Slayt 1 - Romatolojide Son II Yıl

Düşük Doz Kortikosteroidlerin
Yan Etkilerinin İzlenmesi için
EULAR Önerileri
Dr. Gökhan Keser
Romatolojide Son II Yıl
11.04.2014
Ann Rheum Dis 2010;69:1913–1919.
Önemli mesaj: Yüksek doz GK tedavinin çok iyi bilinen yan etkileri,
düşük doz GK tedavisi ile pek beklenmiyor.
Yöntem:
• Pubmed, Embase, Cochrane gibi bibliyografik
veritabanlarından literatür taraması
• GK tedavisinin yan etkilerini bildiren prospektif çalışmalar
üzerine yoğunlaşılmış. Dahil edilme kriterleri
– Prospektif
– İnflamatuar romatizmal hastalıklar ile ilişkili
– Günlük doz 10 mg prednizolon veya eşdeğerine kadar
– Yan etkiler bildirilmiş
• Avrupa dilleri dışı yayınlar, hayvan çalışmaları ve olgu
sunumları dışlanmış.
Van der Goes MC, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1913–1919.
Sorunlar
• 10 mg/gün’e kadar dozlar dahil edilmiş.
• Endikasyon taraflılığı!
• Altta yatan hastalık yan etkileri etkileyebiliyor.
– Psikolojik sorunlar GK tedavi yanında SLE’a da bağlı olabilir.
– OP GK tedavi yanında aktif RA veya SLE’a da bağlı olabilir
• Bu sorunu ancak randomizasyon çözebilir  randomize
prospektif çalışmalar
• Komorbiditeler ve polfarmasi
– NSAİİ’lar peptik ülseri riskini artırır.
• Çalışmaların çoğu etkinlik için planlanmış; yan etki için değil.
• Bazı yan etkiler grup bazında ortalama olarak bildirilmiş, hasta
sayısı olarak değil !!!!
Van der Goes MC, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1913–1919.
İzlem gereği olup olmadığı açısından
irdelenen kortikosteroid yan etkileri
• Kardiyovasküler
–
–
–
–
–
–
–
Dislipidemi
Elektrolit bozuklukları
Ödem
Renal disfonksiyon
Kalp yetmezliği
Hipertansiyon
İskemik KAH/Ateroskleroz
• Enfeksiyöz
– Enfeksiyonlar
• Gastrointestinal
– Peptik Ülser
– Pankreatit
• Psikolojik
– Mizaç bozuklukları
– Psikoz
• Endokrin & Metabolik
– Diyabet/glukoz intoleransı
– Vücut kilo ve yağ dağılımı
– Hormon salgısının bozulması
• Dermatolojik
– Deri atrofisi
– Akne, hirsutismus, alopesi, ekimoz
• Kas-iskelet
– Osteoporoz
– Osteonekroz
– Miyopati
• Oftalmolojik
– Katarakt
– Glokom
İzlem gereği olup olmadığı açısından
irdelenen kortikosteroid yan etkileri
• Kardiyovasküler
– Dislipidemi
– Elektrolit bozuklukları
– Ödem
–
–
–
–
Renal disfonksiyon
Kalp yetmezliği
Hipertansiyon
İskemik KAH/Ateroskleroz
• Enfeksiyöz
– Enfeksiyonlar
• Gastrointestinal
– Peptik Ülser
– Pankreatit
• Psikolojik
– Mizaç bozuklukları
– Psikoz
• Endokrin & Metabolik
– Diyabet/glukoz intoleransı
– Vücut kilo ve yağ dağılımı
– Hormon salgısının bozulması
• Dermatolojik
– Deri atrofisi
– Akne, hirsutismus, alopesi, ekimoz
• Kas-iskelet
– Osteoporoz
– Osteonekroz
– Miyopati
• Oftalmolojik
– Katarakt
– Glokom
Ann Rheum Dis 2010;69:1913–1919.
Düşük doz GK tedavisi alacak hastalarda aşağıdaki dört yan
etki için özel izlem öneriliyor; bunun dışındaki diğer olası yan
etkiler açısından standart izlem yeterli…..
