
önlenmesinde ya da tedavisinde fırsat yaratabileceği ileri sürülmektedir (64,65). COX-2
ve karsinogenez ile ilgili birçok mekanizma öne sürülmektedir. Yapılan hayvan
deneyleri ve insan çalışmalarında COX-2 enziminin, hücre proliferasyonu, artmış
anjiyogenez, defektif apopitoz, metastaz artışı, immünsupresyon, mutajenik etki,
oksidatif ürünlerde artış ve aromataz enzim indüksiyonu yaptığı gösterilmiştir. Tüm bu
sistemlerin bir ya da birkaçının etkilenmesi karsinogenezde önemli rol oynamaktadır
(64,65).
Anjiyogenez, kanserin gelişiminde, yayılımında ve organ invazyonunda önemli rol
oynamaktadır. İlk olarak COX-2 ve anjiyojenez ilişkisi diklofenak kullanılan COX-2
pozitif kolon kanser hücre dizilerinde anjiyogenez azalması ile gösterilmiştir. Ardından
birçok kanser tipinde COX-2 ile anjiyojenez belirleyicilerinin aktivasyonu (VEGF,
basic fibroblast growth factor, transforming growth factor beta) aynı anda gösterilmiştir.
Kronik inflamasyon, sitokinler gibi uyaranlar COX-2 artışı yaparak prostaglandin
artışına yol açar. TXA2, PGE2 ve PGI2 endotelyal hücre göçü ve yeni damar
oluşumuna yol açarken, COX-2 direk olarak da anjiyogenik faktörleri uyarır, vasküler
geçirgenliği arttırmaktadır. Tüm bunlar karsinogenez ve metastaz potansiyelini arttıran
mekanizmalardır. COX-2 spesifik inhibitörlerinin tümör anjiyogenezini inhibe ederek
tümörde gerilemeye yol açtığı gösterilmiştir (64,65).
39
Fizyolojik ve patolojik süreçler apopitotik hücre ölümünü etkiler. Tümör gelişiminde
anti-apopitotik mekanizmalar önemli bir yer tutar. COX-2 ilişkili apopitoz inhibisyonu
birçok tümör dokusunda gösterilmiştir. COX-2, hücre döngüsünde G1 fazında
yavaşlamaya neden olarak apopitozda dirence sebep olur. Nonsteroid antiinflamatuar
ilaçlar, tümör dokusunda apopitoz artışı ve tümör regresyonuna yol açmaktadır (64,65).
Akciğer kanserinde COX-2’nin katkısını destekleyen 3 önemli bulgu vardır; COX-2 pek
çok akciğer kanserinde aşırı exprese olmaktadır, hayvan deneyi çalışmalarında doz
bağımlı olmak üzere çeşitli selektif ve nonselektif COX-2 inhibitörleri akciğer kanseri
gelişimini engellemektedir, sınırlı sayıdaki epidemiyolojik çalışmalarda NSAİ
(nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar) ilaçların düzenli kullanımının akciğer kanseri
insidansını azalttığı ileri sürülmektedir (64,65).
2.3.3.5 LDH
Hodgkin lenfoma, abdominal tümörler ve akciğer kanserlerinde LDH5 izoenzimi
belirgin olmak üzere artarken germ hücreli tümörlerde LDH1 yükselir (32).
2.3.4. Hormonlar
2.3.4.1. Bombesin/Gastrin Salgılayıcı Peptid (GRP/BN)
Akciğer kanserinin en iyi tanımlanan otokrin sistemi, gastrin-salan peptid (GRP), diğer
bombesine benzer peptidler (GRP/BN) ve bunların reseptörünü kapsar. GRP/BN; salgı,
büyüme, nöromodülasyon gibi bir genin fizyolojik etki spektrumuna sahiptir. İnsan
GRP/BN reseptörünün 3 alt grubu izole edilmiştir. GRP reseptör (GRP-R), nöromedin
B reseptör (NMB-R) ve bombesin reseptör subtip-3 (BRS-3)
Bu peptitlerin akciğer kanserindeki büyümeyi güçlendirici etkileri, in vitro oluşturulan
yumuşak agar klonlarında ve in vivo geliştirilen KHAK hücre dizilerinde GRP/BN’in
C-terminal koluna yönelmiş nötralize moloklonal antikorlar ya da bombesin
antagonistleriyle tümöral büyümenin baskılandığının gözlenmesiyle ispatlanmıştır (66).
Bu monoklonal antikorların kullanıldığı bir klinik çalışmada, daha önce tedavi göre 12
KHAK’li hastanın birinde tam yanıt, 4’ünde stabil hastalık izlenmiştir (67).
40
İmmünohistokimyasal çalışmalar, KHAK’lerin yaklaşık %20 ile %60’ının GRP
eksprese ettiğini, oysa KHDAK’de bunun çok daha az olduğunu göstermektedir (23).
GRP/BN reseptörlerinin 3 alt grubunun en az biri olmak üzere ama çoğunlukla birden
fazla reseptörü KHAK, KHDAK’de ve sigara içenlerden alınmış bronş epiteli biyopsi
örneklerinde eksprese edilmektedir (23). Bu, GRP/BN reseptör otokrin halkasının
akciğer kanserinin gelişiminde rolü olduğunun iyi bir göstergesidir. Ancak akciğer
kanserlerinde ne GRP/BN ne de GRP/BN reseptörlerinin mutasyonları bulunmamıştır;
yani bu embriyojenik regülatör halkalarının “yeniden aktive olmalarını” sağlayan
mekanizmalar henüz ayırt edilmemiştir. GRP/BN otokrin halkası akciğer kanserinde
özellikle KHAK’inde önemli bir büyümeyi uyaran halkadır. Bunun açıklaması bu
düzenleyici halkaların akciğer embriyogenezisi ile ilgili olduğu ve akciğer kanserinin
gelişmesi sırasında bir şekilde yeniden aktif hale gelme olasılığıdır. Gerçekten
GRP/BN’in akciğerin gelişimi ve onarımı ile ilgili olduğu bilinmektedir. Embriyonik
pulmoner nöroendokrin hücrelerde GRP/BN, epitelin gelişmesini ve akciğerin
dallanmasını arttırır, havayolu epitel hücrelerinin göçünü uyarır. Bu da hava yolu
yaralanmasını izleyen iyileşme ve fonksiyonların yeniden oluşması için esastır (23).
