HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Dr. Zeynep Karakaş
İstanbul Üniversitesi
İstanbul
Tıp Fakültesi,
Dr. Ülker
Koçak
Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Gazi Üniversitesi Tıpe-posta:
Fakültesi,
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
zkarakas@istanbul.edu.tr
Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-posta: ulkerkocak@gazi.edu.tr
Anahtar Sözcükler
Anahtar
Sözcükler
Alfa talasemi, Genetik, Klinik,
Sessiz alfa
talasemi taşıyıcı, Ağır alfa talasemi
taşıyıcı, Hb H hastalığı, Hb Barts, Hidrops fetalis
Hemoglobinopati, Genotip, Fenotip ilişkisi
HEMOGLOBİNOPATİLERDE GENOTİP
FENOTİP İLİŞKİSİ
ÖZET
Moleküler biyoloji ve DNA analiz yöntemlerindeki gelişmeler çeşitli genetik
hastalıklarda altta yatan moleküler bozuklukların çoğunun tanımlanmasını
sağlamıştır. Hemoglobinopatilerin moleküler temeli aydınlandıkça, klinik
varyasyonların çoğunluğunun hastalığa neden olan farklı moleküler
lezyonlara bağlı olduğu anlaşılmıştır. Böylece günümüzde artık mutant
allelleri sınıflamak ve onları bu hastalıkların farklı klinik şiddette fenotipleriyle
ilişkilendirmek mümkün olmaktadır. Ancak halen bile moleküler temelin klinik
tabloyu açıklamakta yetersiz kaldığı durumlar vardır. Bu hastalıkların birçok
genotipi için hem beklenmedik biçimde hafif hem de olağan dışı şiddetli
fenotipleri tanımlanmıştır. Ayrıca aile içi hatta bazen kardeşler arasında
bile farklı fenotipler olabilmektedir. Genotip ve fenotip ilişkisinin bilinmesi
uygun tanı konabilmesi, erken yaştan itibaren uygun tedavi programının
planlanabilmesi, uygun tıbbi bakım ve desteğin sağlanabilmesi, prognoz
tayini ve genetik danışma için yeni bilgiler sağlaması açısından önemli ve
yararlıdır.
GİRİŞ
Hemoglobinde (Hb) kalıtsal mutasyonlar insanda en sık rastlanan tek
gen bozukluklarıdır. Bu bozukluklar temelde globin zincirindeki yapısal
değişikliklerle oluşan orak hücreli anemisi gibi anormal hemoglobin (Hb
55
56
HematoLog
2014:4•1
varyantları) ya da bir veya daha fazla globin zincirinin sentez azlığı veya
yokluğu sonucu ortaya çıkan talasemi sendromlarıdır.
Hemoglobinopatiler, dünyada malaryanın endemik olduğu subtropik ve
tropik bölgelerden köken almakla birlikte son iki yüzyılda oluşan göçlerle
toplumlar arası genetik karışım sonucu dünyanın her yerinde görülmektedir.
Ayrıca sporadik gen mutasyonları ile de her toplumda ortaya çıkabilir.
Talasemi mutasyonları ve yapısal varyantların sık görüldüğü coğrafi
bölgelerde bir kişide her iki genetik etkenin birlikte görülmesi de oldukça
sıktır. Bu etkileşimler çeşitli klinik fenotiplerden sorumludur (1-3).
Genetik temel açıklığa kavuştukça klinik varyasyonların çoğunluğunun
hastalığa neden olan farklı moleküler lezyonlara bağlı olduğu anlaşılmıştır.
Son yıllarda moleküler biyolojideki ve DNA analiz yöntemlerindeki gelişmeler
altta yatan moleküler bozuklukların çoğunun tanımlanmasını sağlamıştır.
