akut koroner sendromlu hastalarda karoti arter intima
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. İç Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi : Dr. Burhan Bedir AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSLÜ HASTALARDA KAROTİS ARTER İNTİMA-MEDİA KALINLIĞININ ERKEN PROGNOZ İLE İLİŞKİSİ VAR MIDIR ? (Uzmanlık Tezi) Dr .Öznur Ertaş İstanbul -2006 BAŞLARKEN… Bilgi ve deneyimlerinden yararlanma şansına eriştiğim, ihtiyacım olduğunda benden ilgi ve desteğini esirgemeyen saygıdeğer hocam 3. İç Hastalıkları Klinik Şefi, Dr. Burhan Bedir’e sonsuz teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. İhtisas sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, idealizmini ve çalışma azmini daima örnek aldığım değerli hocam 4. İç Hastalıkları Klinik Şefi, Dr. Füsun Erdenen’e sonsuz teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. Çalışmam boyunca yardımlarından dolayı Radyoloji Klinik Şefi, Dr. A. Yüksel Barut’a, As. Dr.Hüseyin A. Tüzün’e , Yardımlarından dolayı hastanemiz başhekimi Sayın Dr. Özgür Yiğit’e, Rotasyonlarım süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarım 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi, Dr. Mecdi Ergüney, Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi, Dr. Muzaffer Fincancı, Biyokimya Klinik Şefi, Dr. Güvenç Güvenen, Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi, Doç. Dr. Veysel Yılmaz'a, Eğitimime katkıları olan hocalarım 1. İç Hastalıkları Klinik Şefi. Dr. Cüneyt Müderrisoğlu’na, 5. İç Hastalıkları Klinik Şefi. Dr. Esma Güldal Altunoğlu’na, Asistanlık hayatım boyunca manevi desteğini sürekli hissettiğim, dostluğunu benden esirgemeyen sevgili arkadaşım Dr. Şükran Türkeş’e, Yetişmemde emeği geçen 1. İç Hastalıkları Klinik Şef. Yrd. Dr. Hayri Polat, Dr. Muharrem Coşkun, Dr. Hanife Usta, Dr. Gökçen Gökcan, 3. İç Hastalıkları Klinik Şef.Yrd.Dr.Fettah Sametoğlu, Dr. İskender Dik, Dr. Işıl Heybeli, Dr. Sedat Işık, Dr. Bülent Çağlar, Dr. Ümmügül Üyetürk, Dr. Nurhan Caneroğlu, Dr. Abdullah Yüksel, Dr. Ayşe Uygun, Dr. Mutlu Niyazioğlu, Dr. Fatih Öner Kaya, Dr. Faruk Tekin’e, Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr. Zeynep Gürcan, Dr. Ayşenur Özderya, Dr. Dilek Dellal, Dr. Tamer Çeviker, Dr. Rıfat Posta, Dr.Derya Yavuz, Dr. Fatih Aksoy, Dr. Ercan Taş, Dr. Hüseyin Dede, Dr. Özlem Kaplan, Dr. Özlem Demir, Dr. Neslihan Özelçi, Dr. Hicran Acar, Dr Hakan Hacısalihoğlu, Dr Mustafa Aksu’ya, 1. , 3. ve 4. İç Hastalıkları Klinikleri ve Koroner Yoğun Bakım Ünitesi hemşirelerine, Beni bugünlere getiren, sevgi, destek ve sabırlarını esirgemeyen canım aileme Teşekkür eder, saygılarımı sunarım Dr. Öznur Ertaş 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………………………….. 4 GENEL BİLGİLER………………………………………………….. 5 GEREÇ VE YÖNTEM…………………………………………… … 56 BULGULAR……………………………………………………… … 57 İRDELEME…………………………………………………………. 62 SONUÇ…………………………………………………………… … 65 ÖZET………………………………………………………………… 66 İNGİLİZCE ÖZET…………………………………………………. 67 KAYNAKLAR……………………………………………………….. 68 3 GİRİŞ VE AMAÇ Myokard infarktüsü (MI), uzamış iskemi sonucu meydana gelen kalp kası nekrozudur. Amerika’da her yıl 1.5 milyondan fazla insanın infarktüs geçirdiği belirlenmiştir . Geçen 30 yıl içerisinde , gerek insidans ve gerekse mortalitesinde belirgin düşüş sağlanmış olsa da; günümüzde halen ana ölüm sebeplerinden biridir (bütün ölümlerin %25’inden sorumludur). MI’den ölümlerin çoğu, medikal tedaviye başlamadan önce gelişse de hastane içi mortalite oranı %10-15’dir. Karotis arter intima –media kalınlığı (İMT) ve genişleyebilirliği yapısal ve fonksiyonel damar duvar özelliklerinin göstergeleridir(1). Birçok toplum tabanlı çalışma ısrarla göstermiştir ki; karotis arter intima – media kalınlığı yaygın kardiyovasküler hastalıkla ve risk faktörlerinin varlığıyla ilişkilidir (2,3). Takip eden çalışmalar artmış IMT ile artmış MI ve strok insidansı arasında güçlü ve anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaların sonuçları artmış IMT’nın jeneralize aterosklerozun bir belirteci olduğu görüşünü desteklemektedir (4). Yüksek rezolüsyonlu B-mode ultrasonografi karotis ve femoral arter gibi yüzeyel arterlerin duvar kalınlıklarını ve aterosklerotik plaklarını ortaya çıkarmak için kullanılabilir. İntima-media kalınlığı erken aterosklerotik değişikliklerin iyi bir göstergesidir. Ve bir çok kardiyovasküler riski bulunan hasta gruplarında yüksek bulunmuştur (5). Ayrıca MI ve inme için bağımsız bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır (6). Bugüne kadar yapılmış olan çalışmalardan yola çıkarak bu çalışmada; karotis arter IMT’nın akut MI’lü hastalarda erken prognozla ilişkisi olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. 4 GENEL BİLGİLER ATEROSKLEROZ Ateroskleroz , muskuler artelerin yavaş seyreden progresif bir hastalığıdır. Klinik etkilerini temel olarak orta boyutlu muskuler arterler (koroner, karotis, basiller ve vertebral arterler) ve alt ekstremitelerin iliyak, süperfisiyal ve femoral arterlerinde göterir. Daha büyük arterler (aorta ve iliak arterler gibi ) de tutulabilir ve bu büyük arterlerdeki ana klinik sekel genellikle anevrizmal dilatasyon ve buna bağlı etkilerdir (7). Aterosklerozun en erken lezyonları çocuklar ve bebeklerde görülebilir. Bu Lezyon yağlı çizgi (fatty streak) diye adlandırılır. Oysa ilerlemiş lezyonlar fibröz plaklardır. Fibröz plaklar genellikle yetişkin ve ileri yaşlarda görülür (8,9). Son zamanlara kadar hazırlanan preparatlar otopsi örneklerinden alınmakta ve kötü saklanmaktaydı. Bu örneklerde hücreler lipid yüklüydüler ve köpük hücreler olarak adlandırılmaktaydı. Oysa gerçekte böyle bir hücrenin kaynağını saptamak mümkün değildi. Giderek doku fiksasyonu ve saklanması konusunda yeni teknikler geliştirildi. Hücreler için spesifik monoklonal antikorlar bulundu. Bu antikorların kullanımı ve gelişmiş saklama teknikleri artık aterosklerozun farklı lezyonlardaki hücre kaynağını tespit etmeyi olası kılmaktadır. Yağlı Çizgi (Fatty Streak): Yağlı çizgilenme , Stary tarafından ilk defa çocuklarda ve gençlerdeki çalışmalarında gözlemlenmiştir (9). Stary , 10 yaşından itibaren yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü makrofajlar tarafından oluşturulduğunu, değişen sayıda lipid doku düz kas hücrelerinin bunların etrafında toplandığını , böylece lezyonun boyutunun giderek arttığını saptamıştır.Yağlı çizgilenme köpük hücrelerinde depolanmış bol miktarda lipidden ötürü sarı renk veren bir bölge olarak görülmektedir. Bu lipid kitlesi kolesterol ve kolesterol esterlerinden oluşmaktadır. Plazmadan köpük hücrelerine lipoprotein transportu da söz konusudur. İntimada mevcut olan plazma lipidleri makrofajlar tarafından hücre içine alınmaktadır ve hidrolize edilmektedir. Ardından yeniden esterleştirilmektedir. Stary , çocuklar ve gençlerin koroner arterlerinde çizgilenmeleri de çalışmıştır. Stary’nin gözlemlerine göre; bu yağlı çizgilenmelerin anatomik bölgeleri daha ileride gelişen fibromuskuler lezyonlar veya fibröz plakların anatomik bölgeleriyle aynıdır. Hem Stary’ nin bulguları hem de daha sonra yapılan diğer çalışmalar spesifik bölgelerdeki yağlı çizgilenmelerin aterosklerozun daha ileri fibroproliferatif 5 lezyonlarına dönüştüğünü düşündürmektedir. Oysa spesifik olmayan anatomik bölgelerdeki yağlı çizgilenmeler zamanla ya aynı kalmakta , ya kaybolmakta ya da regresyona uğramaktadır. Mc Gill yağlı çizgilenmelerin koroner arterlerin yüzeylerinde giderek artan tıkanmalara yol açtığı nı ve bu bölgelerin ilerlemiş lezyonların oluşumu için zemin oluşturdığunu çalışmalarında göstermiştir (10). Böyle gözlemler birçok durumda yağlı çizgilenmelerin aterosklerozun ilerlemiş tıkayıcı formlarına dönüşen öncü lezyonlar olduğunu düşündürmektedir. Köpük hücreleri yağlı çizgilenmelerde oluşunca ve lezyonlar ilerleyince artık hücrelerin kökenlerini saptamak çok zordur. Bu hücreler lipid tanecikleriyle doludurlar. Boş vakuollere sahiptirler, ince halka şeklinde bir stoplazmaları vardır. Bazı monoklonal antikorlar geliştirilmiştir. Böylece en az 2 spesifik hücre tipi gözlenmektedir. Tsukada ve arkadaşları düz kas hücrelerinin alfa aktin makrofajlarda mevcut olan stoplazmik antijene karşı monoklonal antikorlar geliştirmişlerdir (11). Bu monoklonal antikorlar yardımıyla ateroskleroz lezyonlardaki makrofajları, T lenfositleri ve düz kas hücrelerini identifiye etmek mümkün olmuştur. Kesin olarak yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü makrofajlardan , T-lenfositlerinden ve bunlarla birlikte küçük, değişken sayıda düz kas hücrelerinden oluştuğu söylenebilir. Difüz intimal kalınlaşma: Difüz intimal kalınlaşma olarak adlandırılan lezyon artmış sayıda düz kas hücresi ve bunu çevreleyen değişik miktarda konnektif dokudan oluşmaktadır. Diffüz intimal kalınlaşma aterosklerozun daha ileri lazyonlarına dönüşmez. Diffüz intimal kalınlaşma tam olarak anlaşılamamıştır ve halen tartışmalı bir konudur. Fibröz Plaklar: Aterosklerozun ilerlemiş lezyonları fibröz plak olarak adlandırılır. Fibröz plak trombozu, hemorajiyi ve/veya kalsifikasyonu içerdiği zaman komplikasyona uğramış lezyon olarak adlandırılır. Fibröz plaklar, beyaz renkli ve kabarık görünümlüdür. Birçok olguda arterlerin lümenine doğru çıkıntı yapmıştır ve kan akımını engelleyebilir. Bu lezyonlar çok sayıda intimal düz kas hücreleri, bunlarla birlikte olan çok sayıda makrofaj ve T lenfositlerinden oluşmaktadır. Makrofajlar ve düz kas hücreleri lipid içerdiği zaman bu lipid primer olarak kolesterol ve kolesterol esterleridir. Prolifere olmuş düz kas hücreleri kollajen ve elastik lifler tarafından çevrelenirler. Fibröz plaklar karateristik olarak bir fibröz kapsüle sahiptir. Süperfisiyal femoral arterlerde ilerlemiş tıkayıcı lezyonları olan erkek hastalarda yapılan bir çalışmada; fibröz kapsülün, ince düz kas hücreleri ve bunu çevreleyen çok sayıda lameller, bazal membran, proteoglikan ve kollajen fibrilinden oluştuğu gözlenmiştir.Yine bu çalışmada fibröz kapsüldeki konnektif doku, ileri derecede yoğun fibröz kapsül, düz kas hücreleri, makrofajlar ve çok sayıda lenfosit ( özellikle 6 CD8 ve bazen CD4 T hücreleri) karışımından oluştuğu saptanmıştır. Fibröz plağın büyük miktarını oluşturan hücresel yapıda konnektif doku bol miktarda bulunmaktadır. Hücreden zengin bölgede nekrotik doku ve bu nekrotik dokuda da kolesterol kristalleri mevcuttur (12). Bazı fibröz plaklar yoğun şekilde fibröz yapı ve daha az lipit içerirler. Oysa çoğunluğu lipitten zengindir. Bu farklılıklar arterlere ve risk faktörlerine göre değişir. Örneğin; süperfisiyal femoral arterlerde gözlenen fibröz plaklar yoğun sigara tüketimi olanlarda ileri derecede fibröz ve göreceli olarak daha az lipid içermektedir. Oysa , hiperkolesterolemik bireylerin koroner arterlerindeki lezyonları lipid zenginliğine sahiptirler (12). İnsanlarda aterosklerozun , ilerlemiş lezyonlarının dağılımı genel bir patern göstermektedir.Bilinmeyen bir nedene bağlı olarakbazı arter yatakları diğerlerine göre daha eğilimlidirler (13).Koroner, karotis ve serebral arterler en sık tutulanlardır. İnternal mamarian arter ilginç bir şekilde hemen hemen her zaman korunur. Bu durum bu arteri koroner baypas cerrahisi için çok değerli bir damar yapar (13). Aortadaki lezyonlarda çoğunlukla ana dalların ostialarının yakınındadır. Bazı arterler, örneğin renal arterler, ostiaları hariç aterosklerozdan korunmaktadır (14). Aterosklerozun belli bölgelerde oluşma eğilimi, endotelyal fonksiyonda güç algılanan varyasyonlarla açıklanabilir. Düşük akım koşulları gibi lokal kan akımı şekillerinde varyasyonlara bağlıdır (15). Akım hızına ek olarak akım tipi de , hücre morfolojisi üzerine direk bir etkiye sahiptir (15). Bir arterde oluşan lezyonun şiddeti , arterin kan akımı özellikleri, çapı ve bireysel özelliklere bağlı olabilir. Aterosklerozun ilerlemiş lezyonlarına bağlı klinik sonuçları, arterin lümenindeki total veya parsiyel tıkanmaya ya da gelişen tromboz , embolizm veya anevrizma dilatasyonuna göre değişir. ATEROGENEZ HİPOTEZLERİ Ateroskleroz lezyonlarının patogenezine dair teoriler Virchow–Rokitansky- Duguid tarafından oluşturulan genel gözlemlere dayandırılmaktadır (16,17). Virchow , arter duvarının düşük yoğunluklu hasarının inflamasyona yol açtığını ve böylece arter intimasında plazma içeriklerinin biriktiğine inanmaktadır (17). Rokitansky inancı ise arter hasar bölgesinde oluşan küçük bir trombüsün giderek organize olduğu, böylece düz kas hücrelerinin geliştiği bununda lezyonların ilerlemesiyle sonuçlandığı şeklindedir (16,18). 1973’de ateroskleroz hakkındaki bu iki görüş, yeni bilgiler ışığında birleştirilmiş ve ‘aterosklerozun hasara cevap hipotezi’ şeklinde adlandırılmıştır. Bu hipotez düzenlemere uğramış, kan hücrelerinin davranış şekli, hiperlipidemi, hormon disfonksiyonu, hipertansiyon, sigara, diabetes mellitus gibi risk faktörleri hipoteze değişik yaklaşımların gerçekleşmesini sağlamıştır (17). 