Uzun süre sigara dumanına maruz kalan bireylerin solunum sitemi epitelinde GRP
reseptör mRNA’nın ekspresyonunun artması BN-benzeri peptidlerin in vitro mitojenik
etkilere karşı solunum yolu epitel hücrelerin yanıtına eşlik etmesi, bu sistemin akciğer
kanseri patogenezinin erken döneminde rolü olduğunu göstermektedir (68). Bu etkilerin
sigara içimi bırakıldıktan sonra da sürdüğü görülmektedir (23).
Erişkin akciğerinde GRP kapsayan hücreler çok nadir görülmekle birlikte, fetal ve
infantil akciğerde daha çok sayıda bulunmaktadır. Normal beyin dokusu, perifer sinirler
ve
nöroendokrin
bronşial
hücrelerde
bombesin
benzeri
immünoreaktivite
bulunmaktadır. Küçük hücreli akciğer kanserinde GRP için reseptörler mevcut olup
tümörün yayılımında oldukça etkilidirler. GRP çok kısa yarı ömrü olması nedeni ile
neoplastik dokularda serum düzeyinden bağımsız olarak yüksek konsantrasyonlarda
gösterilmiştir. Yapılan bir çalışmada küçük hücreli akciğer kanserine bağlı meninjial
metastazda yüksek plazma düzeyleri saptanmıştır. Kalsitonin ve GRP birlikte santral
sinir sistemi metastazlarını %62 oranında göstermektedir. Yüksek GRP düzeyi bulunan
hastaların %93'ünde beyin metastazı saptanmıştır (36).
41
2.3.4.2 Adrenokortikotropin (ACTH)
Adenokortikotropik hormon (ACTH), 39 amino asitten oluşan hipofiz bezinin bir
salgısıdır ve böbrek üstü bezini uyarmakla görevlidir. İlk defa 1932 yılında H. Chushing
tarafından izole edilmiştir. Ancak tıpta kullanılmaya 1949 yılında başlanmıştır
(32,36,69).
ACTH seviyesindeki değişmeler tanı amaçlı kullanılacak sensitiviteye ve spesifiteye
sahip değildir ancak nükslerin saptanmasında ve prognozun takibinde önemli olabilir
(5,32,69).
ACTH böbreküstü bezinden kortizon salınımı sağlayan bir hormondur. Bu nedenle
ACTH ile kortizon arasında doğrudan bir bağlantı bulunmaktadır. Pivonello ve
arkadaşları ACTH sekrete eden tümörler üzerine yaptıkları çalışmada Cabergoline
tedavisi süresince kortizon sekresyonunu incelemişlerdir. İn vivo yaptıkları çalışmada 3
aylık tedavi sonrasında hastaların %60’ında kortizon sekresyonunun inhibe olduğunu ve
%40’ında ise serum kortizon seviyesinin normal değerlere indiğini gözlemlemişlerdir.
Bu da tedavi süresince prognozun takibinde ACTH ve kortizon seviyelerinin
kullanılabileceğini göstermektedir (34,69).
Ektopik ACTH yapımına bütün bronş karsinomu tiplerinde, en sık olarak da küçük
hücreli kanserde rastlanır. Ancak, artmış ACTH ile ilgili klinik bulgular pek az olguda
vardır. Bunun nedeni, tümörün, immünolojik olarak ACTH'ya benzeyen ama biyolojik
olarak inaktif ACTH prekürsörü (pro-ACTH veya big ACTH) yapmasıdır. Pro-ACTH,
akciğerlerin
non-kanseröz
hastalıklarında
da
artmış
olarak
bulunabilir
Bazı
araştırmacılar pro-ACTH artışını akciğer kanserinin erken tanısında kullanılabileceğini
savunurlar. Akciğer tümörleri, beta-melanosit stimulating hormon (MSH), betalipotropin ve endorfin de yapabilirler. Bunlar, ACTH'yı da yapan prekürsör bir
molekülden kaynaklanırlar (7).
2.3.4.3. Antidiüretik Hormon (ADH)
ADH 1957 yılında Schvvartz ve arkadaşları tarafından iki akciğer kanserli hastada
uygunsuz ADH salınımına bağlı hiponatreminin gösterilmesi, ADH'nın bir tümör
belirleyicisi olarak kullanımına temel oluşturmuştur. Yapılan çalışmalarda akciğer
42
kanserli hücre kültürlerinde ADH'nın in vitro biyosentezi gösterilmiştir. Küçük hücreli
akciğer kanserinde %33-47 oranında yüksek serum ADH düzeyleri saptanabilmektedir
(36).
Ektopik ADH yapımı özellikle küçük hücreli ve karsinoid tümörlerde görülür.
Hiponatremi, idrarla aşırı sodyum kaybı, hipertonik idrar ve paradoksal polidipsi
bulgularına rastlanır (7).
Akciğer küçük hücreli Ca da hastaların % 50 sinde ADH düzeyi artarken,.sadece % 1-5
inde ADH sendromuna ait semptomlar gelişir (1). Anoreksi, zayıflama, bulantı, kusma
semptomlarına konjüzyon, bilinç bulanıklığı eklenebilir (70).
2.3.4.4. Kalsitonin (CT)
Kalsitonin tiroidin parafolliküler hücrelerinden (C hücreleri) salgılanır. 32 amino asitten
oluşmuş bir polipeptiddir. Kandaki kalsiyum düzeylerinin regülasyonunda görev alır.
Kandaki kalsiyum düzeyi artığında salgılanarak kalsiyum düzeyinin normal değerle
indirilmesini sağlar (32,34).
Kalsitonin salgılayan tümör vakalarının çoğunda kalsitonin seviyesi normal değerden çok
üzerinde olmayabilir. Tanıda provakatif testler kullanılır. Bunlar kalsiyum ve pentagastrin
infüzyon testleridir. Kalsiyum ve pentagastrin infüzyonu sonucunda hipersekresyona bağlı
olarak kalsitonin değeri artar. Erken tanı için provakatif testler kalsitonin değerinin
artmasından önce bir belirteç olarak kullanılabilir (34).
