Magnezyum ilişkili tübülopatiler

Magnezyum ilişkili
tübülopatiler
Dr. Faruk ÖKTEM
Bezmialem Vakıf Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Çocuk Nefroloji Bilim Dalı
ISTANBUL
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ
29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Farklı nefron bölgelerinde genetik böbrek hastalıkları
Mg ilişkili tübüler
hastalıklar
Distal nefron
Lancet. 2014 May 24; 383(9931): 1844–1859
 http://dualibra.com/wpcontent/uploads/2012/04/037800~1/Part%2012.%20Di
sorders%20of%20the%20Kidney%20and%20Urinary%
20Tract/278_files/loadBinary.gif
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
Neden
Etkilenen
Etkilenen transport
nefron
sistemi
bölgesi
Loop diüretikler
HÇKB
NKCC2
Hipokalemi
HÇKB+DKT
K+ kanalları
Aminoglikozitler
HÇKB+DKT
CaSR
Ekstrarenal
kayıplarda
Tiyazit diüretikler
DKT
NCCT
Kalsiönörin inhibitörleri Fraksiyone
DKT
+ Na+-K+-ATPaz
Mg+2TRPM6
atılımı:
m(TOR) inhibitörleri
DKT
TRPM6
<%
1-2
Proton pompa inhibitörleri
DKT
TRPM6
Rapamisin
DKT
TRPM6
Diyet
ile
azalmış
alım,
Setuxsimab
DKT
EGF
Sisplatin
DKT malabsorpsiyon
EGF+TRPM6
İntestinal
Panitumumab
DKT
EGF
Malnütrisyon,
Sinakalset
DKT
CaSR
Kr
İshal,
Chron
hast
Diyabetes mellitus
DKT
TRPM6
Kronik metabolik asidoz
DKT
TRPM6
Ozmatik diürez
DKT
TRPM6
İzole
?
Hipofosfatemi
DKT
Na+-K+-ATPaz
+2
Alkol
DKT Serum Ca
Na+-K+-ATPaz
Amfoterisin
?
?
İlave anormalite
Pentamidin
?
?
Hipomagnezemi
Renal kayıplarda
Fraksiyone Mg+2 atılımı:
>% 2-3 (hipermagnezirü)
Akkiz (ilaçlar, hastalık)
Herediter nedenleri
İzole ?
Serum Ca+2
Kalsiüri
NaCl kaybı
Serum K+ (Hipokalemi)
Metabolik alkaloz
Fraksiyone üriner Mg+2 atılımının hesaplanması
(İdrar Mg+2 düzeyi X Kan krt) / (0.7 X Serum Mg+2 düzeyi X İdrar krt) X 100
Mg+2 %95-97 TÜBÜLER GERİ EMİLİME UĞRAR
MAGNEZYUM HEMOSTAZI
Hücre içinde en fazla bulunan ikinci katyon
GÜNLÜK DİYET
ALIM (360 mg)
Pasif
PARASELLÜLER
PASİF DİFÜZYON
%80-90
Claudin ?