7 İkinci bir hipotez ise; yine 1973’de ileri sürülmüş ve bu hipotez “ monoklonal hipotez” olarak adlandırılmıştır. Bu hipotez de ateroskleroz lezyonlarının bir tür neoplazi formu olduğuna dayandırılmıştır (19). Hasara cevap hipotezi: Aterosklerozun hasara cevap hipotezi , arter duvarının özel anatomik bölgelerinde endotelyal hücrelerde oluşan hasara dayanır. Endotelyumda hasar , bu hipotezde anahtar olaydır. Endotel hasarı, çeşitli endotel disfonksiyonlarına yol açabilir. Örneğin, endotelin bariyer rolü, endotel yüzeyinin non – trombojenik özelliği, endotelyumun prokoagülan özelliği, endotelden vazokonstriktör veya vazodilatatör maddelerin salgılanmasındaki değişikliklerin hepsi disfonksiyonda ortaya çıkar. Endotel yüzeyinin bütünlüğünün korunması, endotel hücrelerinin yenilenmesindeki normal- düşük hız oranı, hemostazı sürdürmede önemlidir. Endotelyum değişimi ve yenilenmesi arttığı zaman, endotelyumda bir dizi değişikliklere yol açma olasılığı vardır. Örneğin, vazoaktif maddelerin sentezi ve sekresyonu, lipofilik enzimlerin ve büyüme faktörlerinin sekresyonu endotel hücreleri tarafından daha fazla yapılır. Böylece, endotel hasarı potansiyel olarak endotel hücrelerinin fonksiyonel aktivitelerinde değişikliklere yol açar. Bu durum, ateroskleroz lezyonlarının oluşumunda önemlidir (20). Kronik hiperlipidemi olgularında “hasara cevap hipotezi” ne göre; plazma lipoproteinlerindeki artış, özellikle okside olmuş LDL kolesterolün artışı, endotelyumda toksik bir hasarla sonuçlanmaktadır. Böylece hem endotel hücrelerinin yüzey karekteristik özellikleri değişikliğe uğramakta, hem de dolaşımdaki lökositler özellikle monositler, olasılıkla trombositlerde etkilenmektedir. Ayrıca hiperkolesterolemide endotele karşı monosit adezyonunda artış da gözlenir (20). Bu monositler, adhezyona uğrayınca kemotaktik olarak endotel hücrelerinin arasına girerler ve subendotelyal bölgeye yerleşirler. Subendotelyal alanda makrofajlara dönüşürler. Makrofajlar, lipidleri özellikle okside LDL kolesterolü içine alırlar (21). Hiperkolesterolemik durumlarda büyük miktarda lipid, subendotelyuma girer. Böylece; köpük hücreler ve sonuçta yağlı çizgilenmeler gelişir. Okside LDL’ nin kendisi de endotelyuma ve diğer hücrelere karşı toksik olabilir. İntimal alanda makrofajların birikimi endotelyumda daha ileri değişikliklerin nedenini oluşturur. Makrofajların çeşitli hasar verici ajanları sentezlediği ve salgıladığı bilinen özelliklerindendir (22). Bu durumlarda makrofajlar, oksidatif metabolitleri, örneğin oksitlenmiş LDL’ yi ve süperoksit anyonunu potansiyel olarak salgılayabilir. Bu da endotel hücreleri üzerindeki hasarı artırır. İnvitro çalışmalarda, lipid yüklü makrofajların LDL yi oksitleme yeteğine ve peroksit ile süperoksit anyonunu oluşturma becerisine sahip olduğu gösterilmiştir (23). Makrofajların ilave ve önemli bir reaksiyonu, büyüme düzenleyici molekülleri oluşturma kapasitesiyle ilgilidir. Aktive makrofajlar en az 4 büyüme faktörü sentezler ve salgılar: PDGF, EGF benzeri faktör, TGF- 8 Beta. PDGF düz kas hücreleri için mitojendir. FGF ise bazı durumlarda bu özelliğe sahiptir. Bu büyüme faktörlerinin bir arada olması, TGF beta ile birlikte fibroblastların proliferasyonuna, migrasyonuna ve yeni konnektif dokuların oluşumuna yol açar. TGF beta konnektif doku sentezini stimule eder, düzkas hücre proliferasyonunu da inhibe eder. Bu madde trombositlerde ve aktive makrofajlarda bol miktarda bulunur. Bu hücreler tarafından salgılanan TGF-beta’nın aktive olması için pH değerinde düşme veya proteolitik bir ortam gereklidir. TGF-beta gibi düz kas hücre proliferasyonu inhibitörleri ile PDGF gibi düz kas hücre proliferasyonu stimülatörleri arasındaki denge aterosklerotik lezyonun oluşup oluşmayacağını belirler. Böylece köpük hücreleri subendotelyal alanda aktive olunca, büyüme faktörleri salgılanır. Bu durum, düz kas hücrelerini mediadan intimaya göç etmelerine ve burada proliferasyona uğramalarına neden olur. Sonuç intimada fibromuskuler proliferatif lezyondur (24). PDGF –B zinciri içeren proteinin hem insan hem de insanla ilişkisiz aterosklerotik lezyonlarda makrofajların % 20’sini oluşturduğu gösterilmiştir. PDGF makrofajlarda mevcuttur. Makrofajlarda plağın fibröz kapsülünde düz kas hücreleri arasında yer alır (24). PDGF-BB ise en güçlü büyüme faktörlerinden biridir. Makrofajlardan salgılanan PDGF-BB, yağlı çizgilerin fibrotik lezyonlara dönüşmesine ve böylece lezyonların ilerlemesine de yol açar. Endotel hasarı ve makrofaj birikmesiyle karakterize döngü tekrar ettikçe, intimada büyüme faktörleri salgılama kapasitesine sahip en az iki hücre (aktive endotel hücresi ve aktive makrofaj ) lezyonun progresyonuna katkıda bulunmaya devam eder. “Hasara cevap hipotezi” üçüncü bir hücrenin etkileşiminden de söz eder. Bu hücre trombositlerdir. Bu hipoteze göre; trombositler hasar görmüş endotel bölgesine yapışarak mural trombüs oluştururlar (25,26). Bu gerçekleşirse, büyüme faktörlerinin arasına üçüncü bir hücre eklenmiş olur. Sonuç olarak, ateroskleroz lezyonundan insan arteriel düz kas hücrelerinin hücre kültürlerinde PDGF genlerini yorumlama ve bunları sekrete etme kapasitesine sahip olduğu gösterilmiştir (27). Eğer bu durum invivo olarak da gerçekleşiyor ise, düz kas hücreleri lezyonların progresyonuna PDGF salgılayarak da katkıda bulunmaktadır. Monoklonal hipotez: Bu hipotez, aterosklerozun her bir lezyonunun tek bir düz kas hücresinden kaynaklandığını ileri sürmektedir (20). Hipoteze göre, her bir doku küçük bir hücre grubuna sahiptir. Bu hücre grubu ya aktif maternal ya da aktif paternal X kromozomu taşımaktadır. Böyle bir farklılık X kromozomu benzer enzimleri kodladığından metabolik farklılık yaratmamaktadır. Bununla birlikte bu durum lezyonların 9 analizine yardımcı olur. Yapılan çalışmalar aterosklerozun her bir lezyonunun tek bir hücreden kaynaklanan benign bir neoplasm olduğunu düşündürmektedir. Bu hücreler virüsler kimyasal maddeler, diğer mutajenler tarafından değişime uğratılmaktadır. Son zamanlarda araştırmacılar, Herpes Virus gibi özel virüslerin varlığına dikkati çekmişlerdir.Viral olarak tetiklenen lezyonların monoklonal lezyonlara dönüşmesi olasıdır (20). ATEROSKLEROZDA LİPİDLER VE LİPOPROTEİNLER Hiperkolesterolemi, ABD’de ve Batı Avrupa’da aterosklerozun artmış insidansında ana risk faktörü olmasından dolayı lipidlerin rolü giderek daha çok araştırılmaktadır. Aterosklerozun bir çok lezyonları fibröz ve göreceli olarak az lipid içermesine karşın, hiperkolestorolemik bireylerin lezyonlarında lipidlerin birikmesi endotel , monosit ve düz kasların üzerine lipidlerin etkisi aterogenez olayında önemli bileşenlerdir. Lipid klinik araştırma çalışmalarında, düşük plazma LDL düzeylerinin yararlılığı kanıtlanmıştır (28,29). Bu çalışmalar, plazma kolesterolünün azalmasıyla MI insidansının azalmasının korelasyon gösterdiğini düşündürmektedir. Plazma LDL’sindeki artışın genetik nedenleri iyi bilinmemektedir. Bizim bildiğimiz kadarıyla , LDL reseptörünü kontrol eden HMG CoA Redüktaz enzimi kolesterol metabolizmasının regüleasyonunda kritik bir rol oynamaktadır. LDL reseptör yolunun kolesterol metabolizmasındaki öneminin anlaşılmasına karşın, plazma kolesterolü yükseldiği zaman oluşan hücresel değişiklikler ve etkileşimler hakkında fazla bilgi vermemektedir. Bu soruya cevap vermek için, uygun hayvan modelleri ve uygun hücre kültür sistemlerine dayanan deneylere ihtiyaç vardır. Bu deneyler, düz kas hücrelerini nasıl ve hangi durumlarda prolifere olduğunu ve hücresel etkileşimleri, hangi faktörlerin düz kas hücrelerinin çoğalmasına, konnektif doku oluşumuna ve lipid birikimine katkıda bulunduğunu gösterecektir. “Hasara cevap hipotezi”, kronik hiperkolesteroleminin endotele nasıl hasar verdiği konusunda sorulara cevap vermektedir.. Jackson ve Gotto , LDL’nin kronik olarak yükselmiş seviyelerinin meydana getireceği endotel hasarının hücrelerin plazma membranlarında ve bu arada endotel hücrelerinde kolesterol moleküllerinin sayısında bir artışın olduğunu göstermişlerdir (28,29). Endotel plazma membranlarında kolesterol/fosfolipid oranının artması durumunda teorik olarak membranların viskositesinde artış olacaktır. Endotel hücre yüzeyindeki bu değişiklikler özellikle endotel hücrelerinin yoğun kan akımıyla karşı karşıya kaldığı bifurkasyonlar gibi özel anatomik bölgelerde kritik etkilere yol açar. Hücreler daha çok viskoz , daha çok rijittir. Böylece endotel hücreleri arasındaki bağlantılar bozulur ve endotel hücrelerinde retraksiyon gelişir. Daha yukarıda anlatıldığı gibi, hiperkolesterolemide monosit adhezyon moleküllerinde değişiklikler meydana gelir ve yağlı çizgilenmeler artar. 10 Hiperkolesterolemi endotel hücrelerinde değişikliklere yol açabilir ve böylece büyüme faktörlerinin salgılanma miktarı artar. WHHL çalışmasında “probukol” denen bir yağ düşürücü ve güçlü antioksidan özelliklere sahip ilacın ateroskleroz lezyonlarının boyutunu ve insidansını azalttığı gösterilmiştir (30,31). Bu çalışmalar okside LDL’ nin aterogenezle birlikte olan erken olayların çoğunda hasar verici bir ajan olarak ana role sahip olduğunu düşündürmektedir. Bu dönemde makrofajların okside lipid partüküllerini de fagosite ettiği unutulmamalıdır. Okside LDL’nin alımı makrofajlarda köpük hücre formasyonuna yol açar. Bu durum, mevcut LDL moleküllerinin daha ileri oksidasyonuna zemin hazırlar. Okside LDL, hem endotel hem de düz kas hücrelerine hasar verir ve hem insan hem de deneysel ateroskleroz lezyonlarında bulunduğu gösterilmiştir (32). Lezyonlarda bu modifiye lipoproteinin varlığı, hiperkolesterolemik bireylerde aterogenezdeki temel önemini göstermektedir. ATEROSKLEROZDA ROL OYNAYAN HÜCRELER Endotel : Endotel kan ve vasküler düz kas arasında yarı geçirgen engel olmaktan daha çok fonksiyona sahiptir. Endotelyal sistem ileri derece aktif bir endokrin organdır. Endotel gevşetici (relaksing) faktör gibi vazodilatasyon yapan maddeleri ve endotelin gibi vazokonstriksiyon yapan maddeleri salgılayarak lokal vasküler regülasyona katkıda bulunur. Salgıladığı vazodilatasyon yapıcı maddelerin anti-proliferatif özellikleri;vazo konstriktör maddelerin ise mitojenik özellikleri vardır. Endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF) ve endotelin arasındaki denge , sistemik- bölgesel hemodinamik fonksiyonlarda ve hücresel proliferasyonda ana belirleyicidir (11). Vasküler endotel hasarı aterosklerozda kritik birinci aşamadır. Hasar bölgesinde lipidler birikir ve monositler, trombositler adhezyona uğrar. EDRF düz kas hücrelerinin proliferasyonuna yol açar. Oksidatif stres ve serbest radikal oluşumu da önemli bir rol oynar. Hiperkolesterolemi ve hipertansiyon gibi risk faktörleri serbest oksijen radikallerine yol açarak vasküler inflamatuar cevaba katkıda bulunurlar. Tip I vasküler hasar, morfolojik değişiklikler olmadan vasküler endotelyumun fonksiyonlarındaki değişikliği içerir. Bu durum kronik hasarda oluşur. Bu aşamada aterosklerozun makroskobik özellikleri mevcut olmayıp, lipid ve monosit/makrofaj birikimi vardır. Tip II vasküler hasarda, endotel hücrelerinin parçalanması ve intimanın zarar görmesi ile birlikte makrofajların çeşitli kemotaktik faktörlerin salgılanması ve trombosit birikmesi vardır. İnflamatuar hücreler ve trombositler endotelyum ile birlikte düz kas hücrelerinin migrasyonunu ve proliferasyonunu stimule eder. Böylece ya fibro intimal lezyon yada predominant olarak lipidden zengin aterosklerotik lezyondan oluşan bir dış kapsül oluşur. İnce bir kapsül ile çevrili ileri dercede lipidden zengin plak kolayca parçalanabilir ve alttan trombojenik matriks ortaya çıkar. 11 Tip III vasküler hasarda ise endotelyum ile birlikte intima ve mediada hasar vardır. Aterosklerozun ilerlemesiyle büyüme faktörleri, sitokinler ve diğer moleküller; örneğin lipidler ve nitrik oksit de olaya katılır. Özetlersek, tip I vasküler hasarda morfolojik değişiklikler olmadan vasküler endotelyumun fonksiyonel değişiklikleri mevcuttur. Tip II vasküler hasarda endotelyal hücrelerde yıkım ve intimanın hasarı vadır. Tip III vasküler hasarda ise, endotelyal hücrelerde yıkım ile birlikte intima ve mediada hasar vardır (11). Ateroskleroz; vazokostriktör ve vazodilatör faktörler arasında dengesizliğe yol açan bir hücresel ve humoral aktivasyonun sonucudur. Çalışmalar EDRF’nin kısa yarı ömre sahip olduğunu, guanilat siklazı aktive ettiğini, guanilatsiklazın da vazorelaksasyonu sağladığını göstermiştir. EDRF ve nitrik oksit (NO)’ le de nitrozitleşmiş bir bileşiktir (11). EDRF/NO’nun vasküler tonustaki rolü; NG –Monometil-L-arjinin (L-NMMA) verilerek, sentezin engellenmesi durumunda sistemik vasküler rezistansın artmasıyla anlaşılmıştır (11). EDRF/NO ; büyüme faktörlerinin indüklediği vasküler düz kas ve mezengial hücre proliferasyonunu ve trombosit adhezyonunu inhibe etmektedir. Endotelin ailesi, üç farklı 21-aminöasitlik zincir peptitlerinden oluşur ve endotelin-1, endotelin-2, endotelin-3 olarak adlandırılır. Spesifik reseptörlere bağlandıktan sonra, endotelin fosfolipazı ve diaçilgliserolü aktive eder. Bu aktivasyon sonucu intraselüler depolardan Ca ++ çıkışı gerçekleşir. Böylece endotelin vazokonstriktör etkide bulunur. Endotelin vazokonstriktör etkilerine ek olarak, mitojenik özelliklere de sahiptir. Vasküler düz kas hücrelerinde DNA sentezini stimule eder. Endotein normalde insan plazmasında bulunur. Bazı araştırmacılar; vazodilatör bir madde olan asetilkoline endotel cevabının aterosklerozun en erken belirleyicisi olduğunu ileri sürmektedir. Bu cevabın kaybı ; hasarlı endotelyumdan vazokonstriktör maddelerin salgılanmasından, EDRF’nin yıkımının artmasından ve NO üretiminin azalmasından sorumlu olabilir. Endotelyum hücrelernin yüzeylerinde birçok farklı molekülün reseptörü bulunur. (Örneğin LDL ve büyüme faktörlerinin reseptörleri gibi). LDL endotelyal LDL reseptörlerine bağlanarak okside edilir ve endotelyumdan intimaya geçişi sağlanır. Endotelyum normalde non-trombojenik yapıya sahiptir. Bunun nedeni PGI 2 salgılanması ve PGI 2’nin trombosit agregasyonunu inhibe etmesidir (21). Endotelyum hücreleri , fibrinin ortamdan kaldırılmasına yardımcı olan plazminojen gibi maddeleri ve Von-Willebrad faktörü gibi prokoagülan maddeleri de salgılar. Arteryal endotel hücreleri en az iki mitojen madde sentezleme kabiliyetine sahiptir. 