Akciğer kanseri hastalarının %28-64’ünde kalsitonin değeri yüksek bulunmuştur.
Kalsitonin değerindeki değişiklik hastalığın yayılışı ile ilgili bilgi vermektedir, ancak
düzeyi hastalığın tedaviye vermiş olduğu yanıt açısından bir önemi yoktur (34).
Retrograd venöz kateterizasyon ile akciğer kanserli hastaların tümör venöz drenajında
yüksek olarak ölçülmüştür. Küçük hücreli akciğer kanserinde %28-70 oranında
yükselir. Hastalığın yayılımı ile ilgili fikir vermekle birlikte, tedaviye yanıtı
değerlendirmede önemi yoktur (36).
43
2.3.4.5. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü I (IGF-I)
İnsülin-Like Growth Factor I (IGF I) (somatomedinC) proinsüline benzer yapıya sahip,
70 aminoasit içeren 7649 dalton molekül ağırlığında bir polipeptiddir (71).
Primer olarak karaciğerde endokrin hormon olarak üretilir. Ayrıca bazı dokularda
otokrin ve parakrin olarak üretilmektedir. Üretimi büyüme hormonu tarafından
uyarılmaktadır. Malnütrisyon, büyüme hormonuna karşı insensitivite, büyüme hormonu
reseptör eksikliklerinde üretimi azalmaktadır (72).
Fötal ve çocukluk evresi boyunca normal gelişmede esas rol oynarlar. Erişkin dönemde
ise bu sistem normal hücresel metabolizma, proliferasyon ve apopitotik uyarılara karşı
koruma gibi fonksiyonların düzenlenmesinde rol alır. Bununla birlikte bozulmuş
stimülasyon, malign büyümenin gelişimi ve progresyonuna katkıda bulunabilir (73).
IGF I’in biyolojik etkisi hücre yüzey reseptörleri aracılığıyladır. IGF I reseptörü yapı
olarak insülin reseptörüne benzer. İnsüline benzer büyüme faktörleri, geniş çaplı in vitro
deneysel çalışmaların sonucu olarak birçok tümör tiplerinde önemli bir mitojen olarak
gitgide daha fazla tanınmaktadır. Büyümeye yönelik rollerine ek olarak IGF I’in
metastaz ve neoplastik transformasyonda da rolü olduğu ileri sürülmektedir (71).
İnsülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I), mitojenik ve antiapopitotik etkiye sahip olan
peptid yapıda bir hormondur. İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-3
(IGFBP-3) ise apopitozisi uyararak IGF-I’in mitojenik etkisini inhibe eden ve
antiproliferatif etkiye sahip bir proteindir. Birçok epidemiyolojik çalışmada serum IGFI ve IGFBP-3 seviyelerinin göğüs, prostat, kolon ve akciğer gibi pek çok kanser için
artmış risk ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Birçok tümör tipinde serum IGF-I
düzeylerinin yüksekliği ve IGFBP-3 düzeylerinin de düştüğü saptanmıştır (73).
Akciğer kanserinde tümör belirleyicisi olarak IGF I'in değerlendirilmesi konusunda
yapılmış çalışmalar çelişkili sonuçlar verse de araştırıcıların genellikle vardıkları ortak
nokta IGF I’in akciğer tümörü için otokrin bir büyüme faktörü olabileceği yönündedir.
Akciğer kanser hücrelerinde IGF I'in, IGF I bağlayıcı proteinlerin, IGF I bağlayıcı
yerlerin ve eksojen IGF mitojen cevabının gösterilmesi bu görüşü desteklemektedir
(71).
44
Son zamanlardaki birçok epidemiyolojik çalışmada serumdaki yüksek IGF-I ve düşük
IGFBP-3 seviyelerinin veya IGF-I/IGFBP-3 oranının yükselmesinin meme, prostat,
kolon ve akciğer gibi pek çok kanser için artmış risk ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir.
Son yıllarda kanserde tümör gelişiminde ve apoptozise karsı dirençte IGF-I sisteminin
aktivasyonunun anahtar faktör olduğu ortaya atılmıştır. Bu yüzden tip I IGF reseptörünü
bloke etmek için çeşitli stratejiler geliştirilmiş olup IGF-1 ve IGF-2’nin etkilerini ilettiği
düşünülmektedir. Bununla birlikte son bilgiler IGF sinyal mekanizmasının çok
kompleks ve diğer başka reseptörleri de içerdiğini ortaya koymaktadır. IGF sinyal yolu
kanser gelişiminde önemli rol oynar. Birçok çalışma göstermiştir ki, IGF
seviyelerindeki artış kanser riskinin de artmasına neden olmuştur. Akciğer kanseri
hücrelerinde yapılan çalışmalar bu sinyal iletim mekanizmasını inhibe edebilecek
ilaçların kanser tedavisinde potansiyel ilgi alanı olabilir (72).
2.3.4.6 Human Koriyonik Gonadotropin (hCG)
hCG; plasentanın sinsityotrofoblast hücrelerinde sentez edilen glikoprotein yapıda bir
hormondur. hCG, a ve b subunitleriyle nonkovalen bağlanmış heterodimerik bir
hormondur. Total hCG; akciğer, trofoblastik tümörler, over ve testis germ hücreli
tümörlerinde artmış bulunabilir. Ayrıca siroz, peptik ülser ve inflamatuar bağırsak
hastalıklarında artış gösterilebilir. Total hCG’nin yarılanma ömrü 24 saattir (32).
Akciğer kanserli olguların % 10 kadarında yüksek hCG düzeylerine rastlanır. hCG, çok
düşük düzeylerde de olsa, bazı non-neoplastik hastalıklarda ve hatta normal kişilerde de
bulunabilir. Ektopik hCG yapımı ile ilgili klinik tablo değişken ve oldukça da selimdir.
Erkeklerde jinekomasti görülebilir. Bronş karsinomlu hastalarda seri hCG ölçümleri ile
hastalığın progresyonu hakkında fikir edinilebilir. hCG, bronş karsinomlu hastaların %
2'sinde artmış olarak bulunmuştur. Yüksek hCG düzeylerine gebelikte rastlanır. Bazı
trofoblastik ve non-trofoblastik malign hastalıklarda hCG artmış olabilir (7).