– Osteoporoz riski (ulusal klavuz önerileri dikkate alınmalı)
– Diyabet: Bazal açlık kan şekeri bakılır; bozuk ise izlem…
– Bazal ayak bileği ödemi varsa, izle…..
– Glokom için risk faktörleri (aile öyküsü, yüksek miyopi veya
diyabet) varsa, göz konsültsyonu iste….
Klinik Çalışmalarda Düşük Doz Glukokortikoid
Yan Etkilerinin İzlenmesi İçin Üç Genel Öneri
1. Tüm monitarizasyon sonuçları bildirilmeli
2. Yan etkiler sadece grup düzeyinde (örneğin ortalama
değer) olarak değil, bireysel hasta düzeyinde (örneğin
hasta sayısı) olarak ta bildirilmeli
3. Bazı özgün yan etkilerin saptanabilmesi için yeni
araçlar geliştirilmeli
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinin
Yan Etkilerinin İzlenmesi
• Literatürde yan etki gelişme riskinin artmış olduğunu bildiren göstergeler
var mı? Eğer yoksa, yan etkinin ortaya çıkması ile ilgili bir belirsizlik mi var?
• Yan etki gelişme riski hasta ve romatolog için ne kadar önemli?
• Yan etki ne kadar şiddetli? Yaşam kalitesi veya yaşam beklentisi üzerine
önemli bir etkisi var mı?
• Belirli bir yan etkinin ortaya çıkıp çıkmadığını izlemek için doğru bir metod
var mı? İzlemin hasta için önemi ne? Düşük mü?
• Yan etki saptandıktan sonra, tedavisi mümkün mü? Önlenmesi mümkün
mü? Geri döndürülmesi mümkün mü?
• İşin ekonomi boyutu ne? Ekonomik yararı var mı? Maliyet etkin mi? Bir yan
etkiyi saptamak için kaç tane hasta taramak gerekiyor?
• Maliyet etkin değil ise, maliyet bu yan etkinin sonuçlarını karşılıyor mu?
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Osteoporoz Riski
Author
Study
LoE
Wassenberg Prednisolone 5 mg vs. 1b
22
placebo in RA
(concomitant gold
sodium thiomalate or
methotrexate therapy;
NSAIDs for all patients)
Patients
93 vs. 96
GC dose
L (5 mg)
Svensson25
1b
119 vs.
131
L (7.5 mg) All patients received
calcium 1000 mg
BMD lumbar spine and
left hip: bone loss similar
in both groups
1b
61 vs. 67
L (7.5 mg) Hand bone density:
mean loss significantly
less in GC users
compared to placebo
users
Prednisolone 7.5 mg
vs. no GCs (not
placebo-controlled) in
early RA (concomitant
DMARD therapy)
Haugeberg29 Prednisolone 7.5 mg
vs. placebo in early RA
(concomitant routine
treatment)
Result
Calcium, vitamin D and
hormone replacement
permitted
Lumbar vertebral
fractures: 0/93 in GC
group and 0/96 in
placebo group
Osteoporotic fractures:
1/93 in GC group and
0/96 in placebo group
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Osteoporoz Riski
Van
Everdingen30
Prednisone 10 mg vs.
placebo in RA (significantly
more NSAID use in
placebo group)
1b
41 vs. 40 M (10 mg)
Hansen31
DMARD treatment with or
1b
without prednisolone (mean
daily dose 6 mg) in RA
51 vs. 51 ML
(mean 6 mg)
Laan32
Prednisone 10 mg (and
1b
tapering) vs. placebo in RA
(concomitant intramuscular
gold salts treatment)
20 vs. 20 ML (10 mg
and tapering)
All patients received calcium
500 mg
New vertebral fractures: 5/41
in GC group and 2/40 in
placebo group (not
significant)
Osteoporotic fractures
outside the spine: 1/41 in GC
group and 0/40 in placebo
group
BMD hips and lumbar spine:
no significant changes over
time or between groups
3 patients in GC group
received calcium and vitamin
D suppletion
BMD lumbar spine:
significant decrease in GC
group, not in non-GC group
Hand bone density:
significant decrease in nonGC group, not in GC group
BMD lumbar spine:
significant decrease in GC
group, not in placebo group
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Osteoporoz Riski
Capell17
Prednisolone 7 mg vs.
