s. 15-26

‹. Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Meme Kanseri
Sempozyum Dizisi No: 54 • Aral›k 2006; s. 15 - 26
Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri
Prof. Dr. Melek Öztürk
Meme kanseri ve di¤er maligniteler hücre büyümesi ve geliflimine kat›lan önemli hücresel yollar›
etkileyen genetik de¤iflimler ile çok ad›ml› bir ifllem sonucu ortaya ç›kar. Ço¤u genetik de¤iflimler
sadece kanserli dokudaki kanser hücrelerinde gözlenirken, daha az s›kl›kla da olsa germ hücrelerindeki
genetik de¤iflimler ile ortaya ç›kan maligniteler kal›tsal özellik tafl›rlar. Genomdaki bu kal›tsal veya
kal›tsal olmayan genetik de¤iflimler, belli hücresel genlerin belli özel de¤iflimleri ile iliflkili bulunmufltur.
Bunlar onkogenler olarak isimlendirilirler ve normal ifllevlere sahip bir di¤er gen grubundan (protoonkogenlerden) türevlenirler. Proto-onkogenler normal hücre büyümesi ve farkl›laflmas› için önemli
olan baz› proteinlere ait kodlar içerirler. E¤er bir mutasyon sonucu proto-onkogenin yap›s› de¤iflirse
oluflan hasar, genin dolay›s› ile gen ürünün yap›s›n›n de¤iflmesine neden olur ve çeflitli yollarla hücre
bölünmesinin kontrolü ortadan kalkar ve malignite ortaya ç›kar. Kanser oluflumunda, onkogenlerden
baflka önemli ikinci bir gen grubu da tümör-bask›lay›c› genlerdir. Bu iki gen grubu kanserogenezde
birbiriyle z›t etkilidir. Onkogenler malign transformasyona neden olurken tümör bask›lay›c› genler,
hücre büyümesinde ifllev gören genleri kontrol ederek tümör oluflumunu engellerler. E¤er bu tümör
bask›lay›c› genlerde bir hasar olursa büyüme kontrolü ortadan kalkaca¤›ndan kanser ortaya ç›kar. (1,2)
Onkogenlerin kanser oluflumuna kat›lmas› hakk›nda iki hipotez vard›r. Birincisi; onkogenin ekspresyon
seviyelerindeki kantitatif de¤ifliklikler, ikincisi onkogen yap›s›nda meydana gelen de¤iflikliklerdir.
Onkogenlerdeki de¤ifliklikler nokta mutasyonu, gen delesyonu, kromozomlarda yeni düzenlenmeler ,
gen amplifikasyonu (gen ço¤alt›m›) ve insersiyonal mutagenez (yeni DNA kat›l›m›) olarak s›ralanabilir.
Proto-onkogenler, DNA dizilerindeki sadece bir baz›n de¤iflmesi (nokta mutasyon) ile onkogenlere
dönüflebilirler. Somatik hücrelerde bu olay anormal gen ürününün (onkoprotein) sentezine yol açar ve
bu ürün, hücre bölünmesini ve geliflimini uyararak kansere neden olur. Kromozomlardaki yap›sal
mutasyonlar proto-onkogenlerin aktivasyonunu etkileyen mekanizmalardan biridir. Çeflitli kanser
türlerinde, bir kromozomun her zaman ayn› yerinde bir k›r›k veya translokasyonun meydana gelmesi
o kanser türü için ay›r›c› bir özellik olarak gözlenir. Gen amplifikasyonunda ise onkogene ait DNA
parças› çok fazla say›da replike olur. Bu ifllem normal hücrelerde ya hiç gözlenmez yada çok nadir
gözlenir. Fakat kanserli hücrelerde s›k rastlanan bir olayd›r. Proto-onkogenin amplifikasyonu ayn›
zamanda çok fazla miktarda gen ürünlerininde (m-RNA ve onkoproteinler) ortaya ç›kmas›na (afl›r›
ekspresyon) yol açar. Amplifiye olan DNA’n›n kodlad›¤› proteinler normal ifllevlerini kaybederler veya
anormal tarzda ifllev görürler. Amplifikasyonun tümör geliflimi ve ilerlemesi ile yak›n iliflkisi saptanm›flt›r.
Bu konuda tipik örneklerden biri meme kanserinde cerbB-2(Her2-neu) onkogeninin amplifikasyonudur.
‹nsersiyonal mutagenez olarak isimlendirilen bir baflka mekanizma ile de onkogenler faaliyete geçerler.
Baz› durumlarda retroviral genomlar›n küçük bir parças›n›n, hücresel onkogenlerin hemen bitifli¤ine
kaynaflt›¤› gözlenir ve bu yol ile hücresel onkogenlere promotor etki yaparlar. Bu olay›n c-myc protoonkogeni için söz konusu olabilece¤i bildirilmifltir (2).
Tüm bu mekanizmalar sonucu ortaya ç›kan onkogenlerin ürünleri hücrede yerlefltikleri yerlerde özel
fonksiyonlar görerek hücrenin fizyolojik aktivitesinde de¤ifliklikler ortaya ç›kar›rlar. Onkoproteinler,
hücre proliferasyonu ve farkl›laflmas› s›ras›nda hücrenin nukleusundan plasma zar›na kadar uzanan bir
seri ifllemde rol al›rlar. Örne¤in hücresel onkogenler büyüme faktörü ve çeflitli hormon reseptörlerine
ait kodlar içerebilirler. Böylece bu proteinler plazma membran›ndan nukleusa do¤ru çeflitli sinyallerin
15
Prof. Dr. Melek Öztürk
iletilmesinde rol al›rlar. Baz› onkogenler ise gen ekspresyonunu düzenlemek için transkripsiyon
düzenleyici faktörler gibi DNA’ya ba¤lanan proteinlerin ifllevini görecek olan onkoproteinleri kodlarlar.
Onkogenler hücre seviyesinde dominant bir etkiye sahiptir. Bu genler aktiflefltiklerinde tek bir mutant
allel bile, bir hücrenin normalden malign flekle dönüflmesine yeterli etkidedir.(1)
Proto-onkogenlerin ürünleri, büyüme ve geliflmeyi ilerletici ifllevlere sahiptirler. Ancak hücrede,
proto-onkogenlerin çal›flmalar›n› kontrol eden, anormal büyümeyi ve malign de¤iflimleri engelleyen
tümör bask›lay›c› genler bulunur. Bu genlere ait her iki allel kayboldu¤unda (heterozigotluk kayb›) veya
bu genler mutasyona u¤rad›¤›nda kontrol mekanizmas› ortadan kalkar ve tümör oluflumu gerçekleflir.
Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar›n›n tersine tümör bask›lay›c› genlerdeki mutasyonlar çekinik
karakterlidir. Tümör bask›lay›c› geninin tek bir fonksiyonel kopyas› (normal alleli) normal hücre
fenotipinin ortaya ç›kmas› için yeterlidir. Retinoblastoma, Wilm tümörü ve nadir ailesel kanser tipi LiFraumeni sendromunda tümör bask›lay›c› genlerde de¤iflimler tespit edilmifltir. Tümör bask›lay›c›
genlerden olan p53, 17.kromozomun k›sa kolunda saptanm›flt›r. Bu bölgenin kayb› ile meme kanserlerinde
aras›nda yak›n iliflki bulunmufltur. (3).
