Lokal Ġleri Küçük Hücreli DıĢı Akciğer Kanserli Hastalarda

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR. LÜTFĠ KIRDAR KARTAL EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ
RADYASYON ONKOLOJĠSĠ KLĠNĠĞĠ
KLĠNĠK ġEFĠ: UZM. DR. ALPASLAN MAYADAĞLI
Lokal Ġleri Küçük Hücreli DıĢı Akciğer
Kanserli Hastalarda Kemoradyoterapi
Öncesi Ġndüksiyon Kemoterapisi
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Cem PARLAK
Ġstanbul, 2007
1
……….Birlikte çalıĢma onuruna eriĢtiğim, engin bilgi birikimi, derin hoĢgörü
anlayıĢı ve tecrübesi ile uzmanlık eğitimimi yönlendiren; insanlık değerleri ile örnek
aldığım; her zaman yakın ilgi ve desteğini hissettiğim değerli hocam ve klinik Ģefim
Sayın Dr. Alpaslan MAYADAĞLI’ ya
Tezimi hazırladığım sırada her türlü yardım ve desteğini gördüğüm baĢta, Dr. H.Alper
ÖZKAN ve Dr. Mihriban KOÇAK olmak üzere; Akciğer polikliniğine emek vermiĢ
tüm Uzman ve asistan doktorlara
Desteğini, yardımlarını ve fikirlerini unutmayacağım ve birlikte çalıĢmıĢ olmaktan
gurur duyacağım sevgili ağabeyim Dr. Altay MARTI’ ya
Akademik yapısını ve kiĢiliğini örnek aldığım Sayın Doç. Dr. Mahmut GÜMÜġ’ e
Asistanlık hayatım boyunca bana, tecrübelerinden faydalanma fırsatı veren ġef
yardımcımız Sevgili Dr. Cengiz GEMĠCĠ, Dr. Makbule EREN, Dr. Saliha BĠLGE
PEKSU, Dr. AyĢe Sevgi ÖZDEN, Dr. Zerrin ÖZGEN, Dr. Hazan BAYRAKTAR,
Dr. Naciye ÖZġEKER, Dr. Atınç AKSU’ ya
Birlikte çalıĢmaktan zevk aldığım ve her türlü mutluluk ve zorluğu birlikte
yaĢadığımız eski ve yeni tüm asistan arkadaĢlarım, hemĢire, fizikçi, teknisyen ve
yardımcı sağlık personeli arkadaĢlara
Ve
Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan ve maddi manevi desteklerini benden
esirgemeyen rahmetli BABAM, canım annem, ablalarıma ve hayatıma girdiği andan
itibaren beni hep pozitif yönde etkileyen, yakın ilgi ve desteğini esirgemeyen sevgili
eĢim Sultan’a
TeĢekkürlerimi sunuyorum……….
2
ĠÇĠNDEKĠLER
ı.
II.
III.
İçindekiler
Kısaltmalar
Tablo, şekil ve grafikler
Sayfa No
1. Özet................................................................................................1
2. Giriş................................................................................................3
3. Genel Bilgiler..................................................................................5
4. Lokal İleri İnoperabl KHDAK’ de Tedavi........................................27
5. Akciğer Kanseri Tedavisinde Dosetaksel......................................32
6. Kemoradyoterapinin Radyobiyolojik Temeli..................................36
7. Materyal ve Metod.........................................................................42
8. Bulgular.........................................................................................45
9. Tartışma........................................................................................53
10. Sonuç............................................................................................57
11. Kaynaklar......................................................................................58
3
KISALTMALAR
ABD
KHDAK
CALGB
RTOG
EORTC
ECOG
TNM
NNK
NNN
KOAH
BT
PET
WHO
IASLC
ADH
AJCC
IUAC
RT
KT
BUN
LDH
KPS
NCAM
VEGFR
VATS
Gy
LAP
MRG
GTV
CTV
PTV
IMRT
US
NCI
CTC
AUC
CDDP
VNB
VCPC
VP16
MACC
MACP
MIC
Amerika Birleşik Devletleri
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
Cancer and Leukemia Group B
Radiation Therapy Oncology Group
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Eastern Cooperative Oncology Group
Tümör, Nod, Metastaz
Nikotin-türevi nitrozamino keton
N’-nitrozonornikotin
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
Bilgisayarlı tomografi
Pozitron emisyon tomografisi
World Health Organization
International Association for The Study Of Lung Cancer
Anti-diüretik hormon
American Joint Committee on Cancer
International Union Against Cancer
Radyoterapi
Kemoterapi
Kan üre nitrojeni
Laktat dehidrogenaz
Karnofski Performans Skoru
Doğal hücre adezyon molekülü
Vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü
Video yardımcılı torasik cerrahi
Gray
Lenfadenopati
Manyetik rezonans görüntüleme
Görünen tümör volümü
Klinik hedef volüm
Planlanan hedef volüm
Yoğunluk modülasyonlu radyoterapi
Ultrason
National Cancer Institute
Genel toksisite kriterleri
Eğri altındaki alan
Sisplatin
Vinorelbin
Vindezin, sisklofosfamid, sisplatin, lomustin
Etoposit
Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, lomustin
Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, prokarbazin
Mitomisin C, ifosfamid, sisplatin
4
TABLO, ġEKĠL ve GRAFĠKLER
Tablo1. Akciğer kanserinde sigara dışındaki risk faktörleri.
Tablo 2. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması.
Tablo 3. Akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi.
Tablo 4. TNM evre gruplaması: TNM alt grupları.
Tablo 5. KHDAK’ de prognostik faktörler.
Tablo 6. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla yalnız RT ile yapılmış randomize çalışmalar.
Tablo 7. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla eşzamanlı kemoradyoterapi ile yapılmış
randomize çalışmalar.
Tablo 8. Dosetaksel, sisplatin ve radyoterapi kullanılan güncel multimodalite faz I/II
çalışmalar.
Tablo 9. Hasta özellikleri.
Tablo 10. İndüksiyon kemoterapisine yanıt.
Tablo 11. Kemoradyoterapiye yanıt.
Tablo 12. Lokal progresyon, metastaz yerleri ve lokal kontrol oranları.
Tablo 13. Genel ve progresyonsuz sağkalım oranları.
Tablo 14. Gruplara göre toksisiteler.
Tablo 15. Genel sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları.
Tablo 16. Progresyonsuz sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları.
ġekil 1. A. Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan lenf nodu istasyonları. B. Akciğerin
primer lenfatik drenajı.
ġekil 2. A. Sağ üst lob tümörünü gösteren PA akciğer grafisi. B. Orta hat yapılara invazyonu
gösteren BT kesiti.
ġekil 3. A. Orta hat hastalığı gösteren PA akciğer grafisi. B. Mediasten tutulumunu gösteren
BT kesiti.
ġekil 5. KHDAK için anatomik evre gruplaması
ġekil 6. KHDAK radyoterapisinde primer tümörün anatomik yerleşimine göre kullanılan saha örnekleri.
ġekil 7. Açılı saha simülasyon filmleri.
ġekil 8. KHDAK tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri.
Grafik 1. Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi.
Grafik 2. Kaplan Meier progresyonsuz sağkalım eğrisi.
5
1. ÖZET
Amaç
Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli
kemoradyoterapiye
dosetaksel-sisplatinden
oluşan
indüksiyon
kemoterapisinin eklenmesinin tedavi sonuçları ve yan etki profili üzerine etkisi
araştırılmıştır.
Materyal ve Metod
Çalışmaya, Şubat 2003 ve Şubat 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği' ne lokal ileri inoperabl
KHDAK tanısıyla başvuran 100 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, ya yalnızca
kemoradyoterapi (Grup 1, n:49, 6600 cGy radyoterapi ile birlikte dosetaksel 30
mg/m2/hafta ve sispaltin 20 mg/m2/hafta)
(Dosetaksel
75
mg/m2/21
gün
ve
ya da 3 kür indüksiyon kemoterapi
sisplatin
75
mg/m2/21
gün)
sonrası
kemoradyoterapi (Grup 2, n:51) almak üzere iki gruba randomize edilmişlerdir.
Bulgular
Çalışmada medyan yaş 60 (37-80) idi ve hastaların %55’i 60 yaş ve
üzerindeydi. Olguların 97' si (%97) erkek 3’ü kadındı (%3). TNM evrelemesine göre
dağılım; evre lIlA 14 olgu (%14) ve evre IIlB 86 olgu (%86) şeklinde olmuştur.
Skuamöz hücreli karsinom %69’luk oranla (n:69) en sık histopatolojik alt tip idi.
Performans durumu 92 hastada (%92) ECOG 0-1 iken, 8 hastada (%8) ECOG 2 idi.
Hastaların %95’inin özgeçmişinde sigara kullanımı vardı. Her iki grupta, performans
durumları, patolojik dağılım ve başlangıç semptomları yönünden benzer özellikler
sergilemekteydiler.
Grup 2' ye verilen indüksiyon kemoterapi sonrası hastaların %88.2’sinde
hastalık kontrolü sağlanırken, yalnızca
6 hastada progresyon gözlenmiştir.
Kemoradyoterapi sonrası Grup 1 hastaların %71.4’ ünde objektif yanıt ve %26.5’ inde
stabil hastalık saptanırken; bu oranlar Grup 2’e dahil edilen hastalar için sırasıyla
%72.5 ve %19.6 olarak gözlenmiştir.
Medyan 16.6 (1.5-48.4 ay) takip sonrasında medyan sağkalım, Grup 1’ de
18.2 ay (%95 Ci: 10.9-25.5) iken, Grup 2’ de 21.9 aydır (%95 Ci: 11.8-32). Yapılan
6
analizlerde 1- ve 2-yıllık genel ve progresyonsuz sağkalım oranları gruplar arasında
benzerlik gösterirken; 3. yılda her iki oran, indüksiyon kemoterapisi almış grup lehine
daha yüksek çıkmıştır. Ancak bu üstünlük istatistiki olarak anlamlı değildir.
Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir
düzeydeydi. Lökopeni, Grup1’ de 13 Grup 2’ de ise 21 hastada gözlenirken; bu
yalnızca 6 hastada (Grup 1 n:2, Grup 2 n:4) ileri düzeyde olmuştur ve hiçbir hastada
febril nötropeni gelişmemiştir. Radyolojik veya semptomatik radyasyon pnömonisi ve
grad 2-3 özofajit, gruplara göre sırasıyla %75.5'e %66.6, 10.2’ye %21.6 ve %20.4’ e
%16.6 şeklinde sıralanmıştır.
Çalışmada tek veya çok değişkenli analizlerde prognostik değere sahip hiçbir
etken saptanmamıştır.
Sonuç
Bu çalışmada, dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin,
dosetaksel ve sisplatinle yapılan eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesinin lokal
ileri inoperabl KHDAK tanılı hastalarda tedavi sonuçlarına olumlu bir getirisi
gösterilememiştir.
7
2. GĠRĠġ
Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki
en yaygın nedenidir (1-3). Amerikan Kanser Derneği, Birleşik Devletler' de 2006 yılında
564,830 insanın kanserden öleceğini ve bunun 162,460' ının akciğer kanserinden
kaynaklanacağını tahmin etmektedir (4).
Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80’ i küçük hücreli-dışı histoloji
oluşturmaktadır
(5)
ve küçük hücreli-dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastaların %25–
40’ ı tanı anında evre III lokal ileri hastalığa sahiptir
(6)
. Çoğu evre III KHDAK hastası
cerrahi rezeksiyona aday değildir ve genellikle kemoterapi ve radyoterapi
kombinasyonuyla tedavi edilirler (7).
Yetmişli yıllarda yapılan klinik çalışmalar radyoterapinin etkinliğini ortaya
koymuştur ve radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih
edilen yöntem olmuştur. Optimal radyoterapi dozu 6 hafta süresince uygulanan
günlük 2 Gy fraksiyonlarla toplam 60 Gy olarak belirlenmiştir
(8)
. Ancak bu tedavi 6-10
aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca %5-7' lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir
(9)
.
Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması
kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek
çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK
hastalarinda kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye
olan üstünlüğünü göstermiş; iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda
kemoradyoterapiyi standart tedavi olarak önermiştir
(10-14)
.
En sık araştırılan tedavi yaklaşımı indüksiyon kemoterapisi sonrasında
radyoterapidir
(10)
.
İndüksiyon
kemoterapisini
takiben
radyoterapinin
yalnız
radyoterapiye üstünlüğü, “Cancer and Leukemia Group B 8433 (CALGB)” ve
“Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/ Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) 88-08” çalışmalarında ortaya konulmuştur
(9, 14, 15)
. Diğer yandan, “European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)”, radyoterapi ile
eşzamanlı olarak uygulanan düşük doz sisplatinin yalnız radyoterapiye kıyasla lokal
kontrol ve genel sağkalımı iyileştirdiğini göstermiştir (12).
Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi
yaklaşımı olarak kabul edilse de, radyoterapi ve kemoterapinin uygulama sırası
büyük bir belirsizlik konusudur
(10)
. Ardışık yaklaşımın faydalı etkisi büyük ölçüde
8
sistemik metastazların eradikasyonuna bağlı iken, eşzamanlı kemoradyoterapi ile
tedavi
olan
hastalarda
sonuçlanmaktadır
(10)
.
lokal
kontrolün
Dolayısıyla,
iyileştirilmesi
indüksiyon
daha
iyi
sağkalımla
kemoterapisinin
eşzamanlı
kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir; çünkü, gizli uzak
metastazlar eradike edilirken aynı zamanda primer lezyonunda etkili bir şekilde
kontrol altına alınabilmesi bu şekilde mümkündür (10, 16) .
Dosetaksel bir taksan olarak tübüline bağlanıp mikrotübül oluşumunu
durdurarak mitozu engellemektedir. Tubüline olan afinitesi diğer bir taksan olan
paklitakselden yaklaşık 2 kat daha fazladır. Dosetakselin ileri evre KHDAK
tedavisinde hem tek ajan
(17,18)
hem de sisplatinle
(19-24)
veya gemsitabinle
(25-28)
ikili
kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pekçok klinik çalışmada gösterilmiştir.
Dosetakselin radyoduyarlaştırıcı etkiside preklinik bir çalışmada akciğer
kanseri hücre serileri üzerinde gösterilmiştir
(29)
. Dosetaksel daha sonra pekçok klinik
çalışmada lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarin tedaviside tek başına
(30-33)
veya
platinum bileşikleriyle birlikte radyoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmıştır (34-41).
Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli
kemoradyoterapiye
dosetaksel-sisplatinden
oluşan
indüksiyon
kemoterapisinin eklenmesinin sağkalım ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır.
9
3. GENEL BĠLGĠLER
ANATOMĠ
Alt solunum sistemi trakea ve akciğerlerden oluşmaktadır. Trakea torasik
kavitedeki ana hava yoludur. Duvarı, kıkırdak halkalar, düz kas ve bağ dokusundan
ibarettir ve trakeanın iç yüzeyi epitel hücreleriyle örtülüdür. Trakea, larenksin alt
ucundan başlayıp bifürkasyon yaptığı 5. torasik vertebra seviyesinde sonlanmaktadır
(42)
. Bu bifürkasyon karina olarak adlandırılır. Karina hem anatomik hem de
radyografik olarak torasik 4 ve 5. vertebra seviyesine denk gelmektedir. Trakea,
bifürkasyonda sağ ve sol ana bronşlara bölünmektedir. Bu bronşlar daha sonra ağaç
yapısına benzeyen bir dallanma sürecine başlamaktadırlar. Ana bronşlar sekonder
bronş olarak bilinen lobar bronş dallarını oluştururlar ve lobar bronşlar daha küçük
olan segmenter bronşlara bölünmeye devam ederler. Segmenter bronşlar ise
mikroskobik yapılar olan bronşiollere bölünürler ve bronşiollerde alveolar duktusları
oluştururlar. Bu düzeyde pek çok kapiller damar alveolar duktusları beslemektedirler.
Gazlar
alveolar-kapiller
membrandan
difüzyon
yapmaktadırlar.
Oksijen
ve
karbondioksit değişimi bu mikroskobik seviyede gerçekleşir (42).
Sağ akciğer oblik (majör) ve horizontal (minör) fissürlerle ayrılmış üst, orta ve
alt loblardan oluşur. Sol akciğer tek fissürle ayrılmış iki lobdan oluşur. Sol üst lobun
lingular bölümü sağ taraftaki orta loba uymaktadır.
Akciğerlerin hilusu, kan damarları, lenfatik damarlar ve sinirlerin akciğere
girdiği ve çıktığı yerdir. Mediasten ise iki akciğer arasındaki boşluktur ve içerisinde
kalp, timus, özofagus, ana damarlar ve lenfatikler bulunmaktadır
(42)
.
Lenfatik sistem, akciğer kanserinde en önemli bölgesel yayılım yollarından biri
olduğundan önemlidir. Akciğerin lenfatikleri pek çok şekilde sınıflandırılır. TNM
sistemine göre; anatomik olarak, mediastinal ve intrapulmoner olarak gruplandırılırlar.
Mediastinal nodlar süperior ve inferior mediastinum olmak üzere ikiye ayrılır ve sayı
ve yerleşime göre ayrıca sınıflandırılır. Süperior mediastinal nodlar; üst mediastinal,
üst paratrakeal, pretrakeal ve alt paratrakeal (azigos nodları dâhil) nodlardan oluşur.
Alt mediastinal nodlar; subkarinal, paraözofajeal (karinanın aşağısı) ve pulmoner
ligamandan oluşur. Diğer majör lenf nodu grupları, aortik, subaortik aortikopulmoner
pencere, paraaortik (asendan aortik veya frenik), hiler, intralobar, lobar, segmental ve
subsegmental nodlardır (42) (Şekil 1).
10
Sağ üst lob lenfleri hiler ve trakeobronşial lenf nodlarına dökülür. Sol üst lobun
lenfleri aynı taraf venöz açıyla ve sağ süperior mediastene doğru ilerler. Sağ ve sol
alt lob lenfatikleri, inferior mediasten ve subkarinal lenf nodlarına ve buradan sağ
superior mediastene (sol alt lob sol superior mediastene de direne olabilir) direne olur
(43)
.
Üst Mediastinal Nodlar
Üst Mediastinal Nodlar
1 Üst Mediastinal
7 Subkarinal
2 Üst Paratrakeal
8 Paraözofajeal
3 Prevasküler ve
Retrotrakeal
9 Pulmoner ligaman
N1 Nodlar
4 Alt Paratrakeal
10 Hiler
Aortik Nodlar
11 İnterlobar
5 Subaortik
12 Lobar
6 Para-aortik
(Asendan aorta ve
frenik)
13 Segmental
14 Subsegmental
ġekil 1. A. Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan lenf nodu istasyonları.
B. Akciğerin primer lenfatik drenajı.
Solunum sisteminin kan dolaşımı lenfatiklerine benzer. Çoğu damar benzer
isimlere sahiptirler. Mesela, trakeayı besleyen damarlar trakeal ven ve arterler olarak
adlandırılırlar.
11
EPĠDEMĠOLOJĠ
Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki
en yaygın nedenidir (1-3). Amerikan Kanser Derneği, Birleşik Devletler' de 2006 yılında
564,830 insanın kanserden öleceğini ve bunun 162,460' inin akciğer kanserinden
kaynaklanacağını tahmin etmektedir
(4)
. Bu rakamlar, bu popülasyon için tüm yeni
kanser vakalarının %12,6' sına ve tüm kanser ölümlerinin %28,7' sine (erkeklerde
%15 kadınlarda %18) denk gelmektedir.
Akciğer kanseri ileri yaş hastalığıdır ve 35 yaşından küçüklerde çok nadir
olarak gözlenmektedir. Hastaların %90' ı 40 yaşından büyüktür. İnsidans hızı 35
yaştan sonra logaritmik olarak artmakta, plato yapmakta ve 80-85 yaşlardan sonra
düşüş göstermektedir (44).
Hastalık 1960' lara kadar erkeklerde görülen bir hastalıktı. Ancak, 1960' lardan
sonra kadın hastalarda insidans giderek artış göstermiştir. Amerika'da, 1990' larda,
muhtemelen erkeklerdeki sigara kullanımındaki azalmaya ve kadınlardaki artışa bağlı
olarak, akciğer kanseri insidansı erkeklerde %1,4 azalırken kadınlarda %1,7
artmaktadır. Dahası, önceleri 1.4/1 olan erkek/kadın oranının 2005 yılında 1.2/1
olması tahmin edilmektedir (4).
Ülkemizde, Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi' nin 1997 yılında
yayınlanan raporunda, akciğer kanserleri 1994 yılında tüm kanserler içinde %17.6
oranıyla birinci sırada yer almaktadır. Erkeklerde %26.3 oranı ile birinci, kadınlarda
%4.5 ile 8.sıradadır (45).
ETĠYOLOJĠ
SĠGARA
Akciğer kanseri ve sigara dumanı arasındaki nedensel ilişki 1950' lerin
başında yapılan vaka kontrol ve daha sonraki kohort çalışmalarının sonucunda
kurulmuştur. Bu kanıt, “US Surgeon General” in "sigara akciğer kanseri yapabilir"
şeklinde sonuçlanan 1964' teki raporuyla belgelenmiştir
(46)
. Günümüzde akciğer
kanserinin %90' ının sigaraya bağlı olduğu tahmin edilmektedir
pasif içiciler de artmış akciğer kanseri riskine sahiptirler
puro
(49-54)
(48)
(47)
. Sigara içmeyen
. Ayrıca pipo
(49-52)
veya
içimi de akciğer kanseri riskini artırmaktadır. Sigara ile akciğer kanseri
arasındaki doz-cevap ilişkisi kanıtlanmış olsa da ve riskin içilen sigara miktarı ve
12
süreye bağlı olduğu gösterilmiş olsa da
(55)
, halen sigara içen bireylerin sahip olduğu
rölatif akciğer kanseri riski, hayatında hiç içmeyen bireylerden yaklaşık 11-17 kat
daha yüksektir (56). Ayrıca sigaranın bırakılmasıyla risk zamanla azalmaktadır (47,55).
Her iki cinste de adenokarsinomlar sigara içmeyenlerde çok daha sıktır; fakat
sigaradan bağımsız olarak skuamöz hücreli karsinom erkeklerde, adenokarsinom ise
kadınlarda daha sıktır. Sigara ile en fazla ilişkili histolojik tipler skuamöz hücreli
karsinom ve özellikle kadınlarda, küçük hücreli karsinomdur (57).