Böylece günümüzde artık mutant allelleri sınıflamak ve onları bu hastalıkların
farklı klinik şiddette fenotipleriyle ilişkilendirmek mümkün olmaktadır. Ancak
halen moleküler temelin klinik tabloyu açıklamakta yetersiz kaldığı durumlar
vardır. Bu hastalıkların birçok genotipi için hem beklenmedik biçimde hafif
hem de olağan dışı şiddetli fenotipleri tanımlanmıştır. Ayrıca aile içi hatta
bazen kardeşler arasında bile farklı fenotipler olabilmektedir. Genotip ve
fenotip ilişkisinin bilinmesi ve uygun tanı konması klinik anlamda aşağıdaki
nedenlerle çok önemlidir (4,5):
1. Uygun tanı konabilmesi ve yanlış tanının önlenmesi (uzun süreli ve invaziv
tanısal yöntemlerden ve talasemi taşıyıcısı hastalarda zararlı olabilecek uzun
süreli demir tedavisinden kaçınılması),
2. Erken yaştan itibaren uygun tedavi programının planlanabilmesi (ağır
beta talasemi major olgularında erken yaşta uygun transfüzyon ile ilerideki
alloimmunizasyon sorunlarının azaltılması, pahalı, zor ve belli risk taşıyan
kök hücre transplantasyonu gibi tedavilerin seçilmiş hastalarda uygulanması
ve moleküler tedavilerin gözden geçirilmesi),
3. Farmakoterapinin daha seçici olarak kullanılabilmesi (hidroksiürenin
yalnızca yanıt vereceklere uygulanması, bifosfanatların osteoporoz için risk
altında olan belirli talasemi hastalarına uygulanması, demir birikimine yatkın
genetik yapısı olanlara erken şelasyon uygulanması),
4. Uygun tıbbi bakım ve desteğin sağlanabilmesi (orak hücreli anemide
penisilin proflaksisi ve pnömokok aşılaması veya Hb H hastalığında
antioksidanlardan kaçınma, ateş ve enfeksiyonun hızlı ve uygun tedavisi),
5. Prognoz tayini (etkilenen hastaların hastalık süreçleri ve ailelerin
gelişebilecek komplikasyonlarla ve hastalık yüküyle baş edebilmesi),
6. Ailedeki kompleks olguların aydınlatılması, genetik danışmanın
verilebilmesi ve prenatal tanı için ebeveyn profilinin belirlenmesi (globin gen
mutasyonları taşıyıcılarının saptanması, hafif olgularda 2 tane anormal gen
bile olsa gebeliğin devamı ve ilerideki gebeliklerin yönetimi).
Globin zincir hastalıkları için genetik düzenleyiciler talasemi ve yapısal
varyantlarda farklılık gösterir. Talasemide hastalık şiddetini etkileyen en
önemli düzenleyici alfa veya beta globin gen mutasyonunun özelliğidir. Hb
Var veri tabanında globin zincir sentez azlığı veya yokluğu derecesine göre
tamamen farklı klinik özelliği olan 458 talasemi mutasyonu bildirilmiştir
HEMOGLOBİNOPATİLERDE GENOTİP FENOTİP İLİŞKİSİ
Bu nedenle orak hücreli anemide fenotipik degişkenliğin çoğu mutasyona
uğramış globin genine değil, başka etkenlere bağlıdır. Ayrıca orak hücreli
anemi ve talasemide hastalık kliniği oldukça farklıdır. Talasemide major
bulgular aneminin derecesi ve ineffektif eritropoeze bağlı olup temel genetik
değişkenlik primer mutasyonlara dayanır. Oysa orak hücreli anemide
patofizyolojik değişiklikler çeşitli organlardaki vazooklüzyona bağlı olup
klinik bulgular yalnızca kısmen anemi derecesi ile ilişkilidir. Bu nedenle orak
hücreli anemi, kan akımı, inflamasyon, adezyon gibi globin genleri dışındaki
etkenlere daha fazla bağımlıdır (7).
Hemoglobinopatilerde, fenotip genotip ilişkisi çok önemlidir. Kişiler aynı
mutasyonu taşıdığı halde klinik seyir çok farklı olabilir. Örneğin Hb H
hastalığının, klinik seyri oldukca heterojendir. Üç alfa geninin delesyonu ile
oluşan Hb H hastalığı talasemi intermedia gibi bulgu verirken, aynı delesyona
sahip Hb H hastalığının beraberinde beta talasemi taşıyıcılığının olması,
hastalığın çok hafif seyirli olmasına yol açar. Benzer şekilde beta talasemia
majorlu hastanın aynı mutasyonları taşıyan homozigot kardeşinde ek olarak
ağır alfa talasemi taşıyıcılığının olması, onun beta talasemi intermedia klinik
tablosunu açıklar.
Fenotipi Değiştiren Başlıca Genetik Faktörler:
1. Alfa gen sayısında değişiklik
a) Beta talasemi taşıyıcısı olan kişide, beraberinde alfa globin gen sayısının
artması (5 gen), talasemi intermedia tablosuna,
b) Beta talasemi majorda, aynı zamanda ağır alfa talasemi taşıyıcılığı (iki alfa
geni defektif) birlikteliği, intermedia tablosuna,
c) Homozigot orak hücre anemisinin, ağır alfa talasemi taşıyıcılığı ile
beraberliği, hastanın hematolojik bulgularında değişikliğe yol açar. Alfa
talasemi beraberliğinin vazooklüzif krizler üzerine etkisi çok azdır.