KAN
(%30-40) Mg+2
TRPM6
TRPM7
TRANSCELLÜLER
AKTİF TRANSPORT
PLAZMA Mg+2 % 70-80
ULTRAFİLTRATA GEÇER
% 3-5
GÜNLÜK DIŞKI ile
ATILIMI (260 mg)
HENLE ÇIKAN KALIN
SEGMENT
% 50-70
İLEUM EPİTEL HÜCRESİ
DİSTAL TÜBÜL
% 10 (TRPM6)
Henle loop çıkan kalın segmenti (TAL)
Pasif parasellüler
Mg+2 reabsorpsiyon
Mg+2 renal regülasyon
(FHHNC)
+
(aBS)
(İDH)
(cBS)
(aBS)
Nefron içinde farklı Claudinlerin lokalizasyonu
(ODH)
Glomerüler parietal epitel
1
+
Podositler
5, 6
pozitif transepitelyal
potensiyelProximal tübül
2, 10a, 17
Thin descending limb of Henle’s Loop
2, 7, 8
Thin ascending limb of Henle’s Loop
3, 4, 10, 16, 17, 18, 19
İdrarla kayıp
Thick ascending limb of Henle’s loop
3, 10, 14, 16, 18, 19
% 2-5
Bazolateral lümen3, 7, 8
Apikal
Distallümen
convoluted tubule
Collecting duct
3, 4, 7, 8, 18
J Am Soc Nephrol 19:1451–1458, 2008
Aktif transsellüler
reabsorpsiyon
Distal kıvrımlı tübül hücresi (DCT)
Mg+2 renal regülasyon
İRH
(EGF)
HSH
luminal Mg kanalı
İDH
(FXYD2)
Apikal lümen
İdrarla kayıp
% 2-5
Bazolateral lümen
TRPM6: melastatin ilişkili geçici reseptör potansiyel iyon kanal 6
J Am Soc Nephrol 19: 1451–1458, 2008
Distal Kıvrımlı Tübül
(Aktif transsellüler magnezyum transportu)
İRH
Bazolateral
Apikal lümen
HSH
luminal Mg kanalı
+
İDH
EAST-SeSAMED send
İDH
Tiyazid duyarlı
NCC, GS
Hiperpolarize membran
potansiyeli
Na+
Cl-
İDH
2014
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
(NCCT)
 Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb)

tuz kaybı (+)
Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka+b)
 Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR)
 EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1)
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)
(Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
HOMG 1-6
(OMIM)
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
 Hipomagnezemi/sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal)
TRPM6
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Gitelman sendromu (OMIM 263800)
(SLC12A3 GEN)
 Ailevi renal Mg+2 kaybı ile giden en yaygın tübüler hastalık (1:40.000)
 Hipomagnezemi, Renal Mg+2 ve tuz kaybı, hipokalemik hipokloremik
metabolik alkoloz ve hipokalsiüri
 Hastaların çoğunda 6 yaşına kadar bulgu olmaz
 Tanı genellikle adolesan veya adult dönemde konur
 Kas zayıflığı, kramplar, halsizlik ve bazen tetani görülebilir
 Bu hastalarda kondrokalsinozis ve hipotansiyona eğilim önemli bulgulardandır
 Hayat boyu Mg+2, sodyum ve potasyum replasmanı yapılmalı
 Uzun süreli prognoz iyi
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Distal kıvrımlı tübül
Hiperpolarize membran
potansiyeli ↓
Apikal lümen
Gitelman S
NCCT‘daki fonksiyon
kaybı, TRPM6
ekspresyonunu ↓
Bazolateral lümen
GS tiyazit duyarlı NaCl kotransporter (NCCT) kodlayan SLC12A3 genindeki
140 farklı mutasyonlara bağlı
Klasik Bartter sendromu, Tip III
(OMIM# 607364, DC2 type)
 Renal klorid kanal proteini (CIC-Kb) kodlayan CLCNKB
genindeki (1p36) mutasyonlara bağlı gelişir
 Klinik tablo oldukça değişken
 Hastaların çoğunda hayatın ilk yılında hipokalemik
hiperkloremik metabolik alkaloz gelişir.
 Renal tuz kaybının şiddeti az (aBS a göre)
 Hastaların % 50 kadarında hipomagnezemi görülebilir.
 Hatta bazı hastalarda hipokalsiüri dahi görülebilir.
Nefrokalsinozis olmayabilir.