Tütün dumanı 4000’den fazla karsinojeni içeren kimyasalların kompleks bir
karışımıdır. Nikotinin ve alkaloid arekolinden türeyen N-nitrozaminler (NNK [nikotin
türevi
nitrozamino
keton]
ve
NNN
[N'-nitrozonornikotin]
gibi)
ve
polisiklik
hidrokarbonlar (benzopiren ve dimetilbenzantresen) en önemli tütünle- ilişkili inhale
karsinojen gruplarıdır. Sigara dumanından türeyen bu bileşikler ciddi mutajenlerdir ve
deney hayvanlarında akciğer kanseri yapmaktadırlar.
DĠĞER RĠSK FAKTÖRLERĠ
Akciğer kanseriyle ilişkisi gösterilmiş diğer faktörler tabloda gösterilmiştir (57).
Tablo1. Akciğer kanserinde sigara dışındaki risk faktörleri
Mariyuhana ve kokain
Mesleki ve çevresel karsinojenler
Asbest
Radon
Arsenik
Bis-klorometil eter
Krom
Form aldehit
İyonize radyasyon
Nikel
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar
Sert metal tozu
Vinil klorid
Familiyal risk faktörleri
Birinci derece akrabada akciğer kanseri öyküsü
Benign akciğer hastalıkları
Yaygın pulmoner fibroz
Asbestoz
KOAH
Tüberküloz
13
(57)
KLĠNĠK BULGULAR
Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla
karşılaşılan KOAH’ dan ayırt etmek çoğunlukla güçtür. Hastalık bulguları lokal
hastalığa, hastalığın bölgesel ve uzak yayılımına bağlı olabilir (58).
1. LOKAL HASTALIK
Hasta en sık lokal hastalığın neden olduğu şikayetlerle başvurur. Ciddi ve
gerilemeyen öksürük (hastaların %75'inde), hemoptizi (hastaların %60' ında), dispne
(hastaların %15' inde) ve göğüs ağrısı en sık rastlanan ilk başvuru şikayetleridir.
2. BÖLGESEL HASTALIK
Hastalığın bölgesel yayılımı (genellikle santral mediastinal, paratrakeal,
parahiler ve subkarinal lenf nodlara) ağrı, öksürük, dispne ve nadiren obstrüktif
pnömoniye sekonder abse oluşumuna neden olabilir. Mediastinal yayılım özofajeal
basıya bağlı olarak disfaji ile kendini gösterebilir. Dispne, fasiyal, boyun ve kol ödemi,
ortopne ve siyanozla karakterize süperior vena kava sendromu, rekürren larenjeal
sinir tutulumuna bağlı olarak disfoni ve frenik sinir tutulumuna bağlı olarak diyafram
felcinin neden olduğu dispne de görülebilir. Ayrıca süperior sulkus tümörlerinde
(pankoast) servikal sempatik sinir tutulumuna bağlı olarak Horner sendromu
beklenebilir (59,60).
3. METASTATĠK HASTALIK
Uzak metastaz genellikle anoreksi, kilo kaybı, halsizlik, ağrı veya nörolojik
bulgulara neden olabilmektedir.
Ayrıca akciğer kanserli hastaların %2' sinde tümör tarafından salınan
kimyasallar veya hormonların sebep olduğu bulgularla karakterize paraneoplastik
sendromlar gösterilmiştir (61).
14
TANISAL ÇALIġMALAR
Rutin akciğer filmi (PA ve lateral) en yaygın kullanılan radyolojik görüntüleme
yöntemidir. Garland ve ark
(62)
, bir akciğer tümörünün direk grafide saptandığı anda
doğal seyrinin neredeyse %75’ini tamamlamış olacağını ileri sürmüştür. BT, akciğer
kanserinde değerlendirmede, evrelemede ve tedavinin planlanmasında en değerli
radyolojik yöntemdir, fakat enflamatuar hastalıkları neoplaziden ayırt etmede yetersiz
kalmaktadır
(63,64)
. Bir santimetreden küçük mediastinal lenf nodlarının metastatik
hastalık içermesi olağan değildir. Bronkojenik kanseri olan hastalarda lenf nodu
büyüklüğü 1-2 cm arası orta riskliyken, 2 cm' den büyük lenf nodları çoğunlukla
metastatiktir (65). (Şekil 2,3)
ġekil 2. A. Sağ üst lob tümörünü gösteren PA akciğer grafisi. B. Orta hat yapılara
invazyonu gösteren BT kesiti.
ġekil 3. A. Orta hat hastalığı gösteren PA akciğer grafisi. B. Mediasten tutulumunu
gösteren BT kesiti.
15
Pozitron emisyon tomografisi (PET) şüpheli lezyonların malign doğasını tespit
etmede, lenf nodu tutulumu da dahil olmak üzere
(66-69)
tümör yayılımını daha doğru
belirlemede, ve 3-boyutlu konformal radyoterapi tedavi planlamasında giderek daha
fazla kullanılmaktadır (70).
Çalışmalar, evrelemede PET ile birlikte BT kullanılmasıyla sensitivite ve spesifisitenin %60'dan %85'lere çıktığını göstermiştir
(69)
. Kalff ve ark.
(71)
, 105 KHDAK’ li
hastada 18 F- florodeoksiglukoz PET' in klinik tedavi üzerine etkisini prospektif olarak
değerlendirmişlerdir. PET, radyoterapi uygulanan 34 hastanın 22'de (%65)
radyasyon uygulamasını etkilemiştir. Konvansiyonel yöntemlerle inoperabl olarak
değerlendirilen 12 hastanın, PET ile daha düşük evrede olduğu tespit edilmiş ve
küratif cerrahisi yapılmıştır. BT ve PET cerrahi adayı 20 hastadan 3 'nü düşük
evrelerken; PET, BT' de belirgin olan bir küçük intrapulmoner metastazı kaçırmıştır.
PET ile hiçbir patolojik N2 hasta atlanmamıştır.
Multipl radyonüklid görüntüleme, (karaciğer-dalak, beyin veya kemik) spesifik
organ semptomlarının yokluğunda gerekli değildir.
Pulmoner fonksiyon testleri hastanın cerrahi rezeksiyona ve radyoterapiye
dayanabilirliğini değerlendirmede önemli testlerdir.
Balgam sitolojisiyle hastaların %65-75'de malignite tespit edilebilmektedir.
Bronkoskopik değerlendirme, preoperatif sitolojik kanser tanısı varlığında bile önemli
bilgi sağlar.
Akciğer grafilerinde görülen şüpheli, tanı konulamamış periferik yerleşimli
lezyonlarda floroskopi altında perkütan biyopsi yapılabilir.
Tanıda kullanılan diğer yöntemler mediastinoskopi, skalen nod biyopsisi,
eksplaratuar torarakotomi ve ulaşılabilinir metastatik bölgelerden biyopsidir.
HĠSTOPATOLOJĠ
(72)
Tablo 2’ de akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması
verilmiştir (73).
16
Tablo 2. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması
I. Epitelyal tümörler
A.Benign
1. Papillom
2.Adenom
B. Displazi/karsinoma in situ
C. Malign
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Skuamöz hücreli karsinom
a. Spindle hücreli varyant
Küçük hücreli karsinom
a. Oat hücreli karsinom
b. İntermedier hücreli karsinom
c. Kombine oat hücreli karsinom
Adenokarsinom
a. Asiner
b. Papiller
c. Bronkoalveoler
d. Müsin üreten solid karsinom
Büyük hücreli karsinom
a. Dev hücreli karsinom
b. Berrak hücreli karsinom
Adenoskuamöz karsinom
Karsinoid tümör
7. Bronşiyal bez karsinomu
8. Diğerleri
II. Yumuşak doku tümörleri
III. Mezotelyal tümörler
A. Benign
B. Malign
IV. Diğer tümörler
A. Benign
B. Malign
V. Sekonder tümörler
VI. Klasifiye edilemeyen tümörler
VII. Tümör benzeri lezyonlar
Skuamöz Hücreli Karsinom
En sık görülen akciğer kanseri histolojik alt tipidir. Erkeklerde daha sık
görülmektedir. Trakeobronşial ağacın proksimalinde yerleşme eğilimindedir. Yıllar
süren karsinogenez sonucu bronş epitelinde yavaşça gelişir. Bu nedenle radyolojik
ve klinik bulgu olmadığı halde balgam ve bronş lavaj örneklerinde atipik hücreler
görülebilir. Keratinizasyon ve interselüler köprüler oluşturan iyi diferansiye tipten,
indiferansiye tipe kadar giderek değişiklik görülebilir. Tümör hücreleri belirgin
tabakalar yaparlar (stratifikasyon). Metastaz yapmadan, ana bronşları endobronşial
kitle lezyonu oluşturup tıkayarak semptom verdiğinden, teşhisi daha erken ve
prognozu daha iyidir. Az diferansiye formunda metastaz sıkken, iyi ve orta
diferansiyasyon gösterenlerde direkt yayılım ve lenfojen yayılım daha yaygındır.
17
Adenokarsinom
Kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülmektedir. Sıklıkla akciğerin periferik
tümörleridir. Daha önce geçirilmiş olan hastalıklarla bağlı oluşan skar zemininde de
gelişebilmektedir. Sigara etiyolojisinde rol oynasa da, skuamöz hücreli karsinomdaki
kadar sorumlu değildir. Neoplastik hücreler küboidal ve kolumnar olup sıklıkla müsin
salgılarlar. Tipik olarak tübüler, asiner veya papiller yapılar oluştururlar. Özellikle
plevraya, karşı akciğer hiler veya mediastinal lenf bezlerine yayılma eğilimindedirler.
Metastazlarını sıklıkla kemik, santral sinir sistemi, adrenal bezler ve karaciğere
yaparlar.
Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu
Erkeklerde daha sık görülen ve sigara içimi ile yakın ilişkili alt tiptir. Genellikle
santral yerleşimlidirler. Klinik morfolojik özellikleri, kemoterapi ve radyoterapiye
duyarlı oluşları nedeni ile diğer akciğer kanseri alt tiplerinden ayrılırlar. Küçük oval,
yuvarlak, lenfositten biraz büyük, dar sitoplazmalı, hiperkromatik nüveli ve çok mitoz
gösteren hücrelerden oluşmaktadırlar. Klasik yulaf hücreli karsinom dışında spindle
veya füziform hücreli de olabilirler. Hızlı büyüyen, geniş infiltrasyon yapabilen ve
erken yayılan lezyonlar olup; nadiren rezektabl durumda yakalanırlar. İkiye katlama
zamanı yaklaşık 30 gündür. Bu durum tümörün kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı
oluşunu açıklamaktadır. Tanı konulduğunda hastaların %80’i uzak metastaz
yapmıştır. Nöroendokrin özellikler gösterirler. (Nöron spesifik enolaz, elektron
mikroskobide
nörosekretuar
granüller
görülmesi,
nöroflament
bulunması).
Paraneoplastik sendromların en sık görüldüğü akciğer karsinomudur. (Uygunsuz
ADH Sendromu, Hiperkalsemi, Cushing Sendromu gibi)
Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu
Sitolojik
diferansiyasyon
göstermeyen
skuamöz
veya
glandüler
neoplazmaların oldukça indiferansiye şeklidir. Hücreler anaplastik olup büyük
veziküler çekirdekleri vardır. Periferik yerleşim gösteren büyük hacimli tümörlerdir.
Erken metastaz gösterdiğinden prognozu kötüdür.
18
Karsinoid Tümörler
Küçük hücreli akciğer karsinomu gibi Kulchitzky hücrelerinden kaynaklanırlar.
Tipik karsinoidler metastaz olasılığı düşük olan iyi prognozlu tümörlerdir. Karsinoid
sendrom bulguları nadir olarak görülmektedir. Mitoz, nekroz ve sitolojik atipinin
görüldüğü atipik karsinoid tümörler erken dönemde metastaz yapabilirler. Beş yıllık
sağkalım küçük hücreli akciğer karsinomu kadar kötü olmasa da tipik karsinoid
tümörden daha kısadır.
EVRELEME
“American Joint Committee on Cancer (AJCC)”, ilk olarak Mountain ve ark
(74)
tarafından ileri sürülen ve genel olarak cerrahi bulguları temel alan TNM
sınıflamasını
güncellenmiştir
kabul
(73,75)
etmiştir.
Bu
evreleme
sistemi
günümüzde
tekrardan
ve güncellenen bu yeni sistem AJCC ve “International Union
Against Cancer (IUAC)” tarafından 1997' de kabul görmüştür (Tablo 3,4 ve Şekil 5).
ġekil 5. KHDAK için anatomik evre gruplaması
19
Tablo 3. Akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi
Primer tümör (T)
Primer tümör değerlendirilemiyor. Balgam veya bronş lavaj sıvısında malign hücreler
T1
görülmesine rağmen radyolojik veya Bronkoskopik olarak tümör saptanamıyor.
Tx
To
T1
Primer tümör bulgusu yok
Karsinoma in situ
En geniş çapı <3 cm olan, akciğer veya viseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lobar
a
broştan daha proksimale invazyon yapmayan tümör
T2
Aşağıdaki boyut ve yayılım özelliklerinden birine sahip tümör;
En geniş çapı >3cm
Ana bronşa invaze ancak karinadan >2cm uzakta. Viseral plevraya invaze
Hiler bölgeye uzanan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif
pnömoni
T3
Herhangi bir büyüklükte; göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil), diyafram,
mediastinal plevra’dan herhangi birine invaze veya ana bronşta ancak karinaya <2cm
yakınlıkta ama karinayı invaze etmeyen veya tüm akciğerde atelektazi ya da obstrüktif
pnömoniye neden olan tümör.
Herhangi büyüklükte; mediasten, kalp (miyokard), ana damarlar, trakea, özofagus, vertebra
b
korpusu ve karinadan herhangi bine invaze ya da malign plevral efüzyonlu tümör
T4
Bölgesel lenf nodları (N)
Nx
No
N1
N2
N3
Bölgesel lenf nodu değerlendirilemiyor
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
Aynı taraf peribronşiyal veya perihiler lenf nodu metastazı var. (Direk uzanım dahil)
Aynı taraf mediastinal veya subkarinal lenf nodlarına metastaz var
Karşı taraf mediastinal veya hiler, aynı veya karşı taraf skalen ya da supraklaviküler lenf
nodlarına metastaz var
Uzak metastaz (M)
Mx
Mo
M1
Uzak metastaz varlığı değerlendirilmiyor
Uzak metastaz yok
c
Uzak metastaz var
a
İnvaziv bileşeni bronş duvarına sınırlı olan ve ana bronşun proksimaline kadar uzanım gösteren
herhangi bir büyüklükteki nadir süperfisyel tümörlerde T1 olarak sınıflandırılır.
b
Akciğer kanseriyle ilişkili plevral efüzyonların çoğu tümörden dolayı meydana gelmektedir. Ancak plevral
sıvısının multipl sitopatolojik incelemesinde tümör negatif gelen az sayıda hasta da bulunmaktadır. Bu
durumlarda, sıvı kanlı ve eksuda karakterde değildir ve hastalık malign efüzyonu olmadığı varsayılarak,
primer tümörün boyutuna göre T1, T2 veya T3 olarak evrelendirilir. Aynı durum perikardiyal efüzyonlar
içinde geçerlidir.
c
Tümörün olduğu lob dışındaki ipsilateral lobdaki metastatik nodül(ler)de benzer şekilde M1 olarak
evrelendirilir.
AJCC Cancer staging manual, 6.th edition. New York: Springer-Verlang, 2002.
20
Tablo 4. TNM evre gruplaması: TNM alt grupları
Evre
Evre O
Evre lA
Evre IB
Evre ilA
Evre IIB
Evre IllA
Evre IIIB
Evre IV
TNM alt grubu
Ca in situ
T1 NO MO
T2 NO MO
T1 N1 MO
T2 N1 MO
T3 NO MO
T3 N1 MO
T1 N2 MO
T4 NO MO
T1 N3 MO
T4 N3 MO
T2 N2 MO
T4 N1 MO
T2 N3 MO
T3 N2 MO
T4 N2 MO
T3 N3 MO
Herhangi T, Herhangi N, Herhangi M
PROGNOSTĠK FAKTÖRLER
Akciğer kanserli hastalar için prognostik faktörler; hasta, tümör ve tedaviye
özgü değişkenler olmak üzere ayrılmaktadır. Stanley
(76)
, yaklaşık 5000 inoperabl
akciğer karsinomlu hastada (V.A. Akciğer Grup Protokolleri) 77 prognostik faktörü
değerlendirmiştir. Sağkalımı etkileyen en önemli 3 prognostik faktör; performans
durumu (Karnofsky skoru), hastalığın yaygınlığı ve kilo kaybı gibi hastaya özgü
değişkenlerdi. Tümör boyutu ve histolojik alt tipi gibi tümöre özgü faktörler tek
başlarına dikkate alındıklarında önemli görünseler de çok değişkenli analizler bunu
desteklememiştir. IASLC' de benzer şekilde tümör evresinin ve performansın KHDAK
için önemli prognostik faktörler olduğunu göstermiştir
(77)
. Tablo 5' te KHDAK için bu
uluslar arası grubun kabul ettiği prognostik faktörler listelenmiştir. Hastalık evresinin
prognostik önemi en iyi Mountain tarafından gösterilmiştir (78,79).
Operabl hastalar için önemli prognostik faktörler, cerrahi evre (T ve N evresi)
ve cerrahinin yeterli olup olmadığıdır.
21
(78,79)
Tablo 5. KHDAK’ de prognostik faktörler
DeğiĢken
Kesin
Muhtemel
Evre (TNM)
Performans
Kilo kaybı
Mutemelen değil
X
X
X
Cinsiyet
X
LDH, albümin
Histoloji
X
a
X
Hgb, Plt, WBC
b
Biyolojik faktörler
X
X
Yaş
X
Kan transfüzyonu
X
c,d
X
RT doz ve cevabı
e
Sisplatinli KT
X
a
Skuamöz histoloji yalnızca erken evrelerde üstün olabilir.
b
ras mutasyonu gibi dominan onkogenler;p53, Rb ve 3p- gibi
supresör onkogenler; müsin antijenler; kan grubu antijenleri,
NCAM gibi hücre adezyon molekülleri; nöroendokrin belirteçler;
büyüme faktör reseptörleri; DNA anöploidisi ve diğerleri; kan
damarı invazyonu,
c
Bölgesel olarak ilerlemiş hastalıkta,
d
Post-terapi faktörü; doğru bir prognostik faktör değil; ikinci bir
değerlendirme için stratifikasyon olarak dikate alınmalıdır,
e
İleri hastalıkta.
Warner-Wasik ve ark, 1983-1994 tarihleri arasında yapılmiş 9 RTOG
çalışmasına alınmış toplam 1999 radyoterapi veya kemoradyoterapi ile tedavi edilen
lokal ileri KHDAK hastaları için prognostik faktörleri analiz etmiştir
(80)
. Tek değişkenli
analizler, şu değişkenlerin artmış medyan sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir;
%8'den daha az kilo kaybı, 90-100 arası Karnofsky skoru, 70'den küçük yaş, kadın
cinsiyet, dispne, disfoni, öksürük, T1 veya T2 hastalık, plevral efüzyonun olmayışı,
minimal atelektazi, anormal pulmoner fonksiyon testi, normal protein, normal
hemoglobin düzeyi, normal BUN veya LDH, klinik No hastalık, adenokarsinom veya
adenoskuamöz histoloji, periferik yerleşimli tümör ve tedaviye kemoterapinin
eklenmesi.
Prognostik faktörlerin yaygınlığına göre belirgin olarak farklı medyan
sağkalıma sahip 5 hasta alt grubu tanımlamıştır:
1. KPS >90, kemoterapi (medyan sağkalım 16,2 ay)
2. KPS >90, kemoterapi yok, plevral efüzyon (medyan sağkalım 11,9 ay)
22
3. KPS <90, <70 yaş, büyük-hücreli-dışı histoloji (medyan sağkalım 9,7 ay)
4. KPS >90, plevral efüzyon veya KPS <90, <70 yas, büyük hücreli histoloji veya
>70 yaş, plevral efüzyon (medyan sağkalım 6,1 ay)
5. >70 yas, plevral efüzyon (medyan sağkalım 2,9 ay)
Akciğer kanserinde moleküler prognostik belirteçlerin listesi büyümeye devam
etmektedir. KHDAK' inde negatif prognostik faktörler şunlardır; K-ras onkogen
mutasyonu, tümör süpresör gen delesyonu (örn. p53), NCAM (nöral hücre adezyon
molekülü) ekspresyonu, yüksek serum nöron-spesifik enolaz düzeyi, ErbB-1
(epidermal büyüme faktör reseptörü) ve ErbB-2 (Her2/neu) gibi ErbB ailesinden
genlerin aşırı ekspresyonu, proliferatif belirteçlerin (Ki67, siklin D1, P16 kaybı, siklin
E ve siklin B1), yüksek anjiyogenez belirteçleri (microvessel density, VEGFR ve
matriks metalloproteinazlar) ve düşük apoptotik belirteçler (apoptotik indeks, fas
hücre yüzey reseptörü ve kaspaz-3). Bu faktörler akciğer kanserinin biyolojisine yeni
bir klinik anlayış getirmişlerdir ve bu biyobelirteçlerle halen yapılmakta olan prospektif
çalışmaların, prognostik ve terapödik etkilerinin olması muhtemeldir.
AKCĠĞER KANSERĠNDE TEDAVĠ MODALĠTELERĠ
Akciğer kanserinin tedavisinde tüm konvansiyonel modaliteler (cerrahi,
radyoterapi ve kemoterapi) tek başına yada kombinasyonda yoğun bir şekilde
çalışılmıştır.
İmmünoterapi ve radyo-etiketli monoklonal antikorlar gibi daha yeni
modalitelerde gene araştırılmaktadırlar.
CERRAHĠ
Eğer rezektabl ise, KHDAK cerrahi olarak tedavi edilmelidir
(81)
. Ancak, tüm
akciğer kanserli hastaların yaklaşık %20'si cerrahiye aday gösterilmekte ve bunların
%90'ı
rezektabl
olabilmektedir.
Cerrahinin
genel
olarak
kabul
görmüş
kontraendikasyonları; tümörün supraklaviküler lenf nodu dahil hemitoraks dışına
yayılımı, malign plevral efüzyon, mediastinal uzanım, rekürren larenjeal sinir
invazyonu, mediastinal lenf nodu tutulumu, medikal inoperabilite ve hastanın
23
cerrahiyi reddetmesidir (82).
Tam rezeksiyon (cerrahi sınır negatif ve bölgesel lenf nodu tutulumu yok)
uygulanmış olan hastalarda 5-yıllık sağkalım klinik evre IA için %60-70, IB için %5060 ve IIA için ise gene %50-60 civarındadır. İlerlemiş evrelerde, tümör yayılımı ve
lenf nodu tutulumuna bağlı olarak total eksizyon şansı azalmakta ve bunun
sonucunda 5-yıllık sağkalım kötüleşmektedir (83,84).
