Transplantasyon sonrası tüberküloz

Transplantasyon Sonrası Tüberküloz:
Tanı ve Tedavi
Dr. Mustafa Keleş
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları AD-Nefroloji BD
Atatürk Üniversitesi Organ Nakli Merkezi
22-26 Ekim 2015, Antalya
• Zorunlu aerob
• Aside dirençli
•Kapsülsüz
•Hareketsiz
0.3-0.6 m
1-4 m
Tüberküloz (Tbc),
başta akciğer olmak üzere
vücudun tüm organlarında
Mycobacterium tuberculosis’in neden olduğu
hastalığa verilen addır.
Tahmin edilen olgu sayısı
WHO: Global Tuberculosis Control 2011
Tahmin edilen yeni tüberküloz olguları
WHO Report
Türkiye’de Tüberküloz
2005
Kayıtlı toplam hasta sayısı
Olgu hızı (100.000 nüfusta)
Hasta sayısında yıllık
düşüş
2006
2007
2008
2009
20.535 20.526 19.694 18.452 17.402
28,5
28,1
27,9
25,8
24,0
-
%0
%4,1
%6,3
%5,7
Tüberküloz hastası her öksürük ile;
1-5 mikron çapında,
1-3 adet basil içeren,
3500 kadar
enfeksiyöz parçacığı
etrafa saçar.
Öğretensoy M. Tüberküloz 2010; pp 62-65
Alveol Makrofaj
Tüberküloz Basili
Alveol Duvarı
Alveoler Lümen
Alveoler Lümen
Kapiller
Alveollere ulaşan basiller alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilerek
yok edilmeye çalışırlar.
Eyüboğlu FÖ. Tüberküloz 2010; pp 66-70
Alveoler Makrofajlar içinde
basiller çoğalır
Aktive Olmuş Makrofajlar
Lenfositler
Küçük Kazeöz Merkez
Makrofaj ve alveol içinde çoğalan basiller lokal bir inflamasyon
oluştururlar ve lenfatik yol ile bölgesel lenf nodlarına taşınırlar.
Bölgesel lenf nodundan V.C.S. ile sistemik dolaşıma dağılırlar.
Aktive T Hücreler
Kemotaktik
Lenfokinler
T Hücresi
İnterstisyum
Tüberkülozda Doğal Seyir
Primer
Enfeksiyon
Tüberküloz
Basili
% 95
Yaşam Boyu
Hastalık Yok
%90
%5
Enfeksiyonun
Kontrolü
Yıllarca
Hastalık Yok
Direnç
Zayıflaması
%5
AKTİF TÜBERKÜLOZ
Primer
Enfeksiyonun
Progresyonu
Tüberküloz Yerleşimi
Yayma (+)AC
Yayma (-) AC
Lenf bezi
15%
Plevra
11%
50%
Kemik Eklem
GÜS
7%
4%
4% 1%2% 3%
3%
Miliyer
Menengit
Periton
Diğer
Köktürk N, Özkara Ş. Tüberküloz 2010; pp 246-252.
Fishman JA. Kidney Transplantation Principles and Practice 2014: pp 491-510
Transplant Alıcılarında
Tbc Prevelansı
Gelişmiş ülkelerde % 1.2-6.4
Endemik bölgelerde %10-15
% 4.2
% 4.1
Aguado JM et al. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
Singh N, Paterson DL. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1266
Böbrek Nakli Alıcılarında
Tbc İnsidansı
%0,5-%15
Genel Popülasyondan
20-74 kat daha fazla
Mortalite
% 29
Munoz P, Rodriquez C, Bouza E. Clin Infect Dis 2005;40:581-587.
Frequency and incidence of tuberculosis (TB) in the RESITRA
(Spanish Network of Infection in Transplantation) cohort.
•
•
Prospektif bir çalışmada
16 transplant merkezinde toplam 4388 hasta
•
Genel popülasyonda insidans 19/100.000
Spanish Network of Infection in Transplantation. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65.