2. Hemoglobin F sentezinin artmış olması
Hb F’nin Gγ geninde -158 pozisyonda C→T, polimorfizminin olması, Hb F
yapımını artırır. Böylece bu polimorfizme sahip olan beta talasemi major ya
da homozigot orak hücre anemisinde klinik seyir daha hafif olur.
3. Talasemiye neden olan mutasyonun tipi (beta geninde FSC8, IVSII-1, IVS16 mutasyonlarının intermedia klinik tablosu yapar (8,9).
ALFA TALASEMİ
Alfa talasemi, alfa globin zincirleri sentezinin azalması veya yokluğu ile
karakterizedir. İnsan alfa globin gen topluluğu 16. kromozomda bulunur,
kromozom başına iki gen (α2 ve α1) içerdiği için sağlıklı kişilerde toplam
dört alfa geni bulunur (10).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
(6). Orak hücre anemisi ise genellikle yalnızca tek gen mutasyonu şeklinde
homozigot hastalık (Hb SS) yapabilir, hemoglobin S geni, Hb C gibi kristalleşme
yapan hemoglobin geniyle (Hb SC) ya da β talasemi mutasyonu ile (HbS βthal)
birlikte çift heterozigot olarak da karşımıza çıkabilir. βs geninin, talasemi (β+
veya β0) mutasyonu ile birlikteliğinde Hb S %60-95 düzeylerinde olduğundan
bu hastalar ağır oraklaşma bozukluğu kliniği gösterir.
57
58
HematoLog
2014:4•1
Alfa talaseminin semptomatik formları Hb H hastalığı ve Hb Barts hidrops
fetalistir. Hb H hastalığı 3 alfa gen delesyonu ve/veya mutasyonu ile ya da 2
gende nokta mutasyonları ile ortaya çıkar. Mutasyonlar, delesyona göre daha
ağır klinik tablo yaptığı için iki gende nokta mutasyonu varsa, bu bozukluk
talasemi intermediaya benzer bir klinik tablo yaptığından, hasta yanlış olarak
beta talasemi tanısı alabilir. Bilindiği gibi, iki alfa geninde mutasyon yerine
delesyon olduğunda kişiler ağır alfa talasemi taşıyıcılığı adını alır (7,11).
Alfa talasemiye neden olan genetik bozukluklar iyi bilinse de Hb düzeyi gibi
basit göstergelerde değişiklik yaratan etkenler az bilinmektedir. Özellikle Hb
H hastalığı klinik olarak çok değişkendir (heterojen), fakat bundan sorumlu
genetik düzenleyiciler hakkında bilgi azdır. En önemli değişkenlik, alfa
talasemisi olan kişide aynı zamanda diğer globin genlerinde örneğin beta
gen mutasyonun da bulunmasıdır. Örneğin, Hb H hastalığı, beta talasemi
taşıyıcılığı ile birlikte ise, alfa ve beta globin zincirleri arasındaki dengesizlik
azalacağından hasta, daha hafif bir Hb H hastalığına (daha hafif anemi,
daha az Hb H inklüzyonları) sahip olur. Alfa talaseminin, Hb C gibi diğer
hemoglobinopatilerle birliktelikleri daha nadirdir (3,4,7,11).
Alfa genlerinde olmayan, bir başka deyişle dört alfa globin geni sağlıklı
olduğu halde, alfa globin gen fonksiyonunu bozan yeni tip mutasyonlar
tanımlanmıştır. Bunlardan en iyi bilineni ATRX geninde mutasyonla ortaya
çıkan ve X’e bağlı geçişi olan bir sendromdur (mental retardasyon, konjenital
anomaliler, hafif-orta dereceli alfa talasemi fenotipi). Bazı olgularda bu
mutasyon myelodisplazi ile birlikte, akkiz Hb H hastalığına yol açar (12). Alfa
globin lokusu telomerik bölgesinde de novo delesyonla oluşan alfa talasemi
bildirilmiştir (13). Ayrıca yeni bir transkripsiyonel promoter oluşumu ile alfa
globin gen inaktivasyonu alfa benzeri genlerle etkileşerek alfa talasemiye
neden olabilir (14).
Tablo 1’de alfa talasemi geno/fenotipik özellikleri görülmektedir.