 Bazı hastalarda klinik tablo GS benzer (DKT disorder)
 Bazen GS ve BS tip-III klinik olarak ayrılamayabilir
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Distal kıvrımlı tübül
Apikal lümen
Hiperpolarize membran
potansiyeli ↓
barttin
cBS-III
Bazolateral lümen
(CIC-Kb EKSPRESYONU
DKT DAHA FAZLA)
Klasik Bartter sendromu (Tip III, DC2 type) renal klorid kanal proteini (CIC-Kb)
kodlayan CLCNKB genindeki (1p36) mutasyonlara bağlı gelişir
Bartter sendromu Tip IVa-IVb
(LDC1 ve LDC2 tip)
 Defektif yardımcı beta Barttin subünit Tip-IVa
 CIC-Ka-Kb birlikte etkilenmiş Tip-IVb
 Hafif hipomagnezemi
 SN sağırlık
 Kr böbrek yetmezliğine gidebilir
 Geçici hiperkalsiüri olur, medüller nefrokalsinozis
genellikle yoktur
 Klinik tablo ağır, Poliüri + , Renal tuz kaybı şiddetli
 Hipokalemik hiperkloremik metabolik alkaloz +
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Henle loop çıkan kalın segment
Mg+2 transportu için gerekli
Lümen pozitif
transepitelyal potansiyel
sağlanamaz
Apikal lümen
Claudinler
Claudinler
aBS-tip1
aBS-tip2
barttin subünit
BS-Tip IVa (BSND)
Bazolateral lümen
Defektif Barttin subünit Tip-IVa, CIC-Ka-Kb birlikte etkilenmiş Tip-IVb
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
(NCCT)
 Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb)
 Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b)
tuz kaybı (+)
 Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR)
 EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1)
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)
(Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
 Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal)
HOMG 1-6
(OMIM)
TRPM6
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
CASR gen mutasyonları
CaSR
(kromozom 3q21)
Fonksiyon kaybı yapan
heterozigot mutasyonlar
Fonksiyon artışı, aktivasyonu
yapan heterozigot mutasyonlar
Ca ve Mg
Familyal hipokalsiürik
hiperkalsemi (FHH)
Neonatal ciddi hyperparatroidi
Duyarlılık ↑
Otozomal dominanat
hipokalsemi (OMIM 601199)
Bartter sendromu tip V
Renal tuz kaybı
Renal Ca ve Mg kaybı
CaSR:
Mg+2 Ca+2
hemostazında
önemli
distal nefronda
(HÇKB ve DKT) BL lümende
Paratroid hücre membranında
Hipokalsemi
Hipomagnezemi
Henle loop çıkan kalın segment
CaSR fonksiyonları
Lümen pozitif
transepitelyal
Potansiyel ↓
Apikal lümen
Claudinler
Bazolateral lümen
Claudinler
CaSR
Brown EM. Research Clinical Endocrinology & Metabolism 27 (2013) 333–43
Distal Kıvrımlı Tübül
CaSR fonksiyonları
CaSR
Apikal lümen
luminal Mg
kanalı
CaSR
Bazolateral lümen
Brown EM. Research Clinical Endocrinology & Metabolism 27 (2013) 333–43
CASR genindeki aktive edici mutasyonlarda
3 farklı klinik tablo görülür
1. klinik tablo
En sık ve en hafif tablo
Çoğu asemptomatik
2. klinik tablo
3. klinik tablo
Daha az görülen ama orta derecede ağır klinik
tablo
En nadir ve en ağır
formadır
Hafif hipokalsemi,
Hipokalsemi, düşük PTH, hiperkalsiüri ve
olguların yarısında hipomagnezemi olur.
PTH normal veya
düşük
Spazmlar, tetani, tremor ve konvülziyonlar
görülebilir.
CaSR uyarı eşiğinde artışa bağlı PTH
sekresyonunun azalmasına ve HÇKS’den Ca+2
ve Mg+2‘ un reabsorbsiyonunun inhibisyonuna
yol açar.
Ca+2 ve Mg+2 un reabsorbsiyonundaki azalma
muhtemelen HÇKB deki claudin-14 ün
ekspresyonunda artışa bağlı da olabilir.
Bu olgularda
tuz, K+ kaybı, poliüri ve
metabolik alkaloz olur.
Bartter sendromunun
(Tip V) klasik
bulgularına benzer
şekilde hipokalsemi,
hipomagnezemi dikkat
çekebilir.
ODH Primer hipoparatroididen ayrılmalıdır !