2.3.5. Diğer Glikoprotein Ajanlar
2.3.5.1. CA 15-3
İki ayrı monoklonal antikorla identifiye edilen müsinöz glikoprotein yapısındadır.
Sensitivite ve spesifitesi düşüktür. Ancak meme Ca’nın metastazları konusunda
45
yardımcı olur. Meme kanseri dışında (%96), akciğer kanserlerinde (%25), karaciğer
kanserlerinde (%30) ve over kanserlerinde (%45) oranında yüksek bulunabilir. Bunun
yanında kronik hepatit, karaciğer sirozunda, sarkoidoz, tüberküloz ve SLE’de de
yükselebilir (32).
2.3.5.2. CA 125
Kistadenokarsinoma hücre dizisine karşı elde edilmiş müsinöz glikoprotein yapısında
bir tümör markırıdır. Over kanserli hastaların takibinde önemlidir. CA 125 overin daha
çok seröz, endometrioid ve clear cell Ca’larında gösterilmiştir. Ayrıca meme, akciğer,
karaciğer, pankreas ve uterus kanserlerinde ve siroz, pankreatit, inflamatuar barsak
hastalıkları, gebelik, endometriozis ve pelvik inflamatuar hastalık gibi durumlarda da
seviyesi yükselebilir (32).
2.3.5.3. Tiroglobulin
Tiroid folliküler hücreleri tarafından sentezlenir. Glikoprotein yapısında olup, tiroid
hastalıklarının çoğunda artış gösterir. Tiroid dışında meme ve akciğer kanserlerinde de artış
gösterebilir. Rezidüel tiroid bezinin takibinde kullanılabilir (32).
2.3.6. Diğer
2.3.6.1. Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1)
CYFRA 21-1 serumda bulunan sitokeratin 19’un bir fragmanıdır. Basit epitel
hücresinde ve malign dokularda gösterilen sitokeratin intermediate filamentinin bir
subunitidir.
CYFRA 21-1 sitokeratine spesifik iki monoklonal antikor içeren bir tümör
belirleyicidir. Akciğer kanserlerinde histopatolojik tiplendirmeden bağımsız olarak
diğer belirleyicilerden daha yüksek duyarlılık oranına (%47) sahip olduğu ileri
sürülmektedir (36). Akciğer kanserleri başta olmak üzere epitelyal tümörlerin hücre
sitoplazmasından salınmaktadır. Malign-benign sıvı ayırımında yararlı bir tümör
belirteci
olduğu
bildirilmektedir.
Squamöz
hücreli
akciğer
kanserinde diğer
histopatolojik tiplere göre daha yüksek seviyelerde saptanırken, malign mezotelyomada
da (MM) yüksek değerler gösterdiği ve survi için iyi bir gösterge olduğu
bildirilmektedir (40).
46
Malign ve benign sıvı ayrımında duyarlılık %91, özgüllük %90 bulunarak yararlı bir
tümör belirteci olduğu kabul edilmektedir. CA 15-3 ve CYFRA 21-1 kombine
edildiğinde bu oranlar sırasıyla %100-%83 olarak belirlenmiştir (74).
CYFRA-21-1 ve CEA kombinasyonu MM ve akciğer kanseri arasındaki ayırıcı tanı için
destek sağlayabilir. Yüksek CYFRA 21-1 ve düşük CEA büyük oranda MM (malign
mezotelyoma) tanısını güçlendirir. Tek başına CEA’nın ya da her iki belirtecin de
artmış olması MM dışında malign plevral sıvı tanısını destekleyebilir. Diğer bir
çalışmada CYFRA 21-1’in özellikle küçük hücre dışı akciğer kanserlerindeki plevral
sıvıların benign sıvılardan ayrımında yararlı bir tümör belirteci olduğu, CEA ve
CYFRA 21-1 kombinasyonunun malign sıvılarda tek başına CEA ya da CYFRA 21-1
kullanımına göre tanıyı arttırdığı (sensitiviteyi %72’ye, spesifisiteyi %89’a çıkardığı)
bildirilmiştir (74).
Yakın zamanda akciğerli kanser olgularında yapılan iki çalışmada CYFRA 21-1 ikinci
tur kemoterapi başlamadan önce tedaviye cevabın değerlendirmesinde potansiyel bir
marker olduğu gösterilmiştir (44).
2.3.6.2 KP16D3
KP16D3 Suehiro ve arkadaşları tarafından bulunmuştur ve Evre I adenokanserlerde
prognostik değeri olduğu gösterilmiştir (36). Clara hücreleri ve tip II pnömositler
KP16D3 ile boyanmaktadır. Primer akciğer adenokanserlerinde KP16D3 sitoplazmada
granüler reaksiyon oluşturur ve hücreler kübik ve kısa prizmatik hal almaktadır. Müsin
üretmeyen adenokanserlerde belirleyiciliği çok yüksektir. KP16D3'ün pozitif olduğu
Evre I hastalarda 5 yıllık yaşam süresi %38 iken, negatif olgularda bu oran %76 olarak
belirlenmiştir. Clara hücreleri ve tip II pnömositlerden köken alan kanserlerin kötü
prognozlu olduğu kabul edilmektedir (36).
2.3.6.3 IA1
IA 1'in özelliği DNA'ya bağlı çinko içeren 510 aminoasitten oluşan bir DNA
kodlamasının mRNA'daki izdüşümü olmasıdır. Özellikle küçük hücreli kanserlerde
sınırlı ya da ekstrapulmoner yayılım gösteren olgularda %71 ile %100 arasında
duyarlılık oranı saptanmıştır. Diğer histolojik tiplerde bu oran %13'tür (36).
47
3. SONUÇ
Akciğer kanseri akciğer dokularındaki hücrelerin kontrolsüz çoğaldığı bir hastalıktır.
Akciğer kanseri tanı ve tedavi alanındaki tüm gelişmelere rağmen tüm dünyada her iki
cinsiyette de kanserden ölümlerin birinci nedenidir (2).