Tablo 1. Alfa talasemi genetik düzenleyiciler (7,8,14)
Gen
Sayısı
Tanım
Fenotip ve Klinik
Genetik
Düzenleyici
αα/αα
Normal
Normal, asemptomatik
-α/αα
α-tal-2
heterozigot
Sessiz taşıyıcı, asemptomatik
-
-α/-α
α-tal-2
homozigot
Sınırda Hb ve MCV, düşük MCH
Taşıyıcı, asemptomatik, hafif
HM anemi
--/αα
--/-α
--/--
α-tal-1
homozigot
α-tal-1/
α-tal-2
α-tal-1
homozigot
Taşıyıcı, asemptomatik, hafif
HM anemi
-
Hb H, kronik hemolitik anemi
β-tal trait
birlikteliği
Hb Barts, hidrops fetalis
-
Tal: talasemi, HM: hipokrom mikrositer
HEMOGLOBİNOPATİLERDE GENOTİP FENOTİP İLİŞKİSİ
Beta talasemi 11. kromozomda yer alan β-globin gen mutasyonları ile
karakterizedir. β0 formunda 2 β0 alleli (homozigot veya birleşik heterozigot)
nedeniyle hiç beta globin zinciri üretilemez; klinik olarak şiddetli transfüzyon
bağımlı talasemi major olarak kendini gösterir. β+ formunda ise globin
zincirinin kısmi eksikliği vardır ve bu grup genellikle nadir veya hiç
transfüzyon gerektirmeyen hafif anemi, hepatosplenomegali, tipik kemik
değişiklikleri ve hafif orta dereceli sarılık ile daha geç dönemde bulgu veren
geniş bir klinik spektrumda talasemi intermedia olgularını oluşturur. Bazı
olgular asemptomatik bile olabilir. β++ alleleri ile orta dereceli bir globin
zincir üretimi olduğundan hafif beta talasemi kliniği görülürken, sessiz beta
talasemide beta globin zincir üretimindeki bozukluk minimal olup taşıyıcılarda
hafif düşük veya normal eritrosit göstergeleri bulunur. β0 veya β+ olarak tek
allel kalıtımı olan bireyler klinik olarak asemptomatik olmakla birlikte hafif
anemi ve hipokrom mikrositer eritrositlerle karakterize talasemi taşıyıcılığı
(trait) söz konusudur. Ancak fenotip o kadar değişkendir ki bazı olgularda
beta allel hafif (sessiz) olup anemi veya başka hematolojik anormallik
görülmez. Bazı olgularda ise beta alleli dominant kalıtımı ile fenotip major
formlar kadar şiddetli anemiye neden olabilir. Bozukluğun farklı dereceleri
taşıyıcılık durumlarında MCV düzeyinde bile fark edilebilir (15-18).
Beta talasemi klinik şiddetinde görülen heterojenite moleküler düzeyde
olup hastalığa neden olan 200 üzerinde farklı mutasyon tanımlanmıştır. Bu
mutasyonlar alfa talaseminin aksine daha çok nokta mutasyonlarıdır. IVS-1,5
genotipi şiddetli, Cd8/9 orta şiddetli, Cd41/42 ise hafif şiddette kliniğe yol
açar (19). Şiddetli β+ talasemi kliniğine yol açan IVS-I-110 (G-A) mutasyonu
en sık mutasyon olup ülkemizde yapılan çalışmalarda sıklığı %50-57 olduğu
bulunmuştur (20,21). Homozigot beta talasemi olmasına rağmen IVSI-6 (TC), IVSI-1 (G-A) ve-87 (C-G) gibi daha hafif (sessiz) genotipler de vardır. Bu
hastalarda daha dengeli bir globin zincir sentezi bulunur (2-4).
Hastalık patofizyolojisi yalnızca beta globin zincir yokluğuna bağlı olmayıp,
diğer globin zincir bozukluklarıyla etkileşim de hastalık klinik tablosunu
oldukça önemli derecede etkiler. Beta talasemide major genetik düzenleyiciler,
alfa veya gama globin zincir üretim miktarlarında olan değişikliklerdir.