12 Trombositler: Trombositlerin aterosklerozdaki rolü, büyüme faktörlerini salgılamasıdır. Trombositten salgılananlar PDGF, TGF alfa, TGF–beta’dır. Bu mitojenler düz kas hücrelerinin migrasyonu ve proliferasyonuna yol açarlar. Trombositlerin trombüs oluşumundaki rolü unutulmamalıdır. Makrofajlar: Aterosklerotik plaklarda birkaç tipi bulunur. Monositler bazal membran boyunca intimada yerleşirler. Monositler makrofajlara dönüşür, endotelyal hat boyunca boşluk olan yerlere yerleşirler. Lipitlerle oluşturulan aterosklerozda, endotelyal hücre disfonksiyonu, yüksek oranlı yağ diyetinden 3-4 ay sonra oluşur. Endotel hücrelerinde refraksiyon gelişir; hücreler birbirinden ayrılır. Endotel bütünlüğünün bozulması, trombosit adhezyonuna olanak kılar. Trombosit adhezyonunu monositlerin, makrofajların ve subendotelyal kas hücrelerinin salgıladığı büyüme faktörleri de tetikler (11). Makrofajlar aterogenezde büyük bir rol oynarlar. PDGF, fibroblast geliştirici faktör (FGF), TGF-alfa, TGF-beta ve interlökin 1 salgıladıkları faktörlerdir. Plak oluşumunda etkili faktörleri şöyle sıralayabiliriz. a) Stimulatörler: Trombosit kaynaklı büyüme faktörü Endotel hücre büyüme faktörü Fibroblast büyüme faktörü Düz kas hücre kaynaklı büyüme faktörü İnterlökin 1 İnterlökin 6 Transforming büyüme faktörü beta LDL Vazoaktif maddeler (Anjiotensin II, epinefrin, norepinefrin,serotonin,endotelin) Trombin Lökotrienlar B4, C4, D4 Prostoglandin E2 , prostosiklin b) İnhibitörler: Transforming büyüme faktörü Heparin benzeri faktörler Vazodilatör maddeler (Endotel kaynaklı gevşetici faktörler) Prostoglandin E, E2, prostosiklin İnterferon gamma PDGF NM’in 3 izoformu vardır ( AA, AB ve BB). Bu formlar mitojen maddeler olup, fibroblastlar ve düz kas hücrelerine karşı etkilidirler. Asidik ve bazik FGF de bu fonksiyonu gerçekleştirebilir. Bununla 13 birlikte FGF, özellikle vasküler düz kasları stimule ettiğinden neovaskülarizasyon ve anjiogenezis için güçlü maddelerdir (27). Transforming büyüme faktörü beta (TGF-beta): Primer olarak hücre büyümesini inhibe eder, hücre farklılaşmasını indükler. TGF-beta düz kas hücreleri ve fibroblastlarda konsantrasyona göre etki eder. Düşük dozlarda ise PDGF-AA reseptörünün cevabını inhibe eder (27). Lenfositler: T lenfositler aterosklerotik lezyonlarda sıklıkla bulunurlar. Niçin bulundukları bilnmemektedir. Birkaç önemli sitokin örneğin interferon gamma ve interlökin 1 sıklıkla T lenfositlerle birliktedir. En önemli soru , T lenfositlerin olgun plak veya erken lezyonlara yol açıp açmadığıdır. Endotel hasarı, trombosit depolanması ve agregasyonunu , plak büyümesi ve rüptürü T lenfosit varlığıyla ilgili olabilir. Belki de T lenfositleri aterosklerotik plak oluşumunda otoimmun bir komponenttir (11). ARTERLERİN YAPISI Arterler ya elastik (aorta, karotis, iliak arterler gibi büyük damarlar ) yada müsküler (koroner, brakial, femoral arterler gibi orta boyutlu damarlar) olarak sınıflandırılır. Bütün arterler 3 ayrı histolojik tabakaya sahiptirler: intima, media, adventisya. Arter duvarları vaso-vasorumlardan kanlanırlar. İntima: Endotelium ile internal elastik lamina arasındadır. Media tabakasını koruyan elastin lifleri içerir. Media: Düz kas hücrelerinden oluşur. Büyüme ve gelişme sırasında bu hücreler yoğun golgi aparatı ve endoplazmik retikulum içerirler. Böylece protein , kollagen, elastin, proteoglikan sentezi çok yoğun olarak gerçekleşir. Yetişkinlerde bu hücreler sessizdir. Kontraktil flamenler olan aktin ve miyozin içerirler. Medianın 1/3 dış kısmı adventisya kaynaklı vaso-vasorumlardan beslenirler. İç tabakaya oksijen ve diğer ihtiyaç duyduğu maddeler; dış tabakadan diffüzyon yoluyla ve arter lümeninden geçen kan akımından doğrudan elde edilir (32). Düz kas hücrelerinin primer fonksiyonu, vasküler tonusu sürdürmek ve metabolik ihtiyaçlara göre lokal kan akımını düzenlemektedir. Sonuçta, vurgulanması gereken en önemli nokta, medianın düz kas hücrelerinin sessiz olduğu fakat kolagen , elastin ve proteoglikan sentez yeteneklerinin de olduğudur. Adventisya: Gevşek bir konnektif doku karışımıdır. Kollagen, proteoglikanlar, vaso-vasorumlar ve yağdan oluşur. Hem fibroblast hem de düz kas hücreleri içerirler (32). AKUT KORONER SENDROMLAR (AKS) 14 Son yıllarda yaygın olarak kullanılmaya başlanılan “ Akut Koroner Sendrom” tanımı , unstable angina pektoris , Q dalgalı ve Q dalgasız akut miyokard enfarktüsü ve ani iskemik ölümü kapsamaktadır (32). Akut miyokard infarktüsü (AMI), uzamış iskemi sonucu meydana gelen irreverzibl kalp kası nekrozudur (32). Q dalgalı ve Q dalgasız olmak üzere ikiye ayrılır. Q dalgasız MI çoğu kez unstable angina pektoris (USAP) ile karışır. Ağrının uzun sürmesi, kardiyak markerlerin ( örn; CK-MB) yükselmesi ile bu durumdan ayrılabilir. MI’nün >%85’i , aterosklerozla daralmış bir koroner arteri tıkayan akut trombüs ile oluşur (32). Akut koroner sendromlar aterosklerotik lezyonun erken evrelerinde plağın fibröz kapsülünün yırtılması sonucu ortaya çıkar. Plak yırtılması ile plağın trombojenik içeriği trombositleri ve koagülasyon sistemini aktive ederek hasarlı yüzeyde hipertrombojeniteye neden olur. Sonuçta lümen içinde trombüs gelişir. İntrakoroner trombüs saptanan hastaların % 75’inde plak yırtılması saptanmış olup bunların % 25’i klinik olarak sessiz kaldığı saptanmıştır (33,34,35). Aterosklerozun öncü lezyonları; yağ izleri (fatty streak) ve fibröz plaktır. Yağ izleri aterosklerozun en erken görülen bulgusudur. İleri derecede yağ izleri , arterin en iç tabakası üstünde sarı renkli bölgeler olarak görülür. Bunlar 1 mm’den küçük çaplı nokta şekillerinden 1-2 mm genişliğinde ve 1 cm kadar uzunluğunda lezyonlara kadar değişir. Fibröz plak, aterosklerozun en önemli patolojik lezyonudur ve hastalıkta görülen klinik bulguların da kaynağıdır. Yağ izleri genellikle koroner arterler ve diğer damarlarda yerleşir. Bununla birlikte, yağ izleri arteriyel damarlarda yaygın plak gelişmeyen bölgelerde bile oluşabilir. Fibröz plaklar soluk, gri ve kabarık lezyonlardır. Zamanla arteriyal lümen içine doğru büyüyerek kan akımını azaltabilirler. Mikroskobik olarak büyük miktarda düz kas hücreleri, makrofajlar, T lenfositleri bulunur. Bu evrede medyadan intimaya çekilen düz kas hücreleri bir fibröz başlık oluşturacak şekilde dizilirler. Fibröz başlığın görevi lümendeki kan ile lezyonun merkezindeki aterojenil lipid çekirdeği birbirinden ayırmaktır. Bir plakta fibröz başlığı onarma yeteneği bir tek düz kas hücrelerinde vardır (36,37). Fibröz başlıkta düz kas hücrelerinin yanında kollajen fibrilleri, elastin, proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar bulunur (38). Fibröz başlığın hacminin bütün plağın hacmine oranı, ya da daha basit bir deyişle kalınlığı, oluşacak klinik durumları belirlemede en önde gelen etmendir (39). Aterosklerotik plaklar, damar lümeninde pıhtı oluşumunu başlattıkları ve kan akımını kesintiye uğrattıkları zaman yaşamı tehdit ederler. Bu iki yolla olabilir. Fibröz şapka rüptürü (şapkanın trombojenik ekstraselüler matriksinin ve doku faktöründen zengin lipid çekirdeğinin dolaşan kanla teması) veya daha az sık olarak fibröz şapkayı kaplayan endotel hücrelerinde erozyon (trombositten zengin trombüs oluşumuna 15 yol açar) olabilir. Endotelyal erozyon, akut koroner sendromların yaklaşık olarak % 30’undan sorumludur. Ve kadınlarda özellikle sık görülür (40). Plak yırtılmasının iki formu da, her zaman lokal trombosit birikimine ve aktivasyonuna yol açar. Bu durum, pıhtılaşma kaskadının tetiklenmesine , trombüs oluşumuna ve yaygın olduğunda tam damar tıkanıklığına neden olur. PLAĞIN YAPISI VE OLUŞTURDUKLARI KLİNİK TABLO ARASINDAKİ İLİŞKİ Kararlı (stable ) Plak: Bir aterom plağının kararlı diye nitelendirilmesi komplike olma riskinin düşük olduğunu anlatır. Bir plağı kararlı kılan yapısal özellikler şunlardır: 1)Fibröz başlığın kalınlığı: Fibröz başlığın kalınlığı plağın her bölgesinde eşit düzeydedir. Bu özellik plağa mekanik travmalara karşı direnme yeteneği kazandırır. Plaktaki çevresel gerilme stresini azaltır (41,42). 2) Fibröz başlık düz kas hücresi ve kollajen bakımından zengindir (42) 3) Lipid çekirdek plağın toplam hacminin % 40’ından azdır. 4) Lezyondaki inflamasyon ( makrofaj ve T lenfosit ) hücrelerinin sayısı azdır (36,42) Bu özellikleri taşıyan bir aterom plağı lümende kritik düzeyde daralma yapacak kadar büyürse oluşturacağı klinik tablo kararlı angina pektoristir. Ancak büyüme her zaman lümene doğru olmaz. Duvardaki yeniden biçimlenme ( remodelling ) ile damar dış çapını artırır. Bu durumda büyüme dışa doğrudur ve lümeni etkilemez. Hacim olarak büyük bir aterom plağı olsa bile bu şekilde oluşan bir aterom plağını anjiografik olarak tanımak olanaklı olmayabilir (37). Plağa kararlı olma özelliğini veren kalın fibröz başlığın temel elemanı düz kas hücreleridir. Düz kas hücreleri plağın mekanik gücünü artırmakla kalmayıp prolifere olarak ve kollajen salgılayarak yaralanmış plağın onarılmasını da sağlar (38). Karasız (unstable, vulnarable ) Plak : Kararlı plağın aksine kolay hasar görebilecek bir başka deyişle komplikasyon riski yüksek plaklar kararsız plaklar olarak nitelendirilir. Aşağıda sıralanan özellikler kararsız plağın özellikleri olarak kabul edilirler: 1)Plağın toplam hacminin % 40’ından daha büyük olan lipid çekirdek 2)Çok sayıdaki inflamasyon hücreleri ( makrofaj ve T lenfosit ) (39) 3)Düz kas hücreleri ve kollajen içeriği azalmış ince bir fibröz başlık 4)Fiböz başlık üzerindeki çevresel duvar stresinde artma (39,43) Lezyon tipleri ile yukarıda sıralanan özellikler birlikte değerlendirilirse karasız plakların tip IV ve Va olduğu anlaşılmaktadır. Kararsız plaklar bütün aterosklerotik plakların %10-20 kadarını oluştururken AKS’lardan sorumlu olanların %80-90 oranında bunlar olduğuna inanılmaktadır (44). Bir plak komplike 16 olduğu zaman AKS’lara neden olabileceği gibi tamamen sessiz de kalabilir. İleri düzeyde koroner damar daralmasına neden olan lezyonların % 70’inin komplike olup onarılmış lezyonlar olduğu saptanmıştır (45). Karasız plakların yaralanmaya en açık bölgeleri “omuz” bölgeleri diye nitelendirilen, fibröz başlığın damar duvarı ile birleştiği bölgelerdir. İnflamasyon hücreleri en çok bu bölgelerde birikmiştir. Plağı karasız kılan da inflamasyon hücrelerin etkinliği ile düz kas hücrelerinin onarım hızı arasındaki dengedir. İnflamasyon hücreleri çeşitli yollarla fibröz başlıkta yaralanmaya neden olur. Makrofajlar doğrudan doğruya dokundukları düz kas hücrelerinde apoptozisi uyarır (46). Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri media tabakasındakilerden farklı olarak yenilenmeye değil yaşlanmaya eğilimli fenotiplerdir. Bu özellikteki düz kas hücrelerinde mitojenik uyarı yenilenmeye değil apoptozise yol açar. Bunun yanında makrofajlar proteolitik enzimler de salgılarlar . Metalloproteinaz (kollejenaz, jelatinaz, stromelizin) denen bu enzimler fibröz başlığın kollajen matriksini parçalarlar (47). Aktive olmuş T lenfositlerden de bir sitokin olan interferon gama salgılanır. Bu sitokin hem düz kas hücrelerinin proliferasyonunu hem de bu hücrelerin kollajen üretimini baskılar. Bunların yanında aktive olmuş makrofajlardan salgılanan IFN gama sinerjistik etki göstererek düz kas hücrelerinin ölümüne neden olur (48). Plak yırtılması: Plak yırtılması genellikle aterosklerotik plağın uzun sürede tamamlanan gelişiminin sessiz fazında olmaktadır. Aterosklerotik plağın yırtılması yüzeyel veya derin olabilir. Koroner plaklar sürekli olarak değişik biyomekanik ve hemodinamik kuvvetlerin etkisi altındadır. Teorik olarak bu kuvvetler 3 doğrultuda etki yaparlar: sirkumferensiyal, longitudinal ve radial. Laplace yasasına göre (duvar stresi= p xr /fibröz kapsül kalınlığı) yüksek kan basıncı (özellikle diyastolik ) ile lümen çapının geniş olması, arter duvarındaki gerilimi artırmaktadır (49). Bu fenomen yumuşak aterom üzerindeki fibröz kapsüle radial yönde sıkıştırma ile dayanılmaz bir stres oluşturur (50,51). Aynı derecedeki gerilme kuvveti hafif darlık yapan plakların fibröz üzerinde yüksek, ciddi darlıklarda ise zayıf çevresel gerilime neden olur (51). Buradan da anlaşılacağı gibi anlamlı darlık yapmayan plaklar daha kolay yırtılmaktadır. Plak içeriğinin kan ile teması sonucu trombüsü oluşturacak olaylar dizisi başlar. Bunlar; 1) Trombositlerin adhesyonu 2) Trombosit agregasyonu 3) Koagülasyon mekanizmalarının aktivasyonu 4) Vasokonstriksiyon 17 Endotel hasarı ile başlayan trombosit adhezyonu, agregasyonu ve aktivasyonu ile devam eden süreç, yırtığın derecesi ve bu sırada kanın hiperkoagülabilitesi gibi faktörlere de bağlı olarak, sessiz seyredebileceği gibi kararsız angina pektoris, akut myokard infarktüsü veya akut ölümle de sonlanabilir. Sonuç olarak plak yırtıldıktan sonra oluşan AKS 'ların ciddiyeti oluşan trombüsün miktarı ile yakından ilişkilidir. Damar duvarındaki hasarın ciddiyeti plak içindeki doku faktörü ile diğer trombojenik materyal, kanın hiperkoagülabilitesi ve vazospazm gibi hemodinamik faktörlerin karşılıklı etkileşmesi trombüsün en önemli belirleyicileridir. Plağın medyaya kadar olan derin yırtılmalarında myokard infarktüsü, yüzeyel plak hasarında ise kararsız angina pektoris oluşur (35). KARARSIZ ANGİNA PEKTORİS (UNSTABLE ANGİNA PEKTORİS-USAP) Kararsız angina pektoris genel olarak yeni başlayan, istirahat ve düşük eforlarda olan angina (klas IIIIV ) ile daha önceden var olan stabil angina pektorisin sıklığı ve şiddetinin artması olarak tanımlanmaktadır. USAP'da plak yırtılması sonucu oluşan trombüs iskemiyle ilişkili arterde ciddi darlığa neden olmaktadır. Darlığın derecesi % 70'den fazla % l00'den azdır (52). Yapılan çalışmalarda USAP'da trombolitik tedaviye başlamadan önceki koroner anjiografilerde olguların yaklaşık % 90'ında iskemiyle ilişkili arter açık bulunmuş, daha sonra uygulanan litik tedavinin ise fazla bir anjiografik yarar sağlamadığı saptanmıştır (53,54). Pıhtının litik tedaviye dirençli olmasının en önemli nedeni fibrin yönünden fakir olmasıdır (55). USAP’da trombüsün litik tedaviye dirençli oluşunun 4 önemli sebebi vardır: l)Trombüsün yaşının belirsiz olması: Plak yırtılması sonucu trombüs yavaş yavaş oluşmaktadır (56). Trombolitik tedaviye başlandığı sırada trombüsün büyük bir bölümü organize durumdadır. 