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
(NCCT)
 Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb)
 Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b)
tuz kaybı (+)
 Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR)
 EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1)
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)
(Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
 Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal)
HOMG 1-6
TRPM6
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Glial, spinal kord, iç
kulak stria vasc
ve distal nefron
hücreleri
DKT BL Kir4.1, K+ kanalında fonksiyon bozukluğu
OR geçişli, Mg + tuz + K kaybı ile birlikte görülen nadir tüb hast
Glial, spinal kord, iç kulak stria vasc ve distal nefron hücreleri
EAST Sendromu (MR yok)
EAST/SeSAME sendromu Kir4.1 isimli K+ kanalını kodlayan KCNJ10 genindeki (1q23)
fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlara bağlı gelişir
Kir4.1 Glial, spinal kord, iç kulak stria vasc epiteli ve distal nefron hücreleri
Renal bulgular Gitelman sendomundaki bulgulara benzer 8 aileden 11 hastada tanımlanmış
(su ve tuz kaybı, hipokalemik alkaloz, hipomagnezemi ve hipokalsiüri)
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
(NCCT)
 Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb)
 Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b)
tuz kaybı (+)
 Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR)
 EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1)
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)
(OMIM Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
 Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal)
TRPM6
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Henle loop çıkan kalın segmet
c
Na+ +
%70
Claudine 14
Apikal lümen
Lümen pozitif transepitelyal
potensiyel varlığı
Mg
transportu
Bazolateral lümen
Claudine 16 ve Claudine 19
Am J Kidney Dis. 57(2):320-330. 2011
EPİTELYAL HÜCRELER ARASI SIKI BAĞLANTIYI VE
SELEKTİF TRANSPORTU SAĞLAYAN
TRANSMEMBRAN PROTEİNLERİ
APİKAL
Mg+2-Ca+2
LÜMEN
•
Transmembran
proteinler
•
Zono ocludens (ZO)
family çatı proteinleri
•
Transkript faktörlerin
signal moleküller
16-19
BAZOLATERAL
LÜMEN
Pediatr Nephrol (2011) 26:2133–42
Claudin hücreler arası transmembran proteininin (305 AA)
şematik yapısı
~ 50 AA
Elektrostatik etkiler ile
Selektif parasellular
iyon geçişi sağlar
Günzel D, Yu ASL. Physiol Rev 93: 525–569, 2013
Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz
(FHHNC) claudine-16 ve claudine-19
HOMG3; OMIM 248250
HÇKB PARASELLÜLER PASİF
Mg TRANSPORTU BOZUK
OTOZOMAL RESESİF
BULGULAR (erken çoc
3-5 yıl)
HOMG5; OMIM 248190
HÇKB PARASELLÜLER PASİF
Mg TRANSPORTU BOZUK
Hipomagnezemi
%100
Hiperkalsiüri
%100
Claudine-16 (Paracellin-1)
Nefrokalsinozis
%100
Claudine-19
hücreler arası bağlantı proteini
Poliüri/polidipsi
%90
hücreler arası bağlantı proteini
Artmış serum iPTH düzy
%88
İnkomplet dRTA
%85
Hipositraturi
%80
CLDN19 gen (1p34.2)
mutasyonlarına bağlı
Üriner sistem enfeksiyon
%69
Hiperürisem
%64
Nefrolityazis
%32
Müsküler tetani
%33
İlerleyici böbrek yetmezlği
%50
CLDN16 gen (3q28)
mutasyonlarına bağlı
Göz tutulumu YOK
(Minör tutulum)
110 olgu bildirilmiş
Ciddi göz tutulumu VAR
75 olgu bildirilmiş
İKİNCİ DEKATTA %50 OLGUDA SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİ
(Nefrokalsinozis + Kr TIN + Hipo Mg + tek İYE)
Heterozigot mutasyon olan olgular daha hafif fenotiplerde seyredebilir:
(sadece hiperkalsiüri ve nefrolityazis, serum Mg normal)
Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)
TANI
Nefrokalsinozis ve/veya
Böbrek taşı öyküsü
Histolojik bulgular
Böbrek fonksiyon
bozukluğu
hipomagnezemi
Nonspesifik
hiperkalsiüri
Ca depositleri
Glomerüloskleroz
Tübüler atrofi
İntertisyel fibrozis
Kr TİN
destekleyici
FHHNC
Hipermagneziürii
Hipokalsemi
Hipositratüri
İnkomplet dRTA
PTH
Pediatr Nephrol (2013) 28:1923–42
33 olgu (1Türk) var
İlk bulguların görüldüğü ort yaş: 3.5 yıl
12 hasta end-stage böbrek yetmezlığı: ortalama 14.5 yıl
Hormon Resarch 2006; 66(4):175-81
An unusual patient with hypercalciuria, recurrent nephrolithiasis,
hypomagnesemia and G227R mutation of Paracellin-1. An unusual patient with
hypercalciuria and hypomagnesemia unresponsive to thiazide diuretics.