Tablo 2’de beta talasemi geno/fenotipik özellikleri görülmektedir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
BETA TALASEMİ
59
60
HematoLog
2014:4•1
Tablo 2. Beta talasemi genetik düzenleyiciler (7,13,14)
Gen Sayısı
Tanım
Fenotip ve Klinik
β/β
Normal
Normal,
asemptomatik
βsessiz/βN
Sessiz
taşıyıcı
βsessiz/βsessiz
β++/βN
β++/βN
β0/βN
Dom
βThβN
β++/β++
β++/β+
}
β++/β0
β++/β++
β+/β0
β0/β0
}
}
Normal,
asemptomatik
Normal eritrosit
göstergeleri
Taşıyıcı
Asemptomatik, hafif
HM anemi
Talasemi
intermedia
Anemik, çok düşük
MCV, MCH
Talasemi
major
Splenomegali, kemik
değişiklikleri
Değişken transfüzyon
bağımlılığı
Şiddetli HA, çok düşük
MCV, MCH
HSM, kronik
transfüzyon bağımlı
Genetik
Düzenleyici
-
-
Alfa genotipi
Alfa genotipi
Hb F yanıtı
Alfa genotipi
Hb F yanıtı
HM: hipokrom mikrositer, HA: Hemolitik anemi, HSM: Hepatosplenomegali
BETA TALASEMİDE DİĞER GLOBİN ZİNCİR ETKİLERİ
Alfa Globin Anormallikleri
Alfa globin zincir üretimindeki azalma beta talasemi şiddetini azaltır. Bu
durum özellikle 2 alfa geni etkilendiğinde ve beta globin mutasyonları hafifse
belirgindir. Aksine alfa globin genleri sayısı artışı (ααα/) ile ortaya çıkan aşırı
alfa globin zincir üretimi beta talasemi taşıyıcılığı durumunu kötü etkileyerek
talasemi intermedia, hatta transfüzyon bağımlı talasemi major kliniği
oluşturabilir (4,5). Genç eritroid hücrelerde bulunan alfa hemoglobin stabilize
edici proteinin serbest alfa globin zincirlerini serbest radikal oluşturan kimyasal
reaksiyonlara katılmaktan koruyarak, talasemi fenotipini etkileyebileceği öne
sürülmüşse de bu konuda daha fazla çalışmaya gerek vardır (15,22).
HEMOGLOBİNOPATİLERDE GENOTİP FENOTİP İLİŞKİSİ
Daha dengeli globin zincir sentezine katkıda bulunabilecek ve kliniği daha hafif
bir hale getiren durum beta talasemi ve Hb F (HPFH) mutasyonlarının birlikte
kalıtımıdır. Gama globin zincirleri beta globin yerine geçerek aşırı alfa globin
zincirlerinin eritrosit membranına hasar vermesini engeller. Beta talasemide
gama globin ekspresyonunu düzenleyen etkenler fetal Hb indüksiyonunun
olası tedavi edici etkisi nedeniyle oldukça fazla çalışılmıştır (4,23). Gama
globin zincirlerinin beta talasemi üzerindeki düzenleyici etkisini gösteren
en iyi örnek, beta geninde beta zinciri yapımı hiç olmayan (homozigot β0thal) FSC8 ya da IVS II-1 mutasyonlarıdır. Bu tip hastalarda özel bir beta
globin haplotipi ve bazılarında, Gγ geni -158 C-T’de bir polimorfizm olduğu
gösterilmiştir. Adı geçen polimorfizme sahip olan hastalarda fetal Hb yapımı
artmıştır ve hastalar erişkin yaşa kadar hiç transfüzyon almayabilirler.
Bu polimorfizmin hematopoetik stres durumlarında (homozigot beta talasemi
ve orak hücre hastalığı) daha yüksek HbF yanıtına yol açtığı gösterilmiştir
(7,15). Kardeşlerde yapılan çalışmalarda gama globin ekspresyon etkilerinin
çoğunun beta globin grubuna bağlı olmadığı ve Hb F için kantitatif taşıyıcılık
lokusunun (QTL) birlikte kalıtılmasına bağlı olabileceği öne sürülmüştür
(7,15,24).
GATA-1, NFE-2, EKLF gibi transkripsiyon faktörleri düzgün beta globin
gen dizilimi ve hematopoezde görevli diğer genlerin ekspresyonunda
önemli rol oynar. GATA-1 nokta mutasyonları trombositopeni ile birlikte
talasemik fenotipe yol açar. GATA-1’in alfa hemoglobin stabilizan protein
ekspresyonunda da gerekli olduğu gösterilmiştir. EKLF gen bağlanma
bölgesindeki mutasyonlarla ise hafif talasemik fenotip ortaya çıkar (5,7).