2)İntraluminal trombüsün, intramural trombüs miktanndan az olması 3)Geçici trombüs oluşumu 4)Trombosit yönünden zengin , fibrin yönünden fakir trombüs oluşması USAP’ta iskeminin mekanizması hiç şüphesiz plak yırtılması ve trombüs oluşumudur. Aşağıdaki faktörler geçici olarak koroner kan akımımn azalmasına neden olurlar: 18 1)Geçici epizotlar halinde trombosit agregasyonu ve/veya trombüs oluşması ve bunu izleyen endojen lizis ve/veya embolizasyon (57). 2)Aktive trombositlerden salgılanan vasokonstriktör maddeler ile endotelden salgılanan vasodilatörler arasındaki dengesizlik (58). 3) İnflamatuar reaksiyonlar. İnflamasyon USAP’ta patojenik, iskemik ve prognostik önem taşır. Örneğin yükselmiş CRP değerleri USAP’ta kötü prognoz göstergesidir (59). Son olarak myokardın oksijen gereksinimi de USAP’ta iskeminin ortaya çıkmasında önemli rol oynamaktadır. Koroner arterde yeni bir lezyon oluştuğunda myokardın oksijen gereksiniminde az miktarda bir değişiklik bile iskemiye neden olur (60). USAP terimi anginal epizotların sayı, şiddet ve süresinde artışı ifade eder. Düşük seviyeli egzersiz ile veya bazen istirahatte angina gelişir. Son 2 ay içinde gelişen anginaya new onset veya de novo, önceden angina hikayesi bulunanlara ise kreşendo angina denilmektedir. Uzamış angina ( >30 dakika ) durumunda USAP ve non-Q MI kalp enzim değişiklikleri ile ayrılabilir (32). 5 klinik formu vardır: 1)İnisial angina pektoris: Yeni başlamış eforlu angina pektoristir. Angina yakınması 2 ay öncesinde vardır. Genellikle nedeni küçük trombüsler ve bunların süratle organize olması sonucu aterom plağının süratle büyümesidir. Anjiografi çoğu olguda tek damar hastalığım göstermektedir. 2)Progresif veya kreşendo angina: Eforla gelen anginal epizotların süresinin uzaması ve/veya sayısının eskiye oranla artması ile karakterizedir. Angina epizotlarının şekil değiştirmesinden aterom plağının çatlaması sonucu oluşan tam tıkayıcı olmayan trombüs , koroner spazm ve spontan olarak artan oksijen ihtiyacı sorumlu tutulmaktadır. 3)Uzun süren angina (prolonged angina ): 20-30 dakikadan fazla uzun süren ve nitratlara tam cevap vermeyen angina ile karakterizedir. Myokard enzimlerinin normal kalışı ile AMI’nden ayırdedilir. Tam tıkayıcı olmayan koroner trombüs sorumlu tutulmaktadır. 4)İstirahat anginası: Ağrı istirahatta gelmektedir. 5)Post infarktüs anginası: AMI'nün seyrinde ağrı geçtikten bir süre sonra ( 15 gün içinde) yeniden ağrıların başlaması tanıyı koydurur . Nedeni infarktüsü oluşturan trombüsün erimesi ve yeniden oluşmasıdır. Spazmda sorumlu olabilir(61). 19 USAP'lı hastaların çoğu ağrı esnasında EKG değişiklikleri gösteririler. Bunlar; ST seğmenti depresyonu, T dalga yassılaşması veya inversiyonu, nadiren de ST segment elevasyonu şeklinde olabilir. Ağrı esnasında ve sonrasında bir süre LV disfonksiyon bulguları bulunabilir (32). Miyokard enzimleri normal seviyelerdedir(62). Miyokard sintigrafisi perfüzyon defektleri ile % 40-60 oranında iskemiyi destekleyebilir. Angina esnasında bu test yapılırsa duyarlılığı artar ( % 95) (32). Koroner anjiografi hastaların % 5-10' unda normaldir. Geri kalan 1/3 hastada tek, 1/3'ünde iki, 1/3'ünde üç damar hastalığı saptanmaktadır (63). Braunwald şiddeti, klinik durumu ve tedavi gereksinimine göre USAP'ı 3 gruba ayırmıştır (61): 1) Siddetine göre Klas I: New onset; şiddetli veya kreşendo angina: Son 2 aydan daha kısa sürede, şiddetli veya günde 3 veya daha fazla atak, hafif egzersizle gelişen angina fakat son 2 ayda istirahat ağrısı yok. Klas II: istirahatta angina. ( Subakut): Geçen l ay içinde istirahatta l veya daha fazla angina epizotu var, ancak son 48 saat içinde angina yok. Klas III:İstirahatta angina.( Akut ): Geçen 48 saat içinde istirahatta l veya daha fazla angina epizotu olan hasalar 2)Klinik durumuna göre Klas A:Sekonder USAP: Myokard iskemisini artıran ekstrakoroner faktörler vardır. (anemi, hipotansiyon, ateş vb.) Klas B:Primer USAP Klas C:Postinfarktüs angina (AMI’nün ilk 2 haftası içinde) 3)Tedavinin yoğunluğuna göre 1.Tedavi almayan veya minimal tedavi görenlerde gelişen USAP 2.Kronik stabil angina için standart tedavi ( oral Beta blokerler, nitratlar ve Ca antagonistleri) alırken oluşan USAP 20 3.Maksimum tolere edilebilir dozda üçlü oral tedaviye ve parenteral nitrat tedavisine rağmen gelişen angina USAP'ta tedavinin majör amacı AMİ ve komplikasyonlarını önlemek ve aterosklerotik plağın stabilizasyonunu sağlamaktır. Hastalar mutlaka koroner yoğun bakım ünitelerine yatırılmalıdır, istirahat ve devamlı monitör takibi sağlanmalıdır. Hipoksi, taşikardi, hipertansiyon, kalp yetersizliği, tirotoksikoz gibi faktörler saptanmalı ve düzeltilmelidir. Anksiolitik ilaçlar verilip yumuşak bir diet uygulanmalıdır (64,65,66). İlaç tedavisi olarak ilk 24 saatte intravenöz nitrogliserin ( 10 ugr/dk ) başlanmalı ve ağrı geçinceye kadar doz artırılmalıdır. 24 saatten sonra oral isosorbiddinitrat tedavisine 10-20 mg dozunda geçilmelidir. B blokerler nabız sayısı 60-70/dk arasında olacak şekilde verilmelidir. B bloker verilemeyecek hastalara diltiazem veya verapamil verilebilir. Güçlü bir antiagregan olan aspirinin infarktüs gelişimini ve mortaliteyi azalttığı saptanmıştır. Günde 75-325 mg, ömür boyu önerilmektedir (67). Aspirini tolere edemeyen hastalarda tiklopidin 2x250 mg veya klopidogrel 1x75 mg kullanılabilir (64,68). Ayrıca bu iki ADP reseptör antagonisti, stent kullanılan olgularda da tercih edilebilir. Yan etki azlığı, çabuk etki göstermesi ve kan takibi gerektirmediği için klopidogrel öncelikle tercih edilmelidir (69). Tek başına veya ASA ile kombine olarak i.v. heparin, USAP'a eşlik eden iskemik komplikasyonların insidansını önemli derecede azaltmaktadır. Genelde, eğer klinik durum izin verirse bozulmuş plak stabilize olana kadar uzun bir süre (48-96saat) heparin 1000 ü/saat i.v. verilmeye devam edilmelidir. aPTT ‘nin iki misli artacak şekilde takip edilmesi ve trombositopeni önemli sayıda hastada gelişebileceğinden tedavi esnasında platelet sayısının izlenmesi gerekmektedir. Yeni tamamlanmış iki çalışma i.v. heparine alternatif veya ilave olarak ASA ile birlikte glikoprotein IIb / IIIa inhibitörlerinin kullanımının USAP veya non-Q MI olan hastalarda iskemik olayları azaltabileceğini göstermiştir. EPIC ve EPİLOG çalışmalarında balon anjioplasti yapılan USAP ve Q dalgasız MI hastalarında glikoprotein IIb / IIIa antagonistleri ile birlikte mortalitede %35 oranında azalma saptanmıştır (70,71). USAP'te trombolitik tedavi kullanımının klinik denemelerde mortaliteyi artırıcı etkisi nedeniyle tavsiye edilmemektedir (73). Tıbbi tedavinin etkinliğine rağmen bazı olguların tedaviye yanıt vermedikleri de bilinmektedir. Monreal (aspirin+heparin) çalışmasında nitrat, B-bloker ve kalsiyum kanal antagonisti tedavisine rağmen refrakter angina oranı % 23 olarak bulunmuş, tedaviye heparin eklendiğinde dahi oran % 9.6 olarak saptanmıştır. Tedaviye yanıtsızlık genellikle ilk 72 saat içinde gelişmektedir (72). Eğer refrakter angina gelişecek olursa MI riski 8 kat artmaktadır (74). Tıbbi tedaviye refrakterlik kriterleri şunlardır : 21 1)Çok yüksek doz B- bloker, nitrat, kalsiyum kanal antagonisti ve aspirine rağmen ağrının devam etmesi 2)Heparin tedavisinin ayarlanamaması 3)Hemodinamide bozulma 4)Maksimum doz antianginal tedavi, aspirin ve heparine rağmen 24 saat içinde ağrının tekrarlaması Bu tür olgularda revaskülarizasyonun semptomları önlemenin yanısıra özellikle sol ventrikül fonksiyonları bozuk olanlar olmak üzere yaşam süresini uzattığı bildirilmiştir (75,76). Revaskülarizasyon tedavisi olarak PTCA emniyetle ve yüksek primer başarı oranı ile uygulanabilir. Acil PTCA optimal medikal tedaviye rağmen miyokard iskemisi devam eden ve uygun koroner anatomiye sahip olan hastalarda endikedir. CABG ise sol ana koroner arter stenozu, üçlü damar hastalığı ve LV sistolik fonksiyonu azalmış hastalarda seçilen bir revaskülarizasyon tedavisidir (77). AKUT ANİ İSKEMİK ÖLÜM AMI ile birlikte görülebileceği gibi anjinaya benzer bir tablo sonrasında da ortaya çıkabilir, iskemik kalp hastalığına bağlı ani ölüm iki nedenle olur: 1.Geçirilmiş MI’a bağlı nedbe dokusu ile birlikte olan LV disfonksiyonu/aritmojenik substrate oluşabilir. 2. İntrakoroner trombüse neden olan akut koroner lezyon. Epikardiyal koroner arterlerin tıkanması veya ileri derecede daralması sonucunda koroner kan akımının duracak noktaya gelerek miyokardda nekroz oluşmasıdır. Ani ölümden kurtulanların en az 1/3'inde AMI’e rastlanmıştır. Yapılan çalışmalarda, ani iskemik ölümde intrakoroner trombüs sıklığı oldukça değişken oranda bildirilmiştir. Bir çalışmada akut arteriyel lezyon %95, yeni oluşmuş intralüminal trombüs ise %74 sıklıkta bulunmuştur. Koroner trombüs, tek damar hastalığı, AMI veya son zamanlarda klinik iskemi hikayesi olanlarda daha sık bulunmuştur (78,79). AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ Miyokard infarktüsü uzamış iskemi sonucu meydana gelen irreversibl kalp kası nekrozudur. Geçen 30 yıl içinde, gerek insidans gerekse de mortalitesinde belirgin düşüş sağlanmış olsa da, günümüzde yine ana 22 ölüm sebeplerinden biridir. Mİ’nün şiddeti miyokard oksijen talebi ile koroner kan sunumu arasındaki dengesizliğin derecesi ve süresi ile yakından ilişkilidir, infarktüsün uzun süreli sonuçları, büyük oranda nekroze olmuş miyokard yaygınlığına bağlıdır. Hastanın semptom ve bulguları uzamış iskemi esnasında gelişen fizyolojik, hücresel ve biyokimyasal değişiklikleri yansıtır. Elektrokardiyografik olarak Q dalgalı ve Q dalgasız MI olmak üzere ikiye ayrılır. Q dalgasız MI çoğu zaman klinik olarak USAP ile karışmaktadır ve ağrının uzun sürmesi, kardiyak markerlann yükselmesi ile bu durumdan ayrılabilir (35,42,65,66,68). ETYOLOJİ: MI’nün %85'den fazlası aterosklerozla daralmış bir koroner arteri tıkayan akut trombüs ile oluşur (80). Miyokard iskemi ve infarktüsünü hazırlayan ateroskleroz dışı diğer faktörler (koroner spazm, koroner emboli, koroner arter diseksiyonu, konjenital koroner arteriovenöz fıstüller, vaskülitler, kan viskozite artışı, aort darlığı gibi miyokard oksijen talebinde aşın artış) de rol oynar. Özellikle gençlerde veya koroner risk faktörü bulunamayan kişilerde görülen AMI’lerinde ateroskleroz dışı diğer nedenler akla getirilmelidir (81,82). FİZYOPATOLOJİ :AMI’lerinin çoğunda ana sebep ani koroner arter oklüzyonudur. Aterosklerotik plak hasarı, intrakoroner trombüs oluşumu ve arteriyel spazm etkileşimleri ile oklüzyon gelişir. MI’nün klinik olarak belirlenebilmesi için iskeminin uzun süreli (>30 dk) gelişmesi gerekmektedir. Ani total oklüzyon transmural infarktüs yapabilir. Arteriyel oklüzyon subtotal ise veya rekanalizasyon erken gelişmişse yahut kollateral kan akımı bir derece gelişmişse hasar subendokardiyuma sınırlı kalabilir. İnfarktüs tek bir olay değildir, ancak şiddetli iskemi durumunda hücre ölümü gelişir. Miyokarda doğrudan kan sunan damarın tıkanması durumunda hücre ölümü hızlı olur. Komşu dokularda ise bu bölgelerin yakınlardaki damarlarla perfüze olmaları nedeniyle nekroz hemen gelişmez; ancak komşu hücreler zamanla iskemik hale gelebilirler ve böylece infarktüs dışa doğru yayılım gösterir (84,85). AMI esnasında gelişen fizyopatolojik olayları 2 evreye ayırmak mümkündür: • Akut infarktüs zamanında gelişen erken değişiklikler • Miyokardın rekonstrüksüyonu esnasında gelişen geç değişiklikler(remodeling olayı) Erken değişiklikler, infarktüsün histolojik evolüsyonu ve miyokard kontraktiletesi üzerine oksijen eksikliğinin fonksiyonel etkisi ile oluşur. Bu değişiklikler damar tıkandıktan sonra hemen (2 dakika içinde ) başlar ve 2-4 gün içinde miyokard koagülasyon nekrozunun gelişmesi ile sonbulur. Akut iskemi durumunda, anaerobik metabolizma yetersizleşince hücre içi ATP sunumu azalır. Sonuçta intrasellüler asidoz gelişir ve ATP'ye bağımlı proçesler bozulur (hücre içi Ca toplanır,ödem ve hücre ölümü oluşur). 