İnsidans ve Ortalama Latent Peryod
% 5.8
Cavusoglu C, Cicek-Saydam C, Karasu Z, et al. Clin Transplant 2002;16:257-261.
Transplantasyon sonrası tüberküloz
gelişimi için risk faktörleri
Aguado JM, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1276–84.
Tüberkülozla enfekte bağışıklığı
baskılanmış kişilerde aktif TBC gelişme riski
Rose DN. Arch Intern Med 2000;160:1513-21.
?
• Tüberküloz gelişmesi
hangi yollarla olmaktadır ?
• Çoğunlukla reaktivasyon şeklinde gelişir
• Donör kaynaklı geçişler olabilir
• Nakil sorası gelişen yeni enfeksiyon
şeklinde olabilir
Munoz P, Rodriquez C, Bouza E. Clin Infect Dis. 2005; 40: 581-7.
?
• Tüberkülozda organ tutulumu
hangi oranlarda olmaktadır ?
• 1/3 ile ½ oranında
• Dissemine veya ekstrapulmoner tutulum
göstermektedir
Fiske CT, et al. BMC Infect Dis. 2010;10:16.
?
• Böbrek nakilli hastalarda
tüberküloz tanısı koymak için
temel yöntemler nelerdir
1
Klinik şüphe
2
Bakteriyolojik tanı
3
Histopatolojik tanı
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011
KDIGO, 2009
AST Infectious Diseases Community of Practice. Am J Transplant. 2009;9 (Suppl 4):S57
GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
?
• Tüberkülozda görülen semptom ve
bulgular nelerdir
Ateş
• En sık rastlanan semptom
– Dissemine tüberkülozda %91oranında
– Lokalize tüberkülozda %64 oranında
Diğer Semptomlar
• Öksürük
• Gece terlemesi
• Kilo kaybı
Singh N, Paterson DL. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1266
?
• Tüberkülozda akciğer dışı
yerleşimler nerelerde olmaktadır
• GİS tutulumu
– gis kanaması
– peritonit
– ülser
• Karaciğer ve
pankreas
• Cilt
• Kas
• Kemik ve eklem
•
•
•
•
•
•
•
Lenf Nodu
MSS
Genitoüriner sistem
Larinx
Adrenal bez
Tiroid bezi
Oküler tutulum
Munoz P, Rodriquez C, Bouza E. Clin Infect Dis. 2005; 40: 581-7.
?
• Tüberküloz tanısında akciğer
radyolojisinin yeri nedir ?
Hiçbir radyolojik imaj akciğer
tüberkülozuna özgü değildir
Hiçbir radyolojik lezyon
tüberkülozun aktif veya
inaktif olduğunu göstermez
Kiyan E, et al.. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:764-70
Janzen DL, et al. Clin Radiol. 1993; 47: 159-65
?
• Tüberküloz tanısında akciğer
radyolojisinin yeri nedir ?
 Sadece akciğer grafisiyle aktif Tbc
tanısı konulamaz fakat Tbc için tipik
radyolojik bulgular tanıyı destekler.
 Akciğer tomografisi veya yüksek
rezolusyonlu tomografi pulmoner
komplikasyonları saptamada akciğer
grafisine üstün değildir
Kiyan E, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7:764-70
Janzen DL, et al. Clin Radiol. 1993; 47: 159-65
?
• Tüberküloz tanısında akciğer
radyolojisinin yeri nedir ?
Radyolojik bulgular
Fokal İnfiltratif
Milier Patern
Nodül
Plevral Effüzyon
Diffüz intertisyel infiltrasyon
Kavite
%
40
22
15
13
5
4
Singh N, Paterson DL. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1266
?