Hb E/Beta Talasemi
Güneydoğu Asya’da çok sıktır. Klinik oldukça heterojen olup transfüzyon
bağımlı hastalıktan, tedavisiz normal büyüme ve gelişme ile uzun yaşam
sürelerine erişme biçimine dek değişebilir. Ancak hastalık genellikle
intermediate şiddette bir talasemi sendromudur. Patofizyoloji homozigot
beta talasemide olduğu gibi beta globin zincir üretiminde yetersizlik veya
yokluğa bağlıdır. İki tipi tanımlanmıştır: Hb E/β0 talasemi genotipinde %4060 Hb E ve geri kalanı Hb F olup Hb A yoktur, Hb E/β+ talasemide ise Hb
E ve Hb F’ye ek olarak bir miktar Hb A saptanır. Ancak farklı β+ talasemi
allelleri farklı Hb A düzeyleri nedeniyle farklı şiddette hastalığa neden olur.
Hb E/β0 talasemi hastalarında kardeşler arasında bile anemi şiddeti farkı
olması bu hastalarda tek gen etkisi yerine poligenik faktörlerin (beta talasemi
mutasyonları, alfa talaseminin birlikte kalıtımı, Hb F ekspresyonunu arttıran
belirleyicilerin birlikte kalıtımı) etkili olabileceğini göstermiştir (5,7).
BETA TALASEMİ KLİNİK BULGULARININ
DİĞER GENETİK DÜZENLEYİCİLERİ
Demir Birikimi
Hemokromatoz mutasyonunun (HFE genindeki C282Y) beta talasemi
taşıyıcılığı veya intermedia ile birlikte olduğunda demir birikimini arttırdığı
gösterilmiştir (7,25). Ayrıca az transfüzyon alan hastalarda demir birikimi,
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Gama Globin Anormallikleri
61
62
HematoLog
2014:4•1
demir düzenleyici protein olan hepsidinin az olması nedeniyle uygunsuz
baskılamasından kaynaklanabilir (7,26).
GDF-15 (Growth differantiation factor) gibi eritroid düzenleyiciler veya
holotransferrin ve sitokinler gibi kanda dolaşan faktörler farklı patolojik
durumlarda hepsidin düzenlenmesine katkıda bulunabilir (7,27). Beta
talasemi hastalarında GDF-15 düzeyleri normalin 140 katı fazladır. Aşırı
büyümüş eritroid kompartmandan kaynaklanan GDF-15 fazla ekspresyonu
hepsidin ekspresyonunu inhibe ederek talasemi sendromlarında demir
birikimine katkıda bulunabilir.
Kalp Yetmezliği
Talasemi majorlü hastaların çoğu kalp yetmezliği veya aritmi nedeniyle
kaybedilir. Çoğu hastada kalp yetmezliği nedeni demir birikimi olmakla
birlikte bazı hastalarda kalp yetmezliği nedeni pulmoner hipertansiyon
olabilir. ApoE4 allelinin genç yaşta kalp yetmezliği geliştiren homozigot
beta talasemi hastalarında yüksek bulunması bu durumun sol ventriküler
yetmezlikte bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir (7).
Osteopeni ve Osteoporoz
Talasemide görülen kemik hastalıkları etyolojisinde etkisi olabilecek 2 tip gen
tanımlanmıştır. Bunlar kollajen metabolizmasında görevli COLIA1 geninde
Sp1 bağlanma bölgesindeki polimorfizm ve vitamin D polimorfizmleridir
(5,7).
Safra taşı
Gilbert hastalığı genotipi ile talasemi intermedia ve talasemi taşıyıcılığının
birlikte kalıtımı daha yüksek indirekt bilirubin düzeyleri nedeniyle daha sık
safra taşı oluşumuna neden olur (5,7).
ORAK HÜCRELİ ANEMİ
Orak hücreli anemide hemoglobin miktarında azalma ve/veya fetal
hemoglobinde artış oraklaşmayı etkileyerek hastalık kliniğini etkileyebilir.
Ayrıca damar sisteminde ve çeşitli organlardaki farklı süreçler ve vazookkluziv
fenomenin etkisi de hastalık şiddetini değiştirir (7,28,29).
Beta Globin Haplotipleri
Klinik özelliklerin şiddeti ve polimorfik belirleyicilerin ilişkisi Afrika’nın farklı
bölgeleriyle bağlantılıdır. Bantu haplotipi en kötü klinik gidişle karakterizeyken
Senegal tipi en iyidir. Selim haplotipi ise orta şiddette klinikle seyreder. Birçok
olguda beta globin haplotip etkisinin fetal hemoglobin düzey değişikleriyle
ilişkili olduğu gösterilmiştir. Talasemide daha yüksek Hb F yanıtıyla ilişkili
genetik belirleyicilerden Xmn1 polimorfizmi Senegal haplotipinde görülür
(5,7).