23 İskemik infarktüs sıklıkla subendokardiyumdan başlar ve epikarda doğru yayılır. İnfarktüsün erken döneminde miyokard kontraktilitesi azalınca kalp debisi düşer ve miyositlerin senkron kontraksiyonu kaybolur; hipokinezi, akinezi, diskinezi ve anevrizma gelişebilir. AMİ’nün geç döneminde (>5 gün); nekrotik miyokard makrofajlar tarafında temizlenir ve kollajen depozisyonu ile skar dokusu gelişir, înfarktüsten 7 hafta sonra fibrozis ve skarlaşma tamamlanır (83,84,85). AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNDE DİĞER ORGANLAR VE FİZYOPATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER AMI pulmoner sistemde gaz değiş-tokuşu, ventilasyon ve perfüzyon dağılımında değişikliklere sebep olabilir. Hipoksemi, genellikle sol ventrikül (LV ) disfonksiyonu ile korele olarak sık görülen bir bulgudur. Hipoksemiye ek olarak AMI hastalarında difüzyon kapasitesinde de bir azalma görülebilir. Ağrı nedeniyle anksiyete ve rahatsızlık hali gelişen hastalarda rastlanan hiperventilasyon, respiratuvar alkalozis ve hipokapniye sebep olabilir. Pulmoner ekstravasküler sıvı miktarı ile LV doluş basıncı ve LV yetmezliği semptom ve bulguları arasında yakın bir korelasyon bulunmaktadır. Pulmoner ekstravasküler sıvı miktarı AMI hastalarında gözlenen pulmoner mekanik bozuklukların önemli sebeplerinden biridir. Ekstravasküler sıvı miktarının yüksek düzeylere ulaşması akciğer ödemi ile sonuçlanabilir. AMI durumunda total akciğer kapasitesi, fonksiyonel rezidüel kapasite, rezidüel volüm ve vital kapasite gibi tüm akciğer volüm indeksleri azalır (86). Özellikle LV yetmezliği veya kardiyojenik şok gibi komplikasyonlu seyreden AMİ’lerinde hemoglobinin oksijene olan afinitesinde azalmalar olur. Bu durum eritrositlerdeki 2-3 difosfogliseratın azalması nedeniyle olur. Aslında 2-3 difosfogliseratın azalması kalp yetersizliğinde dokuların oksijen ihtiyacını giderebilmek amacıyla geliştirilen bir kompanzasyon mekanizmasıdır. Hiperglisemi ve bozulmuş glukoz toleransı AMİ’lü hastalarda sık rastlanan bir durumdur. Aslında kan insülin düzeyi normal olmasına rağmen bu düzey kan şekerine göre yetersizdir. Göreceli bir insülin rezistansı gözlenebilir. Ortaya çıkan glukoz intoleransı LV depresyonuna bağlı gelişen splaknik vazokonstrüksiyon ve azalmış pankreas kan akımına bağlıdır. Tüm bunların yanısıra artmış katekolamin deşarjı insülin salınımını azalttığı gibi glikojenolizisi de arttırır. 24 Hipokinetik kalp dokusu enerji ihtiyacı, protein sentezi ve lizozomal aktivite inhibisyonu için glukoza ihtiyaç duyar. Glukoz ancak insülin sayesinde hücre içine alınabileceğinden insülin eksikliği AMI sırasında çok ciddi sonuçlara neden olabilir. Aşırı katekolamin sekresyonu AMİ’nün karakteristik semptom ve bulgularına sebep olur. İnfarktüsün ilk 24 saatinde kan ve idrar katekolamin seviyesi en yüksek düzeye ulaşır. Yüksek katekolamin düzeylerinin ölümcül aritmi olasılığını artırdığı bilinmektedir. Dolaşımdaki katekolaminler platelet agregasyonunu artırır. Koroner mikrodolaşımda bu durum meydana geldiğinde potent bir vazokonstriktör olan Tromboksan A2'nin salınımı koroner dolaşımı daha da bozar (87,88,89). İnfarkte olmayan miyokard bölgesi doku renin-anjiotensin sistemi aktivasyonu ile anjiotensin II ( A II ) üretiminin artışına neden olur. Lokal ve sistemik olarak oluşan AII, platelet derived growth faktör ve transforming faktör gibi büyüme faktörlerinin artışına sebep olur. Bu peptidler nekroza uğramamış miyokard dokusunun kompansatris hipertrofisine ve koroner arterlerin yapısal değişikliğe uğramasına yol açar. AII’nin diğer potansiyel etkileri, vazokonstrüksiyon yapan endotelin, fibrinolizisi bozan PAI-1 ve sutuz tutulmasını sağlayan aldosteron sentezinin artırmasıdır. AMİ’ünde ACE inhibitörleri etkilerini yararlı doku ve sistemik anjiotensini azaltarak sağlayabilmektedir (90). ANP ( atrial natriüretik peptid ) atrial doku tarafından salınır. ANP'nin atriumdan salınmasındaki tetikleyici mekanizma atriumların artan basınç dolayısıyla gerilmesidir. TİMİ II çalışmasında AMI sonrasında artmış bir yıllık mortalitenin güçlü belirieyicilerinden birisi yüksek ANP düzeyidir. Domuz beyninde ilk defa rastlanan "brain natriüretik peptid"(BNP) insan ventriküler miyokard hücreleri tarafından da sentezlenmektedir. AMİ’nden 16 saat sonra kandaki zirve noktasına ulaşır. Anterior MI, düşük kalp debi indeksi ve belirgin KKY olan hastalarda yüksek düzeyde BNP ve 5. günde ikinci bir BNP zirvesi gözlenmektedir. Bu bulgularla AMI sonrası BNP seviyesinin LV disfonksiyonu derecesinin bir göstergesi olabileceği düşünülebilir (91,92). Plazma ve üriner 17-hidroksikortikosteroid ve ketosteroidlerin AMİ’nden sonraki yüksek plazma konsantrasyonu serum CPK seviyesinin zirve düzeyi ile yakın korelasyon gösterir. Kortizol seviyesinin büyüklüğü infarkt sahasının genişliği ve mortalite ile yakından ilişkilidir (87). Bazı çalışmalarda AMİ’nün 3. gününde serbest T3'de düşme gözlense de hastalar genelde ötroiddirler. AMI geçiren hastalarda dolaşımdaki trombositler yüksek derecede agregasyon gösterirler. Rüptüre olmuş aterosklerotik plak bölgelerinde trombositler hiperagregasyon yanında salgıladıkları bazı vazokonstrüktör maddelerle de infarktüs patogenezinde önemli rol oynarlar. 25 AMI hastalarında kanda fibrin yıkımı ürünleri ve aktive trombosit proteinlerinde (örneğin platelet faktör 4 ve beta tromboglobülin) artışlar görülür. Fibrinden trombin tarafından salınan fibrinopeptid A ; devam etmekte olan trombozisin bir göstergesi olup AMİ’nün ilk saatlerinde kan düzeyi yükselir. AMİ’nde nekroz süreci ve katekolamin deşarjı nedeniyle lökositoz beklenen bir durumdur. Aktive olan nötrofiller önemli mikrosirkülatuvar etkilere sahip lökotrien B4 ve serbest oksijen radikalleri gibi bazı ara ürünlerin oluşmasına neden olur. AMI’nden sonraki birkaç gün süre ile hemakonsantrasyona bağlı olarak kan viskozitesinde artışlar olabilir. Daha sonraki günlerde kan viskozitesinde miyokard nekrozuna sekonder ortaya çıkan nonspesifik alfa2 globülin ve fibrinojen etkisiyle artışlar görülebilir. Bu proteinler eritrosit agregasyonunu artırarak AMI’nden sonra görülen yüksek ESR'den sorumludur. Tromboembolizm, kalp yetersizliği ve kardiyojenik şok gibi durumlarda kan viskozitesinde daha belirgin artışlar olabilir. Kardiyojenik şokta azalan kalp debisine prerenal azotemi ve akut böbrek yetmezliği eşlik edebilir, öte yandan LV yetmezliği derecesi ile paralel olarak ANP 'de artışlar görülür. İnferior miyokard infarktüslerini komplike eden sağ ventrikül miyokard infarktüsü de ANP düzeylerinde artışa sebep olabilir. Bu durum sağ ventrikül MI’nde görülen hemodinamik bozuklukların patogenezinde rol oynayabilir (94). AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNDE KLİNİK BULGULAR Genellikle asemptomatik kişilerde ani ve akut ortaya çıkan bir olaydır. Efordan ziyade istirahatte daha sık gelişir. Bazen cerrahi girişim, travma, hemoraji ve herhangi bir sebeple gelişen hipotansiyon presipitan faktör olabilir. Bazı hastalarda; dispne, yeni başlamış USAP veya SAP'in karakter değiştirmesi gibi olumsuz prodromal belirtiler saptanabilir. Özellikle sabah saat 06-12 arasında zirve yaptığı saptanmıştır. Sabahın erken saatlerinde plazma katekolamin ve kortizol seviyesinin yüksek olması ve trombosit agregasyonunun yine bu saatlerde artmış olarak bulunması olayın izahı olarak değerlendirilmiştir, ilginç olarak AMI öncesi beta bloker veya aspirin alanlarda sirkadiyen özelliğin kaybolduğu gözlenmiştir. AMI’ünde ağrı değişken olabilmekle birlikte çoğu zaman şiddetlidir ve saatlerce devam eder (en az 30 dk.). Genelde baskı tarzında (mengene ile sıkıştırılma hissi), ezici-boğucu bir ağrıdır. Hastalar bu ağrıyı göğüs kafesinde ağır bir yük varmış gibi tanımlarlar. Nadiren bıçak saplanması veya oyucu tarzda ağrı da olabilir. Tipik olarak retrosternal ve prekordial yerleşimlidir. Boğaz, çene, ense, omuz ve kollara, skapulalara ya da epigastriyuma yayılabilir. Çoğunlukla dakikalar yada saatler içinde en yüksek düzeye çıkabilir. Göğüs ağnsı ile birlikte soğuk terleme, korku hissi, dispne, bulantı, kusma, başdönmesi, presenkop ve nadiren de senkop ortaya çıkabilir (93,94). 26 Hastaların %20-60 (ortalama %25) kadarında, özellikle diabetiklerde ve yaşlı hastalarda ağrısız, hasta tarafından farkedilmeyen yada atipik prezantasyonla beraber AMI’e rastlanabilir (95). Akut perikardit, pulmoner emboli, aort diseksiyonu, akut kolesistit, gastrit, peptik ulkus gibi hastalıklara bağlı ve kostokondral, kondrosternal eklemlerden kaynaklanan ağrılarla ayırıcı tanısı gerekmektedir (94). FİZİK MUAYENE BULGULARI AMI geçirmekte olan hastalar endişeli ve stres altındadırlar ve buna bağlı olarak kederli bir yüz ifadeleri vardır. Mevcut ağrı nedeniyle elleri ile göğüslerim kavramış (Levine bulgusu) pozisyonda oldukları gözlenir. Soluk cilt ve soğuk terleme sıktır. Kalp hızı derin bradikardiden taşikardiye kadar değişen aralıkta olabilir. Genellikle erken dönemde düzenli ve hızlı olan kalp hızı; anksiete ve ağn azaldıkça azalır, İnferior MI’ların çoğunda LV'de özellikle inferior posterior duvarda yoğun olarak bulunan parasempatik sinir ağının aktivasyonu nedeniyle oluşan Bezold Jarisch refleksi nedeniyle bradikardi gözlenirken anterior MI’lerinde sempatik hiperaktivasyona bağlı olarak taşikardi oluşur. Ventriküler prematür atımlar tüm MI’lerde sıktır, (ilk 4 saatte hastalann %95'inde gözlenir). Komplike olmayan MI’lerinin çoğunda kan basıncında önemli değişiklikler gözlenmezken MI öncesi normotansif olanlarda ilk saatlerde ağrı ve ajitasyon nedeniyle kan basıncı ( KB ) yüksek olabileceği gibi , MI öncesi hipertansif olan hastalar MI’la birlikte normotansif hale gelebilirler. Ayrıca inferior MI olan hastalarda KB<90 mmHg olabilir (32). Geniş MI’lerinde doku nekrozuna nonspesifik yanıt nedeniyle ilk 24-48 saat içinde vücut ısısı yükselebilir. AMI’nün erken dönemlerinde ağrı ve anksiyeteye bağlı olarak artan solunum sayısı giderek normale dönerken LV yetmezliği gelişenlerde solunum sayısı yetmezliğin derecesine bağlı olarak artar; hatta akciğer ödeminde 40/dk olabilir. Kardiyojenik şoklu ve kalp yetmezlikli yaşlı hastalarda, özellikle opiat tedavisi alanlarda ve serebrovasküler hastalığın olduğu durumlarda cheyn-stokes solunumu görülebilir. Boyun verileri komplikasyon yoksa genellikle normaldir. 27 Sol kalp yetersizliği durumunda akciğerlerde ince raller duyulabilir. Şiddetli disfonksiyon durumunda ise rallere yaygın wheezing eşlik eder. Öksürük ve hemoptizi gibi pulmoner emboliyi düşündüren bulgular da tabloya eşlik edebilir. Kalp muayenesinde ciddi semptomlara ve yaygın miyokard hasarına rağmen önemli patolojik bulgular olmayabilir. Palpasyonda atriyumlara ait presistolik pulsasyon, LV disfonksiyonu gelişmesi durumunda erken diastolde 3. kalp sesi ile senkron LV'ün öne hareketi palpe edilebilir. Anterior veya lateral duvarda diskinezi oluşmuşsa sternum solunda 3,4 veya 5. intercostal aralıkta anormal sistolik pulsasyon palpe edilebilir. AMI’ünde oskültasyon bulguları, infarktüs lokalizasyon ve yaygınlığına bağlıdır. İnfarktüsten kısa bir süre sonra, S4 işitilebilir ve bu ses kompliansı azalmış LV'e atrial kontraksiyonun etkisini gösterir. S3, infarktüs geçiren her hastada işitilebilir ve LV yetersizliğim gösterir. İnflamasyon perikardiyuma doğru yayılmışsa frotman alınabilir. Papiller adale disfonksiyonu, mitral kapak yetersizliği veya interventriküler septum rüptürü geliştiğinde sistolik üfürümler alınır. Hipotansiyon durumunda kalp seslerinin şiddeti de azalabilir. Komplike olmayan MI’larda batın fizik muayene bulgusu olmazken uzun süreli LV disfonksiyonu ile seyreden veya sağ ventrikül infarktüsü durumlannda hepatomegali, abdominojuguler reflu gibi konjestif bulgular gözlenebilir. Ekstremite muayenesinde azalan veya kaybolan periferik nabızlar bulunabileceği gibi sağ ventrikül MI’larında pretibial ödem ve bazen de siyanoz görülebilir. Genellikle nörolojik muayene normal olmasına rağmen azalan debiye bağlı hipoperfüzyonun yol açtığı mental durum değişiklikleri görülebilir. AMI’lü hastalarda sıklıkla anksiete, depresyon ve bulunduğu durumu inkar gibi emosyonel değişiklikler gözlenebilir (32,65,66,93,94). TANI YÖNTEMLERİ Akut myokard infarktüsünün gelişen reperfüzyon stratejileri nedeniyle tanısının erken konması önemlidir.WHO'ya göre AMI için tanı kriterleri şunlardır (32): 1)İskemik tip göğüs ağrısı 2)Seri çekilen EKG'lerde AMI için özgün tipik değişiklikler 3)Serum kardiyak markerlerinin tipik yükselme ve düşme seyri WHO'ya göre yukarda sözü edilen kriterlerden en az ikisi bir arada olmalıdır. 28 Akut myokard infarktüsü tanısı için getirilen yeni tanı kriterleri ise şu şekildedir (33): Kalp markerlerindeki tipik değişiklikler: Troponin T için tipik yükselme ve yavaş düşme ;CK-MB için hızlı yükselme ve düşme . Myokard nekrozunu gösteren bu markerlerdeki tipik değişikliklere aşağıdakilerden en az bir tanesinin eşlik etmesi: a)İskemik semptomlar b)EKG''de patolojik Q dalgasının belirmesi c)İskemiyi gösteren EKG değişiklikleri (ST segment yükselmesi ve çökmesi) d)Koroner arterlere yönelik girişim uygulanmış olması LABORATUAR BULGULARI Elektrokardiyografi: Seri olarak çekilen 12 derivasyonlu EKG hem MI tanısında hem de infarktüs lokalizasyonunun belirlenmesinde değer taşır (TabloI). AMI olgularının %50'sinde ilk çekilen EKG ile tanı koymak mümkün olurken, %40 olguda bir takım EKG değişiklikleri varsa da bunlar tanı koydurucu değildir. %10 vakada ise ilk çekilen EKG tamamen normaldir. Seri EKG takipleri yapılması durumunda ise MI tanısındaki sensitivite %95'e kadar yükselir. EKG'de klasik MI paterni ve evolutif değişiklikler : MI’ da en erken gözlenen EKG bulgusu T dalgasında sivrileşme ve QT süresinde uzamadır. Ardından infarktüs bölgesini gören derivasyonlarda ST segment yükselmesi meydana gelir. Miyokard nekrozunun dolayısıyla MI’ın tanı verisi olan patolojik Q dalgası genelde eski MI’nün temsilcisi gibi düşünülse de ilk saat içinde çekilen EKG'de bile bulunabilir. Zamanla QRS amplitüdü azalarak sadece QS dalgası kalması mümkündür. ST segmenti normale döndükçe T dalgası simetrik olarak negatif hal alır ve bu şekilde aylarca kalabilir. Bu şekildeki MI’ın evolutif değişiklikleri tüm vakaların %50-65'inde gözlenir. MI patolojik Q dalgasınm mevcudiyetine göre Q'lu ve Q'suz MI olmak üzere ikiye ayrılır. Önceleri Q dalgalı MI transmural, Q'suz MI ise nontransmural (subendokardial) olarak anıldıysa da zaman içinde bu yaklaşımın doğru olmadığı Q'suz MI’ların da transmural seyredebileceği gösterilmiştir. Akut Q'suz MI'lar Q dalgalı MI larda olduğu gibi başlangıçta ST segment yükselmesi ile kendini gösterebilmekle birlikte çoğu zaman iskemik ağrıya eşlik eden, uzun süreli (>24-48 saat) ST segment çökmesi veya T negatifliği ile seyredebilirler (96). 