Sınırlı evre hastalıkta VATS ile sınırlı wedge rezeksiyon iyi sonuçlar doğursa
da tercih edilen prosedür eğer mümkünse lobektomi artı lenf nodu örneklemesidir.
Eğer lezyon santral yerleşimli ve ana bronşa yakınsa total pnömonektomi
gerekmektedir, ancak bu durumda preoperatif ve postoperatif pulmoner fonksiyon
dikkatlice
değerlendirilmelidir.
durumlarda,
radyoterapinin
Cerrahinin
tedaviye
primer
preoperatif
tedavi
veya
olarak
düşünüldüğü
postoperatif
düzende
eklenmesi hususunda ciddi bir ilgi mevcuttur. Preoperatif radyoterapi çalışmalarda
sıklıkla kullanılmış (özellikle apikal tümörlerde) olsa da, çoğu çalışmada sağkalım ve
rezektabilitede belirgin bir iyileşme gösterilememiştir (85, 86).
Cerrahi palyatif amaçla da kullanılabilir ancak bu amaçla endikasyonu çok
kısıtlıdır.
KEMOTERAPĠ
Pek çok bronkojenik kanser tek ajan kemoterapiye cevap verse de bu nadiren
tam cevaptır ve tipik olarak kısa sürelidir. En etkili tek ajan ilaç halen sisplatindir.
1990'lardan itibaren vinorelbin, paklitaksel, gemsitabin, dosetaksel ve irinotekan gibi
yeni ajanlar KHDAK tedavisinde tek ajan olarak veya platinlerle kombine tedavide
kullanılmışlardır
(87-92)
. Bu ajanlar tek başlarına orta derecede (%20-50) cevap
gösterirken, platinlerle kombinasyonda daha iyi cevap ve 5-yıllık sağkalım oranları
sağlamaktadırlar.
RADYOTERAPĠ
Postoperatif radyoterapinin, cerrahi sınır negatif ve lenf nodu tutulumu
olmayan olgularda faydası gösterilememiştir. Ancak, postoperatif radyoterapinin lenf
nodu pozitifliğinde ve rezidüel lokal hastalıkta 3- ve 5-yıllık sağkalımı ve lokal
24
kontrolü iyileştirdiği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir (93,94).
Eksternal radyoterapiye sistemik kemoterapinin eklenmesiyle lokal kontrol ve
sağkalım avantajının gösterilmesi, bu iki modalitenin kombinasyonunu lokal nükste
ve inoperabl hastalıkta yeni standart tedavi konumuna taşımıştır. Ancak bu iki
modalitenin en doğru zamanlaması (ardışık veya eşzamanlı) hususu henüz net
değildir ve radyoterapi sahalarının ve zaman-doz ilişkisinin net tanımı kanıtlanmış
değildir.
KONVANSĠYONEL RADYOTERAPĠ TEKNĠKLERĠ
Volüm, Alanlar ve IĢın Düzenlemeleri
Tedavi edilecek volüm ve radyoterapi sahaları, primer tümörün yerleşimine,
büyüklüğüne, lenfatik drenaj alanlarına, histolojik tipe ve mevcut cihaz ve ışın
enerjilerine göre ayarlanmaktadır.
Akciğer kanserinin tedavisinde kullanılan tipik radyoterapi alanı, primer tümör
volümünü ve komşu mediasteni içeren karşılıklı paralel ön-arka mediastinal
sahalardan oluşur. Tipik olarak AP/PA saha dizaynı, her hangi bir gros tümör
etrafında 2 cm sınırla ve eğer ışınlanacaksa elektif lenf nodlarının etrafında 1 cm
sınırla ayarlanır. Primer tümör volümüne ve tutulmuş lenfatiklere 45-50 Gy
sonrasında ek doz sahası planlanır. Düzensiz şekilli alanlar tercih edilmelidir ve
normal
dokuları
mümkün
olduğu
kadar
korumak
için
özel
ikincil
bloklar
kullanılmalıdır.
Eğer tedavi sahalarına potansiyel lenfatik drenajda dahil edilecekse şu
hususlar önerilmektedir;
1. Eğer primer tümör üst lobda ise, aynı taraf supraklaviküler bölge de
tedavi sahasına dahil edilmelidir ve alt saha sınırı karinanın 5-6 cm
altına çekilmelidir.
2. Eğer primer tümör orta veya alt lobda ise ve mediastinal LAP yoksa
supraklaviküler bölgeyi tedavi etmeye gerek yoktur.
3. Eğer BT' de veya mediastinoskopide gösterilmiş gros üst mediastinal
tümör varsa, ayni taraf supraklaviküler bölge de tedavi sahasına dahil
25
edilmelidir.
4. Aynı taraf hilus genellikle ışınlanan volüme dahil edilir ancak eğer
kontralateral hiler bölge nodları tutulu değilse karşı hilus saha dışı
bırakılır.
5. Eğer indüksiyon kemoterapisi uygulanmışsa primer tümör volümünün
tanımı kemoterapi öncesi belirlenen volüme göre yapılmalıdır.
Geleneksel radyoterapi saha dizayn örnekleri Şekil 6’ da görülmektedir.
ġekil 6. KHDAK radyoterapisinde primer tümörün anatomik yerleşimine göre
kullanılan saha örnekleri.
Çeşitli çalışmalarda, klinik evre I seçilmiş KHDAK' li vakalarda, bölgesel
lenfatiklere elektif ışınlama yapılmadığında, yapılanlarla benzer tümör kontrolü ve
sağkalım görülmüştür ve bu nedenle elektif nodal ışınlama bu çalışmalarca
önerilmemektedir (95-97).
Çoklu alanlar ve açılı alanlar spinal kord dozunu 45 Gy altında tutarken yeterli
tümör dozu sağlarlar. Açılı saha simülasyon filmleri Şekil 7' de görülmektedir. Korddışı oblik sahalar bazen tüm mediasteni içermemektedir.
26
ġekil 7. Açılı saha simülasyon filmleri.
Göğüs yüzeyinin eğimi, tedavi sahası üzerinde değişen kaynak tümör
mesafesine ve dolayısı ile eşit olmayan doz dağılımına yol açar; bu kompansatör
filtrelerin kullanımıyla düzeltilir.
Lateral alanlar bazı merkezlerde primer tümör ve hiler ve mediastinal lenf
nodlarına ek doz vermek amacıyla kullanılmaktadır. Ancak, göğüsün lateraldeki
kalınlığı nedeniyle, bu alanlardan uygulanacak doza bağlı olarak, normal akciğer
dokusuna belirgin olarak daha fazla ışın dozları verilmiş olur.
Posterior spinal kord blok kullanımı (5 yarı-değer kat, 2cm genişlik) mediasten
dozunun azalması nedeniyle tercih edilmemelidir.
Tümör Dozları
KHDAK' de, tümör evresi, hastanın durumu ve radyoterapi fraksiyonasyonuna
bağlı olarak 1.8-2 Gy fraksiyonla 50-79.2 Gy tümör dozları uygulanmaktadır.
Ancak unrezektabl, lokal ileri evre KHDAK tedavisinde son 30 yıldır
kullanılagelmiş standart radyoterapi dozu RTOG 73-01 çalışmasında öngörülen
günlük 2 Gy fraksiyonlarda toplam 60 Gy' dir (98).
Çoğu “split-course” fraksiyonasyon şemasında 2-3 haftada 25-30 Gy tümör
dozu (2.5-3 Gy fraksiyonlarla) verilmekte ve iki tedavi arasında 2-4 haftalık dinlenme
periyodu uygulanmaktadır.
Hiperfraksiyone radyoterapi (2X 1.2-1.5 Gy/gün) normal dokularda morbiditeyi
artırmadan tümöre daha fazla radyoterapi dozları vermek üzere (79.2 Gy)
27
denenmiştir (15).
Akselere fraksiyonasyon ile (1.5-1.6 Gy bid veya tid) 50-79.2 Gy dozlar, bir faz
II randomize olmayan çalışmada test edilmiş
(99)
ve sonuçlar diğer RTOG
(14, 100)
çalışmalarıyla benzer bulunmuştur.
Üç Boyutlu Konformal Radyoterapi
Akciğer kanserinde, yüksek radyoterapi dozlarının daha az morbiditeyle
verilmesine imkan sağlayan, 3-boyutlu konformal radyoterapi teknikleri detaylı olarak
tanımlanmıştır
(101, 102)
. 3-boyutlu konformal radyoterapi kullanılarak yapılmış pek çok
çalışma göstermiştir ki; evre I-III akciğer kanseri tedavisinde 60 Gy ötesine çıkılmış
dozlar daha iyi sağkalım ve lokal kontrol oranları sağlamaktadır (103, 104).
Gros tümör volümünün büyüklüğünü belirlerken gerçek tümör ile postobstrüktif
atelektazi veya pnömoninin ayrımını yapabilmek önemli bir problemdir. Hedef
volümün sınırlanmasında klinisyenler arasında önemli farklılıklar görülmüştür
(105)
.
Radyologla konsültasyon önemli bir katkı sağlamamaktadır. MRG ve PET gibi
görüntüleme yöntemleri, tümör sınırlarının belirlenmesinde daha fazla katkıda
bulunabilir (70).
Akciğer kanserinde klinik hedef volümün (CTV) belirlenmesi zordur. Genel
olarak, primer gros tümör volüme (GTV) önemli bir klinik hedef volüm sınırı
eklenmemektedir.
Akciğer kanseri cerrahi piyeslerinin değerlendirildiği bir çalışmada, Giraud ve
ark.
(106)
hastaların %95' inde mikroskobik tümörü kapsamak üzere (CTV) GTV
etrafına, adenokanser için 6 mm, skuamöz hücreli kanser için ise 8 mm sınır
eklemenin gerekli olduğunu bildirmiştir.
Aynı taraf hiler veya mediastinal lenf nodları da tedavi edilecekse, bunlar da
CTV içerisine dahil edilmelidir. Lenf nodları 1.5cm'den büyük olduğunda, %90
olasılıkla patolojik tutulum gösterdiğinden, mutlaka GTV içine katılmalıdır.
Planlanan hedef volüm (PTV) ve tedavi edilen volüm hesaplanırken, tümörün
ve normal organların solunumla hareketi de dikkate alınmalıdır. Aktif solunum
kontrolü
(109)
(107)
, eş zamanlı tümör izleme sistemi
(108)
ve derin solunumda nefes tutma
gibi çeşitli sistemler bu belirsizliği azaltmak için değerlendirilmektedirler.
28
Konturlarının çevrelenmesi gereken kritik organlar genellikle akciğerler, kalp,
spinal kord, özofagus, karaciğer, brakiyal pleksus ve cilttir.
İstenilen doz dağılımını sağlamak için başlangıçta ön/arka alanlar kullanılır,
takiben açılı alanlar ve sonrasında daha da küçültülmüş volümde açılı alanlar
kullanılır. Akciğer kanseri tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama
örnekleri şekil 8’de verilmiştir.
ġekil 8. KHDAK tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri.
Başlangıçtaki primer tümör ve nodal dokular için (PTV 1) 50 Gy doz; daha
sonra primer tümör ve tutulu aynı taraf veya mediastinal lenf nodlarını içeren PTV 2
için 65-80 Gy doz verilir.
Doz dağılımı ve doz volüm histogramlarının analizi sırasında, hedef volümün
kapsanmasına ve belirli bir dozu alan normal doku volümünün ayarlamasına özellikle
dikkat edilmelidir. Akciğerlerin radyasyon toleransının düşük olması (20 Gy)
nedeniyle, elektif nodal doku ışınlaması ihmal edilerek veya primer tümör ve nodal
volüm alanlarının elektif tedavisinde daha az doz verilerek, normal akciğer dozu
azaltılmaya çalışılmıştır (102, 110).
Üç-boyutlu konformal radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda radyasyon
pnömonisi açısından en önemli prognostik faktörler; tüm akciğerin aldığı volüm
yüzdesinin 20 Gy' den fazla olması, toplam ortalama akciğer dozu ve primer tümörün
lokalizasyonudur (üst veya alt lob). Toplam akciğer volüm yüzdesinin, 20 Gy' den
fazla doz almasıyla pnömoni şiddeti arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur
29
(111)
.
Biyofiziksel veya biyolojik fonksiyon modelleri kullanılarak yapılan yoğunluk
modülasyonlu radyoterapi (IMRT), hedefteki doz düzensizliklerini sınırlar ve doz
artırımı sağlayarak lokal tümör kontrol olasılığını artırır.
Brakiterapi
Brakiterapi, lokalize, büyük ve unrezektabl tümörlerde primer tedavi olarak
veya eksternal radyoterapiye boost amacıyla (üç defa 5 Gy' lik fraksiyonlarda veya
tek 10 Gy'lik fraksiyonda), uygun bir alternatif olarak düşünülebilir
(112,113)
.
Endikasyonları; torasik semptom varlığı (endobronşial tümör veya obstrüktif
pnömoniye
bağlı dispne), toraksa daha
önceden
yüksek doz radyoterapi
uygulanması ve endobronşiyal veya endotrakeal lezyon varlığıdır.
TEDAVĠ YAN ETKĠLERĠ (114)
Akut Yan Etkiler
Akut toksisite (radyoterapi uygulanması süresince oluşan veya tedavinin
bitiminden 1 ay sonra ortaya çıkan) özofajit, öksürük, cilt reaksiyonları ve
yorgunluktan ibarettir.
Akut radyasyon özofajiti radyoterapinin 3. haftasında, yaklaşık 30 Gy dozda
başlar. Radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu özofagus sekellerini artırır.
Akut özofajit tedavisi mukozal anestetikleri (visköz lidokain) ve irrite olmuş
yüzeyleri örten ajanları (süspansiyon ve likid antiasitler) içermektedir. Likid
aneljezikler özellikle kombine kemoterapi ve toraks radyoterapisinde gereklidir.
Semptomlar geçmezse ve beslenme durumu bozulursa nazogastrik tüp, geçici
gastrostomi veya intravenöz hiperalimentasyon gerekebilir. Moniliazis ekarte
edilmelidir ve eğer varsa uygun tedavi verilmelidir (Nistatin).
Öksürük (bronşiyal mukozal irritasyona bağlı) sıktır; ama çoğunlukla şiddetli
değildir. Antitüssif tedavi kodein fosfat ile birlikte veya olmaksızın genellikle etkilidir.
Radyasyon pnömonisinin akut fazının tedavisi yatak istirahati, bronkodilatör
kullanımı ve kortikosteroid tedaviden oluşmaktadır. Şiddetli vakalarda pozitif basınçlı
oksijen kullanılabilir. Sekonder enfeksiyon olmadıkça antibiyotikler kullanılmaz. Akut
30
semptomların kontrolünden sonra kortikosteroidler birkaç haftalık periyotta azaltılır.
Steroidlerin ani kesilmesi akciğerin subklinik radyasyon hasarının aktivasyonuna yol
açabilir.
Lhermitte sendromu % 10-15 hastada görülüp, geçicidir ve klinik önemi yoktur.
Megavoltaj tedaviyle cilt reaksiyonları hafiftir; topikal nemlendirici kremler ve
merhemlerle kaşınma ve kuruluk giderilebilir.
Geç Yan Etkiler
Geç sekeller; pnömoni ve pulmoner fibroz (semptomatik ve radyografik),
özofagus darlığı, kardiyak sekeller (perikardiyal eftizyon, konstrüktif perikardit,
kardiomyopati), spinal kord miyelopatisi ve brakiyal pleksopatiyi içermektedir.
RTOG çalışmalarında en sık yayınlanan sekel, pnömoni (yaklaşık %10 grade
II, ve %4.6 grade III) ve pulmoner fibrozdur (yaklaşık %20 grade II, ve %8 grade III
ve daha fazla).
Radyasyon pnömonisi için eşik doz değeri 20-22 Gy' dir. Radyasyon
pnömonisi insidansı ve derecesi toplam doz, fraksiyonasyon ve ışınlanan akciğer
volümüne bağlıdır.
Darlık, ülserasyon, perforasyon ve fistül oluşumu gibi uzun dönem özofagus
problemleri, yaklaşık %5-15 vakada görülür. Graham ve ark. 3-boyutlu konformal
radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda, özofagusa 55 Gy' den fazla doz verilmesiyle
özofagus sekellerinin (darlık gibi) arttığını göstermiştir.
Yüzde 5 özofagus hasar insidansı için önerilen doz 30 fraksiyonda 63 Gy olup,
66.5 Gy (30 fraksiyon) verilmesi durumunda insidansı %50'dir. Geç özofagus
komplikasyonları sisplatin kemoterapisiyle birlikte verilen brakiterapiyle artmaktadır .
Karboplatin ve konvansiyonel veya akselere fraksiyonasyon kombinasyonu
sadece radyoterapiye göre artmış hematolojik ve özofagus morbiditesine yol
açmaktadır.
Akciğer kanserinde radyoterapiye bağlı kardiyak hastalık düşüktür. En sık
perikardit görülür. Çeşitli kemoterapi ilaçları, doksorubisin gibi, radyasyonla birlikte
sinerjistik kardiyotoksisiteye yol açarlar. Bu ilaçlarla birlikte radyoterapi uygulanırken
31
çok dikkatli olunmalıdır.
Spinal kord miyelopatisi 1.8-2 Gy fraksiyonla 45 Gy dozdan fazla dozlarda
oluşur. Toplam radyasyon dozu, ışınlanan kord uzunluğu ve fraksiyon şeması bunun
oluşumunda önemli faktörlerdir.
4. LOKAL ĠLERĠ ĠNOPERABL KHDAK' DE TEDAVĠ
Farklı tedavi modalitelerinin evre I, II, ve IV hastalıktaki rolü tam olarak
oturmuş olsa da, evre III hastalığın tedavisi henüz tanımlanabilmiş değildir ve halen
araştırılmaktadır.
Cerrahi, günümüzde, erken evre KHDAK' inde en iyi tedavi şansını sunsa da
primer tümörün komşu yapılara direk uzanımı, mediastinal lenf nodlarına veya uzak
metastaz varlığına bağlı olarak, lokal ileri hastaların yalnızca ufak bir bölümü
rezeksiyon için uygun olabilmektedirler
(115)
. Bu sebeple hastaların çoğu cerrahi-dışı
tedavi yöntemlerle tedavi edilmektedirler.
Yetmişli yıllarda yapılan klinik çalışmalar radyoterapinin etkinliğini ortaya
koymuştur ve radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih
edilen yöntem olmuştur. Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca
%5-7'lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9).
Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması
kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek
çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK
hastalarında kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye
olan üstünlüğünü göstermiş; iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda
kemoradyoterapiyi standart tedavi olarak önermiştir (10-14).
Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi
yaklaşımı olarak kabul edilse de radyoterapi ve kemoterapinin uygulama sırası büyük
bir belirsizlik konusudur
(9)
. Ardışık yaklaşımın faydalı etkisi büyük ölçüde sistemik
metastazların eradikasyonuna bağlı iken, eşzamanlı kemoradyoterapi ile tedavi olan
hastalarda lokal kontrolün iyileştirilmesi daha iyi sağkalımla sonuçlanmaktadır
(9)
.
Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapisinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine
edilmesi teorik olarak çekicidir; çünkü gizli uzak metastazlar eradike edilirken aynı
32
zamanda primer lezyonunda etkili bir şekilde kontrol altına alınabilmesi mümkündür
(9,16)
.
a. ĠNDÜKSĠYON KEMOTERAPĠSĠ SONRASI RADYOTERAPĠ
Birkaç merkez tarafından sunulan umut verici faz II veriden sonra
(116-119)
,
Cancer and Leukemia Group B (CALGB), 1990 yılında, indüksiyon kemoterapisi
(sisplatin ve vinblastin) sonrası radyoterapiyi tek başına radyoterapi ile karşılaştırdığı
bir dönüm noktası olan kontrollü randomize çalışmasını yayınladı. Deney kolundaki
hastalar aynı radyoterapiye (6 haftada 30 fraksiyonla 60 Gy) ek olarak 2 kür
kemoterapi almıştı. Genel sağkalım deney kolu lehine daha olumluydu (medyan
sağkalım 13,8' e 9,7 ay, p=.0066) ve böylece lokal ileri KHDAK tedavisinde yeni bir
standart getirilmiş oldu (Tablo 6) (9, 120).
CALGB çalışmasından kısa bir süre sonra 3 kür kemoterapiyi (vindesin,
siklofosfamit, sisplatin ve lamustin) takiben 45 günde 25 fraksiyonda 65 Gy
radyoterapi ile aynı şemadaki tek başına radyoterapinin karşılaştırıldığı randomize bir
Fransız çalışması yayınlanmıştır. İki yıl sonunda, uzak başarısızlık oranları
kemoterapi kolunda daha iyi çıkarken; sağkalım oranları açısından iki grup arasında
anlamlı bir fark görülmemiştir (deney grubu %21, kontrol grubu %14, p=.08) (16*7).
Diğer taraftan, 5. yılda giderek açılan uzak başarısızlık farkına (%49'a %70) ek
olarak sağkalımda da kemoterapi kolu lehine bir fark (%'6'ya %3, p<.001) ortaya
çıkmıştır (121).
Ardışık uygulanan kemoterapi ve radyoterapi her çalışmada başarılı olarak
gösterilememiştir. Radyoterapi öncesi 3 kür sisplatin ve etoposit uygulanan 58
hastanın değerlendirildiği küçük bir çalışmada sağkalım kemoradyoterapi lehine
iyileşme eğiliminde olsa da (medyan sağkalım 52 haftaya 36 hafta p<.11) bu fark
istatistiki anlamlılığa ulaşamamıştır
uymayan şemaların denendiği
kullanıldığı
(124,125)
(122)
. Güncel standart tedavi kılavuzlarına
(123,124)
, platin tabanlı olmayan kemoterapinin
veya çok az sayıda hasta kullanılan
yine indüksiyon kemoterapi avantajı gösterilememiştir.