Akciğer kanseri tanısı aldığında hastaların genellikle ileri evrede olması yüksek
mortalite nedenidir. Bu yüzden, erken tanıda ve prognozun belirlenmesinde yeni
markırlara ihtiyaç duyulmaktadır (36).
Tümör markırları, erken evre kanser taramasında tanıya yardım etmesi, prognozun
belirlenmesinde,
tanı
almış
hastaların
takiplerinde
ve
tedaviye
yanıtın
değerlendirilmesinde yararlanılan moleküllerdir (8).
Tüm markır proteinler normal hücrelerin de ürünleridirler ve normal kişilerin
serumlarında da düşük düzeyde saptanabilirler (7).
İdeal bir tümör markırı duyarlı olmalı yani akciğer kanseri olan hastaların büyük bir
yüzdesinde yükselmiş olmalı. Aynı zamanda özgül olmalı yani akciğer kanseri olmayan
hastaların büyük bir yüzdesinde normal bulunmalıdır (7).
İdeal bir akciğer kanseri markırı hastalığın erken asemptomatik döneminde tarama
amaçlı kullanılabilmelidir. Ayrıca, operasyon yapılmış hastaların izlenmesinde, tedaviye
yanıtı ve prognozu belirlemede yararlı olmalıdır. Ancak akciğer kanseri için ideal
belirleyici ölçütlerine uyan bir test henüz yoktur. Bu yüzden birden fazla markırın eş
zamanlı kullanılmasının yararlılığı önemli bir inceleme konusudur (49).
Akciğer kanseri hücrelerinin CEA üretip salgılayabilme özelliğinin gösterilmesinden
sonra, CEA’nın akciğer kanseri tanı, evreleme, prognoz tahmini ve izlemdeki değeri
araştırılmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olgularında yararlı
belirleyicilerden biri olduğu ileri sürülmüştür (8). Başlangıç CEA düzeyinin yaşam
48
süresini belirleyen önemli bir faktör olduğu ve özellikle küçük hücreli akciğer
kanserinde
CEA
düzeyinin
hastalığın
kemoterapiye
yanıtını
ve
yayılımını
değerlendirmede anlamlı olduğu bildirilmiştir (36).
Akciğer kanserinde serum TPA düzeyi ile tümörün hacmi ile ilişkili bulunmuştur ve
evrelemek ve prognoz belirlemede kullanılabilmektedir (8). TPA akciğer kanserine olan
sensitivitesi %66, spesifitesi %82’dir. Akciğer adenokanserlerinde serum TPA
düzeyinin çok yüksek olması tanı koymayı kolaylaştıran bir faktördür (34,42).
SCC-AG; akciğer yassı hücreli kanserlerinde oldukça değerlidir. Yassı hücreli akciğer
kanserinde, sağlıklı kişiler, diğer histolojik tiplerdeki akciğer kanserleri ve benign
pulmoner hastalıklara göre yaklaşık dört kat fazla serum düzeyi saptanmıştır. Yassı
hücreli akciğer kanserinde, tedavi etkinliğini takipte önemlidir. Akciğer kanser
taramalarında yeri yoktur; çünkü benign akciğer hastalıklarında da oldukça yüksek
serum düzeyleri saptanabilmektedir. CEA'nın aksine serum düzeyleri sigara içiminden
etkilenmemektedir. Tedavi sonrası yüksek serum düzeyleri kötü prognostik gösterge
olarak kabul edilmektedir (36).
Akciğer kanserinde ferritinin bir tümör belirleyicisi olarak kullanımı ile ilgili çelişkili
sonuçlar vardır. Bazı çalışmalarda serum düzeyinin hastalığın evrelemesinde ve
takibinde oldukça önemli olduğu ileri sürülürken, diğer bir kısım çalışmalarda da
prognostik önemi olduğu kabul edilmekle birlikte evreleme ve takip için güvenilir
olmadığı bildirilmiştir (36,40).
Artmış slL-2r serum düzeyleri kısa bir yaşam süresinin göstergesi olarak kabul
edilmektedir. Özellikle akciğer yassı hücreli kanseri ve adenokanserinde yüksek serum
düzeyleri saptanmıştır (36).
Kromogranin A akciğer kanserli hastaların serumunda gösterilmiştir. Küçük hücreli
akciğer kanserinde bir tümör markırı olarak değeri konusunda farklı sonuçlar vardır
(32).
Nöron spesifik enolaz küçük hücreli akciğer kanserine karşı yüksek spesifite ve sensitivite
göstermektedir (34). Erken evre tanıda yeri yoktur; prognozda ise yüksek düzeyleri
değerlidir (36,40).
49
CK-BB küçük hücreli kanser ekstrelerinde yüksek konsantrasyonda gösterilmiştir;
yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Hastalığın evresi ve metastaz sayısı ile serum
düzeyi doğru orantılıdır (36).
Akciğer kanserinde COX-2’nin katkısını destekleyen 3 önemli bulgu vardır; COX-2 pek
çok akciğer kanserinde aşırı exprese olmaktadır, hayvan deneyi çalışmalarında doz
bağımlı olmak üzere çeşitli selektif ve nonselektif COX-2 inhibitörleri akciğer kanseri
gelişimini engellemektedir, sınırlı sayıdaki epidemiyolojik çalışmalarda NSAI ilaçların
düzenli kullanımının akciğer kanseri insidansını azalttığı ileri sürülmektedir (64,65).
GRP/BN’in akciğerin gelişimi ve onarımı ile ilgili olduğu bilinmektedir. Embriyonik
pulmoner nöroendokrin hücrelerde GRP/BN, epitelin gelişmesini ve akciğerin
dallanmasını arttırır, havayolu epitel hücrelerinin göçünü uyarır. Bu da hava yolu
yaralanmasını izleyen iyileşme ve fonksiyonların yeniden oluşması için esastır (23).
Küçük hücreli akciğer kanserinde GRP için reseptörler mevcut olup tümörün
yayılımında oldukça etkilidirler. GRP çok kısa yarı ömrü olması nedeni ile neoplastik
dokularda serum düzeyinden bağımsız olarak yüksek konsantrasyonlarda gösterilmiştir
(36).