29 Sağ ventrikül MI:Özellikle inferior ve inferoposterior MI’lara eşlik eden sağ ventrikül MI'ın tanısı göğüs kafesinin sağ tarafına ( soldakine simetrik şekilde) yerleştirilen elektrotlarla çekilen EKG'de oldukça sensitif ve spesifik olan V3R-V4R'da ST segment yüksekliğinin tespitiyle mümkündür. V3R-V4R de QS örneği veya QR örneği bulunması da sağ ventrikül MI düşündürürse de prediktif değeri daha düşüktür (97,98,99). Atrial MI: Kaviteden beslenme yeteneği olan ve ince duvarları nedeniyle O2 sarfiyatı düşük olan atriyumların infarktı nadir görülür. PR segmentinde elevasyon veya depresyon, P dalgası kontüründe değişiklik ve atrial aritmilerin ortaya çıkması atrial MI'ın başlıca EKG bulgularıdır. Tablo I: MI lokalizasyonuna göre EKG bulguları; İnfarktüs Lokalizasyonu Primer EKG Değişikliği Oluşan Dervasyonlar Anterior V3-V4 Septal V1-V2 Anteroseptal V1-V4 Lateral DI-aVL+V6 Yüksek Lateral DI-aVL Anterolateral DI-aVL+V3-V6 Yaygın Anterior DI-aVL+V1-V6 İnferior II-III-aVF İnferolateral II-III-aVF+V5-V6+I-aVL İnferoseptal II-III-aVF+V1-V3 Anteroinferior(Apikal) II-III-aVF+V1-V4’ten bir veya bikaçı Posterior Primer değişiklik gözlenmez, V1-V2’deki yüksek R dalgaları ile tanı konur MI’nün serum belirteçleri: AMI’nün klinik presantasyonunda tipik göğüs ağnsı ve EKG değişiklikleri her zaman gözlenmez ve sıklıkla tanı konabilmesi için kalp kası nekrozunun göstergesi olan bazı markerlann serumda ölçülmesi ihtiyacı doğar. Miyokard hücrelerinin irreversibl injurisiyle birlikte dolaşıma bir takım makromoleküller (enzimler, miyoglobin, kontraktil proteinler) salınır. Bunların kanda saptanması AMI için diagnostik önem 30 taşır. Ancak çoğunun kalp dışı dokularda da bulunabileceğinden ve bu dokuların hasarında da yükselebileceğinden diagnostik önemi sınırlıdır. Kreatin kinaz (CK), özellikle bunun MB izoenzimi, aspartat transaminaz (AST) ve laktik dehidrogenazın (LDH) serum aktivitesinin tayini, AMI’nün laboratuvar tanısında standart hale gelmiştir. Aspartat aminotamsferaz(AST): Eskiden serum glutamik oksaloasetik asit transferaz (SGOT) olarak bilinen bu enzim uzun yılardan beri AMI tanısında kullanılmaktadır. Serum düzeyleri göğüs ağrısını izleyen 8-12 saat içinde yükselir, 18-36 saatte zirveye varır ve 3-4 gün içinde normale döner. Ancak yalancı pozitif sonuçların sık olması (Primer karaciğer hastalığı, hepatik konjesyon, iskelet kası hastalığı, intramüsküler enjeksiyonlardan sonra, pulmoner embolizm ve çeşitli şok şekilleri) ve AST yükselmesi ve düşmesinin CK ile LDH arasında yer almasından dolayı AMI tanısındaki yararı önemsizdir ve artık rutin olarak kullanılmamaktadır. Laktik dehidrogenaz (LDH): LDH aktivitesi AST'den daha yavaş yükselir ve daha yavaş düşer. AMI başlamasından 24-48 saat sonra yükselmeye başlar, 3-6 günde zirveye varır ve 8-14 günde normale döner. AST’de olduğu gibi total LDH aktivitesi sensitif ise de spesifik değildir. Yalancı pozitif artışlar (hemoliz, megaloblastik anemi, lösemi, karaciğer hastalığı, hepatik konjesyon, böbrek hastalığı, çeşitli neoplazmlar, pulmoner embolizm, miyokarditis, iskelet kası hastalığı, şok) çoktur. LDH'ın 5 izoenzimi vardır. Kalp başlıca LDH l içerirken karaciğer ve iskelet kası başlıca LDH4 ve LDH5 içerir. LDH1 aktivitesindeki artış , total serum LDH artışından önce olur ve genellikle infarktüsten 8-24 saat sonra yükselir. LDH'ın ve LDH1/LDH oranındaki artışlar AMI’lü hastaların %95'inden fazlasında görülür. Hemoliz LDH1 aküvitesini artırdığından, kan örneği alırken dikkatli olunmalıdır. AMI’ünde LDH1/LDH2 oranı artmaktadır ve bu oranın 1’den büyük olması MI’nün kesin tanısı için yeterli kabul edilmektedir, hatta bu oranın 0,76 bile olması hali AMI tanısı için %90’dan fazla sensitif ve spesifik olarak kabul edilmektedir. LDH tayini gecikmiş MI tanısında kullanılıyorsa da kalbe spesifik troponinlerin bulunmasıyla birlikte önemini yitirmiştir. Kreatin Kinaz(CK): Serum CK aktivitesi, AMI’nün başlamasından 4-8 saat sonra yükselir; 24 saatte zirveye varır ve ağrının başlamasından 3-4 gün sonra normale döner. Normalde kadınlarda CK değeri erkeklerdeki değerlerin 2/3'i kadardır. Serum CK yükselmesi AMI’nün en sensitif enzimatik saptayıcısı olmakla beraber %15 yalancı pozitif sonuçlar görülebilir. Yalancı pozitif artışlar kan hastalığı, alkol intoksikasyonu, DM, intramüsküler enjeksiyonlar, iskelet kası travması, ağır egzersiz, pulmoner embolizm ve konvülziyonlarda olmaktadır. Bununla beraber kalp yetersizliği ve karaciğer hastalığında CK aktivitesi normal olabilir. 31 Elektroforez ile CK'nın 3 izoenzimi (MM, BB ve MB) ayırdedilmiştir. Beyin ve böbrek ekstreleri predominant olarak BB izoenzimini, iskelet kası başlıca MM izoenzimim ve kalp kası da hem MM ve hem de MB izoenzimlerini içerir. CK'nın MB izoenzimleri minör miktarlarda dil, diyafragma, uterus ve prostatta bulunur. Kuvvetli egsersiz (özellikle uzun mesafe koşuculannda veya profesyonel atletlerde) hem total CK ve hem de CK-MB de artışa sebep olabilir. Kalp dışı diğer dokularda az miktarlarda CK-MB izoenzimi bulunmasına rağmen, CK-MB artışı pratikte AMI sonucu olarak kabul edilir(az miktarlarda enzim içeren, yukarıda belirtilen organlara travma veya cerrahi girişim yapılmamışsa). Bu nedenle, serum CK-MB izoenziminin ölçülmesi, miyokard nekrozu için en yararlı test olarak görülmektedir. CK-MB/CK oranının >%5 olmasının kalp kaynaklı CK yüksekliğini iskelet kaynaklı yükselmeden ayırdetmede faydalı olacağı kabul edilmekle birlikte bu her zaman geçerli değildir. Koroner obstrüksiyona sekonder AMI’e ilaveten, kalp kasının diğer nedenlerle hasarlanmalarında da (miyokarditis, travma, kardiyak kataterizasyon, şok ve kalp ameliyatı gibi) serum CK-MB aktivitesi artmış olabilir. AMI’lü hastaların yaklaşık %15'inde, total CK normal olmasına rağmen, CK-MB artmış olabilir. Son dönemlerde MM ve MB izoenzimlerinin izoformları bulunmuştur. CK MM1, MM2, MM3, MB1, MB2 gibi izoformlar plazmada çok daha erken yükselme avantajına sahipse de henüz rutin kullanımda yoktur (100,101,102). Troponin T: Son zamanlarda kullanılmaya başlayan kalbe özgü troponin T’nin serum düzeylerinin ölçülmesiyle küçük miyokard nekrozlarının tanısı bile yüksek sensitivite ve spesifite ile yapılmaya başlanmıştır (103-107). Troponin T'nin sensitivite ve spesivitesinin yüksek olmasının nedeni kalbe özgü olanına bakılmasının yanısıra, tanı penceresinin oldukça geniş olmasıyla ilgilidir. Kalbe özgü troponin T, AMI’nü takiben 3,5-10 saat içinde kanda ölçülebilir seviyeye ulaşmakta, 2-5 günlerde plato çizmekte ve 720 günarasında serumda yüksek olarak saptanabilmektedir (100,108). Kalsiyum aracılı kontraktiliteyi regüle eden troponinin; troponin C (TnC), troponin I (Tnl) ve troponin T (TnT) olarak 3 subünitesi vardır. Gerek TnT gerekse Tnl hem kalp hem de iskelet kasında bulunursa da kalpte bulunanla iskelet kasında bulunanın farklı genler tarafından kodlanması, bu troponin tiplerine karşı farklı antikorların oluşturulabilmesi imkanını ortaya koymuştur. Bu da kalbe spesifik TnT (cTnT) ve kalbe spesifik Tnl (cTnl)'nın plazmadan ölçülebilmesini mümkün kılmıştır. Normal plazma değerlerinin düşük olması çok küçük miyokard hasarının dahi tanınmasına olanak sağlar. Her iki troponin de ağrıdan 3 saat sonra plazmada yükselmeye başlar ve cTnI 24 saatte, cTnT ise 12-48 saat arasında zirve değere ulaşır. CTnI 7-10 gün, cTnT ise 10-14 gün sonra normale döner ki bu aralık MI’ların geç dönemde tanınmasına olanak tanır. Göğüs ağrısı olan bazı vakalarda CK-MB normal değerlerde kalırken kalbe spesifik troponinlerin yükselmesi kimilerine göre mikroinfarkt kimilerine göre ise reversibl iskeminin 32 göstergesi olarak değerlendiriliyorsa da, bu hastalarda troponin yüksekliğinin kötü prognoz göstergesi olduğu genel kabul görmektedir (108,109). Diğer laboratuvar ölçümleri: Kan şekeri: AMI’nden sonra hiperglisemi sık görülür. Hiperglisemi sadece diabetik hastalarda değil nondiabetiklerde de görülür. Kan şekerinin normale dönmesi için birkaç hafta geçmesi gerekir. Serum lipidleri:AMI sırasında ölçülen lipid değerleri yanıltıcıdır. Çünkü hastaneye, yatan hastada bir takım faktörler lipid değerlerini değiştirebilir. Örneğin stres serum kolesterolünü artırırken sırtüstü yatmak azaltır. Serum trigliseritleri; kalori alımı, intravenöz glikoz ve sırtüstü yatmak tarafından etkilenir. Hastaneye yattıktan sonra ilk 24-48 saat içinde total kolesterol ve HDL kolesterol başlangıçtaki değerlere yakın bulunmaktadır, fakat daha sonra süratle düşmektedirler. AMI’nden sonra HDL kolesterolündeki düşüş, total kolesterol düşüşünden fazladır, bu nedenle total kolesterol/HDL kolesterol oranı, AMI’nden sonra risk saptanmasında kullanılmamaktadır. Bunun için serum lipid düzeylerinin tayini infarktüsten sonraki 8. haftadan sonra daha doğru sonuç vermektedir. Miyoglobin: Hasarlı miyokard hücrelerinden dolaşıma miyoglobin salınır ve MI’nün başlamasından birkaç saat sonra kanda gösterilebilir. AMI’lü hastalarda miyoglobinemi sıktır. Miyoglobineminin kanda zirveye varması CK'dan önce olup 3-20 saatte (ortalama 11.4) olur. Ancak serumda miyoglobinin erken görülme zamanı, zirve değeri ve miyoglobinin salınma süresi, serum CK ve infarktüsün derecesi ile iyi bir ilişki göstermez. AMI’nde miyoglobinin seri ölçümlerinin klinik değeri sınırlıdır, çünkü bunun yükselmesi kısa sürelidir ve spesifitesi düşüktür. Bunun nedeni miyoglobinin iskelet kasının bir elemanı olması ve iskelet kasının hasarından sonra kanda bulunabilmesidir. Miyokard hasarını takiben serumda yükselen bu proteinin en büyük sakıncası 24 saat gibi kısa bir süre içinde normal değerine dönüyor olmasıdır. Reperfüzyon sonrası hızla yükselmesi başarılı reperfüzyonun tanınmasında faydalıysa da diyagnostik anlamdaki değeri düşüktür. EKG değişikliği olmaksızın yüksek ölçülmesi AMI tanısı için yeterli değildir ve başka markerlarla desteklenmesi gereklidir (100,110). Eser metaller: AMI sırasında serum konsantrasyonları değişir. Serumda bakır ve nikel artar, çinko, demir ve magnezyum azalır. Hematolojik bulgular: AMI’nde lökosit sayısı sıklıkla artar. Bu artış ya doku nekrozuna cevaptır ya da adrenal glukokortikoidlerin artmasına bağlıdır. Lökositoz genellikle göğüs ağnsı başladıktan sonra 2 saat içinde meydana gelir, 2-4 günde zirveye varır ve l haftada normale döner. Lökosit sayısı genellikle 12.0003 15.000/mm dir. Genelde polimorfonükleer hücrelerde artış söz konusudur. Eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) genellikle infarktüsten sonra l. ve 2. günlerde normaldir (ateş ve lökositoz olsa bile), sonra 33 yükselmeye başlar ve 4. ya da 5. günde zirveye varır ve birkaç hafta yüksek kalır. ESR yükselmesi plazma alfa-2 globülin ve fibrinojen artışına sekonderdir. Fakat MI’nün büyüklüğü yada prognozla ilgili değildir. Hematokrit, MI’den sonraki ilk birkaç gün içinde, hemokonsantrasyon sonucu sıklıkla artar. Sayılan markırlar dışında daha yeni ve üzerinde daha az çalışılmış bazı markırlar da mevcuttur. Bunlar kalp yağ asidi bağlayıcı protein (hFABP), miyozin hafif (MLC) ve ağır zincir (MHC), glikojen fosforilaz izoenzim BB (GIEBB) olarak sayılabilir. Bunlardan hFABP ve GIEBB MI’ın erken tanısında avantajlı görünürken MLC ve MHC ise uzun tanı penceresine sahip olma avantajına sahiptirler. Bu markırların rutin kullanıma girebilmeleri için CK-MB gibi gelenekselleşmiş bir marker ve CK izoformları ve cTnT-cTni gibi yeni markırlara üstünlüklerinin gösterilmesi gerekmektedir (111). Görüntüleme yöntemleri: Bölgesel duvar hareketlerinin ve genel ventrikül performansının değerlendirilmesinde invazif olmayan yöntemler olarak 2-D ve renkli akım doppler ekokardiyografi, radyonüklid ventrikülografi, ultrafast (cine) bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme sayılabilir. Bunlardan ilk ikisi sıklıkla kullanılmaktadır. Ekokardiografı cihazlannın taşınabilir olması AMI tanısında hasta başı kullanılabilmelerine olanak sağlamaktadır. Özellikle eski MI olmayan hastalarda anormal duvar hareketlerinin AMI’nü göstermedeki sensitivite ve spesifitesi %90'ı geçmektedir. Segmental fonksiyonların ve global ventrikül fonksiyonunun tayini özellikle geniş infarktüslerde prognoz tayininde, cerrahi olarak düzeltilebilir komplikasyonların tayininde, trombüs, efüzyon, birlikte olabilen valvüler lezyonların saptanmasında görüntüleme yöntemleri önemli rollere sahiptirler. Perfüzyon azlığı gözlenen miyokard bölümlerinde, hasarın reversibil olup olmadığının ayırımında positron emisyon tomografi (PET)’in yararı büyüktür (112,113). AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNÜN KOMPLİKASYONLARI AMI sonrası ortaya çıkan komplikasyonlar infarktüsün genişliği, lokalizasyonu ve koroner arter hastalığının derecesi ile yakından ilişkilidir. Majör komplikasyonlar şunlardır: 1. Kalp yetmezliği (Sol ve/veya sağ ventriküler yetmezlik) ve şok 2. Miyokard rüptürü 3. Sol ventrikül anevrizması 4. Sistemik emboliler 34 5. Venöz trombozis ve pulmoner emboli 6. Reinfarktüs ve rekürren iskemi 7. Perikardial sıvı 8. Perikarditis 9. Aritmiler Kalp yetersizliği ve şok hastane içi mortalitenin en başta gelen sebebidir. Geniş ve transmural MI’lerinde komplikasyonlar daha fazla görülür. Çünkü geniş ve transmural ekspansiyonu daha MI’lerinden sonra infarkt belirgindir. İnfarkt ekspansiyonu, infarktüs segmentinin yeni miyosit nekrozu olmadan incelmesi ve dilate