33
(126)
diğer çalışmalarda da
Tablo 6. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla yalnız RT ile yapılmış randomize çalışmalar
Sağkalım
Hasta
ÇalıĢma
sayısı
KT
KRT
RT
Yorum
CALBG 8433
165
CDDP/VNB
13.7 AY
9.6 ay
7 yılda P:0.012
Le Chevalier ve ark
353
VCPC
%6 (5-Y)
%3 (5-Y)
P <0.02
Crino ve ark
61
CDDP/VP16
52 hafta
36 hafta
P <0.11
Mayo Klinik
114
MACC
317 gün
131 gün
P >0.2, non-platin KT
EORTC
64
CDDP/VND
12 ay
12 ay
P :0.28, split course RT
RTOG 88-08
458
CDDP/VNB
13.2 ay
11.4 ay
P :0.04, 3. Kolda
hiperfraksiyone RT
Kim ve ark
89
CDDP/VP16/VNB
13.8 ay
8.5 ay
Anlamlı değil
Trovo ve ark
111
MACP
10.03 ay
11.74 ay
Anlamlı değil, nonplatin KT, her iki kolda
toplam 45 Gy RT
Bu belirsizlik, kombine kemoradyoterapinin yalnız radyoterapiye kıyasla daha
üstün sağkalım avantajı sağladığını gösteren 3 ayrı meta-analizin yayınlanmasına
neden olmuştur
(13,127,128)
. Ancak bu meta-analizlerden ikisinde
(127,128)
yalnızca
sisplatin-bazlı kemoterapinin avantajı gösterilmiştir. Öte yandan, bu analizler ardışık
veya eşzamanlı kemoradyoterapiden hangisinin daha faydalı olduğu sorusunu
cevapsız bırakmıştır. Bu meta-analizlerin sonuçları, birinde sisplatin ve vinblastin
diğerinde ise mitomisin, ifosfamit ve sisplatinden
(129)
(14)
,
oluşan indüksiyon kemoterapisi
uygulanan diğer iki çalışma tarafından da doğrulanmıştır. İkinci çalışmada,
indüksiyon kemoterapisi almış grupta yalnız radyoterapi alan gruba kıyasla daha
fazla toksisiteye rağmen, hayat kalitesinde anlamlı bir iyileşme (p=.0002) ve
sağkalımda iyileşme eğilimi (11,7'ye 9,7 ay, p=.14) gösterilmiştir.
Yakın zamanda, diğer araştırmacılar hiperfraksiyone radyoterapi (130), akselere
hiperfraksiyone radyoterapi
kemoterapi
(132)
(131)
veya indüksiyon kemoterapisine ek olarak adjuvan
kullanılarak sonuçları daha da iyileştirmek üzere girişimde
bulunmuşlardır ancak indüksiyon kemoterapisi sonrası standart radyoterapiye
üstünlük gösterememişlerdir.
34
b. ARDIġIK KEMORADYOTERAPĠYE KIYASLA EġZAMANLI
KEMORADYOTERAPĠ
Ardışık kemoradyoterapinin geliştirildiği sırada, eşzamanlı kemoradyoterapi
stratejisinin test edildiği pek çok çalışma başlatılmıştır (Tablo 7). Bu yaklaşım lokal
kontrolü artırmaktaydı ve randomize çalışmalarda etkinlik bakımından yalnız başına
radyoterapiden üstün çıkmaktaydı. Bugüne kadar yapılmış çalışmalardan biri dışında
hepsi eşzamanlı kemoradyoterapinin daha üstün olduğunu göstermiştir. Furuse ve
(133)
ark
, sisplatin, vindesin ve mitomisin C içerikli kemoterapiyi indüksiyon veya
eşzamanlı tedavide test etmiş, eşzamanlı kol lehine medyan sağkalımda 3 aylık bir
iyileşme (16,5 aya 13,3 ay, p= .04) ve neredeyse iki katı kadar 5-yıllık sağkalım oranı
(%16'ya %9) saptamıştır.
Bu sonuçlar, RTOG' nin ardışık (sisplatin ve vinblastini takiben 60 Gy
radyoterapi), günde tek doz radyoterapi ile eşzamanlı (radyoterapi ile birlikte aynı
kemoterapi) ve günde iki doz radyoterapi ile eşzamanlı (sisplatin ve oral etopositle
birlikte günde iki fraksiyonda toplam 69,6 Gy radyoterapi) uygulamadan oluşan üç
kollu 9410 numaralı çalışmasında da desteklenmiştir. Dördüncü yılda, sağkalım
ardışık kemoradyoterapi ile kıyaslandığında günde tek doz kemoradyoterapi lehine
çıkmıştır (%21'e karşı %12, p=.046). Günde iki fraksiyonda radyoterapi uygulanan
kolda da sağkalımda iyileşme yönünde bir eğilim gösterilmiş ancak bu istatistiki
anlamlılığa ulaşmamıştır (%17’ lik 4-yıllık sağkalım, p=.296) (134).
Bu çalışmalara ek olarak Çek Cumhuriyeti’ nde yapılan randomize faz II bir
çalışmada da eşzamanlı uygulamanın ardışık uygulamaya üstünlüğü gösterilmiştir
(135)
.
Ancak, Fournel ve ark
(136)
, bu konuda tam tersi sonucu yayınlamıştır.
Çalışmada gruplardan birine radyoterapi öncesi sisplatin ve vinorelbinden oluşan
indüksiyon kemoterapi, diğerine ise radyoterapi ile birlikte eşzamanlı olarak sisplatin
ve etoposit verilmiştir. Eşzamanlı kol kemoradyoterapi sonrası ayrıca ek iki kür
sisplatin ve vinorelbin almıştır. Sonuçta iki grup arasında sağkalım açısından anlamlı
bir fark bulunamamıştır.
Bu
çalışmalardan
ortaya
çıkan
diğer
bir
sonuçta
eşzamanlı
kemoradyoterapide ardışık uygulamaya kıyasla artmış akut toksisitedir. Özellikle,
eşzamanlı kemoradyoterapi yüksek ciddi akut özofajit oranlarına sahiptir. Öte yandan
eşzamanlı uygulamada geç sekeller daha az görülmüştür.
35
Tablo 7. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla eşzamanlı kemoradyoterapi ile yapılmış randomize çalışmalar
ÇalıĢma
Furuse ve ark
Hasta sayısı
(133)
RTOG 94-10
(134)
Zemanova ve ark
GLOT-GFPC
(135)
NPC 95-01
(136)
320
595
98
212
ArdıĢık
CDDP/VND/MMC
CDDP/VNB
CDDP/VNB
CDDP/VNB
EĢzamanlı
CDDP/VND/MMC
CDDP/VNB
CDDP/VP16
60 Gy
66 Gy
60 Gy
66 Gy
396 Gün
13.8 Ay
619 Gün
15 Ay
0.02
0.41
KT
CDDP/VNB
b
CDDP/VP16
RT
ArdıĢık
56 Gy
EĢzamanlı
56 Gy
60 Gy
60 Gy
a
66 Gy
Sağkalım
ArdıĢık
13.3 Ay
EĢzamanlı
16.5 Ay
14.6 Ay
17.0 Ay
15.2 Ay
P değeri
0.04
0.046
a
RT 6 haftada günlük iki sefer 1.2 Gy’lik fraksiyonlarda yapılmıştır
b
Bu koldaki hastalar KRT sonrası CDDP ve VNB almıştır
c. ĠNDÜKSĠYON KEMOTERAPĠSĠ SONRASI EġZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ
Eşzamanlı kemoradyoterapi, yeterli performansı olan ve düşük komorbiditeli
hastalarda güncel standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Öte yandan, indüksiyon
kemoterapinin düşük uzak başarısızlık oranlarına sahip olduğu da gösterilmiştir
(11)
ve kemoterapinin radyoterapi ile birlikte tam dozda verilmesi mümkün değildir.
Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine
edilmesi teorik olarak çekicidir. RTOG' nin 88-04 numaralı faz 2 çalışmasında,
radyoterapi öncesi ve radyoterapi ile birlikte sisplatin ve vinblastin uygulamış; bu
rejimin tolerabl olduğu ve bu uygulama şeklinin ileri araştırmayı hak ettiği sonucuna
varılmıştır. Bir yıllık sağkalım oranı 29 hastada %68 bulunmuştur
faz 2 çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir
36
(16,138,139)
(137)
. Yapılan diğer
. Ancak, Pujol ve ark
(140)
, etoposit, ifosfamit ve sisplatinden oluşan yoğun bir indüksiyon rejimi kullanarak
myelosüpresif toksisitenin doz-kısıtlayıcı faktör olduğunu tespit etmiş ve bu tedavinin
devamını desteklememiştir.
Aslında indüksiyon kemoterapinin eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesi
gerçektende caziptir ancak kullanılan tedavi rejimleri merkezler arasında belirgin
olarak değişmektedir. CALGB, yeni sitotoksik ajanları da dahil etmek ve faz III
çalışmalarda kullanılmaya değer bir rejimi saptamak gayesiyle, 3 farklı rejimi test
eden randomize bir faz 2 çalışma yapmıştır
(141)
. Her üç grupta da sisplatin bazlı
kemoterapi kullanılmaktaydı ve radyoterapi günlük 2Gy'lik fraksiyonlarda 6-7 haftada
toplam 66 Gy' den oluşmaktaydı. Her bir kola gemsitabin, paklitaksel veya
vinorelbinden biri eklendi. Her üç kol sırasıyla %28, %19 ve %23'lük 3-yıllık oranlarla
benzer sağkalım sonuçları ortaya koymuş; ancak gemsitabin kolunun indüksiyon
bölümünde daha fazla miyelosüpresyon ve eşzamanlı fazda daha çok akut özofajit
gözlenmiştir.
Socinski
ve
ark
(142,143)
,
bu
rejimlerin
eşzamanlı
kolunu
daha
da
yoğunlaştırabilmenin yollarını araştırmak ve 3-boyutlu konformal radyoterapinin doz
artırımı avantajından yararlanmak amacıyla bir çalışma planlamışlardır. Bu
çalışmada, paklitaksel ve karboplatin indüksiyon kemoterapisi ve 3-boyutlu konformal
radyoterapi ile 74 Gy konformal radyoterapi ve eşzamanlı kemoterapi kolları
karşılaştırılmıştır. Yetmiş dört 74 Gy dozda %6'lık bir grad 3-4 akut özofajit ve %6'lık
bir grad 2 geç özofajeal striktür insidansı saptanmıştır. Öte yandan, eşzamanlı
kemoradyoterapiye başlayan hastaların %92'si tedaviyi majör bir gecikme olmaksızın
tamamlamışlardır ve %87,5'i planlanan kemoterapiyi almıştır. Bu sayede tedavinin
uygulanabilirliği ortaya konulmuştur. Ayrıca araştırmacılar, 62 hastanın analizinde
cesaret verici bir sağkalım oranı ortaya koymuşlardır (%36'lık 4-yıllık sağkalım) (142).
5. AKCĠĞER KANSERĠ TEDAVĠSĠNDE DOSETAKSEL
Dosetaksel, bir Avrupa mantarı olan Taxus baccata’dan türetilen semisentetik
bir taksoiddir
(144)
,Dosetaksel bir taksan olarak tübüline bağlanıp, stabil mikrotübül
oluşumunu kolaylaştırarak ve depolimerizasyonu önleyerek interfaz ve mitotik hücre
fonksiyonlarını bozar ve hücre ölümüne neden olur. Tübüline olan afinitesi diğer bir
taksan olan paklitakselden yaklaşık 2 kat daha fazladır. Ayrıca dosetaksel, inkomplet
37
çapraz-dirençle ilişkilidir ve daha önce paklitaksel kullanmış hastalarda fayda
sağlayabilmektedir. Bunun tersi çok nadirdir (145).
Dosetakselin ileri evre KHDAK tedavisinde hem tek ajan
sisplatinle
(19-24)
(17,18)
hem de
veya gemsitabinle (25-28) ikili kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pek
çok klinik çalışmada gösterilmiştir.
Dosetakselin radyoduyarlaştırıcı etkisi de preklinik bir çalışmada akciğer
kanseri hücre serileri üzerinde gösterilmiştir. Bu radyoduyarlaştırıcı etki sitotoksik etki
için gerekli dozun altında gerçekleşmektedir
(29)
. Farelerde yapılan bir çalışmada,
dosetaksel radyoterapiye yanıtı, ilaç-ışın şemasına bağlı olarak değişen boyutlarda
artırmıştır. En iyi yanıt oranı, dosetaksele duyarlı tümörlerde, tek ve büyük doz
dosetakselin fraksiyone radyoterapiden bir gün önce uygulanması ile sağlanırken,
dosetaksele dirençli tümörlerde dosetakselin radyoterapi ile birlikte günlük olarak
eşzamanlı kullanımıyla elde edilmiştir (146).
a. EġZAMANLI TEDAVĠDE TEK AJAN DOSETAKSEL-RADYOTERAPĠ
KOMBĠNASYONU
Dosetakselin unrezektabl evre III KHDAK tedavisinde radyoterapi ile kombine
edilebilirliği pek çok faz 1 ve 2 çalışmada değerlendirilmiştir
(30-33)
. Dosetaksel 5-6
haftada 60-64 Gy radyoterapi ile eşzamanlı olarak haftalık 20-40mg/m2 dozlarda
uygulanmıştır. Özofajit ve asteni en sık bildirilen doz kısıtlayıcı toksisite olmuştur.
Sıklıkla bildirilen diğer yan etkiler grad 3-4 lenfositopeni ve radyasyon pnömonisidir.
Sisplatin
bazlı
indüksiyon
kemoterapi
sonrası
dosetaksel,
radyoterapinin uygulandığı faz 2 bir çalışmada değerlendirilmiştir
eşzamanlı
(138)
. Çalışmaya
daha önce tedavi almamış ECOG performans skoru 0-1 olan evre IIIA (N2) ve IIIB 50
hasta dahil edilmiştir. İndüksiyon kemoterapi (sisplatin 100 mg/m2 iv 2 kür 4 haftada
bir ve vinorelbin 25 mg/m2 iv haftada bir 8 hafta) sonrası cevap veren veya stabil
hastalığı olanlara radyoterapi (33 fraksiyonda 6,5 haftada toplam 66 Gy) ile birlikte
eşzamanlı 6 hafta haftada bir dosetaksel 25 mg/m2 iv uygulanmıştır. İndüksiyon
tedavi sonrası genel yanıt oranı %45 (hepsi parsiyel yanıt) idi. Konsolidasyon
kemoradyoterapi alan 40 hastada genel yanıt %45, stabil hastalık %15 oranındaydı.
Vakalarının %23' ünde grad 3 özofajit/ farenjit, %8'inde ise grad 3-4 pnömoni
gelişmiştir. Dosetaksel ve radyoterapinin kombinasyonu bu erken faz çalışmalarda
38
umut verici cevap oranları ve idare edilebilir toksisite profili sergilemiştir. Bu çalışma,
ileride yapılacak değişik kombinasyon ve şema çalışmalarına zemin oluşturmuştur.
b. DOSETAKSEL-PLATĠNUM VE EġZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ
Lokal ileri KHDAK tedavisinde eşzamanlı kemoradyoterapi uygulamasını
değerlendiren birçok faz I ve II çalışma, sisplatin ve dosetaksel kombinasyonunun
uygulanabilirliğini kanıtlamıştır (Tablo 8). Bu çalışmalarda objektif yanıt oranları %40
ile %90 arasında seyrederken tolerabilite kabul edilebilir düzeyde bildirilmiştir. Doz
kısıtlayıcı toksisite olarak özofajit bildirilmiştir (34-37).
Tablo 8. Dosetaksel, sisplatin ve radyoterapi kullanılan güncel multimodalite faz I/II çalışmalar
ÇalıĢma
Mudad
(34)
2
Popülasyon ve
KT, Doz (mg/m ),
Total RT
Genel
çalıĢma tipi
Ģema
(Gy)
yanıt (%)
19 unrezektabl
Dosetaksel, 15-25
evre IIIA veya IIIB
Sisplatin, 25
KHDAK hastası,
(Haftalık, 6 hafta)
Sağkalım
Medyan
1-yıllık
(ay)
(%)
60
37
10.5
-
60
70
23
74
60
90
-
-
63
75
-
-
Faz I
Segawa
33 unrezektabl
Dosetaksel, 20-45
(35)
evre IIIAN2 veya
Sisplatin, 30-40
IIIB KHDAK
(d1,8,29,36)
hastası, Faz I/II
Yamamoto
21 unrezektabl
Dosetaksel ve
(36)
evre IIIA veya IIIB
Sisplatin (doz
KHDAK hastası,
belirtilmemiş)
Faz I
(d1,8,15,29,36,43
veya d1,8,15,29,36)
Wu
(37)
16 unrezektabl
Dosetaksel, 0-30
evre IIIA veya IIIB
Sisplatin, 20
KHDAK hastası,
(her 6 haftada bir)
Faz I
Dosetakselin karboplatinle kombine edildiği faz I bir çalışmalarda ise
(38-41)
,
özofajit doz kısıtlayıcı toksisite olmuştur ve dosetakselin minimum tolere dozu
karboplatinle
(AUC
2)
birlikte
kullanımda
20
mg/m2
olarak
belirlenmiştir.
Değerlendirilen 25 hastada objektif yanıt oranı %60 olarak bildirilmiştir.
Dosetaksel ve karboplatinle eşzamanlı kemoradyoterapinin değerlendirildiği,
39
yakın zamanlı bir faz 2 çalışmada, hastalara 6 haftalık radyoterapi (2Gy fraksiyonda
60 Gy) ile birlikte 6 hafta dosetaksel haftalık 15 mg/m2 ve D1, 29'da karboplatin
(AUC 5) uygulanmıştır
(41)
. Çalışmaya dahil edilen 47 hastanın yalnızca ikisinde grad
4 hematolojik toksisite tespit edilmiştir. Radyasyona bağlı özofajit hafif olmuştur (17
grad 0, 16 grad 1 ve 14 grad 2) ve iştahsızlık dışında hiçbir grad 3-4 non-hematolojik
toksisite bildirilmemiştir. Medyan sağkalım 16,6 ay ve hastaların %66'sında parsiyel
yanıt gözlemlenmişti. Üç-yıllık sağkalım oranı %14,8 bulunmuştur. Bu çalışmalar
göstermiştir ki, dosetaksel ve karboplatin kombinasyonu lokal ileri KHDAK
tedavisinde uygun ve tolerabl bir yaklaşımdır.
c. ĠNDÜKSĠYON DOSETAKSEL-PLATINUM KEMOTERAPĠSĠ SONRASI
ESZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ
Dosetaksel, sisplatin kombinasyonu pek çok randomize çok merkezli faz II
çalışmada
eşzamanlı
kullanılmıştır
kemoradyoterapi
öncesi
indüksiyon
rejimi
olarak
da
(147-149)
. Kemoterapi almamış performans skoru 1 olan 108 inoperabl
evre IIIA (Multipl N2 tutulumlu) veya evre IIIB (gros damar invazyonu, plevral veya
perikardial efüzyonu olmayan) KHDAK' li hasta, 2 kür sisplatin (21 günde bir 40
mg/m2 D1,2) ve dosetaksel (21 günde bir 85 mg/m2 D1) içerikli indüksiyon
kemoterapi almışlardır. Kemoterapi sonrası tekrar evrelemede stabil hastalığı olanlar
veya objektif yanıt gösterenler radyoterapi (60 Gy) veya radyoterapi+/- dosetaksel (6
hafta haftada bir gün 20 mg/m2) almak üzere randomize edilmişlerdir. İndüksiyon
fazının bitiminde hastaların %44'ü (%95 CI:34,2-52,9) parsiyel yanıt göstermiş olup,
%86'sında hastalık kontrolü (parsiyel yanıt ve stabil hastalık) sağlanmıştır. Grad 3-4
toksisite nötropeni (%46), febril nötropeni (%4), diyare (%1) ve dispne (%1) olarak
gözlemlenmiştir. Toplam 89 hasta sonraki tedaviyi almak üzere randomize
edilmişlerdir. Objektif yanıt oranı kombine grupta %58 iken yalnız radyoterapi
grubunda %48 olarak bulunmuştur. En sık grad 3-4 toksisite, kemoradyoterapi
grubunda %80 ve yalnız radyoterapi grubunda %20’lik oranla lenfositopeni olmuştur.
Grad 3-4 nötropeni hiçbir hastada saptanmamıştır. Genel ve 1-yıllık sağkalımlar
kemoradyoterapi kolunda 14,9 ay (%95 CI:10,0-22,2) ve %55,8 (%95 CI:39,9-70,2)
iken, radyoterapi kolunda 14 ay (%95 CI: 11,1-15,7) ve %58,7 (%95 CI:43,3-73)
olarak bildirilmiştir (147,148).
40
6. KEMORADYOTERAPĠNĠN RADYOBĠYOLOJĠK TEMELĠ
Kombinasyon Tedavisinin Amacı
Genel anlamda tüm kemoterapi ajanları birçok çalışmada radyoterapi ile
kombine edilmiştir. Bu çalışmaların ortak hedefi lokal kontrolde iyileşme ve/veya
uzak metastazların eradikasyonu ve normal dokuların korunmasıdır. Bu anlamda
başarılı olabilmek için kombinasyon rejimlerinin hedefe normal doku toleransını
aşmadan ulaşabilmesi gerekmektedir. Bu nedenledir ki; kombinasyon tedavisinin
faydasını değerlendirmede terapödik kazanç (indeks) önemlidir.
Terapödik Ġndeks
Hem radyasyon hem de kemoterapi ajanları tümör için sitotoksiktirler.
Radyasyon tedavi sahasındaki tümör ve normal dokulara zarar verirken, ilaçlar sahip
oldukları sistemik etkiden dolayı vücuttaki herhangi bir dokuyu etkileyebilirler. Bu
hasar iki ajan birlikte verildiğinde veya aynı dokuyu etkilediklerinde artmaktadır.
Genel anlamda, radyasyon ve ilaçların hem anti-tümör aktiviteleri hem de normal
doku hasarları yükseltilmiş dozlarda artmaktadır. Bu doz-etki ilişkisi sigmoidaldir ve
aynı anti-tümör etki ve normal doku hasar seviyesini oluşturacak dozlar arası oran
olan terapödik indeksin tahminini sağlamaktadır.
Terapödik olarak faydalı olabilmek için terapödik indeksin pozitif olması
gerekir (>1); ki bu ajanların hem tek başlarına kullanımı hem de kombinasyonlarının
tümöre normal dokudan daha fazla etkili olması anlamına gelir. Klinik bağlamda bir
tedavinin terapödik indeksi, belirli bir anti-tümör etki düzeyi ile kabul edilebilir normal
doku komplikasyonları arasındaki dengedir.