ACTH seviyesindeki değişmeler tanı amaçlı kullanılacak sensitiviteye ve spesifiteye
sahip değildir ancak nükslerin saptanmasında ve prognozun takibinde önemli olabilir
(5,69).
Küçük hücreli akciğer kanserinde %33-47 oranında yüksek serum ADH düzeyleri
saptanabilmektedir (36).
Akciğer kanseri hastalarının %28-64’ünde kalsitonin değeri yüksek bulunmuştur.
Kalsitonin değerindeki değişiklik hastalığın yayılışı ile ilgili bilgi vermektedir, ancak
düzeyi hastalığın tedaviye vermiş olduğu yanıt açısından bir önemi yoktur(34).
Akciğer kanserinde tümör belirleyicisi olarak IGF I'in değerlendirilmesi konusunda
yapılmış çalışmalar çelişkili sonuçlar verse de araştırıcıların genellikle vardıkları ortak
nokta IGF'nin akciğer tümörü için otokrin bir büyüme faktörü olabileceği yönündedir
(71,73).
Akciğer kanserli olguların % 10 kadarında yüksek hCG düzeylerine rastlanır (7).
50
Diğer glikoprotein ajanlardan CA 15-3, CA 125, tiroglobulinin akciğer kanserinde
seviyesi yükselebilir (32).
CYFRA 21-1 akciğer kanserlerinde histopatolojik tiplendirmeden bağımsız olarak diğer
belirleyicilerden daha yüksek duyarlılık oranına (%47) sahip olduğu ileri sürülmektedir
(36). Yakın zamanda akciğerli kanser olgularında yapılan iki çalışmada CYFRA 21-1
ikinci tur kemoterapi başlamadan önce tedaviye cevabın değerlendirmesinde potansiyel
bir marker olduğu gösterilmiştir (44).
Sonuç olarak halen akciğer kanseri tanısı için, tarama testi olarak tek başına veya bir
arada kullanımı önerilen tümör markırları yoktur. Günümüzde markırlar esas olarak
tümör tanısı almış hastalarda, özellikle cerrahi tedavi sonrasında rezidüel hastalıkların
kalıp kalmadığını araştırmak veya nüksleri önceden saptamak için kullanılmaktadır.
Ayrıca bazı markırlar hastalığın prognozu ve kemoterapi duyarlılığını göstermede
yararlı olabilmektedir.
51
4. KAYNAKLAR
1. Uçar O. Akciğer Kanserinde PET/BT Bulguları İle Bilinen Prognostik Faktörlerin
Karsılaştırılması, Uzmanlık Tezi, T. C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana
2010: 75.
2. Mertsoylu H. İleri Evre Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde İkinci Basamakta
Sisplatin Kombinasyon Tedavisinin Yeri, Yandal Uzmanlık Tezi, Başkent
Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 2009: 46.
3. Çınar Z. İleri Evre Akciğer Kanserinde Tedavi Öncesi Doku Ve Serum MMP-2,
MMP-9 ve TIMP-1 Düzeylerinin Klinikopatolojik Faktörler ile İlişkisi ve
Prognostik Önemi, Uzmanlık Tezi, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Isparta 2010: 71.
4. Akciğer
Kanseri,
29.04.2013
http://168.144.121.167/TORAKSFD23NJKL4
NJ4H3BG3JH/mesleki-kurslar-3-ppt-pdf/metingorguner.pdf
5. Aydın G. Akciğer Kanserlerinde Tanı Yöntemleri, Türkiye’de Sık Karşılaşılan
Hastalıklar, Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi 2007; 58: 141152.
6. Oğuz H, Yasasever V. Moleküler Tıpta Tümör Belirleyiciler. Türk Onkoloji Dergisi
2004; 19 (1): 28-36.
7. Küçükusta A.R, Tümör Markerleri. Endoskopi Dergisi 1992; 1: 50-52.
8. Koçar B. Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserli Olguların Serum VEGF ve CEA
Değerleri Ve Mediastinal Lenfadenopati Pozitifliği (Mediastinoskopik Tetkik İle)
Arasındaki Korelasyon, Uzmanlık Tezi, T.C Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs
Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 79.
52
9. Ferrigno D, Buccheri G, Biggi A. Serum tumour markers in lung cancers: history,
biology and clinical applications. Eur Respir J 1994; 7: 186-97.
10. Yokuş B, Çakır D.Ü. Kanser Biyokimyası. Dicle Üniv Vet Fak Derg 2012; 1(2): 718.
11. Demir V. İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde, Plazma Vasküler
Endotelyal Büyüme Faktörleri Ve Trombosit Faktör 4 Düzeylerinin Prognostik
Önemi Ve Sağkalım Süreleri İle İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Trakya Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Edirne 2008: 74.
12. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nature Reviews Cancer 2002;
2: 210 - 219.
13. Parkin DM, Bray F, Felay J, Pisani P. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J
Clin 2005; 55: 74-108.
14. Ertürk B. Akciğer Kanserli Hastalarda Malondialdehit (MDA) ve Total Antioksidan
Kapasite (TAOK) Düzeyi Ölçümü İle Oksidan-Antioksidan Dengenin Araştırılması,
Uzmanlık Tezi, T. C. Sağlık Bakanlığı Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp-Damar
Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 72.
15. Müsellim B. Akciğer Kanserinin Epidemiyolojisi ve Etyolojisi, Akciğer Kanserine
Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi 2007; 58: 113-118.
16. Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignacies Study Group. Pattern of
lung cancer in Turkey 1994-1998. Respiration 2002; 69: 207-210.
17. Uçar G. Akciğer Kanserlerinde Siklooksijenaz–2, Vasküler Endotelyal Büyüme
Faktörü, Osteopontin ve Human Papilloma Virüsün Prognostik Önemi, Uzmanlık
Tezi, T. C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2007: 67.
18. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest,2003; 123: 21–49.
19. Köktürk N, Öztürk C, Kırısoğlu CE. Sigara ve akciğer kanseri. Solunum, 2003; 5
(3): 139-145.
53
20. Halilçolar H, Tatar D, Ertuğrul G ve ark. Epidemiyoloji. In: Akciğer Kanseri
Multidisipliner Yaklaşım. 1’st ed. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999: 247.