MEME KANSER‹NDE ETK‹L‹ ONKOGENLER
Meme kanserinin gelifliminde yüksek riske sahip hastalarda ba¤lant› analizlerine dayanan çal›flmalar
onkogenlerin ailesel meme kanserlerinde primer lezyonlarda yeri olmad›¤›, fakat tümör bask›lay›c›
genlerdeki resesif de¤iflimlerin primer lezyon oluflumuna kat›ld›¤›n› gösteren çal›flmalar vard›r. Bu
modele göre onkogenlerdeki de¤iflimler daha s›kl›kla tümör invazyonu veya metastaz ile iliflkili olabilirler
Çok ad›ml› tümorogenez hipotezinin benzeri bir model meme kanserleri için de düflünülebilir. Meme
kanserinin ortaya ç›k›fl›na, ilerlemesine ve metastaz›na kat›lan bir çok faktörün varl›¤› bilinmektedir
(Tablo.1) (4).
Meme kanserlerinin bir bölümü, yukar›da aç›klanan mekanizmalar ile baz› onkogenlerde ve tümör
bask›lay›c› genlerde meydana gelen çeflitli de¤iflimler sonucu ortaya ç›kar. Meme kanserinde heterozigosite
kayb› ve gen kopyalar›n›n say›s›ndaki art›fl ile hiperplaziden in situ duktal karsinoma (DCIS) geçiflte
hatta daha ileri DCIS derecelerine geçiflte ani art›fllar gözlenir. Bu genetik de¤iflimler taraf›ndan etkilenen
hücresel ifllem yollar› di¤er birçok hücresel yol ile oldukça s›k› iliflkili oldu¤undan bu karmafla nedeniyle
teflhis ve tedavi uygulamalar› da oldukça yavafl ilerlemektedir. Meme için ay›r›c› özellikler tafl›yan
onkogenler vard›r. Hem normal hemde kanserli meme dokular›nda ço¤unlukla saptanan bu özel
onkogenler ras ,myc ve cerbB-2 (veya HER2/neu) olarak s›ralanabilir (7).
Büyüme Faktörü Reseptörleri
Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü (EGFR): Hücre membran reseptörü olan EGFR ailesi;
EGFR, HER2, HER3 ve HER4’den oluflur. EGFR, tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Bu aileye ait üyeler
transfosforilasyon sonucu bir seri etkileflimler ile heterodimerler oluflturabilirler ve farkl› protein
ailelerinin aktivasyonunu düzenlerler. EGF’nin reseptörüne ba¤lanmas› ile reseptörün uyar›l›r ve EGF
hücre içine al›n›r, ayn› zaman EGFR’nin otofosforilasyonuna ve di¤er hücre içi substratlar›n
fosforilasyonuna yol açar. Bu yol ile nukleusta transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu artar, hücre
bölünmesi uyar›l›r. Hücre membran›ndan nukleusa do¤ru sinyal iletiminin aktar›lmas›nda proto-onkogen
ailesinden baz› üyeler (ras, src ailesi gibi) buna arac›l›k etmektedir. Bu sinyal iletim flelalesinde yer alan
bir çok proto-onkogen çeflitli kanserlerde etkili bulunmufltur. Bu flelale boyunca ortaya ç›kan onkogenik
mutasyonlar devaml› olarak mitozu aktifleyen sinyallerin tafl›nmas›nda rol al›rlar (2,7,9). EGFR gen
amplifikasyonun kötü prognoz ile iliflkili oldugu bir çok karsinomda gösterilmifltir (7). Kanser
16
Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri
hücrelerinde EGFR gen amplikasyonunun gözlenmesi onun onkogen oldu¤unun göstergesidir.
Hormona ba¤›ml› ve ba¤›ms›z meme kanseri hücre soylar› karfl›laflt›r›ld›¤›nda ER yoklu¤u ve yüksek
EGFR düzeyleri gözlenmektedir. Meme tümörlerinde yüksek EGFR düzeyleri, ER’den ba¤›ms›z olarak
kötü prognozla iliflkisini gösterir. EGF, forbol esterler ve östrojen gibi maddeler EGFR düzeyini
de¤ifltirmek için farkl› mekanizmalar kullanabilirler. Meme kanserlerinde EGFR amplifikasyon bulgular›na
karfl›l›k herhangi bir mutasyon bildirilmemifltir. Tüm meme kanserlerinin yaklafl›k olarak yar›s›nda
EGFR’nün afl›r› üretimi saptan›r, ancak amplifikasyon oran› %0 ile14 aras›nda de¤iflmektedir (7).
Çal›flmalar›n bir ço¤unda EGFR ile ER ekspresyonu ve relaps›z survi aras›nda negatif bir iliflki oldu¤u
bulunmufltur. 459 hasta ile yap›lan prospektif bir çal›flmada EGFR ekspresyonu ile hem hastal›ks›z
dönem hemde yaflam süresi aras›nda oldukça yak›n bir ba¤lant› oldu¤u tespit edilmifltir. EGFR
ekspresyonunun özellikle invazif lobular karsinomlu hastalarda daha önemli oldu¤u, EGFR ekspresyon
seviyesi yüksek olan bu hastalarda di¤er meme kanser alt tiplerine göre survinin çok k›sa oldu¤u
bildirilmifltir ve bu tip için önemli bir prognostik belirteç olabilece¤i vurgulanm›flt›r (8,9).
CerbB-2 (HER2/Neu): HER-2/Neu, di¤er ad› ile cerbB-2 veya p185 olarak isimlendirilen bu
onkogen 17. kromozomda q12 ye yerleflmifltir ve protein ürünü hücre bölünmesi ve farkl›laflmas›na
kat›l›r. Ancak gen amplifikasyonu ve afl›r› ekspresyon nedeniyle kanser patogenezine kat›lan bu onkogen,
meme kanserleri için önemli bir prognostik belirteç olarak kabul edilmektedir. CerbB-2 onkoproteini
plazma membran›na yerleflmifl EGFR’ne benzer bir membran reseptördür (10). CerbB-2, meme kanseri
araflt›rmalar›nda ve tedavisinde en yo¤un çal›fl›lan onkogenlerden biridir. HER2 ve di¤er üyeler (HER1,
HER3 veya HER 4) aras›ndaki liganda ba¤l› bir heterodimerizasyon cerbB-2 sinyal yolunu aktifler.
CerbB-2 geninin amplifikasyonu veya proteinin afl›r› ekspresyonu meme kanserlerindeki neoplastik
hücrelerin %10-40’›nda gösterilmifltir. Bu onkogonenin kopya say›lar›n›n yüksek bulunuflu, tümör
fliddeti ile do¤ru orant›l› olarak saptanm›flt›r (11-14).
Erken dönem meme kanserinde cerbB-2 gen amplifikasyonu kötü prognoz ile yak›n iliflkili bulunmufltur.
Çok say›daki çal›flma ile cerbB-2 amplifikasyonunun di¤er kötü prognostik faktörlerin varl›¤›, tedaviye
düflük cevap ve lenf nodu pozitif meme kanserlerinde hastalar›n yaflam süreleriyle iliflkili oldu¤u, tek
bafl›na bir prognostik faktör olabilece¤i desteklenmifltir. CerbB-2 ekspresyonu ile ilgili verilerin ço¤u
lenf nodu pozitif hastalardan elde edilmesine ra¤men uzun süreli takip sonras›nda lenf nodu negatif
hastalarda da cerbB-2 amplifikasyonu olanlar›n daha kötü prognoza sahip olduklar› gözlenir (15). ‹nvazif
meme kanserlerinin alt tipleri aras›nda sadece invazif duktal karsinomlarda cerbB-2 amplifikasyonu
gösterilmifltir. Genellikle invazif lobular karsinomlarda cerbB-2 aktivasyonu görülmez. ‹n situ lobuler
karsinomlarda da afl›r› üretime rastlanmam›flt›r. Buna karfl›l›k in situ duktal karsinomlar›n alt tipi olan
komedo tipte cerbB2 afl›r› üretiminin prevalansi %90’in üzerindedir. Bu tipteki karsinomlarda bu
proteinin çok miktardaki üretimi ile gen amplikasyonu aras›nda ba¤lant› oldu¤u ve gen amplifikasyonunun
meme kanserinin komedo tipi için erken bir genetik bulgu oldu¤u gösterilmifltir (16).