Ġlaç-Radyasyon EtkileĢim Mekanizmaları
1. BaĢlangıç Radyasyon Hasarının Artırılması
Radyasyon DNA molekülünde birçok lezyona neden olur ve bu radyasyon
hasarı için kritik hedeftir. Bu lezyonlara, tek-sarmal kırıklar, çift-sarmal kırıklar ve
DNA-protein çapraz bağları gibi örnekler sıralanabilir. Çift-sarmal kırıklar ve çiftsarmal kırıklar ile ilişkili veya çift-sarmal kırıkların bir sonucu olarak gelişen
kromozom aberasyonları hücre ölümüyle sonuçlanan ana hasarlardır
(150)
. Bu
nedenle DNA molekülünü radyasyon hasarına karşı daha duyarlı hale getirebilecek
41
herhangi bir ajan hücre ölümünü hızlandırabilir. Örneğin, Halojenli primidinler gibi
bazı ilaçlar DNA yapısına girerek DNA’ yı radyasyon hasarına daha fazla duyarlı hale
getirebilirler (151).
2. Hücresel Tamirin Engellenmesi
(152)
Hem subletal
hem de potansiyel olarak letal
(153)
radyasyon hasarı tamir
edilebilmektedir. Subletal hasar tamiri yaklaşık 1 saatlik bir yarı zamanla hızlı bir
süreçtir ve sonraki 4-6 saat içinde tamamlanır. Fraksiyone radyoterapide iki ışınlama
arası zaman aralığı DNA’ daki radyasyona bağlı çift-sarmal kırıkların tekrar birleşimi
ve tamirine olanak sağlamaktadır. Subletal hasar tamiri hücre sağkalım eğrisindeki
omuzun bir sonraki doz için kompanse edilmesi şeklinde vurgulanmaktadır.
Potansiyel olarak letal hasarın tamiri çevresel faktörlerin hücre bölünmesini
birkaç saatliğine önlediğinde gerçekleşmektedir (Örneğin in vitro olarak büyüyen
hücrelerin ışınlama sonrası plato fazda kalması gibi). Eğer bölünme engellenirse,
ışından birkaç saat sonra gerçekleşecek olan DNA replikasyonu sırasında
oluşabilecek DNA hasarının tamiri replikasyon olmadan mümkün olabilecektir.
Potansiyel olarak letal hasarın tamiri melanom gibi bazı tümörlerde radyasyona
dirençten sorumlu tutulan ana mekanizma olarak düşünülmektedir. Tamir, hasarlı
moleküllerin okside olmuş substratlara elektron aktaran türlerin redüksiyonu ile
restorasyonu veya homolog ve non-homolog rekombinant DNA çift-sarmak kırık
tamiri, baz hasarının baz eksizyon tamiri ve DNA-protein çapraz bağlarının nükleotid
eksizyon tamiri şeklinde gerçekleşmektedir.
Kemoradyoterapi için kullanılan pek çok kemoterapi ajanı, hücresel tamir
mekanizmalarıyla etkileşerek tamiri önler ve hücrenin veya dokunun radyasyona
duyarlılığını artırırlar. Daha önceden bahsi geçen halojenli primidinler, hücresel
radyoduyarlılığı yalnızca başlangıç radyasyon hasarını artırarak değil, hücresel tamiri
önleyerek de artırırlar
(154,155)
. Gemsitabin gibi nükleosid analogları radyasyonun
neden olduğu DNA ve kromozom hasarının tamirini önlemede etkili bir kemoterapi
ajan sınıfıdır
(156-158)
. Bunların tümörün radyasyona yanıtını artırıcı etkileri preklinik
çalışmalarda gösterilmiştir ve bu etkileri klinik çalışmalarda halen yaygın olarak
araştırılmaktadır (156,159).
42
3. Hücre Siklus Redistribüsyonu
Hem radyasyon hem de kemoterapi ajanları; prolifere olan hücrelere
olmayanlardan daha fazla etkilidir ve sitotoksik etkileri hücrelerin hücre siklusundaki
yerleriyle ilişkilidir. Radyasyon yanıtının hücre siklusuna bağımlı oluşu ilk defa 30 yıl
önce Terasimas ve Tolmach tarafından bildirilmiştir
(160)
. Bu bildiriye göre
radyoduyarlılık, hücrenin ışınlandığı sırada içinde bulunduğu hücre siklusuna bağlı
olarak değişkenlik göstermektedir ve G2 ve M fazındaki hücreler S fazındaki
hücrelerden en az 3 kat daha radyoduyarlıdır. Bu değişkenliğin esas nedeni halen
bilinmemektedir.
Hücre siklusunun hücrenin sitotoksik ajanlara yanıtına olan etkisinden,
kemoradyoterapide
hücre
siklus
redistribüsyon
stratejilerini
kullanarak
faydalanılabilir. Mesela, taksanlar gibi bazı kemoterapi ajanları hücrenin mitoza
geçişini engeller ve hücrelerin daha radyoduyarlı olan G2 ve M fazında birikmesine
neden olurlar. G2 ve M fazında belirgin sayıda hücre birikimi sonrasında uygulanan
radyoterapi hem in vitro
(161,162)
hem de in vivo ortamda
(163,164)
radyasyon yanıtını
artırmıştır. Ancak taksanların neden olduğu bu tümör radyasyon yanıtı yalnızca tek
ajan dosetaksel veya paklitaksele dirençli tümörlerde belirgindir.
Radyorezistan S faz hücrelerinin kemoterapi ile eliminasyonu diğer bir hücre
siklus redistribüsyon stratejisidir. Fluderabin ve gemsitabin gibi nükleosid analogları,
S faz hücrelerine entegre olan ve apoptoz ile bu hücrelerin eliminasyonunu sağlayan
ajanlara güzel bir örneklerdir
(156,165)
. Bu analoglar, S faz hücrelerinin ölümüne ek
olarak hayatta kalan hücrelerin ilaç uygulamasından 1-2 gün sonra G2 ve M fazında
birikimini de kolaylaştırırlar. Yüksek hücre büyüme fraksiyonuna sahip tümörler
kemoradyoterapide hücre siklus redistribüsyon stratejilerine düşük olanlara kıyasla
daha iyi yanıt vermektedirler.
4. Hipoksiye Bağlı Tümör Radyorezistansının Kırılması
Kitlesel maligniteler, kan damarı azlığı veya damar fonksiyon bozukluğuna
bağlı olarak eksik vaskülarizasyonlarıyla karakterizedirler. Bu nedenle tümör
hücrelerinin kanlanması çoğu zaman bozuktur ve tümör içinde nekrotik adacıklar
oluşmaktadır. Kan damarından 100-150 µm’ den fazla uzaklıkta hipoksi oluşmaktadır
ve tümör içindeki hipoksik fraksiyon %50’lere kadar ulaşabilmektedir.
43
Hipoksi varlığı tümörü daha agresif bir hale getirmekte; hem kemoterapi hem
de radyoterapiye direnç geliştirmektedir. Öyle ki, hipoksik hücreler radyasyona karşı
iyi oksijenlenmiş hücrelerden 2-3 kat daha dirençlidirler. Hipoksinin radyoterapi için
en azından bazı klinik durumlarda kür-kısıtlayıcı faktör olduğu gerçeği, düşük
hemoglobin ve düşük tümör oksijen basıncının yüksek tümör başarısızlık oranı
arasındaki ilişkiye dayanmaktadır. Ayrıca hipoksik hücre radyoduyarlaştırıcıları ve
hiperbarik oksijenin radyoterapi ile birlikte kullanımının lokal kontrol oranlarını
artırdığını gösterir bildirilerde mevcuttur (166).
Kemoterapinin radyoterapiye eklenmesi, hipoksiyi ve tümörün radyoyanıtına
olan kötü etkisini azaltır veya ortadan kaldırır. Çoğu kemoterapi ajanı tercihen kan
damarlarına yakın yerleşmiş iyi oksijene ve hızlı prolifere tümör hücrelerini
öldürmektedir. Bu hücrelerin kemoterapi sonrası ölümü, hipoksik alanlarda yerleşmiş
hücrelerin kanlanmasında artma (interstisyel basıncın azalmasıyla önceden kapalı
olan damarların yeniden açılması ya da tümör küçülmesiyle damarlardan uzak
hücrelerin damara yakınlaşması ile) ile oksijenize olmasına ya da kemoterapi
ajanlarına maruziyetini kolaylaştırmaktadır.
Yakın
zamanda, taksanların
bu
ilaca duyarlı tümörlerde
radyoyanıtı
artırmasının altında yatan en önemli mekanizmalardan birinin re-oksijenizasyon
olduğu gösterilmiştir (163).
5. Tümör Repopülasyonunun Ġnhibisyonu
Hücre çoğalması ve kaybı arasındaki sabit denge normal dokuların
bütünlüğünü sağlamaktadır. Bu denge kemoterapi veya radyasyonun sitotoksik
etkisiyle kırılırsa doku bütünlüğü, artan hücre çoğalma hızıyla tekrardan sağlanır.
Radyoterapi sırasında her bir fraksiyon sonrası oluşan hücre kaybı, kompansatuar
hücre repopülasyonunu indükler ki bu rejenerasyonun boyutu, dokunun radyasyon
toleransını belirlemektedir.
Malign tümörlerde, hücre repopülasyonu ve kaybı arasında normal dokuların
aksine repopülasyon lehine bir dengesizlik vardır. Radyoterapi veya kemoterapi
sonrası hücre ölümünde normal dokulara benzer bir şekilde kompansatuar
rejenerasyon yanıtına sahiptirler. Preklinik çalışmalar göstermiştir ki, radyasyon veya
kemoterapi ajanlarıyla tedavi edilmiş tümörlerde hücre proliferasyon hızı tedavi
edilmemiş olanlardan daha yüksektir
(159,167)
. Tedaviye bağlı olarak artmış bu hücre
44
repopülasyon hızı sıklıkla “akselere repopülasyon” olarak adlandırılmaktadır. Tümör
klonajenlerinin sahip olduğu akselere repopülasyon kapasitesi klinik çalışmalarda da
gösterilmiştir (168).
Akselere hücre repopülasyonu normal dokuları radyasyon hasarından
koruduğu için faydalı olabilir ancak radyoterapi veya kemoterapi ile tümör kontrolü
üzerinde olumsuz bir etkisi vardır. Bu nedenle akselere klonajen repopülasyonunu
azaltan ya da ortadan kaldıran her yaklaşımın radyoterapi etkisini artırabileceği
düşünülebilir. Kemoterapi ajanları radyoterapi ile eşzamanlı olarak verildiğinde
sitotoksik veya sitostatik etkilerinden dolayı repopülasyon hızını düşürerek
radyoterapinin etkinliğini artırabilirler. Ancak, ne yazık ki, günümüzde eşzamanlı
olarak kullanılan ajanların çoğunun tümör seçiciliği düşüktür ve malign hücreler
dışında hızlı bölünen normal hücrelere de etki göstererek aynı zamanda toksisiteyi
de artırmaktadırlar. Öte yandan bazı deneysel kanıtlar göstermiştir ki, indüksiyon
veya neoadjuvan düzende verilmiş kemoterapi ajanlarının neden olduğu akselere
hücre repopülasyonu tümörün radyoterapi ile kontrolünü güçleştirmektedir (159).
Platin Bazlı ilaçların Radyoterapiyle EtkileĢimi
Bu grubun prototip ilacı olan sisplatinin (cis-diaminodikloroplatinyum) etkili bir
kemoterapi ajanı olduğu Rosenberg’ in 1960’da mürin modellerde yaptığı preklinik bir
çalışmada gösterilmiştir
(169)
. Daha sonraki çalışmalar, tümör büyümesini engelleyici
etkinin DNA sentezinin ve transkripsiyonunun, DNA’da sarmal içi çapraz bağlarla
inhibisyonu sonucunda gerçekleştiği gösterilmiştir (170,171).
Platin bazlı bileşiklerin radyosensitizan yetenekleri ilk önce memeli olmayan
sistemlerde gösterilmiştir
(172,173)
. Bu daha sonra memeli modellerde yapılan
çalışmalarla doğrulanmıştır (174,175).
İyonize radyasyon ve platin bileşiklerinin kombinasyonuyla gözlenen artmış
hücre ölümünün altında yatan mekanizma net bilinmemekle birlikte mevcut kanıt
bunun potansiyel olarak letal hasar tamiri inhibisyonu
hücrelerinin radyosensitizasyonu
(177)
(176)
ve hipoksik tümör
aracılığıyla olduğunu öngörmektedir. Sisplatin
yüksek bir elektron afinitesine sahiptir ve özellikle hidrate elektronlarla reaksiyona
girmektedir. Sisplatin-serbest radikal aracılı sensitizasyon, radyasyonun DNA ile
etkileşiminden ortaya çıkan serbest elektronların temizlenmesinden oluşmaktadır.
Platinyum ucunun redüksiyonu, DNA hasarını tamir edilemeden sabitler. Radyasyon
45
ve sisplatin arasındaki aditif etkileşim en iyi fraksiyone radyasyonda görülmektedir ki
bu subletal hasar tamirinin inhibisyonuyla açıklanmaktadır.
Taksanların Radyasyonla EtkileĢimi
Paklitaksel ve dosetakselin mitotik spindle inhibisyonu, mikrotübül montaj ve
ayrılmasının engellenmesi ile olmaktadır
(178)
. Her iki taksan hücresel tübülin
polimerlerinin α-tübülin alt ünitesinin 31. amino asit sırasının N-terminaline bağlanır
ve tübülin dimerleri ve mikrotübüller arasındaki dinamik dengeyi polimerize durum
lehine bozarak polimerlerin stabilizasyonuna neden olurlar
(178)
. Preklinik çalışmalar,
dosetakselin tübülin bağlanma noktasına olan afinitesinin paklitakselden daha
yüksek olduğunu ve in vitro sitotoksisitesinin daha fazla olduğunu gösterse de bu
daha iyi klinik etkinlik şeklinde karşımıza çıkmamaktadır, çünkü her iki ilacın toksisite
profili farklıdır (179).
Taksanların radyosensitizan etkisinin altında yatan mekanizma, hücre
siklusunun G2\M fazında yaptıkları duraklama yatmaktadır (180). İnsan akciğer kanseri
(161)
ve astrositom
(162)
hücre serileriyle yapılmış erken laboratuar çalışmalarında
ışından önce uygulanan paklitakselin radyosensitizan etki gösterdiği görülmüştür.
Taksanların varsayılan diğer radyosensitizan etki mekanizmaları arasında
apoptozu indüklemesi
(164)
ve tümör reoksijenizasyonunu artırma
(163,164)
sayılabilir.
Dosetaksel kullanılarak yapılmış çalışmalarda, dosetakselin hem in vitro hem de in
vivo modellerde hatırı sayılır bir radyosensitizan olduğu gösterilmiştir
(181-183)
. Diğer
yeni taksan veya taksan analoğu ilaçlarda radyasyonun etkisini artırıcı potansiyelleri
açısından halen araştırmaların ilgi odağıdır (taksolter metro
oral taksanlar (186)).
46
(184)
, epotilonlar
(185)
ve
7. MATERYAL VE METOD
Çalışmanın Amacı
Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli
kemoradyoterapiye
dosetaksel-sisplatinden
oluşan
indüksiyon
kemoterapisinin eklenmesinin sağkalım ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır.
Primer sonlanım noktası genel sağkalım; ikincil sonlanım noktaları ise, progresyona
kadar geçen süre, cevap oranları ve yan etki profiliydi.
Hasta Özellikleri
Çalışmaya dahil olma kriterleri; 18-75 yaşında olmak, ECOG performans
skoru (PS) 0-2 arasında olmak, sitolojik veya histolojik olarak kanıtlanmış lokal ileri
KHDAK tanılı olmak, cerrahi rezeksiyon şansını yitirmiş olmak, daha önceden
herhangi bir onkolojik tedavi almamış olmak, başka primer lezyonu olmamak,
radyolojik (PA akciğer grafi veya toraks BT) olarak ölçülebilir hastalığa sahip olmak,
yeterli hematolojik (hgb>=10 gr/dl, NE >=2,0 plt >=100/nL) rezerve ve normal hepatik
[serum bilirubin seviyesi= 1,5 X üst normal limit (ÜNL), ALT ve AST= 3 X ÜNL] ve
renal fonksiyona (serum kreatinin= 1.5 X ÜNL) sahip olmaktır.
Başvuru anında plevral efüzyonu, supraklaviküler lenf nodu metastazı, N3
hastalık ve yukarıda sayılan özelliklerin dışındaki hastalar çalışmaya dahil
edilmemiştirler.
Tedavi Öncesi Değerlendirme
Çalışmaya alınan tüm hastaların tedavi öncesi değerlendirmesinde, tam bir
medikal öykü (ağrı, öksürük, dispne, yutma güçlüğü, disfoni, sigara ve diğer
alışkanlık, son 6 ay içinde kilo kaybının olup olmadığına dair bilgiler her hastadan
elde edilmeye çalışılmıştır) fizik muayene, PS değerlendirmesi, vücut yüzey alanının
tayini, tam kan sayımı ve tam biyokimya testlerini de içeren laboratuar çalışmaları
yapılmıştır. Evreleme işlemi için gene her hastanın PA ve lateral akciğer grafisi,
toraks BT, batın US veya BT' si, beyin BT veya MR' ı ve endike olduğu durumlarda
kemik sintigrafisi ve PET BT' si çekilmiştir.
47
Tedavi
Çalışmaya toplam 100 hasta alınmıştır. Hastalar iki grup halinde tedavi
edilmişlerdir. Birinci gruba (Grup 1, n:49) yalnızca eşzamanlı kemoradyoterapi
uygulanmıştır, ikinci gruba ise (Grup 2, n:51) önce 3 kür indüksiyon kemoterapi
sonrası grup 1'e uygulanan kemoradyoterapi rejiminin aynısı verilmiştir.
Ġndüksiyon kemoterapi
Dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapi tek bir doz
düzeyinde 21 günlük periyotlar halinde toplam 3 kür uygulanmıştır. Çalışmada Grup
2'ye dahil edilen hastalara 75 mg/m2/gün dozda dosetaksel ve 75 mg/m 2/gün dozda
sisplatin D 1, 21, 42' de verilmiştir. Her iki ilaçta 500 cc %0.9 izotonik içinde
seyreltildikten sonra intravenöz yoldan 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanmıştır.
Kemoterapiden 1 saat önce 50 mg difenhidramine, 16 mg deksametazon ve 50 mg
ranitidinden oluşan antialerjik premedikasyon verilmiştir. Tedavi sonrası yeterli
hidrasyon yapılmıştır.
Kemoterapi sırasında toksisite değerlendirmesi 3 haftada bir fizik muayene ve
her bir kürün ilk gününde tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerine
bakmak suretiyle yapılmıştır. Tedaviye bağlı yan etkiler, Amerikan “Ulusal Kanser
Enstitüsü’nün” (NCI) “Genel Toksisite Kriterleri” (CTC)
(187)
öngörülerine göre
derecelendirilmiştir.
Tedavi sırasında gelişen hematolojik toksisite (anemi, nötropeni veya
trombositopeni), cilt veya nörolojik toksisite durumunda gerekli medikasyon ve her iki
ilaç dozunda %10-20 arasında azaltma; yalnızca nefrotoksisite gelişme durumunda
ise sadece sisplatin dozunda %10-20 azaltma ve diüretiklerle birlikte kontrollü
hidrasyon,
tedaviye
ara
veya
ilgili
ilacı
tedavi
rejiminden
çıkarmak
gibi
manipülasyonlar yapılmıştır.
EĢzamanlı Kemoradyoterapi
Kemoradyoterapi Grup 1 hastalarda hemen D1'de Grup 2 hastalarda ise
indüksiyon kemoterapinin son gününden 21 gün sonra (D 63) başlatılmıştır. Tüm
hastalara radyoterapinin ilk gününden başlayacak şekilde haftada bir günden toplam
48
6 hafta sabit doz kemoterapi uygulanmıştır. Kemoterapi 30 mg/m2/gün dozda
dosetaksel ve 20 mg/m2/gün dozda sisplatin içermekteydi. Her iki ilaçta 500 cc %0.9
izotonik içinde seyreltildikten sonra intravenöz yoldan 1 saatlik infüzyon seklinde
uygulanmıştır. Kemoterapiden 1 saat önce 50 mg difenhidramine, 16 mg
deksametazon ve 50 mg ranitidinden oluşan antialerjik premedikasyon verilmiştir.
Tedavi sonrası yeterli hidrasyon yapılmıştır. Kemoterapi doz modifikasyonu
indüksiyon kemoterapi sırasında dikkate alınanın aynısı bir prensiple yapılmıştır.
Kemoterapinin toksisite nedeniyle uygulanmasının düşünülmediği zamanlarda
hastaya o hafta gerekli palyasyonla yalnızca radyoterapi verilmiştir.
Radyoterapi doğrusal hızlandırıcı (GE Saturn 41) cihazı kullanılarak 6-15 MV
fotonla günde tek fraksiyon, haftada 5 gün toplam 6600cGy olacak şekilde 33
fraksiyonda uygulanmıştır. Radyoterapi sırasında PTV, gros primer tümörü ve tutulu
mediastinal lenf nodlarını 2 cm emniyet marjıyla saracak şekilde belirlenmiştir.
Radyoterapi tekniği iki grup içinde aynıydı ancak indüksiyon kemoterapi alan grupta
PTV kemoterapi sonrası çekilen radyolojik görüntüleme verilerine göre planlanmıştır.
Tedavi 4600 cGy olduğunda yalnızca görünen tümörü 2 cm marjla kapsayacak
şekilde toplam 6600 cGy' e tamamlamak üzere boost tedavisine geçilmiştir. Tedavi
sırasında karşılıklı AP-PA sahalar kullanılmıştır ve doz hesabı ve tedavi planlaması
“Target II treatment planning system” aracılığıyla yapılmıştır. Gerekli olduğunda
standart veya özel bloklardan yararlanılmıştır.
Grad 3-4 akut radyasyon pnömonisi gelişme riskini azaltmak üzere,
radyoterapi sırasında mümkün olduğu kadar 20 Gy doz alan total akciğer volümünü
%30'un altında, 30 Gy alan volümü de %20'nin altında tutulması hedeflenmiştir.
Benzer şekilde spinal kordun 44 Gy, özofagusun da 12 cm' lık bölümü boyunca 66
Gy' in üzerine dozlara çıkmamasına özen gösterilmiştir.
Özofajit başlar başlamaz, (Grad 1) semptomatik tedavi (analjezik, proton
pompa inhibitörü, steroid tedavi) verilmeye çalışılmıştır. Eğer grad 3 özofajit
geliştiyse radyoterapiye ara verilmiştir. Radyoterapi sırasında planlanan dozda
herhangi bir modifikasyona ne sebeple olursa olsun gidilmemiştir.
