ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOM Dr. Bilgehan Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı bilgehanyalcin@yahoo.com Genel olarak pediatrik kanserler nadir. Bazıları çok nadir <1/1000000 çocuk etkilenir Adrenokortikal kanserler “Diğerleri” grubunda Nadir tümörler ile çalışmak zor, yeterli hasta sayısına ulaşmak zor Klinik ve lab. çalışmalar ve standardize tedavi yaklaşımları pek yok Kanıta dayalı tedaviler kısıtlı, hastalıkların seyri, prognozu, sonuçları için bilgiler kısıtlı ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR 15 yaş altı insidans 3-4/1000000 ABD’de yılda 25 – 30 yeni hasta ABD’de SEER verileri: Pediatrik kanserlerin %1.3’ü karsinomlar, %0.2’si AKK Hong Kong: 0.1/1000000 - Güney Brezilya: 3.4/1000000 (10-15 X fazla) Türk Pediatrik Onkoloji – Hematoloji Grup Kayıtlarında 23/12550 = %0.18 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR Ortanca yaş: %65 < 5 yaş 3.2 yıl, %15 ≥13 yaş Kızlar > Erkekler 1.5/1; Ergenlerde 6/1 İki zirve : ilk 5 yaş (ortanca 3-4 yıl) ve ergenler İlk 4 yaşta 0.4/1000000 >>> Fetal (embryonal) adrenal gland İzleyen 10 yılda 0.1/1000000 >>> Adrenal gland korteksi ÇOCUKLUK ÇAĞI ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLARI: HACETTEPE DENEYİMİ 1980-2015 arası Toplam 24 olgu Kız/erkek 13/11 Ortanca yaş 6 yıl (0.7-17) Soft-Tissue Sarcomas, Breast Cancer, and Other Neoplasms: A Familial Syndrome? FREDERICK P. LI, M.D.; and JOSEPH F. FRAUMENI JR., M.D., F.A.C.P. Ann Intern Med. 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 Bethesda, Maryland SUMMARY: Four families were identified in which a pair of children had soft-tissue sarcomas: three sets of sibs and one set of cousins. One parent of each affected child developed cancer; carcinoma of the breast occurred in three mothers under 30 years of age. Other young adults in these families had a high frequency of cancer, with no evidence of underlying genetic disorders known to carry a high risk of neoplasia. The increased familial susceptibility to cancer was manifested not only by the large number of members affected but by a seeming excess of multiple primary neoplasms. These findings suggest a new "familial" syndrome of neoplastic diseases in which heredity or oncogenic agents, or both, may have a causal role. 4 aile tanımlandı Ailesel yatkınlık: Hem çok sayıda aile bireylerinde hem de multipl primerler ile, «Ailesel Kanser Sendromu» ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR Genetik Yatkınlık Pediatrik AKK’de TP53 mutasyonları sık (>%80) Kuzey Amerika ve Avrupa’da >%50, Brezilya’da %95 ‘Germline’ TP53 mutasyonları sık Brezilya’da hasta ailelerinde ailesel kanserler sık değil; TP53 geni ekzon 10 mutasyonları sık (düşük penetrans) Diğer ülkelerdeki TP53 mutasyonlarında ailesel kanserler sık; TP53 geni ekzon 4-8 mutasyonları. ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR Genetik Yatkınlık Pediatrik AKK’de TP53 mutasyonları sık (>%80) Kuzey Amerika ve Avrupa’da >%50, Brezilya’da %95 ‘Germline’ TP53 mutasyonları sık Brezilya’da hasta ailelerinde ailesel kanserler sık değil; TP53 geni ekzon 10 mutasyonları sık (düşük penetrans) Diğer ülkelerdeki TP53 mutasyonlarında ailesel kanserler sık; TP53 geni ekzon 4-8 mutasyonları. AKK tümör dokusunda P53 İHK International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry (IPACTR) (St. Jude Children’s Research Hospital) TP53 İncelemeleri (n= 59) / 59 / 59 / 59 / 59 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Klinik bulgular Tipik olarak androjen fazlalığı (Virilizasyon) ve/veya kortizol fazlalığı (Cushing S.) Daha nadiren estrojen fazlalığı (Feminizasyon ) veya aldosteron fazlalığı (Conn S.) Karın ağrısı %50 Kilo kaybı nadir Genelde 5-8 ayda tanı konulur. Hormonal Sendromlar Virilizasyon: Androjen hormonlarında atış: pübik kıllanmada artış, erkek kokusu, fasial akne, kliteromegali, ses değişikliği, hirsütizm, adale hpertrofisi, büyümede hızlanma, penis boyunda artma. %45 izole, %45 diğer hormonlarda artışla beraber. Cushing Sendromu: Glukokortikoidlerde artış (Kortizol), Kilo alımı, adale azalması, strialar, Buffalo hump, ‘Moon face’, ciltte incelme, … İzole hiperkortizolizm %3 Conn Sendromu: Pediatride çok nadir.Aldosteron aşırı sekresyonu, Başağrısı, adale güçsüzlüğü, poliüri, taşikardi, hipokalsemi, hipertansiyon. ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Klinik bulgular Belirti ve bulgular Erken psödopuberte başlangıcı: tüylenme, genital yapılarda büyüme, ses değişikliği, Kilo artışı, 4 yaş altı pubarş >> AKT araştırılmalı TA yüksekliği, Hipertansiyon sık, K+ düşüklüğü, Palpitasyon, Anksiyete, Hiperglisemi hipertansif krizler %10 ÇOCUKLUK ÇAĞI ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLARI: HACETTEPE DENEYİMİ 1980-2015 arası Toplam 24 olgu Kız/erkek 13/11 Ortanca yaş 6 yıl (0.7-14) Hormon artışına bağlı klinik bulgular Virilizasyon %60 ‘Virilizasyon + hiperkortizolizm’ Hiperkortizolizm %90 %10 %20 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Tanı Tam kan sayımı Kan biyokimyası Hormonal tetkikler: Glukokortikoidler (Kortizol, ACTH) Mineralokortikoidler (Aldosteron/Renin) Seks steroidleri ve öncülleri DHEA-S, Androstenedion Testosteron, 17-OH progesteron Estradiol ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Laboratuvar Plazmada: Kortizol, DHEA-S, Testosteron, Androstenedion, 17-OH Progesteron, Aldosteron, Renin aktivitesi, Deoksikortikosteron Glukokortikoid ↑ & Androjen ↑ = AKT Hormonal Sendromlar Serum androstenedion ↑ + DHEA-S ↑ = Virilizasyon Serum glukoz ↑ + idrarda kortizol ↑ = Cushing S. K+ ↓ & plazma renin ↓ & Aldosteron ↑ = Conn S. Serum estrojen ↑ = Feminizasyon ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Görüntüleme 2 yönlü akciğer grafisi Kemik sintigrafisi / taraması Abdominal USG Beyin BT (Gerekirse) Abdomen BT/MRG 18F-FDG PET-BT Toraks BT ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Patoloji Karsinom ?, Adenom ? Lokal – rejyonel invazyon Tümör büyüklüğü ve ağırlığı Mitotik aktivite Weiss kriterleri Venöz, kapsüler, komşu organ invazyonu, tümör nekrozu, atipik mitoz varlığı önemli ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Tanı “Endokrinolojik - Klinik bulgular + Kan-idrar adrenokortikal hormonlarda artış + Görüntüleme / Adrenal kitle” + Patoloji Ayırıcı tanı Nöroblastoma (VMA, KİA) Feokromositoma (Plazma veya idrarda metanefrinler) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Evreleme ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Evreleme (COG) EVRE I Tam rezeke edilmiş küçük tümörler (<100 gr ve <200 cm3), postoperatif hormonlar normal olmalı EVRE II Tam rezeke edilmiş küçük tümörler (≥100 gr veya ≥ 200 cm3), postoperatif