Sinyal ‹letimi ile ‹liflkili Nuklear Onkogenler
Farkl› dokularda büyümeyi indükleyici steroidlerin ve büyüme faktörlerinin etkileri nuklear protoonkogenler arac›l›¤› ile gerçeklefltirilmektedir. Hücrelerin mitojenle etkileflimlerinden k›sa bir süre sonra
c-fos, c-myc, c-myb ve c-jun proto-onkogenleri indüklenir. Bu onkogenlerin indüksiyonu ile hücre
proliferasyonu aras›nda bir ba¤lant› vard›r. Meme kanserinde östrojen ve progesteron ile c-myc, c-fos
ve c-jun proto-onkogenlerinin aktiflefltikleri gösterilmifltir (17).
c-Myc: c-myc geni kromozom 8q24’e yerleflmifltir. c-myc proteini hücre proliferasyonu, hücre
farkl›laflmas› ve apoptoz ile iliflkili genlerin transkripsiyonlar›n› düzenleyen bir fosfoproteindir. c-myc’in
17
Prof. Dr. Melek Öztürk
gen amplifikasyonu ise hücre döngüsünün bozulmas›na neden olur ve p53’e ba¤l› yoldan hücrenin
apoptoza gönderilmesinde rol oynar. c-myc geninin afl›r› üretimi veya gen yap›s›ndaki de¤ifliklikler
meme kanserine neden olmaktad›r. Karsinomlar›n %32’sinde myc proto-onkogeninin 2-15 kat amplifiye
oldu¤u invazif duktal karsinomlarda ise myc geninin yap›sal de¤ifliklikler tafl›d›¤› gösterilmifltir. Bazen
kötü prognoz ve agressif klinik gidifle neden olan tümörlerde myc amplifikasyonu gösterilmifltir. Ancak
myc’in tümörün histolojik tipi ve derecesi ile ayr›ca östrojen reseptör statüsü ile iliflkisi gösterilmemifltir.
Myc ekspresyonu tek bafl›na meme karsinogenezi için yeterli olabilir. Hatta myc’in hormona yan›t
vermemede veya kemoterapiye dirençten sorumlu oldu¤u ileri sürülür. Yafll› kad›nlarda meme kanseri
ile c-myc proto-onkogeni aras›nda yak›n bir iliflki bulunmufltur. c-myc gen amplifikasyonu meme
kanserindeki en s›k rastlanan genetik de¤iflikliklerden biridir. Meme kanserlerinin 1/3’i bu genetik
de¤iflikli¤i tafl›r (2,3,18).
Ras: Ras proteinleri 21 kD’dur (p21) ve G proteinleri ailesinden olup guanosin nukleosidlerini
ba¤lama yetene¤indedir. Sinyal iletiminde önemli bir arac› moleküldür. Genellikle plazma membran›ndaki
büyüme faktörü reseptörlerinin sitoplazmik parçalar›na yak›n bölgeye yerleflirler ve GTP ile aktiflenir
ve protein kinazlar ile iliflkiye girerek mitozun aktifleflmesinde rol al›rlar. Ras’›n onkogenik özellik
kazanmas› nokta mutasyonu veya gen ekspresyonunun art›fl› ile olur (2,5,9). Mutasyonlar›n ve
amplifikasyonun nadiren gözlenmesi ras gen aktivasyonunun di¤er mutasyon mekanizmalar› taraf›ndan
etkilendi¤ini gösterir. Meme kanserlerinde ras onkogenlerinde en s›k rastlanan mutasyon afl›r›
ekspresyondur. H-ras’›n artm›fl ekspresyonu lemf nodu metastazlar›nda ve ileri histolojik dereceye
sahip tümörlerde görülmüfltür. Selim fibrokistik, fibroadenom ve karsinomlu kiflilerde yap›lan çal›flmada
c-myc, H-ras, K-ras ve N-ras ekspresyon seviyelerinin selim meme dokular›ndan çok karsinomlarda
daha yüksek olduklar› bildirilmifltir (19). H-ras1 allel kayb›n›n histolojik grade-III tümörlerde, östrojen
ve/veya progesteron reseptör kayb› ve kötü klinik geliflime sahip hastalar ile önemli derecede iliflkili
oldu¤u gösterilmifltir (20). Böylece H-ras1 lokusunun genotipik analizi meme kanser riski tafl›yan
hastalar›n tayininde prognostik bir de¤er olabilecegi ileri sürülmüfltür. p21 in seviyelerinin, hormonacevap veren meme kanser vakalar›n›n herbirinde yüksek bulunmas›na ra¤men hormon ile iliflkisiz tümör
vakalar›nda da saptanm›flt›r (21). Ras’›n yüksek seviyeleri hiperplastik lezyonlar ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda
invazif meme karsinomlar›nda daha yüksek bulunmufltur. Postmenoposal hastalarda yüksek seviyelerde
p21 ekspresyonuna e¤ilim vard›r. H-ras gen mutasyonlar› nadir olmakla birlikte meme kanserinde %70
lik bir risk nedenidir (5,6).
Siklinler, Sikline ba¤›ml› kinazlar ve ‹nhibitörleri
Siklinler, sikline ba¤›ml› kinazlar (CDK) ve inhibitörleri (CDKI) hücre döngüsünü do¤rudan kontrol
eden proteinlerdir. Meme kanserlerinde siklin-D1 (PRAD1) ve siklin-E’nin %30 oran›nda afl›r› üretimi
saptanm›flt›r ve prognostik faktör olabilecekleri ileri sürülmüfltür (22,23). Meme kanserlerinde tespit
edilen bir di¤er gen kromozom 9p21’e yerleflen CDK-2 dir. Meme kanseri hücrelerinde bu genin
yerleflti¤i kromozom bölgesinin mutasyonu ve homozigot delesyonu bildirilmifltir (24). CDKI-4 (siklin
ba¤›ml› kinaz inhibitör-4)’ün ise delesyon yada mutasyon tafl›d›¤› bilinmektedir. Amplifiye siklinler
onkogen gibi davran›rken siklin inhibitörlerinde tümör bask›lay›c› olma olas›l›¤› yüksektir (9). CDK
aktifleflince Rb (retinoblastoma) ve di¤er baz› nüklear proteinleri fosforiller ve G0 faz›n›n geçilip hücrenin
mitoza girmesi sa¤lan›r. CDK’lar›n ifllevleri siklinler taraf›ndan düzenlenir. SiklinD1 ve siklinE
ekspresyonlar›ndaki afl›r› art›fllar hücre döngüsünün kontrolünün bozulmas›na yol açar. Örne¤in,
siklinD1 ekpresyonundaki art›fl invazif meme kanserlerinde %20-30 oran›nda gözlenirken, siklinE’nin
yüksek seviyelerdeki ekspresyonu ie artm›fl proliferasyon indeksi ve ER pozitifli¤i ile yak›n iliflkili
bulunmufltur (23).