Fetal Hemoglobin Düzeyleri
Fetal hemoglobin oraklaşmanın önemli bir inhibitörü olduğundan yüksek
Hb F düzeylerinde hastalık daha hafif seyreder. Bu durum genel sağkalım,
ağrılı krizler, akut göğüs sendromu, osteonekroz, bacak ülserleri ve splenik
fonksiyonun sürdürülmesi gibi hastalığın birçok klinik özelliğini etkiler.
Ancak beta talasemide olduğu gibi beta globin zincir grubuna bağlı olmayan
HEMOGLOBİNOPATİLERDE GENOTİP FENOTİP İLİŞKİSİ
Alfa Talasemi Birlikteliği
Epidemiyolojik olarak orak hücrenin sık olduğu coğrafi bölgelerde alfa
talasemi de sıktır. Bu nedenle homozigot orak Hb olan bir hastanın aynı
zamanda alfa talasemi delesyonları için de birleşik heterozigot olması şaşırtıcı
değildir. Orak hücre hastalığı olan zencilerin de %30’unda aynı zamanda alfa
talasemi vardır. Bu birliktelik MCH’de düşmeye ama oraklaşma miktarında
da azalmaya yol açar. Ayrıca inme riski azalır ve akut göğüs sendromundan
koruyucu etkisi olabilirse de ağrılı kriz riskini artırabilir ve yaşam beklentisini
de azaltabilir (7).
ORAK HÜCRE HASTALIĞI KLİNİK BULGULARININ
GENETİK DÜZENLEYİCİLERİ
İnme, priapizm, bacak ülserleri ve safra taşları gibi orak hücre hastalığının
tipik klinik bulguları ve genetik belirleyiciler arasındaki ilişki birçok
çalışmada araştırılmıştır (28,29). Bazı HLA gruplarında serebral infarkt ve
stroke riskinin artabileceği veya azalabileceği gösterilmiştir. HLADRB1*0301
ve *0302 allelleri inme riskini artırırken, DRB1*1501 inmeden koruyucu
etki göstermektedir (29). TNF-308 G/A polimorfizmi olan hastalarda
serebrovasküler hastalık predispozisyonu olabileceği öne sürülmüşse de
daha sonraki çalışmalarda bu etkinin önemli olmadığı gösterimiştir. TGFbeta reseptör, aquaporin ve Faktör XIII A1 subünite polimorfizmlerinin
priapizmle ilişkili olabileceği gösterilmiştir (7). Osteonekrozdan sorumlu
genler klotho, kemik morfojenik protein 6 ve annexin 2 gibi kemik morfoloji
ve metabolizmasında önemli genlerdir. Klotho bacak ülserleri patogenezine
de katkıda bulunur. Anjiogenez ve yara iyileşmesinde görevli olan genlerden
TEK polimorfizmleri ve TGF-beta/BMP sinyal yolağında bozukluklar da bacak
ülserleri gelişimine katkıda bulunmaktadır (7).
Talasemide olduğu gibi Gilbert hastalığı genotipi ile birlikte kalıtım daha sık
safra taşı oluşumuna neden olur (7,28).
Kaynaklar
1. Cunningham MJ, Sankaran VG, Nathan DG, Orkin SH. The thalassemias, Philadelphia,
PA, Elsevier, 2009.
2. Cappellini MD. Silent thalassemias. J Hematol. 1997;3:257-258.
3. Bianco I, Cappabianca MP, Foglietta E, Lerone M, Deidda G, Morlupi L. Silent
thalassemias: genotypes and phenotypes. Haematologica. 1997;82:269-280.
4. Fucharoen S. Genotypes and Phenotypes of Thalassemia: A Discussion Ann NY
Acad Sci. 2005;1054:518-521.
5. Thein SL. Genetic modifiers of β -thalassemia. Hematologica. 2005;90:649-660.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
ve Hb F üretimini etkileyen kromozom Xp22, kromozom 8q, kromozom 6q23
gibi çeşitli lokuslar tanımlanmıştır. Hastaların hidroksiüreye Hb F yanıtlarını
belirleyen ve Hb F sentez indüksiyonu etkisinden bağımsız olarak hidroksiüre
metabolizmasıyla ilişkili kromozom 6q22-23 ve 8q11 gen polimorfizmleridir.