Kutluturk F1, Temel B, Uslu B, Aral F, Azezli A, Orhan Y, Konrad M, Ozbey N.
 A 19-year-old female patient
 Hypomagnesemia, Hypercalciuria ve tekrarlayıcı nephrolithiasis/urinary
tract infection
 The patient first experienced nephrolithiasis at the age of 4 years
 A homozygous nucleotide exchange (G679C) was identified for the
patient.
12 olgu
FHHNC Claudine-19 görülen
oküler bulgular:
Ağır miyopi
Retinitis pigmentoza
Maküler koloboma
Strabismus,
Astigmatism
Nistagmus
13 yaşında kız: ciddi macular coloboma
Am J Kidney Dis. 57(2):320-330. 2011
Yedi yaşında kız çocuğu:
Poliüri, polidipsi, neonatal hypomagnesemic konvulsion.
Bilateral horizontal nystagmus, retinitis pigmentosa, severe myopia
Hypomagnesemia, hypercalciuria, hypermagnesuria
A novel homozygous nonsense mutation (W169X) in the CLDN19 gene
Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz
(FHHNC, Claudin-16 ve 19 )
TEDAVİ
 Semptomatik, primer tedavi YOK
 Oral magnezyum bileşikleri,
 K-sitrat verilmeli
 Tiyazit grubu diüretikler hiperkalsiüri için kullanılabilir.
 Ciddi göz tutulumlarının izlem ve tedavisi
 Semptomatik tedavi renal prognoza olumlu katkı YAPMAZ
 Son dönem böbrek yetmezliklerinde en önemli seçenek:
TRANSPLANTASYON
 Bu hastalar transplantasyon için çok iyi adaylardır
(nüks olasılığı bulunmaz)
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
 Klasik Bartter sendromu (tip III)
 Otozomal dominant hipokalsemi
tuz kaybı (+)
 EAST/SeSAME sendromu
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz
(FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
 Hipomagnezemi / sekonder hipokalsemi (Tip 1)
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4)
İzole dominant hipomagnezemi (İDH)
DKT
farklı genetik
sebeplere bağlı
Renal Mg+2 reabsorbsiyonunu etkileyen
Otozomal dominant geçişli
Nadir, sayılı hastalarda görülür
Hipomagnezemi en önemli bulgudur.
İdrar kalsiyum düşük veya normal olabilir.
Genellikle ek elektrolit anormalitelerine rastlanmaz.
Distal kıvrımlı tübüler hücre
Apikal lümen
Bazolateral lümen
İzole dominant hipomagnezemi
FXYD2
KCNA1
HNF1B Transkript Fk
Cyclin M2
CNNM2
Konrad M, Schlingmann KP. Nephrol Dial Transplant (2014)29:63–71
İzole dominant hipomagnezemi
FXYD2 (HOMG2; OMIM 152040)
Distal kıvrımlı tübüler hücre
Bazolateral lümen
Apikal lümen
DKT BL Na+-K+-ATPaz’ın gamma subünitini
kodlayan FXYD2 (11q23) genindeki
mutasyona bağlı, fonksiyon bozukluğu
meydana gelir.