18
Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri
Steroid Reseptörleri
Östrojen reseptörü (ER), Progesteron reseptörü (PR): ER ve PR gen regülasyonunda ifl
gören reseptörlerdir. ER geni, ER’nin bir alt ünitesini kodlar. Bu alt ünite farkl› proteinler ile örn: ›s›
floku proteini ile kompleks oluflturur ve ER aktif formu ortaya ç›kar. Meme kanserlerinde ER genine
ait alternatif k›rp›lma olaylar› ile farkl› protein sentezleri ve mutasyonlar› gözlenmifltir. PR geni ise
meme dokusunda 3 farkl› izoformu kodlar. Homodimer veya heterodimerler oluflturarak ifl görürler.
Meme kanserlerinde ER ve PR izoformlar›n›n çeflitlili¤i dimerizasyonda önemli farkl›l›klara, ayr›ca
ligand›n ba¤lanma özgüllü¤ünde degiflikliklere neden olarak hedef genin farkl› bir flekilde düzenlenmesine
neden olabilirler (25). Meme kanserinin geliflmesinde difli seks hormonlar› n›n rolü vard›r ve her zaman
geçerli olmasa da, antihormonal terapiye cevap verdikleri için tümörlerde ER veya PR’nün tayini iyi
prognoz olarak kabul edilir. Meme kanserlerinde %60 dan daha fazlas›nda ER pozitif olmas›na ra¤men
bunlar›n yaklafl›k üçte biri endokrin tedaviye cevap vermezler. Tümörün prognozu aç›s›ndan ER tayininin
daha güvenilir olmas› için östrojen ile düzenlenen PR protein düzeyine de bak›l›r. Meme kanseri ER
pozitif dokularda PR’de pozitif bulunur. Hormona ba¤›ml› meme kanserlerinde ER ve PR’nün aktivasyonu
normale göre daha fazlad›r. Hormona cevaps›z olanlarda, ya reseptörde bir mutasyon veya reseptör
kontrolündeki bir proteinin etkisi veya reseptör izoformlar›n›n farkl› seçiminden dolay› olabilir. %70
PR pozitif %25-30 PR negatif tümörlerinde hormon tedavisine cevap verir. Bunun nedeni tam olarak
bilinmiyor ancak nedenleri aras›nda hasarl› gen veya ürününün rolü oldu¤u söylenebilir (9). ER ve PR
onkogen veya tümör bask›lay› gen s›n›flar›na dahil edilemezler, ancak meme kanserinin hem bafllang›c›nda
hemde ilerlemesinde arac› rol oynad›klar›ndan kanser genleri gibi düflünülebilirler.
MEME KANSER‹NDE ETK‹L‹ TÜMÖR BASKILAYICI GENLER
P 53: P53 geni 17. kromozomun p13-1 band›na yerleflmifltir ve moleküler a¤›rl›¤› 53 kD’luk nuklear
bir proteini kodlar. UV ›fl›k, karsinojenler ve sitostatiklerin DNA’da oluflturduklar› hasar› ortadan
kald›rmak üzere aktifleflir. Hasar düzeltilemez ise hücre apoptoza yönlendirilir. P53 geninin her iki
alleldeki kayb› (heterozigotluk kayb›) veya nokta mutasyonlar› çeflitli tümörlerde ve meme kanserlerinde
gösterilmifltir. Meme kanserlerinde p53’ün yaklaflik %60’›n›n nokta mutasyonu fleklinde bulundu¤u,
bunun birçok kanser tipinde kimyasal kanserojenlerle oldugu ileri sürülmüfltür. Meme kanserlerinde
17p’nin kayb› ile malign histopatolojik özellikler aras›nda yak›n iliflki vard›r (26-29).
Meme kanserlerinde afl›r› p53’ protein üretimi kötü prognoz için bir indikatördür. Dokuda mutant p53
pozitifli¤inin tespiti %80-90 oran›nda meme kanserlerini do¤rular. Meme kanserlerinde yap›lan çal›flmalar,
p53 ekspresyonu ile yüksek tümör derecesi, yüksek proliferasyon indeksi, aneploidi ayr›ca ER ve PR
yoklu¤u aras›nda yak›n iliflki oldu¤u fikrinde birleflilmifltir.Bu parametreler k›sa ömür ile iliflkili
oldu¤undan p53 pozitifli¤i kötü prognoz ile de yak›n iliflkilidir. Teflhis s›ras›nda lenf nodu metastaz›na
sahip olanlar kadar genelde tüm hastalarda k›sa yaflam süresi ve hastal›¤›n gözlenmedi¤i aral›klar ile
p53 ekspresyonu aras›nda prognostik bir anlaml›l›k bulunmufltur ( 29).
Meme kanserlerinin %20-30 unda p53 inaktivasyonu gözlenir. P53 mutasyonlar›n›n tespiti in situ’dan
invazif karsinomaya geçifl için bir marker olarak kullan›labilir. ‹n situ duktal karsinomlar da p53
mutasyonu gözlenmedi¤i, buna karfl›l›k meme karsinogenezinin erken devrelerinde p53‘ün mutasyona
u¤rad›¤› bildirilmifltir . Primer meme kanserli vakalarda p53, %15 oran›nda pozitif saptanm›fl, EGFRpozitif ve ER-negatif vakalarda ise anlaml› olarak yüksek bulunmufltur ve p53’ün meme kanserinin
prognozundaki önemi belirtilmifltir (28). Li-Fraumeni sendromuna sahip ailelerin germ hücrelerinde
p53 predipozisyonu tespit edilmifltir. Li-Fraumeni sendromuna ait veriler içeren kiflilerde, ayr›ca normal
meme dokusunda p53 mutasyonu saptan›rsa bu erken bir meme karsinogenez bulgusu olarak kabul
edilir (30). P53 mutasyonlar›n›n invaziv meme kanserlerinin gelifliminden önce ortaya ç›kt›¤› , özellikle
19
Prof. Dr. Melek Öztürk
yüksek histolojik dereceli DKIS’de , hastal›¤›n önlenmesi ve tedavisi için önemli bir belirteç oldu¤u
ileri sürülmektedir (31). P53’ün tümor çap› ve aksiller lenf tutulumu ile iliflkili olmad›¤›n› gösteren
çal›flmalar yan›nda, ER negatif meme karsinomlar›nda özellikle medullar ve adenoid kistik karsinomlarda
p53 pozitifli¤i dikkat çekicidir (32).
ATM geni (Mutant ataxia-telengiectasia)
ATM resesif olarak kal›t›l›r. Kromozom 11 de yerleflmifltir. ATM geni çok uzun ve komplekstir, çok
say›da çeflitli ve mutasyonlar gözlenir. ‹ki hasarl› (mutant) allel hastal›k geliflimine neden olur. Meme
kanseri için yüksek risk tafl›r. Bir mutant allel tafl›yanlarda ise meme kanseri riskinin çok yüksek oldu¤u
gösterilmifltir. ATM tafl›y›c›lar› oldukça yayg›nd›r. 1/200 ila 1/100 kad›nda bu mutasyon orta derecede
artm›fl genetik risk olarak kal›t›l›r. Toplumdaki meme kanserinin %2-7 sinden bu gen sorumludur. (33).
Tümör Bask›lay›c› Aday genler
Meme kanserleri ile yap›lan çal›flmalar ile yeni tümor bask›lay›c› gen adaylar› bildirilmektedir.