49
Tedavi Sonrası Değerlendirme
İndüksiyon kemoterapi ve kemoradyoterapiye tümör cevapları sırasıyla
kemoradyoterapiden hemen önce ve kemoradyoterapiden 4-6 hafta sonra çekilen BT
ile yapılmıştır. Daha sonra hastalardan ilk 6 ay için ayda bir, sonraki 2 yılda 3 ayda
bir ve daha sonrası için 6 ayda bir olacak şekilde düz grafi istenmiştir. Toraks BT gibi
daha sofistike tanı araçları klinik olarak endike olduklarında istenmiştir.
Tedaviye yanıtlar [tam yanıt, parsiyel yanıt, stabil hastalık ve progresif
hastalık] Dünya Sağlık Örgütünün belirlediği kriterlere göre yapılmıştır (6*11).
Tedaviye bağlı yan etkiler Amerikan “Ulusal Kanser Enstitüsü’nün” (NCI) “Genel
Toksisite Kriterleri” (CTC) (187) öngörülerine göre derecelendirilmiştir.
Verilerin ToplanıĢı Ve Ġstatistiki Analizler
Veriler SPSS 13 programı yardımıyla hazırlanan veritabanına girildi ve
istatistiki testler gene bu program üzerinde yapıldı. Çalışmada sağkalım analizleri
Kaplan-Meier metodu kullanılarak yapıldı
(188)
. Progresyona kadar geçen süre tanı
anından nüks, metastaz veya nüks olmadan başka nedenle ölüm gelişene kadar
geçen süre; genel sağkalım ise tanı anından ölüme kadar geçen süre olarak dikkate
alınmıştır. Sağkalım eğrilerinin karşılaştırılması Log rank testi ile yapılmıştır. Cox
proportional
hazard
modeli
değerlendirmede kullanılmıştır
birden
fazla
değişkenin
sağkalıma
etkisini
(189)
. Farklı klinikopatolojik özelliklerin karşılaştırması
ki-kare testiyle yapılmıştır.
8. BULGULAR
Çalışmaya, Şubat 2003 ve Şubat 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği' ne lokal ileri inoperabl
KHDAK tanısıyla tedavi olmak üzere başvurmuş 100 hasta dahil edilmiştir. Hastalar,
ya yalnızca kemoradyoterapi (Grup 1, n:49)
ya da 3 kür indüksiyon kemoterapi
sonrası kemoradyoterapi (Grup 2, n:51) almak üzere iki gruba randomize
edilmişlerdir.
Çalışmada medyan yaş 60 (37-80) idi ve hastaların %55’i 60 yaş ve
üzerindeydi. Olguların 98'i (%97) erkek 3’ü kadındı (%3). TNM evrelemesine göre
dağılım; evre lIlA 14 olgu (%14) ve evre IIlB 86 olgu (%86) şeklinde olmuştur.
Skuamöz hücreli karsinom %69’luk oranla (n:69) en sık histopatolojik alt tip olarak
50
karşımıza çıkmıştır. Diğer histopatolojik alt tipler sırasıyla 9 vakada adenokarsinom
ve 22 vakada alt tipi belli olmayan KHDAK şeklindeydi. Performans durumu 92
hastada (%92) ECOG 0-1 iken, 8 hastada (%8) ECOG 2 idi. Hastaların %95’inin
özgeçmişinde sigara kullanımı vardı. Tedavi öncesi en sık karşılaşılan semptomlar;
73 olguda (%73) öksürük, 46 olguda (%46) dispne, 45 olguda (%45) hemoptizi, 39
olguda (%39) kilo kaybı, 36 olguda (%36) iştahsızlık ve 22 olguda (%22) disfoni ve
şeklinde sıralanmaktaydı. Her iki grupta, performans durumları, patolojik dağılım ve
başlangıç semptomları yönünden benzer özellikler sergilemekteydiler. Hastaların
gruplara göre özellikleri Tablo 9’da özetlenmiştir.
Tablo 9. Hasta özellikleri
Özellik
Grup 1 n (%)
Grup 2 n (%)
Toplam n (%)
Kadın
2 (4.1)
1 (2)
3 (3)
Erkek
47(95.9)
50 (98)
97 (97)
<60 yaĢ
20(40.8)
25 (49)
45 (45)
>60 yaĢ
29 (59.2)
26 (51)
55 (55)
IIIA
9 (18.4)
5 (9.8)
14 (14)
IIIB
40 (81.6)
46 (90.2)
86 (86)
ECOG 0-1
44 (89.8)
49 (96.1)
93 (93)
ECOG 2
5 (10.2)
2 (3.9)
7 (7)
36 (73.5)
33 (64.7)
69 (69)
Adenokarsnom
4 (8.2)
5 (9.8)
9 (9)
Undiferansiye
9 (18.4)
13 (25.5)
22 (22)
Sigara alıĢkanlığı
46 (93.9)
49 (96.1)
95 (95)
14 (28.6)
8 (15.7)
22 (22)
24 (49)
21 (41.2)
45 (45)
Dispne
22 (44.9)
24 (47.1)
46 (46)
Öksürük
34 (77.6)
35 (68.6)
73 (73)
ĠĢtahsızlık
14 (28.6)
22 (43.1)
36 (36)
Kilo kaybı
18 (36.7)
21 (41.2)
39 (39)
Cinsiyet
YaĢ
Evre
Performans durumu
Histopatolojik alt tip
Skuamöz hücreli karsinom
Tedavi öncesi Ģikayet
Disfoni
Hemoptizi
51
Grup 2' ye dahil edilen toplam 51 hastanın hepsine 3 kür verilmek üzere
planlanan indüksiyon kemoterapi şeması eksiksiz olarak uygulanmıştır. Tedaviden 1
ay sonra yapılan cevap değerlendirmesinde 2 hastada tam ve 26 hastada kısmi yanıt
saptanırken; 17 hastada stasyoner hastalık, 6 hastada ise progresyon gözlenmiştir.
İndüksiyon kemoterapiye yanıt verileri tablo 10’ da özetlenmiştir.
Tablo 10. İndüksiyon kemoterapisine yanıt
Yanıt
Hasta sayısı (%)
Tam yanıt
2 (3.9)
Kısmi yanıt
26 (51)
Stasyoner hastalık
17 (33.3)
Progresyon
Toplam
6 (11.8)
51 (100)
Kemoradyoterapinin radyoterapi kolu Grup 2’ye dahil edilen 2 hasta haricinde
hastaların tamamına uygulanmıştır. Bu hastaların biri indüksiyon kemoterapi sonrası
opere olduğundan diğeri ise kemoterapi sonrası 1 ay içinde ex olduğundan
radyoterapiyi hiç alamamışlardır. Grup 1’den 5 hasta (%10.2), Grup 2’ den ise 6
hastada (%11.8) komplikasyon dahil çeşitli sebeplerle radyoterapiye maksimum 1
hafta ara verilmiştir. Ayrıca Grup 1’ den ve 2’ den birer hastanın, sırasıyla 30 Gy' de,
ve 54 Gy' de ex olduklarından tedavileri yarım kalmıştır. Grup 1 hastalara radyoterapi
ile birlikte eşzamanlı olarak ortalama 6.4/hafta, Grup 2 hastalara ise ortalama
5.9/hafta kemoterapi verilmiştir. Grup 1’de 43, Grup 2’ de ise 38 hastaya haftalık
kemoterapi planlandığı şekilde tam verilmiştir. İndüksiyon kemoterapisi almış olan
gruptan 2 hasta kemoradyoterapinin kemoterapisini almayı kabul etmemişlerdir.
Ayrıca Grup 1’den 6, Grup 2’ den de 9 hastada toksisite nedeniyle doz azaltılmış
veya kemoterapi uygulaması durdurulup tedaviye yalnız radyoterapiyle devam
edilmiştir.
Kemoradyoterapiden 1 ay sonra yapılan cevap değerlendirmesinde Grup 1
hastaların %71.4’ ünde objektif yanıt ve %26.5’ inde stabil hastalık saptanırken; bu
oranlar grup 2’e dahil edilen hastalar için sırasıyla %72.5 ve %19.6 olarak
gözlenmiştir. Hastalık progresyonu grup 1 hastalarda hiç görülmezken, Grup 2
hastaların yalnızca birinde saptanmıştır. Gruplara göre kemoradyoterapi yanıt verileri
tablo 11’ de özetlenmiştir.
52
Tablo 11. Kemoradyoterapiye yanıt
Yanıt
Grup 1 (%)
Grup 2 (%)
Tam yanıt
6 (12.2)
7 (13.7)
Kısmi yanıt
29 (59.2)
30 (58.8)
Stasyoner hastalık
13 (26.5)
10 (19.6)
0
1 (2)
Progresyon
Çalışmada Grup 1’de 13 (%26.5) Grup 2’de ise 15 (29.4) hastada lokal
progresyon gelişmiştir. Metastaz ise Grup 1 ve Grup 2’ de sırasıyla toplam 13
(%24.5) ve 19 (%37.3) hastada gözlenmiştir. Grup 1’ de en sık rastlanan metastaz
yerleri; 5 vakada yalnız beyin, 5 vakada yalnız kemik, 2 vakada yalnız karşı akciğer
ve tek vakada supraklaviküler lenf nodu metastazı şeklinde olurken; Grup 2’ de 11
vakada yalnız beyin, 5 vakada yalnız kemik, 2 vakada multipl bölge metastazı ve tek
hastada karşı akciğer olarak gözlenmiştir. Her iki grup arasında lokal progresyon
(p:0.748) ve metastaz oranları (p:0.25) arasında bir fark gözlenmemiştir. Bir-, 2- ve 3yıllık lokal kontrol oranları Grup 1 de (% 91.3, %82.5 ve %73.8) Grup 2'ye (%87.6,
%77.7 ve %70.3) kıyasla daha iyi çıkmıştır. Ancak bu fark istatistiki anlamlılığa
ulaşmamıştır (p: 0.554). Tablo 12’ de gruplara göre lokal progresyon, metastaz
bölgeleri ve lokal kontrol oranları özetlenmiştir.
Tablo 12. Lokal progresyon, metastaz yerleri ve lokal kontrol oranları
Grup 1 (%)
Grup 2 (%)
13 (26.5)
15 (29.4)
Beyin
5 (10.2)
11 (21.6)
Kemik
5 (10.2)
5 (9.8)
KarĢı akciğer
2 (4.1)
1 (2)
Lokal progresyon
Metastaz
Multipl bölge metastazı
Supraklaviküler lenf nodu
Lokal kontrol
2 (3.9)
1 (2)
Grup 1 (%)
Grup 2 (%)
1- yıllık
91.3
87.6
2- yıllık
3- yıllık
82.5
73.8
77.7
70.3
Çalışmada medyan takip süresi 16.6 aydır (1.5-48.4 ay). Medyan sağkalım,
yalnızca kemoradyoterapi uygulanan grupta 18.2 ay (%95 Ci: 10.9-25.5) iken,
indüksiyon kemoterapi sonrası kemoradyoterapi alan grupta 21.9 aydır (%95 Ci:
53
11.8-32). Yapılan log rank testi göstermiştir ki tedaviye indüksiyon kemoterapi
eklemenin genel sağkalıma istatistiki olarak anlamlı bir getirisi olmamıştır (p:0.476).
Genel Sağkalım Grafiği
Her iki grubun Kaplan-Meier sağkalım
eğrileri grafik 1’de görülmektedir.
Grup
1,0
Grup 1
Grup 2
Grup 1-censored
Kümülatif Sağkalım
0,8
Grup 2-censored
0,6
0,4
0,2
0,0
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
Genel Sağkalım
Grafik 1. Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi.
Medyan progresyona kadar geçen süre yalnızca kemoradyoterapi uygulanan
grupta 14.9 ay (%95 Ci: 11.7-18.2) iken, indüksiyon kemoterapi sonrası
kemoradyoterapi alan grupta 15 ay (%95 CI: 10.4-19.7) olarak hesaplanmıştır. İki
grup arasında progresyona kadar geçen süre açısından istatistiksel olarak anlamlı bir
fark saptanmamıştır (p:0.891). Çalışmadaki progresyonsuz sağkalım eğrileri Grafik 2’
Progresyonsuz Sağkalım
de verilmiştir.
Grup
1,0
Grup 1
Grup 2
Grup 1-censored
Kümülatif Sağkalım
0,8
Grup 2-censored
0,6
0,4
0,2
0,0
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
Progresyonsuz Sağkalım
Grafik 2. Kaplan Meier progresyonsuz sağkalım eğrisi.
54
50,00
Yapılan analizlerde 1- ve 2-yıllık genel ve progresyonsuz sağkalım oranları
gruplar arasında benzerlik gösterirken; 3. yılda her iki oran, indüksiyon kemoterapisi
almış grup lehine daha yüksek çıkmıştır. Ancak bu üstünlük istatistiki olarak anlamlı
değildir (Tablo 13).
Tablo 13. Genel ve progresyonsuz sağkalım oranları
Sağkalım
Grup 1 (%)
Grup 2 (%)
1- yıllık
77.5
76.5
2- yıllık
62.3
61.7
3- yıllık
36.2
46.4
1- yıllık
75.5
76.5
2- yıllık
56.7
54.9
3- yıllık
34.7
40.2
Genel sağkalım
Progresyonsuz sağkalım
Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir
düzeyde
karşımıza
çıkmıştır.
Yan
etkiler
gruplara
göre
karşılaştırıldığında,
istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Grup 1 ve 2 hastalarda, grad 2-3
özafajit sırasıyla %75.5'e %66.6, bulantı/kusma % 59.2'ye %53, semptomatik
radyasyon pnömonisi %20.4'e %19.6, üremi %14.3' e %11.8 ve cilt reaksiyonları
%32.7’ye %29.4 olarak bulunmuştur. Lökopeni Grup 1’ de 13 (%26.1) Grup 2’de ise
21 (%41.1) hastada gözlenmiş; ancak, Grup 1 ve 2’ de sırasıyla 2 (4.1) ve 4 (7.8)
hastada ileri derecede olmuştur. Hiçbir hastada febril nötropeni gelişmemiştir.
Ototoksisite yalnızca Grup 2' deki 3 hastada; alerji ise yalnızca grup 1 'deki 1 hastada
görülmüştür. Çalışmada rastlanılan toksisitelerin gruplara göre dağılımı Tablo 14 'de
verilmiştir.
Çalışmada tek değişkenli analizlerde 60 yaşında veya daha genç olmak, kadın
olmak, evre IIIA hastalığa ve adenokarsinom histolojik alt tipine sahip olmak her iki
grupta da daha iyi bir medyan sağkalım sağlıyor gibi görünse de bu avantaj istatistiki
olarak anlamlı çıkmamıştır. Cox Regresyon analizinde de benzer şekilde hiç bir
prognostik faktörün iki grupta da genel ve progresyonsuz sağkalımı istatistiki olarak
anlamlı bir şekilde etkilediği görülmemiştir (Tablo 15 ve 16).
55
Tablo 14. Gruplara göre toksisiteler
Toksisite
Özofajit
Grad 1
Grad 2
Grup 1 (%)
7 (14)
13 (26.5)
6 (11.8)
17 (33.3)
13 (13)
30 (30)
Grad 3
Grad 4
24 (49)
0
17 (33.3)
3 (5.4)
41 (41)
3 (3)
20 (40.8)
15 (29.4)
35 (35)
9 (18.4)
0
10 (19.6)
2 (4)
19 (19)
2 (29
Bulantı/kusma
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Cilt reaksiyonu
Grad 1
0
Grup 2 (%)
0
Toplam (%)
0
8 (16.3)
10 (19.6)
18 (18)
4 (8.2)
2 (4.1)
0
5 (9.8)
4 (4)
7 (7)
Grad 4
Radyasyon pnömonisi
2 (4.1)
0
2 (2)
Radyoloiik
Semptomatik
5 (10.2)
10 (20.4)
11 (21.6)
10 (19.6)
16 (16)
20 (20)
Grad 2
Grad 3
Lökopeni
4000-3000
8 (16)
9 (17.6)
17 (17)
3000-2000
3 (6.1)
8 (15.7)
11 (11)
2000-1000
2 (4.1)
4 (7.8)
6 (6)
Üremi
Ototoksisite
7 (14.3)
0
6 (11.8)
3 (5.9)
13 (13)
3 (3)
Allerji
1 (2)
0
2 (2)
Tablo 15. Genel sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları
% 95 CI
P değeri
Alt
Üst
Yas
≤60
>60
Cinsiyet
Kadın
Erkek
Evre
IIIA
IIIB
Histolojik alt tip
Skuamöz hücreli
Adenokanser
Undiferansiye
ECOG
0-1
2
Sigara
Ses kısıklığı
Hemoptizi
Dispne
Öksürük
ĠĢtahsızlık
Kilo kaybı
0,906
0,570
1,646
0,853
0,150
4,817
0,864
0,512
2,219
0,135
0,237
0,056
0,179
0,761
1,021
0, 208
3,003
9,108
1,341
0,235
0,852
0,203
0,647
0,085
0,806
0,979
0,640
0,525
0,425
0,680
0,280
0,500
0,529
6,177
2,179
1,199
1,859
1,085
1,713
1,858
56
Tablo 16. Progresyonsuz sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları
%95 CI
P değeri
Alt
Üst
Yas
≤60
>60
Cinsiyet
Kadın
Erkek
Evre
IIIA
IIIB
Histolojik alt tip
Skuamöz hücreli
Adenokanser
Undiferansiye
ECOG
0-1
2
Sigara
Ses kısıklığı
Hemoptizi
Dispne
Öksürük
ĠĢtahsızlık
Kilo kaybı
0,955
0,621
1,657
0,820
0,220
6,750
0,545
0,393
1,639
0,057
0,143
0,057
0,333
0,848
1,254
0,251
3,121
10,333
1,598
0,109
0,385
0,415
0,873
0,183
0,720
0,504
1,391
0,683
0,497
0,647
0,344
0,499
0,451
10,557
2,688
1,335
1,670
1,227
1,616
1,479
57
9. TARTIġMA
Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki
en yaygın nedenidir
histolojiye sahiptir
kanserdir
(1-3)
(5)
. Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80’ i küçük hücreli-dışı
ve KHDAK’ nin en sık görülen histolojik alt tipi skuamöz hücreli
(6)
. Bu çalışmada da %69’luk oranla en sık histolojik alt tip skuamöz hücreli
kanserdir.
KHDAK' li hastaların yaklaşık üçte biri başvuruda evre III hastalığa sahiptirler
(6)
. Farklı tedavi modalitelerinin evre I, II, ve IV hastalıktaki rolü tam olarak oturmuş
olsa da evre III hastalığın tedavisi henüz tanımlanabilmiş değildir ve araştırılmaya
devam etmektedir.
Günümüzde cerrahi erken evre KHDAK' de en iyi tedavi şansını sunsa da
primer tümörün komşu yapılara direk uzanımı, mediastinal lenf nodlarına veya uzak
metastaz varlığına bağlı olarak lokal ileri hastaların yalnızca ufak bir bölümü
rezeksiyon için uygun olabilmektedirler
rezeksiyona
aday
olamamakta
(115)
. Çoğu evre III KHDAK hastası cerrahi
ve
genellikle
kemoterapi
ve
radyoterapi
kombinasyonuyla tedavi edilmektedirler (7).
Radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih edilen
yöntem olmuştur. Optimal radyoterapi dozu 6 hafta süresince uygulanan günlük 2Gy
fraksiyonlarla toplam 60 Gy olarak belirlenmiştir
(8)
. Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir
medyan sağkalım ve yalnızca %5-7'lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9).
Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması
kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek
çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK
hastalarında kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye
olan üstünlüğünü göstermiş; kemoradyoterapi, iyi prognostik faktörlere sahip bu
hastalarda standart tedavi olarak önerilmiştir
(10-14)
. Kemoradyoterapi lokal ileri
unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilse de
radyoterapi ve kemoterapinin sıralaması konusu halen net değildir (10).
Doksanlı yıllarda, birkaç merkez tarafından sunulan umut verici faz 2
verilerden sonra
(116-119)
, Cancer and Leukemia Group B (CALGB) tarafından
indüksiyon kemoterapisi (sisplatin ve vinblastin) sonrası radyoterapiyi tek başına
radyoterapi ile karşılaştıran bir kontrollü randomize çalışma yayınlanmıştır. Bu
58
çalışmada, deney kolundaki hastalar aynı radyoterapiye (6 hastada 30 fraksiyonla 60
Gy) ek olarak 2 kür kemoterapi almıştı. Genel sağkalım deney kolu lehine daha iyiydi
(medyan sağkalım 13,8' e 9,7 ay, p=.0066) ve böylece lokal ileri KHDAK tedavisinde
yeni bir standart getirilmişti
(9,120)
. Daha sonra yapılan diğer bir çalışmada da, 5. yılda
giderek açılan uzak başarısızlık farkına (%49'a %70) ek olarak sağkalımda da
kemoterapi kolu lehine fark (%'6'ya %3, p<.001) ortaya çıkmıştı
(121)
. Yayınlanan 3
ayrı meta-analizde kombine kemoradyoterapinin yalnız radyoterapiye kıyasla daha
üstün sağkalım avantajı sağladığını gösterilmiş
analizlerden
ikisinde
(127,128)
yalnızca
(13,127,128)
. Ancak bu meta-
sisplatin-bazlı
kemoterapinin
avantajı
gösterilmişti. Öte yandan, bu analizler ardışık veya eşzamanlı kemoradyoterapiden
hangisinin daha faydalı olduğu sorusunu cevapsız bırakmıştı. Bu meta-analizlerin
sonuçları, birinde sisplatin ve vinblastin
sisplatinden
(129)
(14)
, diğerinde ise mitomisin, ifosfamit ve
oluşan indüksiyon kemoterapisi uygulanan diğer iki çalışma
tarafından da doğrulanmıştır. İkinci çalışmada, indüksiyon kemoterapi almış grupta
yalnız radyoterapi alan gruba kıyasla daha fazla toksisiteye rağmen hayat kalitesinde
anlamlı bir iyileşme (p=.0002) ve sağkalımda iyileşme trendi (11,7'ye 9,7 ay, p=.14)
gösterilmişti.
Ardışık kemoradyoterapinin geliştirildiği sırada, araştırmacılar eşzamanlı
kemoradyoterapi stratejisini test edip geçerli kılmak için çalışmalara başlamışlardı.
Bu yaklaşım lokal kontrolü artırmaktaydı ve randomize çalışmalarda etkinlik
bakımından yalnız başına radyoterapiden üstün çıkmaktaydı. Şu ana kadar yapılmış
çalışmalardan biri
(136)
dışında hepsi eşzamanlı kemoradyoterapinin daha üstün
olduğunu göstermekteydi (133,134).