İDH’ nin hafif bir formudur, Günümüze kadar
sadece büyük bir aile içinde 18 hasta
bildirilmiştir. Çocukluk çağı veya erişkin yaşta
klinik bulgular ortaya çıkar.
Asemptomatik olabilir fakat çoğu hastada,
zayıflık, halsizlik, tetani ve generalize
kovülziyon görülebilir. Hipokalsiüri ve
erişkin dönemde kondrokalsinozis
görülebilir. Hipokalemi veya metabolik
alkaloz gözlenmemiştir.
FXYD2
HNF1B Transkript Fk
Fakat Na+-K+-ATPaz gamma subünitinin
etkinliğinin ortadan kalkması veya azalması
Na+ ve K+ un elektrokimyasal gradientlerinde
değişikliklere yol açarak, apikal TRPM6 ilişkili
Mg+2 absorbsiyonunda sekonder bir azalma
olur
Konrad M, Schlingmann KP. Nephrol Dial Transplant (2014)29:63–71
HNF1B Nefropati (OMIM 137920)

İzole dominant hipomagnezeminin bir
nedeni

Hepatosit nükleer faktor 1beta (HNF1B) bir
transkript faktördür ve FXYD2’ nin de dahil
olduğu çok sayıda renal genin
ekspresyonunu düzenler.

HNF1B, FXYD2 geni üzerinden Na+-K+ATPaz’ın gamma subünitinin
ekspresyonunu düzenler,
•
HNF1B böbrek ve pankreasın gelişimi için
önemli olan bir transkript faktördür.
Hipomagnezemiye, renal Mg+2 atımına ve
hipokalsiüriye neden olabilir
•
HNF1B gen mutasyonları doğumsal
genito-üriner anomaliler, pankreas atrofisi
ve gençlerin erişkin tip diyabetine
(MODY5) neden olabilir.
•
Yakın zamanda HNF1B gen
mutasyonlarının kistik displazi, agenezi,
hipoplazi ve hiperekojen böbrekler gibi
oldukça farklı renal fenotiplere neden
olduğu da bildirilmektedir.

FXYD2
İzole dominant hipomagnezemi
KCNA1 gen 12p13
(OMIM 176260) (Glaudemans tip)
Sadece 46 üyeli büyük bir brezilyalı
ailede 21 etkilenmiş olgu bildirilmiş
DİSTAL TÜBÜL
Apikal lümen
Bazolateral lümen
Klinik tabloda SÇ döneminde başlayan
kas krampları, aritmi, tetani, tremor ve
kas güçsüzlüğü yer alır. Daha çok alt
ekstremiteler etkilenir Ciddi kramp ve
tetani atakları Fetal seyirli olabilir.
Hipomagnezemiye ek olarak renal Mg
atımı fazla, Ca atımuı normal
sınırlardadır. Serum K ve serum Ca:N
DKT apikal lümende yerleşik Kv1.1’
(voltage-gated K+) kanalı yoluyla K+
çıkışı apikal lumen de hiperpolarizasyon
sağlar. Bu TRPM6 ilişkili Mg+2 girişi için
gereklidir.
Böylece Kv1.1 kanalındaki fonksiyon
kaybı dolaylı olarak hipomagnezemiye
yol açar.
KCNA1
CNNM2 gen
(HOMG6; OMIM 613882)
Familyal primer hipomagnezemi normokalsemi ve normokalsiüri (FPHNN)

HÇKS ve DKT bazolateral membranda
eksprese edilen CNNME veya cyclin M2
isimli bir transmembran proteinini
kodlayan CNNM2 gen mutasyonları ile
bağlantılıdır.

Otozomal dominant geçişli

Heterozigot CNNM2 gen (10q24.32)
mutasyonu İDH’ li iki ailede 10 olguda
bildirilmiştir.

Hipomagnezemi ve hipermagneziüri
dışında herhangi bir elektrolitler
anormalitesi ve hipokalsiüri yoktur.