Bunlardan nm23 geninin protein ürünü NDK kinaz aktivitesi gösterir ve nm23 gen kayb› ile meme
kanserinin metastaz› aras›nda yak›n bir iliflki bulunmufltur.Di¤er aday genlerden E-kaderin (uvomorulin),
hücre-hücre adezyon proteini kodlar ve sitoplazmik parças› kateninler ile hücre iskeletine ba¤lan›r.
Hücre-hücre adezyon molekülleri, hücre hareketini s›n›rlar ve farkl›laflmay› ilerletir. Meme kanserlerinde,
E-kaderin ekspresyon kayb› veya sitoplazmik parças›n›n fosforilasyonundaki bozukluk nedeniyle epitel
hücreleri hareketlilik kazan›r ve lokal yay›lmada art›fl gözlenir. Kaderin eksikli¤i invazif fenotipin ortaya
ç›kmas›ndan sorumludur ve duktal karsinomlarda kötü prognoza yol açar. Yeni klonlanan genlerden
biride Brush-1’dir. 13. kromozomun q12-13 band›na yerleflmifltir. Baz› meme kanseri hücre soylar› ile
kanserli meme dokular›nda yap›lan çal›flmalarda özellikle Brush-1 gen delesyonu saptanm›flt›r. (2,9).
MEME KANSER‹NDE ETK‹L‹ D‹⁄ER GENLER
Bcl-2-, Apoptoz genleri: Bcl-2 geni, ilk kez B-hücre lenfomas›nda bir resiprokal kromozom
translokasyonu ile tespit edilmifltir. Bcl-2 mitokondrion, endoplazmik retikulum ve nukleus membran›na
yerleflik bir proteindir ve apoptotik hücre ölümü ile iliflkilidir. Meme tümör dokular›nda Bcl-2 nin afl›r›
ekspresyonunu gösteren çal›flmalar vard›r. Genelde Bcl-2 ekspresyonu ER varl›¤› ile yak›n iliflki
gösterirken EGFR ve p53 ekspresyonu ile iliflkisi yoktur. Bcl-2 ekspresyonunun ba¤›ms›z bir prognostik
faktör oldu¤u konusunda yeterli destek yoktur. Duktal meme karsinomlar›nda apoptoz kayb› ile iliflkili
Bcl-2 afl›r› ekspresyonunun, p53 negatif tümörler aras›nda, hastal›¤›n ilerlemesi ile yak›n iliflkisinin
yan›nda ilave genetik lezyonlar›nda katk›s› oldu¤u bildirilmifltir (34).
Telomeraz: Meme kanserlerinde ve di¤er bir çok kanser ile iliflkili bulunan bir di¤er gen ve gen
ürünüde telomerazlard›r. Bu enzim DNA replikasyonu s›ras›nda k›salan kromozom ucundaki tekrarlanan
DNA dizilerinin (telomerlerin) tamamlanmas›nda ifl görür. Telomeraz somatik hücrelerde aktivasyon
göstermez iken kanser hücrelerinde ve germ hücrelerinde, ayr›ca, sürekli bölünen hücrelerde aktiftir.
Baz› meme kanserlerinde de telomeraz aktivitesi tespit edilmifltir. Telomerazlar malign tümör fenotiplerin
ortaya ç›kmas›nda rol oynarlar. Telomer aktivitesini kontrol eden herhangi bir protein veya onkogen
flimdilik bilinmiyor (2,35)
20
Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri
A‹LESEL MEME KANSER‹ VE YATKINLIK GENLER‹
Meme kanserinin büyük ço¤unlu¤u sporadik vakalar olmas›na ra¤men yaklafl›k %5-10 oran›nda
kal›tsal nedenli ailesel meme kanseri ortaya ç›kmaktad›r. Meme kanseri oluflumuna birçok gen kar›fl›r
ancak kal›tsal meme kanserlerinden sorumlu olarak, özellikle genom devaml›l›¤›n›n koruyuculu¤unda
ifl gören proteinleri üreten baz› genlerin germ hücrelerindeki mutasyonlar› gösterilmifltir. Kal›tsal meme
kanserinde nadir gözlenen yüksek penetransa sahip meme kanserine yatk›nl›k genleri olarak BRCA1
ve BRCA2 genleri bulunmufltur. Bu genlerdeki germ hücre soyu mutasyonlar›n› içeren kad›nlar›n
yaflamlar›n›n bir döneminde meme kanseri gelifltirme riski %50-80 aras›nda de¤iflmektedir (36).
BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki germ soyu mutasyonlar›, yüksek penetransa sahip ve hastal›k için
yüksek risk oluflturan faktörler olarak bir çok çal›flmada gösterilmifltir. Bu iki kansere yatk›nl›k genlerinin
germ hücrelerindeki mutasyonlar› ovaryum kanserlerinde %10, meme kanserlerinde %7 oran›nda
dominant olarak kal›t›m gösterir. Halen ailesel meme kanseri için en fliddetli etkiye sahip mutasyonlar›
tafl›yan bu iki gen, meme kanseri risk tespitinde mutasyon analizlerinin yap›lmas›nda ön s›rada yer
almaktad›r.
BRCA1 ve BRCA2 genleri: BRCA1 geni, kromozom 17q21’e , BRCA2 ise kromozom 13q12’e
yerleflik bir gendir. BRCA1 geni 1863 amino asitlik (aa) , BRCA2 geni ise 3418 aa’lik bir proteini
kodlar. Her iki protein de hücrenin di¤er baz› proteinleri ile ba¤lanarak ifllev görür. BRCA1 ve BRCA2
proteinlerinin hücre proliferasyonunun kontrolünde tümör bask›lay›c› proteinler ile, DNA hasar›na ve
tamirine kat›lan proteinler ile, transkripsiyonun düzenlenmesinde rol alan proteinler ile, hücre siklusunun
kontrol noktalar›n›n önemli proteinleri ile ve DNA’da rekombinasyonda ifl gören proteinler ile yak›n
iliflkileri gösterilmifltir. BRCA1 ve BRCA2’deki mutasyonlar ve BRCA proteinlerinin inaktivasyonu
tümör bask›lay›c› proteinlerin ve di¤er “genom koruyucu” rolü olan proteinlerinde inaktivasyonuna
neden olarak hücreyi tümör oluflumuna götürürler (36-38).
Bugüne kadar yap›lan çal›flmalar ile BRCA1 ve BRCA2 genlerinde 1000’den fazla birbirinden farkl›
DNA dizi de¤iflikli¤ine dayanan mutasyonlar tespit edilmifltir Çeflitli mutasyon tiplerine ra¤men BRCA
ve BRCA2 genlerindeki germ soyu mutasyonlar›n büyük bir ço¤unlu¤u tek tiptir. Baz› mutasyonlar›n
topluma ve etnik gruba özel oldu¤u da gösterilmifltir. BRCA1 ve BRCA2’nin güçlü bir atasal mutasyon
etkisine sahip toplumlarda, ayn› tip mutant aleller daha yüksek s›kl›kta tayin edilmifltir. Örne¤in
Ashkenazi yahudilerde üç tane ortak BRCA1/BRCA2 atasal mutasyonlar› vard›r. Bunlar BRCA1’deki
185delAG ve 5382insC mutasyonlar›, BRCA2’deki 6174delT mutasyonudur (39). Türk toplumunda
yap›lan çal›flmalarda meme ve/veya ovaryum kanserli hastalarda yap›lan BRCA1 ve BRCA2 genlerine
ait mutasyon taramalar›nda, Türk toplumuna özgü say›lacak tekrarlayan bir mutasyon bildirilmemifltir
(40).