hormonlar normal olmalı EVRE III Rezeke edilemeyen tümör, gros veya mikroskobik rezidü olması Tümör saçılması olması Evre I / Evre II özelliklere sahip olup postoperatif izlemde hormonların normale dönmediği durumlar Retroperitoneal lenf nodu tutulumu olması EVRE IV Uzak metastaz bulunması ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi Cerrahi esastır Preoperatif İİAB’nin yeri yok Adrenal yetm. açısından preop. hazırlık ve destek Kemoterapi (+Mitotan) Rezeke edilemeyen veya metastatik hastalıkta ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Cerrahi 3/4 ’ü cerrahiye gidebilir Kür için tam rezeksiyon esastır Uzman merkezlerde yapılmalı Mümkün olan en güvenli geniş cerrahi: gerekirse çevre doku ve organlar dahil edilebilir Transabdominal yaklaşım Laparoskopik önerilmez VCI invazyonu önemli: %20; cerrahiyi engellemez ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Cerrahi Tümör frajil, büyük nekrotik alanlar, frajil kapsül Rüptür ve saçılma birinci cerrahide %20, relapsa %40 Lenf nodu drenajı karmaşık, gland altı lenfatikler karışık Erişkinde lenf nodu tutulumu %40 Bariz lenf nodu tutulumu yoksa çocuklarda lenf nodu diseksiyonu pek yapılmaz COG ARAR0332 : Rutin lenfadenektomi öneriliyor Children’s Oncology Group/COG – USA ARAR0332 Study ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi planı Evre I : "İzlem" Evre II : "İzlem" ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi planı Evre III Mitotan 2 (4) kür «CED» KT’si : >> Tam Remisyon: 6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) >> Stabil Hastalık/ Kısmi Remisyon: *Primer cerrahi yoksa Cerrahi yapılır, Kitle eksizyonu ve RPLND; *Önceden Cerrahi varsa rezidü çıkarılması -/+ RPLND *Rezidü yoksa, önceden RPLND yoksa yapılır *6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi planı Evre IV Mitotan 2 (4) kür «CED» KT’si : >> Tam Remisyon : 6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) >> Stabil Hastalık/ Kısmi Remisyon: *Primer cerrahi yoksa Cerrahi yapılır, Kitle eksizyonu ve RPLND; *Önceden Cerrahi varsa rezidü çıkarılması -/+ RPLND *Rezidü yoksa, önceden RPLND yoksa yapılır *Metastatektomi için değerlendirilir *6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) Mitotan (OP-DDD) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi Mitotan (OP-DDD) Serum düzeyi izlenmelidir (14-20ajan mg/L) Adrenale spesifik antineoplastik (6 hafta sonra ve her ay)destrüktif Adenokortikal mitokondride Düzeyetki yaklaşık 8-12 haftada plato yapar >> Nekroz = ‘Adrenolitik etki’ Alternatif olarak : 2-3sentezi gr / gün, Düşük dozda, uzun süreli etki’ Düşük düzeylerde inhibe eder >> ‘Semptomatik tedavi, 3-5 ayda terapötik düzey mineralokortikoid eksikliği Z. Glomerüloza daha dirençli, Hasta uyumu daha geç gelişirönemli sorun Ciddi GİS yan Ağrı,yüksek bulantı&kusma, Adrenolitik etkietkileri: için daha düzeyler diyare, iştahsızlık Nörolojik yan etkiler (Nadir): İleri evrelerde sadece Mitotan ile %20-30 objektif yanıt Somnolans, letarji, ataksi, depresyon, vertigo Tam rezeke edilmiş tümörlerde endikasyonu tartışmalı Hipodonadizm, hipotiroidi yapabilir Prepubertal çocuklarda jinekomasti veya telarş ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Kemoterapi Tekli sisplatin ile ileri evrede %25 yanıt, Sisplatin + (Doksorubisin/Siklofosfamid/5FU/Etoposid) >> %20-40 yanıt En sık «C + E + D» [Cisplatin+Etoposide+Doxorubicin] Mitotan + CED >> %50 ve üzeri yanıt Mitotan >> MDR’yi dönüştürdüğü preklinik ortamlarda gösterilmiştir. ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Kemoterapi şeması ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Radyoterapi Genellikle radyoterapiye dirençli kabul edilir Çoğu çocukta TP53 mut. olduğu için riskli Erişkinde yararını bildiren çalışmalar var Rutin değil, tartışmalı Çocuklarda tümöre yatkınlık yaratan genetik defektler göz önüne alınarak dikkatli kullanılmalıdır. ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Prognoz Adrenal cortical neoplasms in children: why so many carcinomas and yet so many survivors? ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Prognoz Erişkinlere göre prognoz ve klinik davranış çok daha iyi Küçük çocuklar (Özellikle 4 yaş altı) ve Virilizan tümörlerde prognoz daha iyi Evre Diğer prognostik etkenler: Rezeksiyon derecesi Ana damarlarda invazyon Cerrahi sırasında saçılma Tümör çapı Histopatolojik özellikler Metastatik hastalık %54.7 P<0.0001 %54.2 ÇOCUKLUK ÇAĞI ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLARI: HACETTEPE DENEYİMİ 1980-2015 arası Toplam 24 olgu Kız/erkek 13/11 Ortanca yaş 6 yıl (0.7-17) Tanı konulana kadar geçen süre Primer kitle boyutu Uzak metastaz %35 Ortanca 6 ay Tüm olgularda ≥5 cm ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOM Protokol Önerisi Dr. Bilgehan Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı bilgehanyalcin@yahoo.com ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Protokol Önerisi Birincil Amaçlar Çocukluk çağı adrenokortikal karsinom olguları için standart tedavi yaklaşımı oluşturmak, Çocukluk çağı adrenokortikal karsinom olgularında tedavi sonuçlarını ortaya koymak İkincil Amaçlar Çocukluk çağı adrenokortikal karsinom olgularında: Hastaların epidemiyolojik özelliklerini belirlemek Tümör ve hastaların genetik özelliklerini belirlemek (Kanser riskleri, Ailesel kanser durumları, Genetik danışma…) Çocuk Onkolojisi Çocuk Cerrahisi Radyasyon Onkolojisi Çocuk Endokrinolojisi Patoloji Radyoloji Genetik ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Protokol Önerisi Dahil Edilme Kriterleri Histopatolojik olarak AKK tanısı olması Yaş < 18 yıl Daha önce tedavi almamış olması Performans statusun uygun olması Organ fonksiyonlarının uygun olması (K. İliği, KC, Böbrek) Ebeveynler/Velisi ve kendisinden onam alınmış olması Düzenli izlem ve tedaviye devam edebilecek olması ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Klinik Öykü: Yakınmalar Özgeçmiş Aile öyküsü Fizik Muayene ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Lab. Tam kan sayımı Kan biyokimyası Hormonal tetkikler: Glukokortikoidler (Kortizol, ACTH) Mineralokortikoidler (Aldosteron/Renin) Seks steroidleri ve öncülleri DHEA-S, Androstenedion Testosteron, 17-OH progesteron Estradiol ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Görüntüleme 2 yönlü akciğer grafisi Kemik sintigrafisi / taraması Abdominal USG Beyin BT (Gerekirse) Abdomen BT/MRG 18F-FDG PET Toraks BT ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR - Tanı “Endokrinolojik - Klinik bulgular + Kan-idrar adrenokortikal hormonlarda artış + Görüntüleme / Adrenal kitle” + Patoloji ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Endokrinolojik değerlendirme Hormon