Eşzamanlı kemoradyoterapi, yeterli performansı olan ve düşük komorbiditeli
hastalarda güncel standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Öte yandan, indüksiyon
kemoterapinin düşük uzak başarısızlık oranlarına sahip olduğu da gösterilmiştir (11) ve
kemoterapinin radyoterapi ile birlikte tam dozda verilmesi mümkün değildir.
Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine
edilmesi teorik olarak çekicidir. RTOG' nin 88-04numaralı faz II çalışmasında
radyoterapi öncesi ve radyoterapi ile birlikte sisplatin ve vinblastin uygulamış ve bir
yıllık sağkalım oranı 29 hastada %68 bulunmuştur
çalışmalarda benzer sonuca varmıştır
(16,138,139)
(137)
. Yapılan diğer faz II
. Ancak, Pujol ve ark
(140)
, etoposit,
ifosfamit ve sisplatinden oluşan yoğun bir indüksiyon rejimi kullanarak myelosüpresif
59
toksisitenin kısıtlayıcı faktör olduğunu tespit etmiş ve bu tedavinin devamını
desteklememiştir.
Dosetakselin ileri evre KHDAK tedavisinde hem tek ajan
sisplatinle
(19-24)
veya gemsitabinle
(25-28)
(17,18)
hem de
ikili kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pek
çok klinik çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca, dosetakselin akciğer kanseri hücrelerinde
radyoduyarlaştırıcı etkisi de preklinik çalışmalarda gösterilmiştir (29,146).
Dosetaksel sisplatin kombinasyonu pek çok randomize çok merkezli faz II
çalışmada eşzamanlı kemoradyoterapi öncesi indüksiyon rejimi olarak kullanılmıştır
(147-149)
. Kemoterapi almamış performans skoru 1 olan 108 inoperabl evre IIIA (Multipl
N2 tutulumlu) veya evre IIIB (gros damar invazyonu, plevral veya perikardial
efüzyonu olmayan) KHDAK' li hasta 2 kür sisplatin (21 günde bir 40 mg/m2 D1,2) ve
dosetaksel (21 günde bir 85 mg/m2 D1) içerikli indüksiyon kemoterapi almıştır.
kemoterapi sonrası tekrar evrelemede stabil hastalığı olanlar veya objektif yanıt
gösterenler radyoterapi (60 Gy) veya radyoterapi+/- dosetaksel (6 hafta haftada bir
gün 20 mg/m2) almak üzere randomize edilmişlerdir. İndüksiyon fazının bitiminde
hastaların %44'ü (%95 CI:34,2-52,9) parsiyel yanıt göstermiş olup %86'sında
hastalık kontrolü (parsiyel yanıt ve stabil hastalık) sağlanmıştır.
İndüksiyon kemoterapi olarak tercih edilen ve daha önce Fosella ve ark’ın
(19)
ileri evre KHDAK kanseri ilk seçim tedavisinde diğer sisplatin-bazlı kemoterapi
rejimlerinden nispeten daha iyi aktivite göstermiş olduğu dosetaksel ve sisplatin
kemoterapisi, bu çalışmada hastaların % 88.2’ sinde hastalık kontrolü (tam cevap,
kısmi cevap ve stabil hastalık) sağlamıştır. Bu, Scagliotti ve ark tarafından yakın
zamanda
(190)
ve daha önceden yapılan
(147,148)
aynı indüksiyon kemoterapisi ile elde
edilmiş hastalık kontrolü oranlarıyla örtüşmektedir. Çalışmalarda hastalık kontrol
oranları %85-90 arasında değişmektedir.
Lokal ileri KHDAK tedavisinde eşzamanlı dosetaksel-sisplatin ve radyoterapi
uygulamasını değerlendiren birçok faz I ve II çalışma sisplatin ve dosetaksel
kombinasyonunun uygulanabilirliğini kanıtlamıştır.
oranları %40 ile %90 arasında seyretmiştir
Çalışmalarda
objektif
yanıt
(34-37,190)
. Bu çalışmada da, indüksiyon
kemoterapi sonrası her iki gruba da uygulanan kemoradyoterapi ile 13 hastada (Grup
1’den 6, Grup 2’ den 7 hasta) tam yanıt elde edilmiştir ve indüksiyon kemoterapisi
almış bir hasta haricinde tüm hastalarda hastalık kontrolü sağlanmıştır.
60
Bu çalışmada medyan genel sağkalım 21.1 ay (%95 Ci: 17.1-25.1), medyan
progresyona kadar geçen süre ise 15 ay (%95 Ci: 12.6-19.5) olarak hesaplanmıştır.
Gruplar arası kıyaslamada, indüksiyon kemoterapi sonrası kemoradyoterapi alan
grupta sağkalım avantajı (Genel sağkalım 21.9 aya kıyasla 18.2 ay, progresyona
kadar geçen süre 15 aya kıyasla 11.9 ay) gösterilse de; log rank testi, tedaviye
indüksiyon kemoterapi eklemenin ne genel sağkalıma (p:0.476) ne de progresyonsuz
sağkalıma (p:0.891) istatistiki olarak anlamlı bir getirisi olmadığını göstermiştir.
Yapılan analizlerde 1- ve 2-yıllık genel (Sırasıyla Grup 1, %77.5 ve %62.3; Grup 2
%76.5 ve %61.7) ve progresyonsuz sağkalım (Sırasıyla Grup 1, %75.5 ve %56.7;
Grup 2 %76.5 ve %54.9) oranları gruplar arasında benzerlik gösterirken; 3. yılda bu
oranlar, indüksiyon kemoterapisi almış grup lehine daha yüksek çıkmıştır (Genel
sağkalım %46.4’ye %36.2, progresyonsuz sağkalım %40.2’ye %34.7). Ancak bu
üstünlük de istatistiki olarak anlamlı değildir. Elde edilen bu değerler literatürdeki
diğer çalışmalarda elde edilen sağkalım sonuçlarıyla kıyaslanabilir düzeydedir
(34-
37,190)
.
Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir
düzeyde karşımıza çıkmıştır. Radyoterapi ile birlikte gözlenen ve özellikle taksanların
eklenmesiyle insidansı artan lökopeni (191,192), Grup1’ de 13 Grup 2’ de ise 21 hastada
gözlenirken; bu yalnızca 6 hastada (Grup 1 n:2, Grup 2 n:4) ileri düzeyde olmuştur ve
hiçbir hastada febril nötropeni gelişmemiştir.
Dosetaksel ve sisplatinden oluşan kemoradyoterapi şemalarının literatürde
bildirilmiş en belirgin toksisiteleri radyolojik veya semptomatik radyasyon pnömonisi
ve grad 2-3 özofajittir. Bu çalışmada kemoradyoterapiye bağlı yan etki profili,
gruplara göre grad 2-3 özofajit sırasıyla %75.5'e %66.6, radyolojik radyasyon
pnömonisi %10.2’ye %21.6 ve semptomatik radyasyon pnömonisi %20.4’ e %19.6
şeklinde sıralanmıştır. Grad 4 özofajit, indüksiyon kemoterapi almış olan 3 tane
hastada
görülmüştür.
göstermektedir
Bu
değerler
diğer
çalışmalardaki
verilerle
uyumluluk
(34-37,190)
. Çalışmada karşılaşılan diğer yan etkiler, grad 1-2
bulantı/kusma (%54), üremi (%13), grad 1-2 cilt reaksiyonu (%22), grad 3-4 cilt
reaksiyonudur (%9). Ototoksisite yalnızca Grup 2' deki 3 hastada; alerji ise yalnızca
grup 1 'deki 1 hastada görülmüştür.
Akciğer kanserli hastalar için prognostik faktörler hasta, tümör ve tedaviye
özgü değişkenlere olmak üzere ayrılmaktadır. Stanley
61
(76)
yaklaşık 5000 inoperabl
akciğer karsinomlu hastada (V.A. Akciğer Grup Protokolleri) 77 prognostik faktörü
değerlendirmiştir. Sağkalımı etkileyen en önemli 3 prognostik faktör performans
durumu (Karnofsky skoru), hastalığın yaygınlığı ve kilo kaybı gibi hastaya özgü
değişkenlerdi. Tümör boyutu ve histolojik alt tipi gibi tümöre özgü faktörler tek
başlarına dikkate alındıklarında önemli görünselerde çok değişkenli analizler bunu
desteklememiştir. IASLC' de benzer şekilde tümör evresinin ve performansın KHDAK
için önemli prognostik faktörler olduğunu göstermiştir (77).
Warner-Wasik ve ark 1983-1994 tarihleri arasında yapılmış 9 RTOG
çalışmasına alınmış toplam 1999 radyoterapi veya kemoradyoterapi ile tedavi edilen
lokal ileri KHDAK hastaları için prognostik faktörleri analiz etmiştir
(80)
. Tek değişkenli
analizler %8'den daha az kilo kaybı, 90-100 arası Karnofsky skoru, 70'den küçük
yaş, kadın cinsiyet, dispne, disfoni, öksürük, T1 veya T2 hastalık, plevral efüzyonun
olmayışı, minimal atelektazi, anormal pulmoner fonksiyon testi, normal protein,
normal
hemoglobin
düzeyi,
normal
BUN
veya
LDH,
klinik
No
hastalık,
adenokarsinom veya adenoskuamöz histoloji, periferik yerleşimli tümör ve tedaviye
kemoterapinin eklenmesi artmış medyan sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir.
Yapılan tek değişkenli analizlerde, 60 yaşında veya daha genç olmak, kadın
olmak, evre IIIA hastalığa ve adenokarsinom histolojik alt tipine sahip olmak her iki
grupta da daha iyi bir medyan sağkalım sağlıyor gibi görünse de bu avantaj istatistiki
olarak anlamlı çıkmamıştır. Cox Regresyon analizinde
(189)
de benzer şekilde hiç bir
prognostik faktörün iki grupta da genel ve progresyonsuz sağkalımı istatistiki olarak
anlamlı bir şekilde etkilediği görülmemiştir.
10.
SONUÇ
Bu çalışmada, dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin,
dosetaksel ve sisplatinle yapılan eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesinin lokal
ileri inoperable KHDAK tanılı hastalarda tedavi sonuçlarına olumlu bir getirisi
gösterilememiştir.
62
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Travis WD, Lubin J, Ries L, Devesa S. United States lung cancer incidence trends. Cancer 1996; 77: 2464.
Parkin DM, Pisani P, Perlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen cancers in 1985. Int J
Cancer 1993; 54:594.
Pisani P, Parkin DM, Perlay J. Estimates of the worldwide mortality from eighteen major cancers in 1985.
Implications for prevention and projections of future burden. Int J Cancer 1993; 55:891.
Jemal A, Murray T, Ward E. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56:1006-130.
Detterbeck FC. Diagnosis and treatment of lung cancer, in An Evidence-Based Guide for the Practicing
Physician. Phyledelphia, PA, WB Sounders, 2000.
Bulzebruck H, Bopp R, Drings P, et al. New aspects in the staging of lung cancer: Prospective validation of
the International Union Against Cancer TNM classification. Cancer 1992; 70:1102-1110.
Govindan R. Management of patients with non-small cell lung cancer and poor performance status. Curr
Treat Options Oncol, 2003; 4:55-59.
Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable
non-small cell lung cancer guideline: Update 2003. J Clin Oncol, 2004; 22:330-353.
Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer: Sevenyear follow-up of Cancer and Leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst, 1996; 88:12101215.
Johnson DH, Turissi AT. Combined modality treatment for locally advanced, unresectable non-small cell
lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, Minna JD, editors. Lung Cancer: Principles
and Practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2000: 910–920.
Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M et al. Radiotherapy alone versus combined
chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: First analysis of a randomized
trial in 353 patients. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 417–423.
Schaake-Koning C, Van Den Bogaert W, Dalesio O, Festen J, Hoogenhout J et al. Effects of concomitant
cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 326: 524–530.
Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the
treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. a meta-analysis. Ann Intern Med
1996; 125: 723–729.
Sause WT, Kolesar P, Taylor S, Johnson D, Livingston R et al. Final results of phase III trial in regionally
advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern
Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000; 117: 358–364.
Komaki R, Scott CB, Sause WT, Johnson DH, Taylor SG et al. Induction cisplatin/vinblastine and irradiation
vs. irradiation in unresectable squamous cell lung cancer: failure patterns by cell type in RTOG 88-08/ECOG
4588. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 537–544.
Ardizzoni A, Grossi F, Scolaro T, Giudici S, Foppiano F et al. Induction chemotherapy followed by
concurrent standard radiotherapy and daily low-dose cisplatin in locally advanced non-small-cell lung
cancer. Br J Cancer 1999; 81: 310–315.
Roszkowski K, Pluzanska A, Krzakowski M, et al. A multicenter, randomized, phase III study of docetaxel
plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or
non-resectable localized non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000;27:145-157.
Lilenbaum R, Rubin M, Samuel J, et al. A phase II randomized trial of docetaxel weekly or every 3 weeks in
elderly and/or poor performance status (PS) patients (pts) with advanced nonosmall celllung cancer
(NSCLC). Proc Soc Am Oncol 2004; 23:627. Abstract 7057.
Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus
platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-celllung caneer: the TAX
326 Study Group. J Clin Oncol 2003;21 :3016-3024.
Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced nonsmall-cell lung caneer. N Engl J Med 2002;346:92-98.
Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al. Phase III randomized trial of docetaxel-cisplatin versus vindesinecisplatin with stage IV nonosmall cell lung caneer. J Clin Oncol 2004;22: 254-261.
Georgoulias V, Pallis AG, Kourousis C, et al. Docetaxel versus docetaxell cisplatin in patients with advanced
non-small-cell lung caneer: preliminary analysis of a multicenter, randomized phase III study. Clin Lung
Cancer 2003;4(5):288-293.
Groen H, Schramel FM, Van der Hoeven JJM, et al. Docetaxel and carboplatin once every 3 weeks versus
weekly docetaxel in advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC). An interim analysis of a multicenter
phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:623. Abstract 2505.
Huang CH, Langer CJ, Minniti C, et al. Phase III toxicity trial of carboplatin (Cb) plus either docetaxel (D) or
paclitaxel (P) in advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC): preliminary findings of OPN-001. Proc Am
Soc Clin Oncol 2002;21 :337a. Abstract 1347.
Collins CS, Delgadillo F, Tellez E, et al. Gemcitabine plus docetaxel in advanced non small cell lung caneer,
phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:708. Abstract 2846.
Yoshimura N, Kudoh S, Matsui K, et al. A phase IILI study of gemcitabine (G) combined with docetaxel (D)
in chemo¬naive patients (pts) with advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol
2003;22:678. Abstract 2727.
63
27. Tucker RW, Miller A, Patton S, Melin S et al. Phase ii trial of weekly docetaxel and gemcitabine for
metastatic nonosmall lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:692. Abstract 2785.
28. Patel R, Keiser LW, Justice GR, et al. ACORN 9901: a multicenter randomized trial of docetaxel +
gemcitabine versus weekly paclitaxel + gemcitabine in patients (pts) with nonosmall cell lung caneer. Proc
Am Soc Clin Oncol 2002;21 :320a. Abstract 1276.
29. Kim ES, Khuri FR. Docetaxel and radiation as combined-modality therapy. Oncology 2002; 16(suppl):97-1
05.
30. Aamdadl S, Lauvvang G, Owre K, et al. A phase I/II study of docetaxel (Taxotere) combined with concurrent
radiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000;29:100.
Abstract 327.
31. Koukourakis MI, Kourousis C, Kamilaki M, et al. Weekly docetaxel and concomitant boost radiotherapy for
non¬smail cell lung cancer. A phase I/II dose escalation trial. Eur J Cancer 1998; 34: 138-844.
32. Koukourakis MI, Bahlitzanakis N, Froudarakis M, et al. Concurrent conventionally fractionated radiotherapy
and weekly docetaxel in the treatment of stage IIlb non-small-celllung carcinoma. Br J Cancer 1999;80:17921796.
33. Sistermanns J, Hoffmanns H. Phase II study of docetaxel with simultaneous radiochemotherapy in patients
with locally advanced non-resectable non-small celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin
Oncol1999;18:122a. Abstract 2014.
34. Mudad R, Ramsey M, Kovitz K, et al. Concomitant weekly docetaxel, cisplatin and radiation therapy in the
treatment of locally advanced nonosmall celllung caneer: a dose-finding study. Lung Cancer 2003;39:173177.
35. Segawa Y, Ueoka H, Kiura K, et al. A phase I/II study of docetaxel (TXT) and cisplatin (CDDP) with
concurrent thoracic radiotherapy (TRT) for locally advanced non-small¬cell lung cancer (LA-NSCLC). Proc
Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 108a. Abstract 1988.
36. Yamamoto N, Nakagawa K, Uezima H, et al. Phase I study of weekly chemotherapy of docetaxel (DOC) +
cisplatin (CDDP) with concurrent throacic radiation therapy (TRT) for unresectable stage III nonosmall cell
lung cancer (NSCLC): correlation between A 1-acid-glycoprotein (AAG) and esophagitis. Proc Am Soc Clin
Oncol 2001 ;20: 154b. Abstract 2766.
37. Wu H-G, Bang Y-J, Choi EK, et al. Phase i study of weekly docetaxel and ci sp latin concurrent with thoracic
radiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002;52:15-80.
38. Choy H, DeVore RF, Hande KR, et al. Phase I trial of outpatient weekly docetaxel, carboplatin and
concurrent thoracic radiation therapy for stage III unresectable non-small-cell lung caneer: a Vanderbilt
cancer center affiliate network (VCCAN) trial. Lung Cancer 2001;34:141-449.
39. Wirth L, Lucca J, Ostler P, et al. Induction docetaxel and carboplatin followed by weekly docetaxel and
carboplatin with concurrent radiotherapy, then surgery in stage III non¬small celllung caneer. Clin Cancer
Res 2003;9:1698-1704.
40. Kubota K, Matsumoto T, Kakinuma R, et al. Phase i study of weekly docetaxel (DTX), carboplatin (CBDCA)
and concurrent thoracic radiotherapy (TRT) in stage III nonosmall celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc
Clin Oncol 2000;19:135a. Abstract 2105.
41. Suzuki R, Taniguchi H, Kondoh Y, et al. A phase ii trial of concurrent radiochemotherapy with carboplatin
(CBDCA) and weekly docetaxel (TXT) in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am
Soc Clin Oncol. 2004:13:156. Abstract 7174.
42. Tortora GJ, Grabowski SR. Principals of anatomy and physiology, ed 9, New York, 2001, HarpersCollins
Collage Publisher.
43. Nohl-Oser HC. An investigation of the anatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by the
lymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl 1972;51:157-177.
44. Faye MJ, Katherine MWP. Non-small cell lung cancer. In Hagop MK, Robert AW, Charles AK editors: MD
Anderson Manual of medical oncology, Texas, 2006, Mc Graw-Hill.
45. 1993-1994, Kanser Bildirimlerinin Değerlendirilmesi. TC Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı,
1997, Yayın No: 582, Ankara.
46. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer.Chet 2003;123 (suppl):21s-49s.
47. States S, Got U. A report of the Surgeon General: The health benefits of smoking cessation. Washington
DC: U.S.Department of Health and Human Services;1990.
48. Respiratory Health Effeets of Passive Smoking: Lung Cancer and other disorders. Washington, DC:
Environmental Protection Agency;1992.
49. Boffette P, Pershagen G, Jockel KH, et al. Cigar and pipe smoking and lung cancer risk: A multicenter study
from Europe. J Natl Cancer Inst 1999; 91:697.
50. Wald NJ, Watt HC. Prospective study of effect of switching from cigarettes to pipes or cigars on mortality
from three smoking related diseases. BMJ 1997; 314:1860.
51. Lubin JH, Richter BS, Blot WJ. Lung cancer risk with cigar and pipe use. J Natl Cancer Inst 1984; 73:377.
52. Henley SJ, Thun MJ, Chao A, Calle EE. Association between exclusive pipe smoking and mortality from
cancer and other diseases. J Natl Cancer Inst 2004; 96:853.
53. Iribarren C, Tekawa IS, Sidney S, Friedman GD. Effect of cigar smoking on the risk of cardiovascular
disease, chronic obstructive pulmonary disease, and cancer in men.N Engl J Med 1999; 340:1773.
54. Shapiro JA, Jacobs EJ, Thun MJ. Cigar Smoking in men and risk of death from tobacco-related cancers. J
Natl Cancer Inst 2000; 92:333.
64
55. Bach PB, Kattan MW, Thornguist MD, et al. Variations in lung cancer risk among smokers. J Natl Cancer
Inst 2003;95:470-478.
56. Garfinkel L, Silverberg E. Lung cancer and smoking trends in the United States over the past 25 years. CA
Cancer J Clin 1991;41:137-145.
57. Rostmus PE. Epidemiology of Lung Cancer. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders. USA The
McGraw-Hill Companies 1998, 1706-25.
58. Cohen MH. Signs and symptoms of bronchogenic carcinoma. In Straus MJ, editor: Lung cancer clinical
diagnosis and treatment, New York,1977, Grune & Stratton.
59. Komaki R. Preoperative radiation therapy for superior sulcus lesions, Chest Surg Clin North Am 1:1335,1991.
60. Pancoast HK. Superior pulmonary sulcus tumor,JAMA 99: 17, 1932.
61. Hall TC, editor: Paraneoplastic syndromes, Ann N Y Acad Sci 230:367377,1974.
62. Garland L, Beier R, Coulson W. The apparenr sites of origin of carcinomas of the lung. Radiology 1962;78:111.
63. Sagel SS, Aronberg DJ. Thoracic anatomy and mediastinum. In: Lee JKT, Sagel SS and Stanley RB, eds.
Computed body tomography. NewYork: Raven Press, 1983:55.
64. Sagel SS. Special procedures in chest radiology. In: Sagel SS, ed. Saunders monographs in clinical
radiology, vol. 8.Philadelphia: WB Saunders, 1976.
65. Grenier P, Dubray B, Cirette M. Preoperative thoracic staging of lung caneer: CT and MR evaluation.
Diagnost Int Radil 1989; 1:23-28.
66. Farrell MA, McAdams HP, Hemdon JE, et al. Non-smail celllung cancer: FDG PET for nodal staging in
patients with stage I disease. Radiology 2000:215:886-890.
67. Lowe VJ, Naunheim KS. Positron emission tomography in lung cancer. Ann Thorade Surg 1998;65:18211829.
68. Maron EM, McAdams HP, Erasmus JJ, et al. Staging non-smail cell lung cancer with whole-body PET.
Radiology 1999:212:803-809.