Ba¤lant› analizleri ile meme ve/veya ovaryum kanserlerinin çeflitli vakalar›na sahip ailelerin büyük
bir ço¤unlu¤unda BRCA1 ve BRCA2 germ soyu mutasyonlar› bulunur. Meme ile birlikte ovaryum
kanserine yatk›nl›k geni tafl›yan ailelerde BRCA1 ile %80’e yak›n iliflki vard›r. Gene özgü meme kanserli
ailelerde BRCA1 için bu oran %45 tir, BRCA2 için %35 tir. Büyük ölçekli çal›flmalarda, ailesinde 60
yafl›ndan önce meme kanseri teflhisi konan en az dört kad›n bireyin veya herhangi bir yaflta meme
kanserli erkek bireyin oldu¤u ailelerde BRCA1 (%52) ve BRCA2 (%32) mutant allellerinin meme
kanseri ile yak›n iliflkisi gösterilmifltir. Ailelerdeki özellikler daha alt gruplara bölündü¤ünde örne¤in
ailede hem meme hem ovaryum kanserini birarada tafl›yanlar oldu¤unda BRCA1 bu gruptan %81
oran›nda, hem kad›n hem erkek meme kanseri tafl›yan ailelerde BRCA2 nin %76 oran›nda sorumlu
oldu¤u bulunmufltur (39). Çeflitli populasyonlarda genin penetrans›ndaki çeflitlilik BRCA1 ve BRCA2
21
Prof. Dr. Melek Öztürk
tafl›y›c›lar›nda kanser gelifliminde genetik veya çevresel faktörler rol oynar, keza klinik gidifl de farkl›l›k
gösterir. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu tafl›yan bir kad›n kanser olmadan 80 yafl›na kadar yaflayabilir
veya 20’li yafllarda kanser geliflebilir. Birçok çevresrel faktörler, beslenme tarz›, egzersiz, hormonal
tedavi ve karsinojenlere maruz kalma gibi faktörler bu farkl›l›ktan sorumlu olabilir.
Meme dokusunda alveoler ve duktal epitel hücrelerinde BRCA1’in ekspresyonu gözlenir. Bu gen
hamilelik ve emzirme dönemlerinde belirgin olarak aktif çal›fl›rken , parturisyonda laktasyon sonras›
ekspresyonu azal›r. BRCA1 mutasyonuna sahip kad›nlarda pubertedan sonra meme ve/veya ovaryum
tümörlerinin geliflme riski %5-10 kat artar. BRCA1 steroide ba¤›ml› bir hücre siklusu düzenleyicisi
olarak fonksiyon görüyor olabilir. Gerçektende BRCA1 ve BRCA2 genleri insan meme kanseri
hücrelerinde östrojene duyarl›d›r ve cevap olarakta her iki gene ait m-RNA seviyeleri artar. BRCA-1
geninin bir allelindeki mutasyon erken dönem difli meme kanserlerinde yüksek risk oluflturur, buna
karfl›l›k kolon ve prostatta daha düflük bir risk tafl›r. BRCA-2 genindeki mutasyonlar ise erken dönem
erkek meme kanserlerinde yüksek bir risk tafl›r (40- 44).
Germ soyu mutasyonlar›, özellikle erken yaflta önemli morbidite ve mortaliteye sebep olanlar,
populasyonlarda oldukça nadir gözlenir. Bu nedenle, kanserle iliflkili germ soyu mutasyonlar›n›n testi
genel populasyonda kullan›lmaz. BRCA1 ve BRCA2 mutasyon tarama testi için uygun kad›nlar›
belirlemek için çeflitli kriterler vard›r. Soy a¤ac›na göre artan genetik risk gösteren kad›nlar genetik test
yap›lmas› için seçilir. Mutasyon taramas› yap›lacak hastalar›n seçimi için, teflhis yafl›na, 1.ve 2. dereceden
akrabalarda etkilenenlerin say›s›na ve her aile üyesinin flimdiki veya ölüm yafl›na dayal› tek tip kriterler
kullan›l›r. 40 yafl›n alt›nda meme kanseri , 50 yafl›n alt›nda tek tarf tutulumlu meme kanseri, 50 yafl›n
alt›nda iki taraf› tutulumlu meme kanseri, erkek meme kanseri, herhangi bir yaflta ovaryum kanseri
teflhisi konmufl veya 3 yada daha fazla say›da 1. dereceden ve 2. dereceden akrabalar› etkilenmifl olan
hastalara özel dikkat gösterilir (43).
TEDAV‹DE MOLEKÜLER YAKLAfiIMLAR
Son 10 y›ldaki geliflmeler ile ortaya ç›kar›lan özel genler ve proteinler hakk›nda elde edilen bilgilerdeki
art›fl sadece kanserin moleküler yollar› hak›nda de¤il ayn› zamanda kanserin tedavisinde de yeni yollar›n
ve yaklafl›mlar›n gelifltirilmesi için temel oluflturmaktad›r.
Meme kanserlerinde moleküler anomalilerin erken tespiti prognozun tayini ve tedavi seçimi için stratejik
bir önem taflir. Meme kanserlerinin onkogen kaynakl› olanlarinin tedavisinde yeni yöntemler ve
yaklaflimlar vard›r. Meme kanserli hastalarda özellikle p53 ve cerbB-2 moleküler biyobelirteçler olarak
prognostik öneme sahiptirler ve her ikisi içinde çeflitli tedavi metodlari gelifltirilmektedir (29,45-49).
CerbB-2 ekspresyonunun tespiti meme kanserinin teflhisindeki önemi kadar tedaviye cevap verecek
hasta gruplarinin ortaya ç›karilmasi açisindan da önemi büyüktür. ER pozitif, ER negatif veya PR pozitif
hastalar aras›nda hormonal tedaviye yetersiz cevap verenler ile serumda yüksek oranda cerbB2 antijeni
olanlar aras›nda bir iliflki vard›r. CerbB-2 afl›r› üretimine sahip hastalara yüksek doz antrasiklin
kemoterapinin yararl› olaca¤›, ya da lenf nodu pozitif meme kanserli hastalarda çeflitli kombine
kemoterapi ajanlar ile yap›lan adjuvan tedavinin sürviyi artt›rd›¤› ve hastal›k ilerlemesini durdurdugu
gözlenmifltir (48). CerbB-2 geninin amplifikasyonu veya onkoproteinin afl›r› ekspresyonu meme
kanserlerindeki transforme hücrelerin %10-40’inda gösterilmifltir. Bu de¤iflimler tümörün agresifligi,
prognoz ve hormonal ve sitotoksik ajanlara cevaps›zl›k ile iliflkilidir. Bu bulgular cerbB-2 ile ilgili
olarak tümöre özgü uygun bir hedefin gereklili¤ini ortaya koymufltur. Bu konuda yap›lan çal›flmalardan
biri insana uygun gelifltirilen cerbB-2 ye karfl› monoklonal antikorlar›n üretilmesidir. CerbB-2 geninin
22
Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri
amplifikasyonuna sahip hastalarda ve metastaz› bulunan meme kanserli hastalarda kullan›lan ve de ilk
oluflturulan biyolojik düzenleyici Trastuzumab (=Herceptin= rhumAbHER2) dir. Bu ilaç cerbB-2
proteinine yüksek ba¤lanma kapasitesine sahip, insana göre gelifltirilmifl bir rekombinant monoklonal
antikordur ve cerbB-2 yi afl›r› üreten meme kanser hücrelerinin büyümesini bask›lar (47,48). ‹kincisi
emodin gibi tirozin kinaz inhibitörleridir. Bu ilaç cerbB-2 nin fosforilasyonunu ve hücre içi sinyalleflmesini
engeller . Üçüncüsü aktif immunterapidir. Bir digeri ise ›s› floku proteini (Hsp) 90 ile iliflkili sinyal
inhibitörüdür. Bunlar tirozin kinaz reseptörünün (örnegin;HER2) parçalanmas›n› indüklerler (13,45).