• Böbrek nakilli hastalarda
tüberküloz tanısı koymak için
temel yöntemler nelerdir
1
Klinik şüphe
2
Bakteriyolojik tanı
3
Histopatolojik tanı
Moosa MR. Kidney Transplantation Principles and Practice 2014: pp 643-675
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011
KDIGO, 2009
AST Infectious Diseases Community of Practice. Am J Transplant. 2009;9 (Suppl 4):S57
GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
?
• Tüberküloz tanısı için hangi
bakteriyolojik tetkikler yapılmalıdır ?
Yayma ve Kültür Yapılması
•
•
•
•
Balgamdan
Bronkoalveoler lavaj sıvısından
Abse sıvısından
Vücut sıvılarından
TANIDA MİKROSKOPİ - Yayma
Erlich Ziehl Neelsen boyasında
Tbc basillerinin mikroskopik
görünümü (kırmızı renkte)
Floresan mikroskopide parlak
olarak görülen Tbc basilleri
Asit ve alkolle yıkandığında boyasını vermediği
için aside rezistan
basil (ARB) denir.
30
Katı Besiyerleri
Yumurtalı
Lowenstein-Jensen
Sıvı Besiyerleri
Agarlı
Middlebrook 9H10 BACTEC®-460 TB
Hızlı Sonuç
Düşük maliyet
Biyopsi
• Tutulan organlardan histopatolojik inceleme için
biyopsi alınabilir
Doku örneklerinde tipik bulgu
epitelioid histiositler, dev
hücreler ve lenfositlerle çevrili
kazeifiye granülom
Dokularda EZN ile
basil gösterilebilir
?
• Nakilli hastalarda TBC tanısı niçin
gecikmektedir?
• Atipik klinik
• Atipik radyoloji
• Altta yatan hastalığa ait semptom ve
bulgular Tbc ile karışır
• Akciğer dışı tüberkülozun sık olması
• Eşlik eden fırsatçı enfeksiyonlar
• TDT pozitifliğinin düşük olması
• Balgamda ARB pozitifliğinin düşük olması
Kıyan A. Tüberküloz 2010; pp 383-398
• Tüm incelemelere rağmen olguların bir
kısmına mikrobiyolojik veya patolojik
tetkiklerle tanı konulamamaktadır
• İnvaziv işlem yapılamıyorsa
• Klinik ve radyolojik bulgular
destekliyorsa ampirik anti-Tbc tedavi
başlanarak yanıt değerlendirilmelidir
Kıyan A. Tüberküloz 2010; pp 383-398
Yoon Soo P, et al. Yonsei Med J. 2004; 45: 865-72
Tedavi kullanılan primer ilaçlar
İlaç dozu
mg/kg
Maksimum doz
mg/gün
İzoniazid
5
300
Rifampisin
10
600
Rifabutin
5
300
Etembutol
15-25
1600
Pirazinamid
25-30
2000
40
3000
Morfozinamid
Kumar D, Humar A. The AST Handbook of Transplant Infections, 2011: pp 74-76.
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011.
Tedavi kullanılan alternatif ilaçlar
İlaç dozu
mg/kg
Levofloxacin
Streptomisinin
Kanamycin
Amikacin
Ethionamide
Cycloserine
Capreomycin
15
15
15
15-20
10-15
15
Maksimum doz
mg/gün
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1000
Kumar D, Humar A. The AST Handbook of Transplant Infections, 2011: pp74-76.