Fetal Hb yanıtı ile ilgili diğer önemli genler ise AQP9, CYP2CP, ARG2, FLT1,
HAO2 ve NOS1’dir (7,29).
63
64
HematoLog
2014:4•1
6. Giardine B, Borg J, Viennas E, et al. Updates of the HbVar database of human
hemoglobin variants and thalassemia mutations. Nucleic Acids Res. 2013 Oct 16
[Epub ahead of print].
7. Rund D, Fucharoen S. Genetic modifiers in hemoglobinopathies. Curr Mol Med.
2008;8:600-608.
8. Altay Ç, Öner C, Öner R, Gümrük F, Mergen H, Gürgey A. Effect of alpha-gene
numbers on the expression of beta-thalassemia intermedia, beta-thalassemia and
(delta beta) 0-thalassemia traits. Hum Hered. 1998;48:121-125.
9. Altay Ç, Öner C, Öner R, et al. Genotype-phenotype analysis in HbS-betathalassemia. Hum Hered 1997;47:161-164.
10.Çürük MA. Hb H (beta4) disease in Cukurova, Southern Turkey. Hemoglobin.
2007:31:265-271.
11.Oron-Karni V, Filon D, Shifrin Y, Fried E, Pogrebijsky G, Oppenheim A, Rund D.
Diversity of alpha-globin mutations and clinical presentation of alpha-thalassemia
in Israel. Am J Hematol. 2000;65:196-203.
12.Steensma DP, Gibbons RJ, Higgs DR. Acquired alpha thalassemia in association
with myelodysplastic syndrome and other hematologic malignancies. Blood.
2005;105:443-452.
13.Viprakasit V, Kidd AM, Ayyub H, Horsley S, Hughes J, Higgs DR. De novo deletion
within the telomeric region flanking the human alpha globin locus as a cause of
alpha thalassaemia. Br J Haematol. 2003;120:867-875.
14.De Gobbi M, Viprakasit V, Hughes JR, et al. A regulatory SNP causes a human genetic
disease by creating a new transcriptional promoter. Science. 2006;312:12151217.
15.Thein SL. Pathophysiology of β thalassemia-A guide to molecular therapies.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;31-37.
16.Peters M, Heijboer H, Smiers F, Giardano PC. Diagnosis and management of
thalassaemia. BMJ. 2012;344:e228.
17.Danjou F, Anni F, Galanello R. Beta-thalassemia: from genotype to phenotype.
Haematologica. 2011;96:1573-1575.
18.Galanello R, Cao A. Relationship between genotype and phenotype. Thalassemia
intermedia. Ann NY Acad Sci. 1998;850:325-332.
19.Sahu PK, Pati SS, Mishra SK. Genotype-phenotype correlation of β–thalassemia
spectrum of mutations in an Indian population. Hematol Rep. 2012;4:e9.
20.Beksaç MS, Gümrük F, Gürgey A, et al. Prenatal diagnosis of hemoglobinopathies
in Hacettepe University, Turkey. Pediatr Hematol Oncol. 2011;28:51-55.
21.Çürük MA, Arpacı A, Attila G, et al. Genetic heterogeneity of β-thalassemia at
Çukurova in Southern Turkey. Hemoglobin. 2001:25:241-245.
HEMOGLOBİNOPATİLERDE GENOTİP FENOTİP İLİŞKİSİ
23.George E, Ann TJ. Genotype-phenotype diversity of beta-thalassemia in Malaysia:
Treatment options and emerging therapies. Med J Malaysia. 2010;65:256-260.
24.Thein SL. Genetic modifiers of the beta-haemoglobinopathies. Br J Haematol.
2008;141:357-366.
25.Piperno A, Mariani R, Arosio C, et al. Haemochromatosis in patients with betathalassemia trait. Br J Haematol. 2000;111:908-914.
26.Mariani A, Trombini P, Pozzi M, Piperno A. Iron metabolism in thalassemia and
sickle cell disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009;1:e2009006.
27.Ravasi G, Pelucchi S, Trombini P, et al. Hepcidin expression in iron overload
diseases is variably modulated by circulating factors. PLoS One 2012;7:e36425.
28.Thein SL. Genetic modifiers of sickle cell disease. Hemoglobin. 2011;35:589-606.
29.Steinberg MH. Predicting clinical severity in sickle cell anaemia. Br J Haematol.
2005;129:465-481.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
22.Lai MI, Jiang J, Silver N, et al. α-haemoglobin stabilising protein is a quantitative trait
gene that modifies the phenotype of β-thalassemia. Br J Haematol. 2006;133:675682.
65