Klinik tablo; değişmekle beraber erken
çocukluk döneminde konvülziyonlarla
başlayabilir veya adolesan döneminde,
kas güçsüzlüğü, vertigo ve baş ağrısına
neden olabilir.

Distal kıvrımlı tübülus
Bazolateral lümen
Apikal lümen
HNF1B Transkript Fk
Bazı heterozigot bireyler asemptomatik
de olabilir. Hastalık gelişmesi için bazı
düzenleyici ve çevresel faktörlerde etkili
olabilir.
Bazolateral Mg+2 transportuna
katkı sağlayan bir Mg kanalı
veya transporter
Cyclin M2
CNNM2
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
(NCCT)
 Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb)
 Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR)
 EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1)
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz
(FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
 Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal)
TRPM6
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
Familyal primer hipomagnezemi normokalsemi ve normokalsiüri (FPHNN)
pro-EGF kodlayan EGF geni (4q25) hastalıkdan sorumlu
Pro-EGF DKT BL membranlarda
eksprese edilen bir membran
proteini
Distal kıvrımlı tübüler hücre
Aktif EGF oluşturmak için
proteazlar tarafından ayrılır.
Hücre zarı
Apikal lümen
Bazolateral lümen
DCT de (epidermal büyüme faktörü) EGF tarafından EGFR nin aktivasyonu, epithelial Mg2+ kanalı TRPM6 nin
uyarılarak renal Mg2+ alımının önlenmesi için gereklidir.
İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF gen)
(OMIM 611718)
EGF (epidermal büyüme faktörü)
 Akraba evliliği olan Alman bir ailenin iki kızında
tanımlanmıştır,
 Olgularda klinik olarak, çocukluk çağında psikomotor
retardasyon, epileptik nöbetler, erişkin dönemde ise hafif
mental retardasyon var
 Artmış renal Mg+2 atımına bağlı gelişen hipomagnezemi
dışında hipokalsiüri dahil hiç bir elektrolit anormalitesi yok
Magnezyum ilişkili tübülopatiler
 Gitelman sendromu
(NCCT)
 Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb)
 Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b)
tuz kaybı (+)
 Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR)
 EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1)
 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)
(Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili)
 İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6)
HOMG 1-6
 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF)
 Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal)
TRPM6
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
Ailevi hipomagnezemi ile birlikte sekonder hipokalsemi (HSH)
(HOMG1; OMIM 602014)
(9q21.13 bandındaki yerleşik TRPM6 genindeki mutasyonlara bağlı gelişir)
Distal kıvrımlı tübülus
luminal Mg kanalı
İntestinal ve renal Mg+2 transportu bozulur
Inter J Nephrol and Renovascular Dis 2014:7 219–30
OR geçişli, 100 civarında olgu bildirilmiş
8 Türk çocuk: median yaş 10.6 yıl, range 3–16.2 yıl, 5 erkek ve 3 kız
6 hastada TRPM6 mutation ve 1 hastada (FHHNC) CLDN16 mutation
Sonuç
 Renal magnezyum hemostazının bozulmasına bağlı çok değişken
klinik tablolar ve fenotipler vardır.
 Tuz kaybı ile birlikte giden tübülopatiler yanında izole hipomagnezemi
ile giden herediter tübüler hastalıklar da vardır.
 GS dışında herediter nedenli Mg+2 ilişkili tübüler hastalıklar nadiren
görülür
 FHHN ve BS tip-IV, IVb, ODH (BS tip-V) böbrek yetmezliği eşlik
edebilir
 Son iki dekatta Mg+2 ile ilişkili çok sayıda gen ve hastalık tanımlanmış
olup Mg+2 ilişkili tübüler hastalıkların farkındalığı giderek artmaktadır.
 Serum Mg+2 düzeyleri ve idrar Mg+2 atımı sık istenmelidir
 Tanınan hastalar yanında çok sayıda tanı konmamış hastaların da
olduğu kesindir
 Bilinenler yanında halen renal Mg+2 transportu ve ilişkili hastalıklar ile
ilgili bilinmeyenler fazladır.
8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ
29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA
55