1b
placebo in RA
(concomitant
sulphasalazine therapy)
84 vs. 83
Boers24
Sulphasalazine /
methotrexate /
prednisolone (COBRA
therapy) vs.
sulphasalazine in RA
76 vs. 79
1b
L (7 mg)
Hormone replacement
therapy: 12/84 in GC
group and 5/83 in
placebo group
Bisphosphonates: 9/84 in
GC group and 4/83 in
placebo group
BMD hip/lumbar spine:
no significant change in
both groups
Tapering
Hormone replacement
regimen
therapy: 8/76 in GC
(from 60
group and 1/79 in
to 7.5 mg) saphasalazine group
BMD lumbar spine: after
28 weeks significantly
more loss in GC group,
after 56 weeks no
statistical significance
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Diyabet Riski
Author
Study
2
Wassenberg Prednisolone 5 mg vs.
2
placebo in RA
(concomitant gold
sodium thiomalate or
methotrexate therapy;
NSAIDs for all patients)
25
Svensson
Prednisolone 7.5 mg vs.
no GCs (not placebocontrolled) in early RA
(concomitant DMARD
therapy)
Van
Prednisone 10 mg vs.
Everdingen20 placebo in RA
(significantly more
NSAID use in placebo
group)
LoE
1b
Patients
93 vs. 96
GC dose
L (5 mg)
Result
Elevated blood glucose:
0/93 in GC group and
0/96 in placebo group
1b
119 vs.
131
L (7.5 mg)
GC-induced diabetes
mellitus: 1/119 in GC
group and 0/131 in nonGC group
1b
41 vs. 40
M (10 mg)
Kirwan23
1b
61 vs. 67
L (7.5 mg)
Glucose above 11
mmol/L: 2/41 in GC group
and 1/40 in placebo group
Significant increase in
mean serum glucose from
5.1 to 5.9 mmol/L over 2
years in GC group and no
significant increase in
placebo group
0/61 in GC group and
1/67 in placebo group
Prednisolone 7.5 mg or
placebo in RA
(concomitant DMARD
therapy)
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Ödem Riski
Author
Study
Van
Prednisone 10 mg
Everdingen2 vs. placebo in RA
0
(significantly more
NSAID use in
placebo group)
Kirwan21
LoE
1b
1b
Budesonide 3 vs.
budesonide 9 mg
vs. prednisolone
7.5 mg vs. placebo
in RA (concomitant
DMARD therapy)
Patients
GC dose Result
41 vs.
40
M (10
mg)
Ankle edema: 1/41 in
prednisone group
and 0/40 in placebo
group during 2 years
follow-up
37 vs.
36 vs.
39 vs.
31
L (2.5
and 7.5
mg)
Swollen ankles:
equal occurrence in
all groups (8/37,
8/36, 8/39, 9/31)
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Glokom Riski
Author
Study
LoE
Wassenber
g22
Prednisolone 5 mg vs. 1b
placebo in RA
(concomitant gold
sodium thiomalate or
methotrexate therapy;
NSAIDs for all
patients)
Van
Prednisone 10 mg vs. 1b
Everdingen2 placebo in RA
0
(significantly more
NSAID use in placebo
group)
Patients
GC dose
Result
93 vs. 96 L (5 mg)
Positive ophtalmologic
examination: 5/93 in
GC group and 6/96 in
placebo group
41 vs. 40 M (10
mg)
1/41 in GC group and
1/40 in placebo group
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Peptik Ülser Riski
Author
Study
LoE
Patients
GC dose
Result
Wassenberg2 Prednisolone 5 mg vs.
2
placebo in RA
(concomitant gold
sodium thiomalate or
methotrexate therapy;
NSAIDs for all
patients)
1b
93 vs. 96
L (5 mg)
Gastric ulcer: 3/93 in
GC group and 0/96 in
placebo group
Van
Prednisone 10 mg vs.
Everdingen20 placebo in RA
(significantly more
NSAID use in placebo
group)
1b
41 vs. 40
M (10
mg)
Peptic ulcer bleeding
on gastroscopy: 1/41
in GC group and 2/40
in placebo group.