Başlangıç Tedavisi
2 ay
• İzoniazid
• Rifampisin veya
Rifabutin
• Etambutol
• Pirazinamid veya
Morfozinamid
İdame Tedavi
4 ay
• İzoniazid
• Rifampisin veya
Rifabutin
• Rifampisin sitokrom p450 enzim sisteminin güçlü bir uyarıcısıdır
• Tacrolimus, siklosporin, sirolimus ve everolimus kan düzeylerini
düşürebilir
• Akut rejeksiyona neden olabilir
• CNI ve sirolimusun dozunu 3-4 kat arttırmak
gerekebilir
• İlaç düzeyi yakın takip edilmeli
• Everolimus daha az etkilenir
• Glukokortikoidlarin düzeyinde de
azalamaya sebep olabilir
• Rifabutin, rifampisine alternatif bir ilaç
olabilir
Hepatotoksisite
• İzoniazid, Rifampisin, Pirazinamid sorumludur
• Semptom olsun olmasın
– transaminaz değerlerinin normalin üst sınır
değerinin 5 katını aşması
• Hepatit semptomu olan hastada
– transaminaz değerlerinin normalin üst sınırının 3
katını aşması
• Bilirubin değerinin 1,5 mg/dl üzerine çıkması
?
• Nakil önsesi hastalar latent enfeksiyon
açısından nasıl değerlendirilmeli ?
•
Tüm böbrek nakli hastalara Tüberkülin Deri Testi (TDT) yapılmalı
•
TDT negatif gelen hastalarda 1-2 hafta sonra test tekrarlanabilir
•
SDBY olan hastalar anerjik olabilir.
•
TDT negatif olanlarda İGST alternatif olabilir
•
BCG aşısından dolayı TDT pozitif olabilir. İGST yapılabilir
•
Ne İGST ne de TDT aktif enfeksiyon ile latent enfeksiyonu
ayırt etmez
Subramanian A, uptodate.com 2014.
KDIGO, 2009.
A Joint Statement of ATS and CDC. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-47.
Ülkemizde tüberkülin deri testi (TDT)
reaksiyonunu değerlendirme kriterleri:
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011.
İnterferon Gama Salınım Testleri
(İGST)
• İGST ile M. tuberculosis antijenlerine
yanıt olarak ortaya çıkan IFN-Ɣ salınımını
ölçerek M. tuberculosis bağışıklık
yanıtının olup olmadığını gösterir.
• Bugüne kadar iki firma tarafından
piyasaya sunulan testler
– QuantiFERONTB Gold test (QFT-G)
– T-SPOT.TB test (T-Spot)
İnterferon Gama Salınım Testleri
(İGST)
Avantajları
Dezavantajları
• Tübeküloz dışı
mikobakterilere karşı
oluşanan PPD
pozitifliğinden etkilenmez
• BCG’den etkilenmez
• Sonuçlar <24 saatte alınır
• İkinci vizit gerekmez
•
•
•
•
Donanımlı laboratuvar
gerektirir
Pahalı
Kan örneği 12 saat içinde
işleme alınmalı, uygun
koşullarda nakledilmeli
Testi (+) olan hastalarda ileri
yıllarda TB gelişme riskini
araştıran prospektif çalışma
yok
Jeong JC, et al. Transplantation Proceedings 2014; 46: 583-587
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011.
?
• Böbrek nakli alıcılarında
profilaksi tedavisi kimlere
verilmelidir ?
Profilaksi
• Akciğer grafisinde eski Tbc ile uyumlu
lezyonları olan
– Aktif Tbc hikayesi olup, yeterli tedavi almayanlar
– TDT pozitif olanlar
• TDT≥5 mm veya İGST pozitif hastalara
• Tedavi edilmemiş TB öyküsü olan vericiden
organ nakli yapılması durumlarında.
• Aktif Tbc’lu biri ile temas hikâyesi varsa
Sağlık Bakanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011
KDIGO, 2009
AST Infectious Diseases Community of Practice. Am J Transplant. 2009;9 (Suppl 4):S57
GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
İzoniyazid
•
•
•
Süre: 9 ay
Doz: 5 mg/kg
Maksimum doz: 300 mg/gün
Rifampisin
•
•
•
Süre: 4 ay
Doz: 10 mg/kg
Maksimum doz: 600 mg/gün
GESITRA of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1276
‘‘Aynı dili konuşanlar değil
aynı duyguları paylaşanlar
anlaşabilir ’’
Mevlana