69. Vanuytsel U, Vansteenkiste JF, Stroobants SO, et al. The impact of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron
emission tomography (FDO-PET) Iymph node staging on the radiation treatment volumes in patients with
non-smail cell lung cancer. Radiother Oncol 2000;55:317-324.
70. Munley MT, Marks LB, Scarfone C, et al. Multimodality nuclear medicine imaging in three-dimensional
radiation treatment planning for lung cancer: challenges and prospects. Lung Cancer 1999:23:105-114.
71. Kalff V, Hicks RJ, MacManus M, et al. Clinical impact of (l8)Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with non-small-cell lung cancer: a prospective study. J Clin Oncol 2001;19(1):1 11-118.
72. David SS, Nasser KA, Claudia LH, Darryl C, Andrew TT, Martin EG. Non-small cel lung cancer. In DeVita,
Hellman, Rosenberg editiors: Cancer principals and practice of oncology, 8.th edition, Philedelphia, 2005,
Lippincott Williams and Wilkins.
73. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer: Chest 1997;111:1710-1717.
74. Mountain CF, Carr DT, Anderson WAD. A system for the clinical staging of lung carcinoma. Am J Radiol
1974;120: 130.
75. Mountain CF. The international system for staging lung cancer. Semin Surg Oncol. 2000;18:106-115.
76. Stanley KS. Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst
1980;65:25-32.
77. Feld F, Borges M, Giner V, et al. Prognostic factors in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1994;11
Suppl 3:S19-23.
78. Mountain CF. A new imernational staging system for lung cancer. Chest 1989;4S:225S-232S.
79. Mountain CF. The new international staging system for lung cancer. Surg Clin North Am 1987;67:925-935.
80. Werner-Wasik M, Scott C, Cox JD, et al. Recursive partitioning analysis of 1999 Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) patients with locally-advanced non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC): identification of five groups with different survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1475-1482.
81. Nakhashi H, Yasumoto K, lshida T. Results of surgical treatment of patients with T3 non-small cell lung
cancer. Ann Thorac Surg 1988;46: 178-181.
82. Nealon TE. Choice of operation and technique for cancer of the lung. In: Proceedings of the Sixth National
Cancer Conference. Philadelphia: JB Lippincott, 1970.
83. Ginsberg RJ. Multi-modality treatment of resectable non-small lung cancer, Clin Lung Cancer 2000 1(3):194200.
84. Strauss GM. Potential treatment options for early stage non-small cell lung cancer patients, clinical decisionmaking in non-smail cell lung cancer, Cancer 1998; 48:6-9.
85. Dillman RO, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high dose radiation vs. radiation alone
in stage III non-small celllung cancer, N Engl J Med 1999; 323:940-945,.
86. Choy H, MacCrae RL. Irinotecan in combined modality therapy for locally advanced non-small celllung
cancer, Oncology 2001; 15:31-36.
87. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine
and cisplarin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European
multicenter trial including 612 patients. Clin Oncol 1994; 12:360-367.
65
88. Le Chevalier T, Brisgand D, Sofia JE. Long term analysis of survival in the European randomized trial
comparing vinorelbine/cisplatin to vindesine/eisplatin and vinorelbine alone in advanced non-small cell lung
cancer. Oncologist 200 1;6 Suppl 1:8-11.
89. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine
in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study comments).J
Clin Oncol 1998;16:2459-2465.
90. Belani CP, Aisner J, Hiponia D, et al. Paclitaxel and carboplatin with and without filgrastim support in
patients with metastatic non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1995;22:7-12.
91. Langer CJ, Millenson M, O'Dwyer P. Combination paclitaxel (1 hour) and carboplatin (AUC 7.5) in advanced
non-small cell lung cancer: a phase II study by the Fox Chase Cancer Center Network. Semin Oncol
1996;23:35-41.
92. Gandara DR, Edelman MJ, Lara PN, et al. Gemcitabine in combination with new platinum compounds: an
update. Oncology (Huntington). 2001;15:19-24.
93. Eisert DR, Cox JD, Komaki R. Irradiation for bronchial carcinoma: reason for failure. I. Analysis as a function
of dose-time-fractionations, Cancer 1976, 37:2655-2670 .
94. Green N, et al. Postresection irradiation for primary lung cancer. Radiology, 1975, 116:405-407.
95. Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Limited field irradiation for medically inoperable patients with
peripheral stage I non-smail cell lung cancer. Lung Cancer 1999;26:137-142.
96. Krol ADG, Aussems P, Noordijk EM, et al. Local irradiation alone for peripheral stage I lung cancer: could we
omit the elective regional nodal irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996:34:297-302.
97. 97. Curative radiotherapy of early operable non-small cell lung caneer. Radiother Oncol 1989;14: 89-94.
Zhang HX, Yin WB, Zhang LJ, et al.
98. Perez CA, Sranley K, Rubin P, et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and
fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat cell carcinoma of the lung: Preliminary report
by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1980;45:2744-2753.
99. Herskovic A, Scott C, Demas W, et al. Accelerated hyperfractionation for bronchogenic cancer: Radiation
Therapy Oncology Group 9205. Am J Clin OncoI2000:23:207-212.
100. Saunders M, Dische S, Barrett A. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus
conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: A randomized multicenter trial. Lancet 1999;350:
161-165.
101. Armstrong J, McGibney C, et al. The impact ofthree-dimensional radiation on the treatment of non-small cell
lung cancer.Radiother Oncol 2000;56:157-167.
102. Graham MV, Purdy JA, Emami B, et al. 3-D conformal radiotherapy for lung cancer: The Washington
University experience. In: Meyer JA, Purdy JA, eds. Frontiers of radiation therapy and oncology: 3-D
conformal radiotherapy. Basel: Karger, 1996:188-198.
103. Armstrong J, Raben A, Zelefsky M, et al. Promising survival with three-dimensional conformal radiation
therapy for non-smail cell lung cancer. Radiother Oncol 1997;44: 17-22.
104. HaymanJA, Martel MK, Ten Haken RK, et al. Dose escalation in non-small-cell lung cancer using threedimensional conformal radiation therapy: Update of a phase I trial. J Clin Oncol 2001; 19: 127-136.
105. Seman S,van Somsen de Koste J, Samson M, et al. Evaluation of a target contouring protocol for 3D
conformal radiotherapy in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 1999:53:247-255.
106. Giraud P, Antoine M, Larrouy A, et al. Evaluation of microscopic tumor extension in non-small cell lung
cancer for three-dimensional conformal radiotherapy planning. Int J Radial Oncol Biol Phys 2000:48:10151024.
107. Wong JW, Sharpe MB, Jaffray DA, et al. The use of active breathing control (ABC) to reduce margin for
breathing motion, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:911-919.
108. Shirato H, Shimizu S, Kunieda T, et al. Physical aspects of a real-time tumor-tracking system for gated
radiotherapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 1187- 1195.
109. Mau D, Hanley J, Rosenzweig KE, et al. Technical aspects of the deep inspiration breath-hold technique in
the treatment of thoracic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1175-1185.
110. Sunyach MP, Falchero L, Poimmier P, et al. Prospective evaluation of early lung toxicity following threedimensional conformal radiation therapy in non-small-cell lung cancer: preliminary results, Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2000;48:459-463.
111. Graham MV, Purdy JA, Emami B, et al. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D
treatment for non-smail cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999:45:323-329.
112. Marsiglia H, Baldeyrou P, Lartigau E, et al. High-dose-rate brachytherapy as sole modality for early-stage
endobronchial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:665-672.
113. Speiser BL. Brachytherapy in the treatment of thoracic tumors: lung and esophageal. Hemotol Oncol Clin
North Am 1999; 13:609-634.
114. Jeffrey B, Ramaswamy G, Ritsuko K. In Perez CA, Brady LW, Halperin EC, editors:Principles and practice of
radiation oncology, 4 thedition, Philadelphia, 2004, Lippincott W.W.
115. Ihde DC. Chemotherapy conbined with chest irradiation for locally advanced non-small cell lung cancer. Ann
Intern Med 1991;115:137-189.
116. Tourani JM, Timsit JF, Delaisement C, et al. Two cycles of cisplatin-vindesine and radiotherapy for localized
non small cell carcinoma of the lung (stage III). Results of a prospective trial with 149 patients. Cancer
1990;65(7):1472-7.
66
117. Le Chevalier T, Arriagada R, Baldeyrou P, et aL. Combined chemotherapy (vindesine, lomustine, cisplatin,
and cyclophosphamide) and radical radiotherapy in inoperable nonmetastatic squamous cell careinoma of
the lung. Cancer Treat Rep 1985;69(5):469-72.
118. Vokes EE, Bitran JD, Hoffman PC, et al. Neoadjuvant vindesine, etoposide, and cisplatin for locally
advanced non-small cell lung cancer. Final report of a phase 2 study. Chest 1989;96(1):110-3.
119. Tejedor M, Valerdi N, Lopez R, et al. Mitomycin, cisplatin, and vindesine followed by radiotherapy combined
with cisplatin in stage III nonsmall cell lung cancer: long-term results. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1995;31(4):813-8.
120. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose
radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer N Engl J Med 1990;323(14):940-5.
121. Arriagada R, Le Chevalier T, Rekacewicz C, et aL. Cisplatin-based chemotherapy in patients with 10caJly
advanced non-small cell lung cancer: Late analysis of a French randomized trial [abstract 1601]. Proc Am
Soc Clin Oncol 1997;16.
122. Crino L, Latini P, Meacci M, et aL. Induction chemotherapy plus high-dose radiotherapy versus radiotherapy
alone in locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 1993;4(10):847-51.
123. Planting A, Belle P, Drings P, et al. A randomized study of high-dose split course radiotherapy preceded by
high-dose chemotherapy versus high-dose radiotherapy only in locally advanced non-small-ceii lung cancer.
An EORTC Lung Cancer Cooperative Group trial. Ann Oncol 1996;7(2): 139-44.
124. Trovo MG, Minatel E, Veronesi A, et al. Combined radiotherapy and chemotherapy versus radiotherapy
alone in locaiiy advanced epiderrnoid bronchogenic carcinoma. A randomized study. Cancer
1990;65(3):400-4.
125. Morton RF, Jett JR, McGinnis WL, et al. Thoracic radiation therapy alone compared with combined
chemoradiotherapy for locally unresectable non-small cell lung cancer. A randomized, phase III trial. Ann
Intern Med 1991;115(9):681-6.
126. Kim TY, Yang SB, Lee SB, et al. A phase m randomized trial of combined chemoradiotherapy versus
radiotherapy alone in locally advanced non-small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol 2002; 25(3):238-43.
127. Marino P, Preatoni A, Cantoni A. Randomized trials of radiotberapy alone versus combined cbemotberapy
and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer 1995;76(4):593601.
128. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer:a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials BMJ
1995;311(7010):899-909.
129. Cullen MB, Billingham Lj, Woodroffe CM, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable nonsmaii-ceii lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999; 17(10):3188-94.
130. Choi EK, Chung WK, Nho YJ, et al. Hyperfractionated radiotherapy following induction cbemotberapy for
stage III non-small cell lung cancer (NSCLC)-randomised for adjuvant chemotherapy vs. observation
[abstract 1869]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18.
131. Ishikura S, One Y, Nihei K, et al. A pilot study of hyperfractionated accelerated radiation therapy (BART)
following induction cisplatin and vinorelbine for stage III non-small cell lung cancer [abstract 1283]. Proc Am
Soc Clin Oncol 2002;21:321.
132. Bhatia S, Hanna N, Ansari R, et al. Carboplatin plus paclitaxel and sequential radiation followed by
consolidation carboplatin and paclitaxel in patients with previously untreated locally advanced NSCLC. A
Hoosier Oncology Group (HOG) phase II study. Lung Cancer 2002;38(1):85-9.
133. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase II study of concurrent versus sequential thoracic
radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell
lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17(9):2692 -9.
134. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-terrn benefit is observed in a phase III comparison of
sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410
[abstract 2499]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:621.
135. Zemanova M, Petruzelka L, Zemanova M, et al. Concurrent versus sequential radiochemotherapy with
vinorelbine plus cisplatin (V-P) in locally advanced non-small cell lung cancer. A randomized phase II study
[abstract 1159]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 :290.
136. Fournel P, Maurice P, Robinet G, et al. A randomized phase III trial of sequential chemo-radiotherapy versus
concurrent chemo-radiotherapy in locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC) (GLOT-GFPC NPC
95-01 study) [abstract 1246]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:312.
137. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Phase II trial of combination chemotherapy and irradiation in non-smallcell lung cancer, Radiation Therapy Oncology Group 88-04. Am J Clin OncoI1992; 15(2):163-7.
138. Vergnenegre A, Daniel C, Lena H, et al. A phase II of induction chemotherapy (platin-vinorelbine,P-V)
followed by weekly docetaxel (D) with conrrent chest radiation (RT) in locally advanced NSCLC (GFPC*
2000-01 study) [abstract 1271]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:318.
139. Kawahara M, Hosoe S, Fukuoka M, et al. A phase II study of induction chemotherapy (IND CT) with CPT-II
and cisplatin followed by thoracic radiotherapy (TRT) combined with weekly CPT 11 in patients with
unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC):final results of Japan Clinical Oncology Group
(JCOG) protocol 9706 Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 :316. .
67
140. Pujol JL, Lafontaine T, Quantin X, et al. Neoadjuvant etoposide, ifosfamide, and cisplatin followed by
concomitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin infusion in stage IIIb non-small cell lung cancer.
Chest 1999; 115(1): 144- 50.
141. Vokes EE, Hemdon II JE, Crawford J, et al. Randomized phase II study of cisplatin with gemcitabine or
paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage
mB non-small-cell lung cancer: CALGB study 9431. J Clin Oncol 2002;20(20):4191-8.
142. Socinski MA, Rosenman JG, Halle J, et al. Dose-escalating conforrnal thoracic radiation therapy with
induction and concurrent carboplatin/paclitaxel in unresectable stage IIIA/B nonsmall cell lung carcinoma: a
modified phase I/II trial. Cancer 2001;92(5):1213-23.
143. Socinski MA, Rosenman JG, Schell MJ, et al. lnduction carboplatin/paclitaxel followed by concurrent
carboplatin/paclitaxel and dose-escalating conformal thoracic radiation therapy in unresectable stage IIIA/B
non-small cell lung carcinoma: a modified phase I trial. Cancer 2000; 89(3):534-42.
144. Denis JN, Correa A, Greene AE et al. An improved synthesis of the Taxol side chain and of RP56976. J Org
Chem 1990; 55: 1957-1959.
145. Davies A, Lara PN, Mack PC, Gandara Dr et al. Docetaxel in Non small cell lung cancer: a review. Expert
Opin Pharmacother 2993;4:553-565.
146. Mason KA, Kishi K, Hunter N, et al. Effect of docetaxel on the therapeutic ratio of fractionated radiotherapy
in vivo. Clin Cancer Res 1999;5:1191-1198.
147. Scagliotti GV, Menegold C, Buchholz E, et al. Randomized phase II study evaluating the feasibility of
theracic radiotherapy with or without docetaxel following induction chemotehrapy with cisplatin end
docetaxel in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer.[Abstract 1279] Proc Am Soc Clin Oncol
2002;21:120a.
148. Ramlau R, Scagliotti GV, Menegold C, et al. Radiotherapy and concurrent weekly docetaxel following
cisplatin-docetaxel chemotherapy in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer. A randomized
phase II trial. [Abstract 491] Ann Oncol 2002;13 (suppl 5):134.
149. Menegold C, Ramlau R, Scagliotti GV, et al. A phase II randomized study of thoracic radiotherapy with or
without weekly docetaxel following docetaxel-cisplatin induction chemotherapy in unresectable stage IIIA/B
non-small cell lung cancer. [Abstract P-601] Lung Cancer 2003;41 (Suppl 2):S243.
150. Radford IR. Evidence for a general relarionship between rhe induced level of DNA double-strand breakage
and cell-killing after x-irradiation of mammalian cells. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1986;
49:611-620.
151. Kinsella TJ, et al. Enhancement of x ray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine
analogs. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:733-739.
152. Elkind MM, Utton HE, et al. X-ray damage and recovery in mammalian cells in culture. Nature
1959;184:1293.
153. Little JB, et al. Repair of potenrially lethal radiation damage in vitro and in vivo. Radiology 1973;106:689.
154. Kinsella TJ, et al. Enhancement of x ray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine
analogs. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:733-739.
155. Wang Y, Pantelias GE, Iliakis G, et al. Mechanism of radiosensitization by halogenated pyrimidines: the
contribution of excess DNA and chromosome damage in BrdU radiosensitization may be minimal in plateau
phase cells.lnt J Radiat Biol 1994;66:133-142.
156. Gregoire V, et al. Chemo-radiotherapy: radiosensitizing nucleoside analogues. OncoL Rep 1999;6:949-957.
157. Lawrence TS, Eisbruch A, Shewach DS, et al. Gemcitabine-mediated radiosensitization. Semin Oncol
1997;24:S7,24-S7,28.
158. Plunkett W, et al. Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation. Semin OncoI
1995;22 [4 Suppl 11]:3-10.
159. Milas L, et al. Dynamics of tumor cell clonogen repopulation in a murine sarcoma treated with
cyclophosphamide. Radiother Oncol 1994;30:247-253.
160. Terasima T, Tolmach LJ, et al. Variations in survival responses of HeLa cells to x- irradiation during the
division cycle. Biophys J 1963;3: 11-33.
161. Choy H. Investigation of Taxol as potential radiation sensitizer. Cancer 1993;71:3774-3778.
162. Tishler RB, et al. Taxol sensitizes human astrocyroma cells to radiation. Cancer Res 1992;52:3495-3497.
163. Milas L, et al. Role of reoxygenation in induction of enhancement of tumor radioresponse by paclitaxel.
Cancer Res 1995;55:3564-3568.
164. Milas L, Milas MM, Mason KA. Combination of taxanes with radiation: preclinical studies. Semin Radiat
Oncol 1999;9: 12-26.
165. Milas L, et al. Enhancement of tumor radioresponse in vivo by gemcitabine. Cancer Res 1999;59:107-114.
166. Henk JM, Smith CW et al. Radiotherapy and hyperbaric oxygen in head and neck cancer. Lancet
1977;2:104-105.
167. Steel GG, Peckham MJ. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: the concept of
additivity.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:85-91.
168. Withers HR, Taylor JM, Maciejewski B, et al. The hazatd of accelerated rumor clonogen repopulation during
radiotherapy. Acta Oncol 1988;27: 131-146.
169. Rosenberg B, VanCamp L, Trosko J, et al. Platinum compounds: a new class of potent anti tumour agent.
Nature 1969;222:385-386.
68
170. Howle JA, Gale GR. Cis-dichlorodiammineplatinum (II): persistent and selective inhibition of
deoxyribonucleic acid synthesis in vivo. Biochem Pharmacol 1970;19:2757-2762.
171. Taylor DM, Tew KD, Jones JD. Effects of cis-dichlorodiammine platinum (II) on DNA synthesis in kidney and
other tissues of normal and rumour-bearing rats. Eur J Cancer 1976;12:249-254.
172. Richmond RC, Powers EL, et al. Radiation sensitization of bactetial spores by cis-dichlorodiammineplatinum (II). Radiat Res 1976;68:251.
173. Zimbrick JD, Aruni S, Richmond RC, et al. Studies on radiosensirization of Escherichia coli cells by cisplatinum complexes. Int J Radiat Oncol Bioi Phys 1979;5: 1351-1354.
174. Szumiel I, Niah AHW, et al. The effect of combined treatment with a platinum complex and ionizing radiation
on Chinese hamster ovary cells in vitro. Br J Cancer 1976;33:450.
175. Wodinsky I, Swiniarski J, Kensler CJ, et al. Combination radiotherapy and chemotherapy for P388
lymphocytic leukemia in vivo. Cancer Treat Rep 1974;4:73.
176. Carde P, Laval F, et al. Effect of cis-dichlorodiammine platinium II and x-rays on mammalian cell survival. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7:929-933.
177. Stratford IJ, Williamson C, Adams GE, et al. Combination studies with misonidazole and a cis-platinum
complex: cytotoxicity and radiosensitization in vitro. Br J Cancer 1980;41:517-522.
178. Rowinsky EK. The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy
agents. Annu Rev Med 1997 ;48:353374.
179. Ringel I, Horwitz SB. Srudies with RP 56976 (Taxotere): a semisynthetic analogue of taxol. J Natl Cancer
Inst 1991;83:288-291.
180. Hall EJ. RadiobioLogy for the radiobiologist, 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1994.
181. Amorino GP, Hamilton VM, Choy H. Enhancement of radiation effects by combined docetaxel and
carboplatin treatment in vitro. Radiat Oncol Invest 1999;7:343-352.
182. Mansfield CM, Kimler BF, Henderson SD, et al. Development of normal tissue damage in the rat subsequent
to thoracic irradiation and prior treatment with cancer chemotherapeuric agents. Am J Clin Oncol
1984;7:425-430.
183. Creane M, Seymour CB, Colucci S, et al. Radiobiological effect of docetaxel (Taxotere): a potential radiation
sensitizer. Int J Radiat Biol 1999;75:731-737.
184. Yang LX, Wang HJ, Holton RA. In vitro efficacy of a novel chemoradiopotentiator: taxoltere metro. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:159-163.
185. Altmann KH, Wartmann M, O'Reilly T. Epothilones and related structures: a new class of microtubule
inhibitors with potent in vivo antitumor activity. Biochim Biophys Acta 2000;1470:M79-M91.
186. Nicoletti MI, Colombo T, Rossi C, et al. IDN5109, a taxane with oral bioavailability and potent anritumor
activity. Cancer Res 2000;60:842846.
187. National Cancer Institute. Common toxicity criteria (Version 2), Division of Cancer Treatment and Diagnosis,
National Cancer Institute, USA: Bethesda, 1999.
188. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc
1958;53:457-481.
189. Cox DR. Regression models and life tables. J R Statist Soc 1972;34:187-220.
190. Scagliotti GV, Ramlau R, Manegold C, Szczesna A, et al. Docetaxel-based induction therapy prior to
radiotherapy with or without docetaxel for non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2006;94:1375-1382.
191. Reckzeh B, Metre H, Pfluger KH, Pfab R, et al. Severe lymphocytopenia and interstitial pneumonia in
patients treated with paclitaxel and simultaneous radiotherapy for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
1996;14:1071-1076.
192. Robert F, Childs HA, Spencer SA, Hawkins MM, et al. Phase I/II study of concurrent paclitaxel and cisplatin
with radiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer: analysis of early and late pulmonary
morbidity. Semin Radiat Oncol 1999;9 (Suppl.2):136-147.
69