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Osteonekroz Riski
Author
Study
LoE
Patients
GC dose
Result
No reporting in studies with GC therapy ≤ 10 mg prednisone-equivalent
Nagasawa39
GCs in early SLE
2b
45
H
Osteonecrosis: 15/45
(of which14 within 3
months and 5
asymptomatic),
significantly more often
with pulse treatment
Oinuma40
GCs in early SLE
2b
72
H
Osteonecrosis of hip
and knee: 32/72 (after
mean of 3.1 months)
Ono41
GCs in SLE
2b
62
H
Osteonecrosis of hip:
9/62 in 5 years
Zizic42
GCs in SLE
2b
54
H
Osteonecrosis: 28/54
Aranow43
GCs in SLE
2b
66
M
Osteonecrosis of hip:
8/66; 11 hips involved
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Deride Atrofi Riski
• Literatürde bu konuda veri yok.
• Aslında göreceli olarak sık rastlanan, fakat tanımı zor bir yan
etki; önlenmesi ve tedavisi mümkün olmadığı için , rutin izlem
önerilmiyor.
• Klinik çalışmalarda araştırılsa iyi olur; topikal steroid
çalışmalarında kolun volar yüzünden USG ile (epi)dermal ve
total deri kalınlığı ölçülmüş.
• Bir yıllık klinik çalışmanın başında ve sonunda deri kalınlığı
USG ile ölçülebilir.
ÖNERİLERİN GELİŞTİRİLECEĞİ KONU HEDEFLERİ
• Pulse steroid tedavinin yeri
• Eklem içi steroid enjeksiyonuları
• Oral idame steroid tedavisi
• Steroid tedavisinin kesilmesi
İlginiz için
teşekkür
ederim
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Hiperlipidemi Riski
Author
Study
LoE
Patients
GC dose
Result
Capell17
Prednisolone 7 mg
vs. placebo in RA
(concomitant
sulphasalazine
therapy)
1b
84 vs. 83 L (7 mg)
Total cholesterol: no
significant difference
between groups at
baseline and after 2
years
Boers18
1b
Sulphasalazine /
methotrexate /
prednisolone
(COBRA therapy)
vs. sulphasalazine in
RA
76 vs. 79 Tapering
regimen
(from 60
to 7.5
mg)
Total cholesterol and
HDL: originally
increase in GC users,
thereafter decrease
(possible correlation
with disease activity)
Düşük Doz Glukokortikoid Tedavisinde Hipertansiyon Riski
Author
Wassenberg22
Study
LoE
Prednisolone 5 mg vs.
1b
placebo in RA
(concomitant gold sodium
thiomalate or methotrexate
therapy; NSAIDs for all
patients)
Prednisone 10 mg vs.
1b
placebo in RA (significantly
more NSAID use in
placebo group)
Patients
93 vs. 96
GC dose
L (5 mg)
Result
Same increase in both
groups; 6/93 in GC group
and 2/96 in placebo group
41 vs. 40
M (10 mg)
Newly developed
hypertension: 7/41 in GC
group and 6/40 in placebo
group
Capell17
Prednisolone 7 mg vs.
placebo in RA
(concomitant
sulphasalazine therapy)
1b
84 vs. 83
L (7 mg)
Kirwan21
Budesonide 3 vs.
1b
budesonide 9 mg vs.
prednisolone 7.5 mg vs.
placebo in RA
(concomitant DMARD
therapy)
Prednisolone 7.5 mg or
1b
placebo in RA
(concomitant DMARD
therapy)
Sulphasalazine /
1b
methotrexate /
prednisolone (COBRA
therapy) vs. sulphasalazine
in RA
37 vs. 36
vs. 39 vs.
31
L (2.5 and
7.5 mg)
No significant change in
both groups; in GC group
from 10 to 13 patients and in
placebo group from 12 to 16
patients
No significant change in
both groups
61 vs. 67
L (7.5 mg)
76 vs. 79
Tapering
regimen
(from 60 to
7.5 mg)
Van
Everdingen20
Kirwan23
Boers24
2/61 in GC group and 1/67
in placebo group
No significant increase in
both groups
No significant change in
both groups