olmasıdır. Sonuçta nekrotik miyokard ve skar dokusunun sol ventrikül kavitesindeki yüzey alanı genişler. Dolayısıyla yaygın ve transmural infarktüslerde sol ventrikül anevrizması, sol ventrikül trombozisi, miyokard rüptürü, sol ventrikül yetersizliği, perikarditis ve refrakter ventriküler aritmi komplikasyonlarının insidansı artmaktadır. Miyokard infarktüsü sonrası tekrarlayan iskemi ve reinfarktüs ise sıklıkla infarkt ekstansiyonunun bir sonucu olarak karşımıza çıkar, infarkt ekstansiyonunda, infarkte segmentin bitişiğindeki miyositlerde ilave iskemi ve/veya nekroz olur ve böylece infarkt sahası genişler. AMI seyrinde gelişen bu komplikasyonlar birbirlerinden bağımsız olmayıp biri diğerinin sebebi yada sonucu olarak karşımıza çıkabilir. Çok damar hastalığı olanlarda , diabetik, hipertansif olanlarda ve ileri yaşta ve kadınlarda AMI komplikasyonları daha sık görülür. Reperfüzyon tedavisinin yaygın kullanımı ile komplikasyonların, özellikle kalp yetersizliğinin insidansında azalma, dolayısıyla kısa ve geç dönem mortalite oranlarında da düşme görülmüştür (32, 65,66,111). AMI SONRASİ SOL KALP YETERSİZLİĞİ VE KARDİOJENİK ŞOK AMI 'nün başlaması ile birlikte gerek sistolik gerekse diyastolik fonksiyonlarda bozulma ile birkaç dakika içinde başlar. Diyastolik fonksiyon bozukluğu çoğunlukla sistolik bozulmadan önce olur. Ventrikül fonksiyonlarında %30 ve daha fazla azalmada kalp yetersizliği yada kardiyojenik şok gelişir. Koroner arterdeki tıkanma kalıcı olsa bile AMI’nün başladığı dakikalarda iskemiye uğrayan bölgenin ancak %60 ile %70'i nekroza uğrar, bu nedenle kronik sol kalp yetersizliğinden farklı olarak 24-72 saat içinde olguların 2/3’sinde ventrikül fonksiyonlarında toparlanma gözlenir. Kronik kalp yetersizliğinden farklı olarak AMI’ne bağlı kalp yetersizliğinde dolaşan kan hacmi normal veya azalmıştır. Bu tedavi 35 açısından önemli bir farklılıktır. Olguların bir kısmında biventriküler kalp yetersizliği, %5-10 olguda ise sağ kalp yetersizliği vardır. Kalp yetersizliğinin ağırlığı infarktüsün büyüklüğü ile ilişkilidir. Az sayıdaki olguda yetersizlik daha geç olarak reinfarktüse, iskemiye veya infarkt yayılmasına bağlı olarak oluşur. AMI sonrası infarktüslü bölgeye komşu bölgelerde katekolamin stimulasyonunun artmasına bağlı olarak kontraktilitede artış meydana gelir. AMI’ne bağlı kalp yetersizliğinde total vücut suyu normal olduğundan, sıvının akciğerlerde alveollere sızması ile hipovolemik bir dolaşım oluşur. LV kompliansı azalmış olduğundan kardiak atım hacminin devamı için LV diastol sonu basıncının yüksek olması gerekmektedir. Bu nedenle diüretik ile diastol sonu basıncının düşürülmesi yataylaşmış olan Frank-Starling eğrisinde kardiyak atım hacminin çok düşmesine neden olur. Kalp yetersizliğinin mekanik yan etkiler (papiller adale yırtılmasma bağlı mitral yetersizliği, VSD, pulmoner emboli veya tamponad) ile birlikte olmadığı durumlarda özellikle kalp atım hacmi normal ise tedavide çok agresif olunmamalıdır. KILLIP II (akciğerler tabanlarında raller, hafif bir kalp hızı artışı) durumlarda, 02, nitrat tedavisi, morfin uygulanması yeterli olur. Yaygın pulmoner ödemin, hipoksi ve dispnenin olduğu durumlarda olgunun arter basıncı normal ise 0.l microgram/kg/dk. Nitrogliserin başlanır ve 5-10 microgram/dk.'ya kadar artırılır. Kan basıncı 100 mmHg üzerinde tutularak ACE inhibitörleri başlanır. Gerekirse dobutamin 2-5 microgram/kg/dk. ile başlanır ve kalp hızının %10-15'den fazla artmamasına dikkat edilir. Dobutamin kalp hızında %10 "dan fazla artma olmaz ise infarkt alanında genişlemeye neden olmadan, reinfarkt oluşturmadan kontraktiliteyi artınr. Digoksin ve dopamine göre daha etkilidir. Dobutamin dolum basıncını azaltır, vazodilatatör etkilidir ve koroner kan akımını artınr. Özellikle inferior infarktlarda hipotansiyon halinde yeterli sıvı verilmesinden sonra dobutamin başlanması uygundur. Hipotansiyona eğilim ve periferik hipoperfuzyon bulguları gösteren olgularda tedaviye vazodilatatör ile değil inotropik ajan ile başlanmalıdır. Bu durumlarda seçilecek ajan dopamindir, 2-7 microgram/kg/dk dozunda başlanmalıdır. Kan basıncı 80 mmHg'nın altında ise İ.V. norepinefrin sistolik kan basıncı 80 mmHg'mn üstüne çıkana kadar verilmeli ve takiben dopamine geçilmelidir. Sistolik kan basıncı 90 mmHg'a ulaşınca dopamin infüzyonuna ek olarak dobutamin dopamin dozu azaltılarak başlanır. Bazı AMI olguları daha ağır bir tablo olan akut akciğer ödemi ile karşımıza çıkabilir. Ağır solunum sıkıntısı, yaygın inspiratuvar raller, wheezing, kanlı köpüklü balgam, terli, soğuk, soluk cilt rengi ve periferik siyanoz vardır. Hastane içi mortalite %15-20 civarındadır.Bu durumlarda daha agresif bir tedavi uygulanmalıdır. Maske ile yüksek konsantrasyonda 02 solutulur (%60-100), kronik CO2 birikimi yoksa İ.V. morfin (5-10 mg) yapılmalıdır. Kan basıncı 100 mmHg'nın üzerindeyse I.V. nitrogliserin ve diüretik başlanır. 36 Ekstremitelerde siyanoz solukluk, somnolans hali, idrar miktarının azalması bulgularının gözlenmesi halinde pulmoner kapiller basıncın izlenmesi esastır. Kapiller basınç 15 mmHg'nın altında ise sıvı yüklenerek 20 mmHg altında olacak şekilde yükseltilir. Özellikle biventriküler infarktlarda daha sık gözlenir. Bu nedenle inferior ve sağ ventrikül MI’larda bu klinik tabloya dikkat etmek gerekmektedir. Sol ventrikülün %40’dan fazlası hasar görmüş ise kardiyojenik şok tablosu oluşur. Halen modern AMI tedavileri ile kardiyojenik şok sıklığı %5-7 dolayında ve mortalite %80 gibi yüksektir. Yaygın bir MI’nden sonra gelişebileceği gibi daha önce geçirilmiş MI’leri sonrası ufak bir infarktüs de neden olabilir. Kardiyojenik şok tanım olarak kalp yetersizliğinin daha ağır bir formu olarak ifade edilebilir. Pulmoner konjesyon bulgularının yanısıra ağır organ hipoperfüzyonu söz konusudur. Primer anormalliğin kardiyak ritim veya iletim bozukluğu olduğu hipotansiyonları kardiyojenik şok olarak yorumlamamak gerekir. Kardiyojenik şokta en etkili tedavi korunmadır. Dolaşım hakında fikir edinmek için Swan-ganz katateri konulmalıdır. Pulmoner kapiller tıkalı basınç 18-20 mmHg düzeyinde (düşük ise sıvı yükleyerek) tutulmalıdır. Pulmoner konjesyon için morfin, iyi oksijenasyon, endotrakeal entübasyon sağlanmalıdır. Dopamin 2-5 microgr/kg/dk. ( beta adrenerjik stümülasyon ile kalp atım hacminde artma, dopaminerjik reseptörler üzerinden renal kan akımında artma sağlanır) başlanır. 5 microgr/kg/dk üzerinde alfa adrenerjik etki, vasokonstriktör etki ortaya çıkar. Eğer yüksek dozlara çıkmak gereği oluyorsa norepinefrin tercih edilmelidir (1-4 microgr./dk.), kuvvetli alfa adrenerjik stimülasyon ile kuvvetli arteriolar ve venöz vasokonstriksiyon yapar, dopamine göre daha az kronotropik daha az aritmojeniktir. Kan basıncı >90 mmHg ise dobutamin kullanılmalıdır. Takiben nitrogliserin, dopamin veya dobutamin ile kombine edilir. Kardiyojenik şoktaki hastanın stabilizasyonu mekanik dolaşım destek cihazları ile sağlanabilir, intraaortik balon kateter (İABP) derhal yerleştirilmelidir. Diastolik kan basıncının artırılması (koroner perfüzyon basıncının artması) ve ard yükün azaltılması bu şekilde mümkün olur. Miyokardın 02 ihtiyacını artırmadan diyastolik kan basıncını artıran yegane metoddur. Mekanik komplikasyonu olmayan hastalarda İABP'nın yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir. Bu nedenle kardiyojenik şoktaki olgular mutlaka süratle ( özellikle ilk 12 saat içinde) en yakın üçüncü etap sağlık hizmetleri sunan hastanelere koroner revaskülarizasyonun sağlanması için nakledilmelidir (114-116). MİYOKARD RÜPTÜRÜ: AMI’nün en dramatik komplikasyonlan akut infarkte dokunun rüptürüdür. Klinik karakteristikleri rüptürün yerine göre (papiller kas, interventriküler septum, serbest duvar) çok değişmektedir. Bu komplikasyonların insidansını tam olarak saptamak mümkün değildir. Fakat AMİ’ne bağlı tüm ölümlerin %15’inden sorumlu oldukları söylenebilir. Trombolitik tedavinin erken verilip başarılı trombolizisin sağlandığı hastalarda miyokard rüptürü insidansının düşük olduğu ve bu hastalarda surveyin düzelmesinde bunun da etkili olduğu bildirilmiştir. 37 PAPİLLER ADALE RÜPTÜRÜ: AMİ'lü olguların %l'inde papiller adale rüptürü gözlenir. Sıklığı VSD'den biraz daha azdır. Posteromedial adale (circumflex arter) anterolateral adaleye (hem sol ön inen dal hem de circumflex arterden kan alır) göre 6-12 kat daha sıklıkla tutulur. Akut anterior MI’yle birlikte oluşma olasılığı azdır (111,114). Genellikle AMİ’nden 2-7 gün sonra ani gelişen akut akciğer ödemi ile ortaya çıkar. Akciğer ödemi tablosu VSD'den daha ağırdır. Kuvvetli pansistolik üfürüm, ekokardiyografide mitral kapakçıklardan birinin serbest olarak sallanması, dopler ile mitral yetersizliği gözlenmesi ile tanı konur. İABP; vazodilatatör ve inotropik tedavi başlandıktan sonra acil kardiak kataterizasyon ve operasyon gereklidir. Bu nedenle papiller adale rüptürü olan olgular mutlaka süratle en yakın üçüncü etap sağlık hizmeti sunan hastanelere nakledilmelidir. Papiller adale disfonksiyonu: Sistolik üfürümün duyulduğu daha selim seyirli, daima birlikte komşu duvarda da haraket bozukluğu ile birlikte olan bir durumdur. Rüptürde olduğu gibi büyük çoğunlukla posteromedial adaleyi tutar. Üfürüm pansistolik, geç sistolik veya erken sistolik olabilir. Önemli sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastalar haricinde hemodinamik bir bozulmaya sebep olmaz. Ventriküler septum rüptürü: AMİ’lerinin %l-3'ünde görülür. Anterior ve inferior infarktlarda aynı sıklıkta rastlanır. %20-30'u ilk 24 saat içinde, büyük bir çoğunluğu ise ilk hafta içinde görülür. Kuvvetli pansistolik üfürüm ile birlikte tril (papiller adale rüptüründe pek rastlanmaz), hipotansiyon, akciğer konjesyonu bulguları gözlenir. Doppler ekokardiyografîk tetkik ile tanı konur. Klinik bulgular ile papiller adale rüptüründen ayrılabilir(tril,anterior AMI ise). Klinik ve hemodinamik bozulmanın olmadığı nadir olgular dışında bu olguların tamamına yakını birçoğu ilk 24 saat içinde olmak üzere kaybedilirler. Bu nedenle süratle müdahale gereklidir. Nitroprussid infüzyonu kardiyak atım hacmini artırır ve şantı azaltırsa da hipotansif olgularda kullanılamaz, inotropik ajanlar kan basıncını yükseltseler de sol sağ şantı artırırlar. İABP kateteri yerleştirilmesi, inotropik ve vazodilatatör tedaviler ile olgu stabilize edildikten sonra operasyona verilmek üzere kardiyak kataterizasyona alınmalıdır. Bu nedenle VSD'si gelişen olgular mutlaka en yakın üçüncü etap sağlık hizmeti sunan hastanelere nakledilmelidirler (111,116,117). KARDİAK RÜPTÜR: VSD ve papiller adale rüptürüne göre serbest duvar rüptürü 8-10 kat daha sık rastlanır. Genellikle ilk 2 hafta içinde görülür, infarktüs lokalizasyonları ile bağlantılı değildir, ilk infarktüslerde, kadınlarda, 60 yaş üstünde, hipertansiyonlularda (özellikle ventrikül hipertrofisi yoksa) daha sık rastlanır. 38 Çoğunlukla ani ölüm tarzındadır. Nadiren ajitasyon, ağrı, vagal bradikardi, sinüs taşikardisi, ölümden birkaç dakika önce gözlenebilir. Çok nadiren geçici hipotansif ataklar, aralıklı göğüs ağrıları ön belirti olarak görülebilir. Tamponad tanısı elektromekanik, disosiasyon ve ekokardiografı ile konur. Çok nadir olgular dışında kurtarılamazlar (111). SOL VENTRİKÜL ANEVRİZMASI: Yaşayan MI’lü hastaların %8-15'inde görülür. Genellikle transmural ve anterior infarktüslerden sonra görülür. Erken revaskülarizasyonun sağlandığı olgularda anevrizma insidansı daha azdır. Anevrizmanın duvarı sol ventrikülün sağlam duvarına göre incedir ve genellikle fibröz doku ve nekrotik kastan ibarettir, bazen canlı miyokard dokusu ile beraber bulunur. Anevrizmaların çapı genellikle 1-8 cm arasında değişir ve genellikle sol ventrikülü tutar, inferoposterior duvara göre apex ve anterior duvarda yaklaşık 4 misli daha fazla olur. Anevrizma üzerindeki perikard anevrizma duvarına yapışarak birkaç yıl sonra kalsifîye olur. Nadiren de rüptüre olabilir. Sol ventrikül anevrizmalı hastalarda mortalite anevrizmasız hastalara göre 6 misli daha fazladır. Bu hastalarda ölüm çoğu kez anidir ve anevrizmalarda yüksek insidansta görülen takiaritmilere bağlıdır. Sol ventrikül anevrizmalarının %5-17'sinde mural trombüs gelişir (111). Kronik ventriküler anevrizmaların %80'i anormal prekordial impulsun saptanması, göğüs radyografisinde sol ventrikül kenarı üzerinde tipik çıkıntı, apex etrafında kalsifikasyonun varlığı ve AMI’nden 2 hafta sonra EKG'de ST segment elevasyonunun devam etmesi ile klinik olarak tanınabilir (111). SOL VENTRİKÜL TROMBÜSÜ VE ARTERİYEL EMBOLİZM:AMI’lü hastalarda mural trombüs insidansı sıktır. Trombüsler büyük infarktlarda, ufak infarktlara göre daha sık görülür ve bu nedenle yaşayanlardan ziyade ölenlerde daha sık bulunmaktadır. Genellikle sol ventrikül ve apekste yerleşirler. Septumun transmural infarktüsünde , mural trombüsler her iki ventriküldeki infarkte miyokard üzerinde yer alabilirler. Mural trombüsler ventrikül anevrizması içinde oldukça sık yerleşirler. Her ne kadar mural trombüs, infarkte miyokard üzerindeki endokarda yapışıyorsa da, bunların yüzeyel kısımları kopabilir ve sistemik arteriel emboliler yapabilirler. Bazen embolizm sessiz MI’ların ilk bulgusu olabilir. Mural trombüslere ait sistemik embolizasyon infarktüsten ortalama 14 gün sonra görülür ve 4-6 haftadan sonra görülmeleri olası değildir. Birçok çalışmada erken gelişen (ilk 48-72 saat) mural trombüslerde, erken prognozun çok kötü olduğu gösterilmiştir. Antikoagülan tedavi infarktüse bağlı mural trombüs oluşumunu ve emboli sıklığını azaltmaktadır (117). 