HER2 nin afl›r› üretimini bask›lamak amac›yla gen-terapi yöntemleride kullan›lm›flt›r. Kanser hücrelerinde
özellikle antisens oligonukleotid (ODN) ler kullan›larak ODN’lerin hem cerbB-2 m-RNA hemde protein
seviyelerini doza ba¤l› ve diziye özgün olarak bask›lad›¤› ve bu bask›laman›n hücre siklusunu Go/G1
de tutarak hücreyi apoptotik ölüme götürdü¤ü gösterilmifltir (50). ‹nsan meme kanser hücresinin plazma
zar›ndaki cerbB reseptörüne yönelik iki antikor arac›l› ajan gelifltirilmifltir. Biri reseptörün aktivasyonunu
geriletmek, di¤eri yüksek konsantrasyonda toksik bir bilefli¤in cerbB tafl›yan hücrelerle birleflerek
hücreyi ortadan kald›rmak (sitotoksik etki). Her iki durumdada cerbB2 ye karfl› gelifltirilen insan
monoklonal antikorlar›n›n kullan›m› söz konusudur. Büyük ölçekli klinik çaliflmalarla bu yeni tedavi
metodlar›n›n özellikle de kemoterapi ajanlari ile birlikte kullan›m› ile elde edilecek sonuçlar›n
de¤erlendirilmesi gereklidir
P53 gen mutasyonlar›na ve p53’ün afl›r› üretimine sahip meme kanserli hastalarda da adjuvan tedaviler
kullan›lmaktad›r. Kemoterapi ajanlar›n›n etki mekanizmalar›ndan biri DNA hasar› oluflturmak (örne¤in;
Fluorourasil-Epirubucin-Cyclophosphamide=FEC ile) ve hücreyi normal p53 yolu ile apoptoza
göndermektir. Bir di¤er mekanizma ise mikrotubul stabilizasyonu ( örne¤in paclitaxel ile) sa¤lamakt›r.
FEC ve paclitaxel’in p53 mutasyonlar› veya afl›r› üretimi üzerine etkileri incelendi¤inde FEC grubunun
tedavide yetersiz kald›¤› saptanm›flt›r. Paclitaxel’in sitotoksik etkisi mutant-p53 tafl›yanlar ile iliflkili
bulunmufltur. Paclitaxel’in olumlu etkisi mitoz s›ras›nda, p53 yoklu¤undan dolay› G1 faz›nda duraksaman›n
olmamas› ancak ilac›n mikrotubul stabilizasyonunu sa¤lamas› ile aç›klanm›fl ve p53 eksikli¤ine sahip
tümörlerde paclitaxelin yararl› olabilece¤i öne sürülmüfltür (46,51).
KAYNAKLAR
1- Dickson RB, Lipman ME, Oncogenes and Supressor Genes In: Disease of the Breast Ed.Harris JR,
Morrow M, Lippman ME, Hellman S., Lippincott-Raven Publishers, Philadephia-NewYork 1996,
p:221-235.
2- Gelmann EP. Oncogenes in human breast Cancer. In:The Breast: Comprehensive management of
benign and malignant Diseases. Vol I. Ed:Bland KI, Copeland EM. WB saunders Company, USA,
1998, p:499-517.
3- Osborne C, Wilson P, Tripathy D. Oncogenec and tumorsupressor genes in breast cancer: Potential
diagnostic and therapetic applications. Oncologist. 9:361-77,2004
4- Beckmann MW, Niederacher D, Schnurch HG, Gusterson BA, Bender HG. Multistep carcinogenesis
of breast cancer and tumour heterogenity. J Mol Med 75(6):429-39,1997
5- von Lintig FC, Dreilinger AD, Varki NM, Wallace AM, Casteel DE, Boss GR. Ras activation in
human breast cancer. Breast Cancer Res Treat 62(1):51-62,2000
6- Walker RA, Wilkinson N: p21 ras protein expression in benign and malignant human breast. J Pathol
156:147-153,1988
7- Klijn JGM, Berns PMJJ, Schmits PLM, Foekens JA. The Clinical significance of epidermal growth
factor receptor (EGF-R) in human breast cancer: a review on 5232 patients. Endocr Rev 13:317,1992
23
Prof. Dr. Melek Öztürk
8- Sainsbury JR, Nicholson S, Angus B, Farndon JR, malcolm AJ, Harris AL: Epidermal growth factor
receptor status of histological sub-types of breast cancer. Br J Cancer 8:458-460,1988
9- DicksonRB, Lippman ME.Cancer of the breast. In Cancer: Princ›ples and Practice of Oncology.
Fifth Edition, Ed: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Lippincott-Raven Publishers, Philadephia,
1997 p:1541-1557
10-Yamamoto T, Ikawa S, Akiyama T, Semba K, Nomura N, Miyajima N, Saito T, Toyoshima K.
Similarity of protein encoded by the human cerbB2 gene to epidermal growth factor receptor. Nature
319,230-234,1986.
11- Perren TJ. CerbB2 oncogene as a prognostic marker in breast cancer. Br J Cancer 63:328-332,1991
12-Ozturk M, Bolkent S,Y›lmazer S, Kaner G, Unal H. Detection of c-erbB-2 mRNAs using diglabelled oligonucleotide probe with in situ hybridisation in human breast carcinoma:comparison
with immunohistochemical results. Anal Cell Pathol 16(4):201-209, 1998
13-Erensoy N, Süsleyici B, Ozturk M , Y›lmazer, S Kaner G, Unal H. Amplification and overexpression
of c-erbB-2 gene in breast carcinomas. Breast. 4(Suppl 1):S55,1998
14-Kurebayashi JJ. Biological and clinical significance of her2 overexpression in breast cancer. Breast
Cancer 8(1):45-51,2001
15-Allred DC, Cllark GM, Tandon AK, Molina R, Tormey DC, et al. Her-2/neu in node-negative breast
cancer: Prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma.