çalışmaları Kortikosteroid - / + Mineralokortikoid replasmanı Kan basıncı takibi ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Psikososyal/Nörolojik Değerlendirme Bazal değerlendirme Düzenli izlem planı Hormonlara bağlı, yaşa bağlı, tedavilere bağlı sorunlar Uyum sorunları Ebeveynlerin bilgilendirilmesi ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Cerrahi Preop. hazırlık, Hormonal destek Ameliyat planı Kitle eksizyonu? Rüptür riski ? Komşu yapıların durumu ? Lenf nodu diseksiyonu ? Ana damarların durumu ? Metastatektomi ?? ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Patoloji İİABx yeri yok; Rezeke edilememe durumunda tru-cut biyopsi Karsinom ?, Adenom ? Lokal – rejyonel invazyon Cerrahi sınırlar Tümör büyüklüğü ve ağırlığı Mitotik aktivite P53 İHK durumu Weiss kriterleri: Venöz, kapsüler, komşu organ invazyonu, tümör nekrozu, atipik mitoz varlığı önemli ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Genetik değerlendirme Tümör genetiği: Taze doku, Parafin blok Germline mutasyon? Somatik mutasyon? Hasta ve ailesinin değerlendirilmesi Aile öyküsü Genetik danışma Uzun dönemli takip ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Evreleme (COG) EVRE I Tam rezeke edilmiş küçük tümörler (<100 gr ve <200 cm3), postoperatif hormonlar normal olmalı EVRE II Tam rezeke edilmiş küçük tümörler (≥100 gr veya ≥ 200 cm3), postoperatif hormonlar normal olmalı EVRE III Rezeke edilemeyen tümör, gros veya mikroskobik rezidü olması Tümör saçılması olması Evre I / Evre II özelliklere sahip olup postoperatif izlemde hormonların normale dönmediği durumlar Retroperitoneal lenf nodu tutulumu olması EVRE IV Uzak metastaz bulunması ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi Mitotan 500 mg tablet 1-2 gr/m2/gün başlanır, haftalık artırılır, 4 haftada 4 gr/m2’ye ulaşılır Sonrasında haftalık düzey takibi 3. ayda genellikle terapötik düzeye ulaşılır (14-20 mg/L) Düzey >12 mg/L olunca izleyen haftalarda kontrollü gitmeli İdame için genellikle 4 gr/m2/gün, 4 dozda ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Kemoterapi şeması ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi planı Evre I : "İzlem" Evre II : "İzlem" ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi planı Evre III Progresif Hastalık: Protokol Dışı Mitotan 2 (4) kür «CED» KT’si : >> Tam Remisyon: 6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) >> Stabil Hastalık/ Kısmi Remisyon: *Primer cerrahi yoksa Cerrahi yapılır, Kitle eksizyonu ve RPLND; *Önceden Cerrahi varsa rezidü çıkarılması -/+ RPLND *Rezidü yoksa, önceden RPLND yoksa yapılır *6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Tedavi planı Evre IV Progresif Hastalık: Protokol Dışı Mitotan 2 (4) kür «CED» KT’si : >> Tam Remisyon : 6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) >> Stabil Hastalık/ Kısmi Remisyon: *Primer cerrahi yoksa Cerrahi yapılır, Kitle eksizyonu ve RPLND; *Önceden Cerrahi varsa rezidü çıkarılması -/+ RPLND *Rezidü yoksa, önceden RPLND yoksa yapılır *Metastatektomi için değerlendirilir *6 (4) Kür KT / Mitotan (1 yıla) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ADRENOKORTİKAL KARSİNOMLAR – Diğer Beslenme önerileri/yakın izlemi (Diyet bölümü) Bulantı profilaksisi Pnömosistis profilaksisi (TMP-SMX) Yaşam kalitesi değerlendirmeleri Onam formları Etik Kurul Başvurusu