21. Smith JT, Yang G, Seril ND, Liao J, Kim S. Inhibition of 4-(methylnitrosamino)-1(3- pyridyl)-butanone induced lung tumorigenesis by dietary olive oil and squalene.
Carcinogenesis, 1998; 19: 703–706.
22. Siegfried JM. Biology and chemoprevention of lung cancer. Chest 1999; 113: 4045.
23. Hastürk S. Akciğer Kanserinin Moleküler Biyolojisi. In: Akciğer Kanseri.1st ed.
İstanbul: Özlem Grafik Matbaacılık; 2000: 392.
24. Köktürk N, Kırısoglu CE, Öztürk C. Akciğer kanseri moleküler biyolojisi. Solunum
2003; 5: 127-138.
25. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac
Cardiovasc Surg 1999; 118: 1136-1152.
26. Fong KM, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical implication. Clinics
In Chest Medicine 2002; 23: 83-101.
27. Spiro SG, Gould MK, Colice GL. American College of Chest Physicians. Initial
evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and
paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd
edition). Chest 2007; 132(3):149-160.
28. Parlak C. Lokal İleri Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda
Kemoradyoterapi Öncesi İndüksiyon Kemoterapisi, Uzmanlık Tezi, T. C. Sağlık
Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 69.
29. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer: Chest
1997; 111: 1710-1717.
30. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH, Goldstraw
P. IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics;
Observers to the Committee; Participating Institutions.The IASLC Lung Cancer
54
Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M
descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of
the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2(8): 694-705.
31. Sefer M. Tümör Belirteçleri, Bitirme Tezi, T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği
Fakültesi, İzmir 2011: 30.
32. Ayyıldız MO, Kızılay E, Müftüoğlu E. Tümör markırları ve klinik kullanım alanları.
Türk Klin Tıp Bilim 1999; 19: 114-122.
33. Kahn N. Dear Dr. [Bence] Jones. Clın Chem 1991; 37 (9): 1557-1558.
34. Karataş E. Tümör Belirteçleri, Bitirme Projesi, T.C. İstanbul Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi, İstanbul 2010: 47.
35. Kılıç L, Akyan F. Onkoloji ve Tümör Belirteçleri. Klinik Gelişim 2011; 24: 1-3.
36. Erdem F, Alper D. Akciğer kanserinde tümör belirleyiciler. Türk Klin Tıp Bilim
1995; 15: 418-421.
37. Özkan H, Sümer N. Pankreas kanseri tanısında tümör belirleyiciler ve önemi. Türk
Klin Tıp Bilim 1992; 12: 295-301.
38. Bayrak M, Ölmez ÖF, Kurt E ve ark. Lokal İleri ve Metastatik Mide Kanserli
Hastalarda Tedavi Öncesi AFP, CEA ve CA 19-9 Serum Seviyeleri ile
Klinikopatolojik Faktörlerin Arasındaki İlişki. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi 2011; 37 (3): 139-143.
39. Hatipoğlu ON, Topal T, Çağlar T. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Serum
ve Bronş Lavajı Karsinoembriyonik Antijen Ölçümlerinin Tanısal Değerleri.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(1): 38-43.
40. Bayram M. Kalp Yetmezliğine Bağlı Plevral Efüzyonun Diğer Efüzyon
Nedenlerinden Ayırımında Plevral Sıvı ve Serum NT-proBNP Düzeylerinin Tanısal
Değeri, Uzmanlık Tezi, T.C. Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 70.
55
41. Alataş F, Alataş Ö, Metintaş M ve ark. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 199, CYFRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions. Lung cancer 2001; 31: 916.
42. Şahinli S, Göğüş Ç, Göğüş O. Mesane Tümörlerinde Tümör Belirleyicileri. Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2003; 56 (3): 171-178.
43. Çetin T, Oğuz A, Algan P, Yıldırım İ.S. Doku polipeptit spesifik antijeninin
karaciğer hastalıklarında bir marker olarak rolü. Turk J Gastroentreol 2003; 14 (3):
177-180.
44. Kucur M. Onkolojik tanıda güncel yaklaşım: apoptotik markerların potensiyel rolü.
Klinik Gelişim 2007; 20 (2): 228-231.
45. Üner A, Sezer MT. Yeni Bir Tümör Belirleyicisi: TPS (Doku Polipeptid Spesifik
Antijeni: TPA M3 Epitopu). T Klin Tıp Bilimleri 1993; 13: 156-163.
46. Yasasever V. Tümör Belirleyicilerine Genel Bakış, Kalıtsal Hastalıklara Moleküler
Tıp Açısından Bakış Sempozyumu Bildiri Kitabı, s 87-114, 24-27 Eylül 2003, Fırat
Üniversitesi, Elazığ.
47. Alanbay İ, Çoksüer H, Ercan CM. Jinekolojik Onkolojide Tümör Belirteçleri:
Literatür Derleme. Kocatepe Tıp Dergisi 2011; 12: 157-163.
48. Özgürtaş T, Aydın İ, Atay AA ve ark. Yüksek Serum Ferritin Düzeylerinin
Etiyolojik Spektrumu. Türk Biyokimya Dergisi 2008; 33 (4) ; 223–225.
49. Karlıkaya C, Erdğan S, Akkoçlu A ve ark. Akciğer Kanserinde Çoklu Tümör
Belirleyicisi Analizi. Toraks Dergisi 2003; 4 (3): 248-259.
50. Erdemir F, Parlaktaş BS, Uluocak N ve ark. Böbrek hücreli kanserde serum ferritin
düzeyinin önemi. Türk Üroloji Dergisi 2005; 31 (4) : 479-484.
51. Bayraktar M, Bayraktar N, Bayındır Y, Durmaz R. Brusellozlu hastalarda serum Creaktif protein, demir ve ferritin düzeylerinin tanı ve izlemdeki değeri. ANKEM
Derg 2005; 19 (2): 61-63.
56
52. Erbaycu AE, Uçar H, Gülpek M, ve ark. The contribution of serum ferritin, iron,
iron binding capacity and bronchoalveolar lavage ferritin levels in differential
diagnosis of lung cancer from benign pulmonary diseases. International Journal of
Hematalogy and Oncology 2007; 17 (3): 129-137.