J Clin Oncol 10:599-605,1992
16-Liu E, Thor A, Hem, Barcos M, Ljung BM, Benz C. The Her 2 (cerb B2) oncogene is frequently
amplified in in situ carcinomas of the breast. Oncogene 7:1027-1032,1992
17-van Der Burg B, De Groot RB ,Isbruk L, Kruijer W, DeLaat SWJ. Oestrogen directly stimulates
growth factor signal transduction pathways in human breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol
Biol 43:111-115,1992
18-Liao DJ, Dickson RB. C-Myc in breast cancer. Endocr Relat Cancer 7(3):143-164,2000
19-Whittaker JL, Walker RA, Varley JM. Differential expression of cellular oncogenes in benign and
malignant human breast tissue. Int J Cancer 38:651-655,1986
20-Theillet C, Liderecu R, Escot C, Hutzell P,Brunet M, Gest J, Schlom J,Callahan R. Loss of a cHaras-1 allele and agressive human primary breast carcinomas. Cancer Res 46:4776-4781,1986
21-Pethe V, Shekhar PV. Estrogen inducibility of c-Ha-ras transcription in breast cancer cells. Identification
of functional estrogen-responsive transcriptional regulatlory elements in exon 1./ intron 1 of the
cHa ras gene. J. Biol Chem 274 (43): 30969-30978,1999
22-Zukerberg LR, Yang WL, Gadd M, Wooster R. Cyclin d1 (prad1) protein expression in breast cancer:
approximately one third of infiltrating mammary carcinomas show overexpression of the cyclin D1
oncogene. Mol Pathol 8:560-567,1995
23-Kemomarsi K, Conte D.J, Toyofuku W, Fox MP, Scambia G. Deregulation of cyclin-E in breast
cancer. Oncogene:11:941-950, 1995
24-Cairns P, Polascik TJ, Eby Y, Tokino K , Califono J et al. Frequency of homozygous deletion at
p16/CDKN2 in primary breast carcinoma. Nature Genet 11:210-212,1995
25-Smith D, Toft D. Steroid receptors and their associated proteins. Mol Endocrinol 7:4-11,1993
26-Norberg T, Jansson T, Sjogren S, Martensson C, Adereasson I, et al. Overview on human breast
cancer with focus on prognostic and predictive factors with special attention on the tumour suppressor
gene p53. Acta Oncologica 35 (suppl 5):96-102,1996
27-Lane DP. P53; guardian of the genome. Nature 358:15-16,1992
28-Cattoretti G, Rilke F, Andreda S, Mato LDA, Delia D. p53 expression in breast cancer. Int J Cancer
41:178-183,1998
29-Sirvent JJ, Fortuno Mar A, Olona M, Orti A. Prognostic value of p53 protein expression and
clinicopathological factors in infiltrating ductal carcinoma of the breast. A study of 192 patients
Histol Histopathol 16 (1):99-106,2001
24
Meme Kanserinin Geneti¤i ve Risk Faktörleri
30-Malkin D, Li FP, Strong LC , Fraumeni JF. p53 mutation in a familial syndrome of breast cancer,
sarcomas and other neoplasms. Science 250:1233-1238, 1990.
31-Done SJ,Eskardarian S, Bull S,Redston M, Andrulis IL. p53 missense mutations in microdissected
high-grade ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst 93(9):700-704,2001
32-Caleffi M, Teague MW, Jensen RA, Vnencak-Jones CL, Dupont, p53 gene mutations and steroid
receptor status in breast cancer. Clinicopathologic correlations and prognostic assessment.Cancer
73(8):2147-2156,1994
33-Ahmed M, Rahman N. ATM and breast cancer susceptibility.Oncogene. 25;25(43):5906-11. 2006
34-Sierra A, Castellsague X, Escobedo A, Lloveras B, Garcia-Ramirez M, et al. Bcl-2 with loss of
apoptosis allows accumulation of genetic alteration: a pathway to metastatik progression in human
breast cancer. Int J Cancer 89 (2):142-147,2000
35-Herbert BS, Wright WE, Shay JW. Telomerase and breast cancer. Breast Cancer Res 3(3):146-9,
2001
36-Polyak K. Breast cancer gene discovery. http/www.expertreviews.org/ 2002
37-Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harsman K et al. A strong candidate for the
breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266:66-71,1994
38-Wooster R , Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D et al. Localization of a breast cancer
susceptibility gene BRCA2 to chromosome 13q-12-13. Science 30(265)5181: 2088-90,1994
39-Roa BB,Boyd AA, Volcik K, Richard CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common
mutation in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 14:185-7,1996
40-Manguoglu AE, Lüleci G, Özçelik T, Çolak T, Schayek, Akayd›n M, Freidman E. Germ line mutations
in BRCA1 and BRCA2 genes in Turkish Breast/ovarian cancer patients Hum Mutat 21(4):444-445
41-Lynch HT,Lynch JF. Hereditary cancer:family history, diagnosis, molecular genetics, ecogenetics,
and managment strategies. Biochimie 84 :3-17, 2002
42-Rebbeck TR. The contribution of inherited genotype to breast cancer. Breast Cancer Res 4: 85-89,
2002
43-Meijers-Heijboer EJ, Verhoog LC, Brekelmans CTM, Seynaeve C, Tilanus-Linthorst MMA, et al.
Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in families with a BRCA1 or BRCA2
mutation. The Lancet 355: 2015-2020, 2000
44-Neuhausen SL, Marshall CJ. Loss of heterozygosity in familial tumors from three BRCA1-kinked
kindreds. Cancer Res 54:6069-6072, 1994
45-Di Modugno F, Buglioni S, Mottolese M, Del Bello D, Cascioli S, et al .Polyclonal antibodies against
gp 185 HER2 peptides:Ttheir putative role in the identification of a particular HER2 status in patients
with breast cancer. J Immunother 24(3):221-231,2001
46-Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Rudas M, Kappel S, Janschek E, et al. TP53 mutation and
p53 overexpression for prediction ofresponse toneoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin
Cancer Res 6(1):50-56,2000
47-Fornier M. Esteva FJ. Seidman AD Trastuzumab in combinaton with of metastatic breast cancer.
Semin Oncol 27(6 Suppl 11):38-45, 2000
48-Leitzel K, Tramoto Y, Konrad K, Chinchilli VM, Volas G, et al. Elevated serum c-erbB-2 antigen
levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer. J Clin Oncol 13:1129-1135,1995.
49-Nabholtz JM, Slamon D. New adiuvant strategies for breast cancer: Meeting the challenge of
integrating chemotherapy and trastuzumab (Herceptin). Semin Oncol 28(1 Suppl 3):1-12,2001
50-Roh H, Pippin JA, Green DW, Boswell CB, Hirose CT, et al. HER2/neu antisence targeting of human
breast carcinoma. Oncogene 19(53):6138-6143,2000
51-Clahsen PC, van deVelde VJ, Duval C, Palluld C, Mandard AM, et al. p53 protein accumulation
and response to adjuvant chemotherapy in premenopausal women with node-negative early breast
cancer. J Clin Oncol 16(29):470-479,1998
25
Prof. Dr. Melek Öztürk
Tablo 1. Meme kanserinin oluflumuna ve ilerleyifline kat›lan faktörler ile olas› çok aflamal›
karsinogenez modeli.
Normal Epitel
Yatk›nl›k Genleri
BRCA1(17q21), BRCA2(13q12-13)
p53(17p13.1), ATM(11q22-23)
Genetik de¤ifliklikler
Onkogenler
8q24 (c-myc), 11q13 (int2,)
Bcl, 17q12(erbB2)
Tümör süpresör genler
6q(ER),11p(H-Ras1)
11q(PR), 13q(RB1), 17q(NM23),
Hormonlar
Östrojen, progestron
Hücre Proliferasyonu
Büyüme Faktörleri
EGF, TGFα, IGF,1-2,gp35,
amfiregülin, heregülin
Atipik Hücre Proliferasyonu
Östrojen reseptörü
Heterojenite, mutasyon,
transkripsiyon farkl›l›klar›
hipermetilasyon,heterozigotlu¤un
kayb›(LOH 6q25.1)
In situ Karsinom (DKIS/LKIS)
‹nvazyon
KatepsinD ve B, kollajenaz I-IV,
metalloproteinazlar
Proliferasyon faktörleri
erbB1-4, myc, int-2, ras, mos, ras
Metastaz
NME1, CD44
Anjiogenez
FGF, APF, CD31
Metastaz
Hücre adezyon molekülleri
N-CAM,kaderinler, E-kaderin
‹nvazif Karsinom (IDK/ILK)
METASTAZLAR
26