53. Petekkaya Hİ. Non-hodgkın Lenfomalı Hastalarda Tedavi Öncesi ve Sonrası (3 ay) cd4,
cd8, cd20, CD25, CD56 ve Akut Faz Reaktanları (C-Reaktif Protein, Ferritin,
Prokalsitonin), IL1, IL6, TNFα Düzeylerinin Değerlendirilmesi, Uzmanlık tezi,
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Adana 2008: 71.
54. Türeli Ö, Soylu L, Paydaş S ve ark. Baş-Boyun Tümörlerinde Ferritin Seviyelerinin
Diagnostik ve Prognostik Açıdan Değerlendirilmesi. K.B.B. ve Baş Boyun Cerrahisi
Dergisi 1993; 1 (2): 134-138.
55. Kaya B. Isparta ve Çevresinde Yaşayan 44-61 Yaş Grubu Türk Kadınlarında
Menopoz, Yaş ve Yaşam Biçimi Unsurlarının Serum Ferritin Değerleri ile İlişkisi,
Uzmanlık Tezi, T.C. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Isparta 2010: 99.
56. Hercberg S, Estaquio C, Czernichow S, Mennen L, Noisette N, Bertrais S, et al. Iron
status and risk of cancers in the SU.VI.MAX cohort. J Nutr. 2005 Nov; 135 (11) :
2664-2668.
57. Bal A, Alanoğlu E, Ülkar GB ve ark. Romatoid Artritli Hastalarda sIL-2R
Düzeyinin Laboratuar ve Klinik Hastalık Aktivite Parametreleri ile Karşılaştırılması.
Fiziksel Tıp Dergisi 2001; 4 (2-3): 125-128.
58. Çetin T. Eşik Altı Belirtilerle Seyreden Bipolar Bozukluğu Olan Hastalar ve
Belirtisiz Ötimik Bipolar Hastalarda Çözünür Sitokin Reseptör (sIL-2R, sIL-6R ve
sTNF-RI) Düzeylerinin Karşılaştırılması, Uzmanlık Tezi, T.C. Sağlık Bakanlığı
Bakırköy Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
2008: 55.
59. Akciğer Tüberkülozunda Serum Soluble İnterlökin-2 Reseptör Düzeyi, 29.04.2013
http://168.144.121.167/SLNMFH659DEHJH47DWJ3/Dergi/solunum%2019_1_326
-331.pdf
57
60. Kurul İC, Teber İ. Mediastinal Tümör Belirteçleri. TTD Toraks Cerrahisi Bülteni
2010; 1 (3): 229-234.
61. Altın A, Serdar Z. Kalp Yetmezliğinde Kromogranin A. Uludağ Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi 2008; 34 (2): 83-86.
62. Duman C, Erden B. Birinci basamak sağlık hizmetlerine yönelik biyokimyasal
laboratuvar verilerinin kısa yorumu. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi 2004; 13 (7): 256262.
63. Harıkcı ME, Erbaycu AE, Çakan A ve ark. Akciğer kanserlerinde serum kreatin
kinaz (Total-CK) ve kreatin kinaz MB (CK-MB) düzeylerinin değerlendirilmesi.
Solunum Dergisi 2001; 3: 300-305.
64. Uçar G. Akciğer Kanserlerinde Siklooksijenaz–2, Vasküler Endotelyal Büyüme
Faktörü, Osteopontin ve Human Papilloma Virüsün Prognostik Önemi, Uzmanlık
Tezi, T.C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2007: 67.
65. Castelao JE, Bart III RD, DiPerna CA, et al. Lung cancer and Cyclooxygenase-2.
Ann Thoracic Surgery 2003; 76: 1327-1335.
66. Halmos G, Schally AV. Reduction in receptors for bombesin and epidermal growth
factor in xenografts of human small-cell lung cancer after treatment with bombesin
antagonist RC-3095. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997; 94: 956–960.
67. Kelley MJ, Linnolia I, Ingalill L, et al. Antitumor Activity of a Monoclonal
Antibody Directed Against Gastrin- Releasing Peptide in Patients With Small Cell
Lung Cancer. Chest 1997; 112: 256-261.
68. Siegfried JM, Gillespie AT, Mera R, et al. Prognostic value of specific KRAS
mutations in lung adenocarcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6:
841-847.
69. Düz B, Kaplan M, Seçer Hİ, Gönül E. Hipofiz adenomlarının tedavisindeki
gelişmeler. Türk Nöroşirurji Dergisi 2008; 18 (3): 173-178.
58
70. Zeydan E, Çobanlı B. Akciğer Kanserinde Paraneoplastic Sendromlar. T Klin Tıp
Bilimleri 1995; 15: 383-389.
71. Çınar Bİ, Yurter G, Damcı T ve ark. Akciğer Kanserlerinde "Insulin-Like Growth
Factor I" Düzeyleri. Endoskopi Dergisi 1997; 1: 30-34.
72. Baştürk E. Nodüler Guatr Oluşumunda İnsülin Benzeri Büyüme Faktörünün ( IGF1) Rolü, Uzmanlık Tezi, T. C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 67.
73. Keleş M, Türkeli M. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü Sistemi ve Kanser. Tıp
Araştırmaları Dergisi 2005; 3 (2): 39-43.
74. Şahin F, Yıldız P. Malign Mezotelyomada Plevral Sıvı Biyokimyasal Belirteçleri.
TTD Plevra Bülteni 2009; 3 (1): 3-6.
59
ÖZ GEÇMİŞ
Adı – Soyadı
: Kübra ÖZBAŞOĞLU
Doğum Yeri
: Kayseri
Doğum Tarihi
: 09/01/1990
1990 yılında Kayseri’de doğdum. İlköğretimimi Kayseri’de Kadir Has İlköğretim
Okulu’nda tamamladım. Lise öğrenimime Nuh Mehmet Küçükçalık Anadolu Lisesi’nde
devam ettim. 2008 yılında Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’ni kazandım. Halen
Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde öğrenimimi sürdürmekteyim.
Tel
: 0506 282 97 34
E – mail
: kubraozbasoglu@hotmail.com