39 VENÖZ TROMBOZİS VE EMBOLİZM: AMI'ünde derin venöz trombozisi insidansı % 12-38 olarak bildirilmiştir (117). Herhangi bir lokalizasyonlu büyük infarktüslerde, anterior infarktüslerde, KKY'lerinde derin ven trombozisi sık görülür. Düşük kardiak debi ve hareketsizlik DVT için diğer predispozisyon yaratan faktörlerdir. Venöz trombozis infarktüsün genellikle minör ve sıklıkla gözden kaçan fakat yaşamı tehdit eden komplikasyonudur. Miyokard infarktüsüne bağlı ölümlerin %1'inden sorumludur. Profilaktik antikoagülan tedavi MI sonrası rutin olarak uygulanmamakla beraber DVT riski yüksek olan hastalara önerilebilir (111,116,117). REİNFARKTÜS VE REKÜRREN İSKEMİ: Reinfarktüs veya rekürren iskemi sıklıkla inisial infarkttan sorumlu arterin beslediği miyokard sahasında veya çok daha seyrek olarak uzak bir sahada başka vasküler yatağın beslediği bölgede olabilir. Kalp hızında veya kan basmcında artış olması miyokard sunu ve istem dengesini bozarak infarkt sonrası rekürren iskemilere sebep olabilir, infarktüsten 24 saat sonra ve ilk 15 gün içinde istirahat veya hafif eforla ortaya çıkan ve sıklıkla EKG'de ST-T değişikliklerinin eşlik ettiği anjina "postinfarktüs unstabil anjina "olarak tanımlanır. Akut MI sonrası %20 olarak görülür. Reinfarktüs tanısını destekleyen en önemli bulgu normale dönmüş olan CK-MB düzeyinin tekrar yükselmesi veya bir önceki değerinden <%50 artış olmasıdır. Non-Q MI, trombolitik tedavi verilenler, DM, ileri yaş, obezite, kadın cinsiyet rekürren iskemi ve reinfarkt için yüksek risk taşıyan hasta gruplarıdır. Rekürren iskemi veya reinfarktüs gelişen hastalarda geciktirilmeden kataterizasyon ve uygun revaskülarizasyon yapılmalıdır (117). PERİKARD EFFÜZYONU: %17-25 oranında görülür ve ekokardiografık olarak saptanır, genellikle aylarca sürer. Genellikle tamponad oluşturmazlar. Eğer tamponad varsa ya ventrikül rüptürü ya da hemorajik perikardit akla gelmeldir (107). PERİKARDİTİS: Miyokard infarktüslerinde perikard tutulumu 2 şekilde kendini gösterir: a)Erken postinfarktüs perikardit: İnsidansı %6-11 'dir ve 2-4. günlerde görülür. Transmural AMI’ne sekonderdir ve erkeklerde Q-dalgalı infarktüsü olanlarda ve KKY olanlarda sık olmaktadır. b)Postmiyokardiyal infarktüs sendromu (dressler sendromu): AMI sonrasında %1-3 oramnda görülen bu plöroperikardit sıklıkla birinci haftadan sonra oluşsa da bazen birinci haftanın içinde de görülebilir. Ateş, göğüs ağnsı, poliserozit belirtileri ile seyreder ve genellikle nükse eğilimlidir. Koroner kaynaklı ağrıdan farklı olarak ağrının pozisyonla ilgili olması, derin nefes alma ile artması en önemli özelliklerindendir. 40 NSAİD etkili olmazsa oral kortikosteroidler kullanılır. Trombolitik tedavinin yaygınlaşması ile görülme sıklığı çok azalmıştır (107). ARİTMİLER: AMI esnasında sık gelişen aritmiler majör ölüm sebebidir. MI geçiren hastalarda ilk 24 saat içinde , %25 oranında ileti bozukluğu ve %90’dan fazla da ritim bozukluğu saptanmıştır. Bu ritim ve ileti bozuklukları; iskemi ve nekroz dışında, değişen otomatik tonus, hipoksi, elektrolit ve asit-baz dengesizliği veya birlikte alınan tedavi (digital, diüretik v.b.) sonucunda da gelişebilir. Akut iskemi durumunda; aksiyon potansiyelinin iletim hızında heterojenite, miyosit repolarizasyon hızında heterojenite, gecikmiş afterpotansiyellerde artış geliştiği elektro fizyolojik olarak belirlenmiştir. Modern yoğun bakım ünitelerinde aritmilerin erken tespit edilmesi ve yeni tedavi protokolleri sebebiyle sıklığı önemli oranda azalmıştır. Bu nedenle hasta hastaneye yatırıldıktan sonra , aritmiye bağlı ölüm nispeten nadir bir olaydır. MI sonrası aritmojeneze iştirak eden mekanizmalar şunlardır; 1. İleti yollannın perfüzyonunda ani kesilme 2. Otonomik stimulasyon(sempatik ve parasempatik) 3. Potansiyel aritmojenik ilaçların alınması AMI seyrinde gelişen ani kalp ölümlerinin çoğundan ventriküler fibrilasyon (VF) sorumludur. Çoğu fatal epizodlar, acil tıbbi destek yapılamadan veya hastaneye ulaşmadan önce gelişir. Bugün AMI’nün erken döneminde, kontrendikasyon yoksa tartışmasız kullanılması gereken beta blokerlerin VF'den ölümleri de azalttığı belirlenmiştir. AMI’nde supraventriküler aritmiler de sık görülür. Sinüs bradikardisi veya sinüs taşikardisi şeklinde olabilir. AMI’nde ileti yollarının iskemi veya nekrozu sonucu ileti blokları (AV nodal blok ve dal blokları) gelişebilir. Komplet dal bloklannın çoğu inferior MI’nde gelişmesine rağmen mortalite anterior MI’nde daha fazladır (106). AMI TEDAVİSİ Hastane öncesi dönem:AMI’nde ölümlerin büyük bir çoğunluğu erken görüldüğü ve primer ventriküler fibrilasyondan oluştuğu için erken dönemde ölümleri önlemede amaç derhal EKG monitarizasyonu ve defibrilasyonudur. İlk saatlerde müdahaleler, çoğunlukla tıp doktoru dışında acil 41 müdahale ve defibrilasyon yapabilen eğitilmiş kişiler tarafından yapılmaktadır. Bu dönemde yapılması gereken diğer işler; uygun analjezi (çoğunlukla morfin), aşırı sempatikoadrenal ve vagal stimülasyonun farmakolojik olarak azaltılması, malign ventriküler aritmilerin profilaksi ve tedavisi, kardiak outputun, sistemik kan basıncının kontrolü ve solunum desteğidir. Q dalgalı MI’larda primer tedavi olarak koroner trombolizis önemlidir. Hastane öncesi dönemde medikal gözlem altında koroner trombolizis verilmesi, iskemiye erken müdahale edilmesi açısından oldukça yararlıdır. Hastane Dönemi: Hastaların çoğunda AMI tanısı ilk olarak acil servislerde konulmaktadır. Bu durumda acil servis personelinin en başta gelen görevi AMI'lü bir hastanın tedavisinin aciliyeti konusunda duyarlı olmasıdır. Göğüs ağnsı ile başvuran bir hastada ilk değerlendirme (kısa bir hikaye alınması, toraks ve kardiovasküler sistem muayenesi, 12 derivasyonlu EKG çekimi ve damar yolunun açılması, hastanın monitarizasyonu) süratle, ideal olarak 10 dakika içinde yapılmalı, 20 dakikayı ise aşmamalıdır. Bu dönemde tedavi 4 ana ilkeye yönelik olmalıdır; 1. İskemikağrının giderilmesi 2. Hemodinamik durumun stabilizasyonu 3. Miyokard oksijen ihtiyacının azaltılması 4. Miyokard perfüzyonunun yeniden sağlanması ya da artırılması bu amaçlara yönelik tedavi yöntemleri mümkün olduğunca eş zamanlı yapılmalıdır. Göğüs ağrısı nazal oksijen, sublingual nitrogliserin ve i.v. morfin sülfat veya meperidin ile hafifletilebilir.Hastanın volüm durumu ve pompa yetersizliğinin var olup olmadığı ilk etapta fizik muayene ile ortaya konulmalıdır. Hastada HT varsa i.v. nitrogliserin ve beta adrenerjik reseptör blokerleri ile kontrol altına alınmalıdır. Pulmoner konjesyon ya da ral olmaksızın hipotansiyon dikkatli sıvı tedavisi ile düzeltilebileceği gibi, sol ve sağ ventrikül fonksiyonları 2 boyutlu ekokardiyografı ile değerlendirilmeli, hatta gerektiğinde tedavi yatak basında uygulanabilecek Swan-Ganz kataterizasyonu yardımı ile yönlendirilmelidir. Klinik konjestif kalp yetersizliği ise diüretik, vazodilatatör ve pozitif inotropik tedavilerini gerektirebilir. Miyokard oksijen ihtiyacı azaltılması; sedasyon, ağrının tedavisi, kalp hızının düşürülmesi ile (eğer hasta tolere edebiliyorsa 70 atım/dakika olacak şekilde i.v. beta bloker ile) sağlanır. Miyokard perfüzyonunun sağlanmasında olumlu etkileri nedeniyle antiagregan etkili aspirin ve antikoagülan etkili heparin (i.v. 5-10 bin ünite) ilk etapta hastaya uygulanmalıdır. 42 Hastaların bir kısmında bu tedavi yöntemleri ile ağrının giderilmesi ve ST segmentinin düzelmesinde başarı sağlanmasına karşın , MI'lü hastaların modern tedavisinde esas trombolitik tedavi ya da primer koroner anjioplasti yöntemlerinden biri ile yapılacak erken reperfüzyondur. Bu nedenle bu iki yöntemden birine aday olabilecek hastalar hızla belirlenmelidir. Koroner bakım üniteleri özellikle defibrilasyonun hemen uygulanabilmesi yönünden AMI’ne bağlı erken ölümleri yaklaşık %50 azaltmıştır. Koroner yoğun bakım ünitelerinde (KYBÜ) hastaların yakın takibi, invaziv hemodinamik monitorizasyon, infarktüsün yayılmasını önleyici girişimlerin yapılması risk altındaki miyokard dokusunun azaltılmasına yönelik veya infarktüsten sorumlu arterin farmakolojik revaskülarizasyonunun sağlanmasına yönelik müdahalelerin yapılması olanaklıdır. KYBÜ'nde uygulanacak tedavi temelde acil serviste başlanan tedavinin devamı niteliğindedir. KYBÜ’lerinde devamlı EKG monitarizasyonuna ek olarak hasta bakımı ile ilgili bazı genel kurallar mevcuttur, İlk 24 saat içinde diyet sıvı gıdalar olmalıdır. Konstipasyondan kaçınılması için gaita yumuşatıcılar yararlı olabilir. Komplikasyonlu olmayan MI’larda tam yatak istirahati l gün uygulanmalı, fiziksel aktivite ise 2-3 gün boyunca kısıtlanmalıdır. Daha sonraki günlerde fiziksel aktivite yavaş yavaş artırılır. Sedatif, hipnotik ve anksiolitik ilaçlar yararlı olabilir. Dirençli veya şiddetli ağrı morfin, meperidin veya pentazocine ile tedavi edilebilir. Ağrı giderilinceye kadar 5-15 dakika aralıklarla 4-8 mg morfin tekrarlanabilir, ancak toksisiste belirtileri ortaya çıkınca (hipotansiyon, bulantı, kusma veya solunum depresyonu) verilmesi durdurulmalıdır. İskemik göğüs ağrılarının devam etmesi durumunda miyokard oksijen gereksinimini azaltan ve miyokard perfüzyonunu artıran ilaçlar verilmelidir; nitrogliserin (10-200 microgram/dk , hipotansiyon olmamasına dikkat edilerek) periferik arteriyel direnci ve ventriküler “afterload”ı azaltır. Daha yüksek dozlarda sistemik venöz tonusu , kan basıncını ve iskemik bölgenin perfüzyonunu azaltır, iskemik bölgede vazodilator metabolitlerin birikimine bağlı olarak sıklıkla maksimal derecede vazodilatasyon olmakla birlikte , nitratlar epikardial koroner arterleri dilate edebilir ve vasospazmı azaltır. Nitratları sık kullanırken tolerans gelişimine dikkat edilmelidir. Nifedipin ve diltiazem gibi oral kalsiyum kanal blokerleri KKY'nde veya sol ventrikül disfonksiyonu olanlarda prognozu olumsuz yönde etkiler. Oral veya i.v. beta bloker ajanlar kalp hızını ve kalbin oksijen tüketimini azaltırlar. AMI’nün gelişimi dinamik bir olay olduğu için ve miyokardın oksijen istemi ile sunuşu arasında dengesizlikten kaynaklandığı için ilk planda yapılacak olan tedaviler yalnız infarktüsten sorumlu arterin rekanalizasyonunu sağlamak değil aynı zamanda miyokardın oksijen istemini de azaltmaktır. Miyokardın korunması beta blokerler, "afterload"ı ve "preload"ı azaltıcı ajanlar ile sağlanabilir. Beta blokerleri kullanırken hastada kalp yetersizliği, periferik damar hastalığı, önemli iletim problemleri, bronkokonstrüksiyon olmamasına dikkat edilmelidir (103,104,105,118,119). 43 Koroner trombolizis: AMI’nde trombolitik tedavinin mantığı iki gözleme dayanır. l .infarktüsün ilk saatlerinde aterosklerotik plak üzerinde tıkayıcı trombüs olma sıklığının çok yüksek oluşu 2.Süratli reperfüzyon ile progresif miyokard nekrozunun durdurulabilmesi Trombolitik tedavi hangi hastalara uygulanmalıdır: • Semptomların başlangıcından itibaren ilk 12 saat içinde, EKG'de ekstremite derivasyonlarında ardışık 2 tanesinde > l mm, prekordiyal derivasyonlarda ise ardışık 2 tanesinde 2 mm ST yüksekliği bulunan ya da AMI semptomları ile birlikte EKG'de yeni sol dal bloğu olan • Kontrendikasyon bulunmayan hastalar Trombolitik tedavi için problem oluşturabilen hasta alt grupları: • Yaşlı hastalar(>70-75 yaş); eğer hastada tedavi endike ise gerekirse doz azaltılarak mutlaka verilmelidir. • Geç başvuran hastalar (>12 saat );semptomlar başladıktan sonraki 12-24 saat içinde eğer ağrı devam ediyor ve EKG'de ST yüksekliği halen varsa tedavi verilmelidir. 24 saatten sonra verilmesinin bir taydası yoktur. • AMI kliniği bulunan fakat klasik EKG değişiklikleri olmayan hastalar (sol dal bloğu, ST çökmesi, T negatifliği); EKG'de sol dal bloğunun yeni geliştiği bilinmiyor ve klinik AMI 'nü kuvvetle düşündürüyorsa tedavi verilmelidir. EKG 'de anterior prekordial bölgede ST çökmesi varlığında EKO'da posterior ya da lateral bölgede duvar hareket bozukluğu izleniyor ise tedavi verilmelidir. Bunun dışındaki AMI şüphesi taşıyan her tür hasta standart şekilde (aspirin, heparin, nitrat, beta bloker) tedavi edilmeli ve medikal tedaviye refrakter durumlarda hasta kateterizasyona alınmalıdır. TROMBOLİTİK AJANLAR: Trombolitik ajanları geliştirilme sırasına göre 3 gruba ayırabiliriz : l .Birinci kuşak trombolitik ajanlar: Streptokinaz(SK) Ürokinaz(UK) 44 Plazmin(stafilokinaz,brinaz) 2.İkinci kuşak trombolitik ajanlar: Doku plazminojen aktivatörü (t-PA) Pro-Ürokinaz (Pro-UK) Anizole plazminojen streptokinaz aktivatör kompleks (APSAC) 3.Üçüncü kuşak trombolitik ajanlar: t-PA ve Pro-UK varyasyonları Chimera Fibrine yönelik monoklonal antikorlar Vampir yarasa kökenli plazminojen aktivatörleri Rekombinant stafilokinaz Streptokinaz (SK) trombolitik tedavide kullanılan ilk ajandır ve 1950'li yılların sonunda insanlarda tromboz tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. SK, grup A beta hemolitik streptokokların bazı zincirlerinin kültürlerinden purifikasyon yoluyla elde edilen bakteriyel orijinli bir proteindir. Diğer trombolitik ajanların aksine bir enzim değildir, tek başına plazminojene etki edemez. Etki edebilmesi için plazmadaki plazminojen ile birleşmesi gerekir. SK-plazminojen kompleksi plazminojenden plazmin oluşumunu katalize eder. SK , fibrin spesifik bir ajan değildir. Hem fibrine bağlı hem de plazmadaki plazminojeni aktive eder. Aynı zamanda fibrinojen, faktör V ve faktör VIII düzeylerim de azaltır ve sistemik fibrinolitik etki oluşur. SK'ın plazmadan eliminasyonu iki fazlıdır. Başlangıç yarı ömrü 16 dakikadır ve terminal yarı ömrü 90 dakikadır. SK tedavisinde birkaç gün sonra anti-SK antikorlar 50-100 kat artış gösterir ve 4-6 ay yüksek kalır. Bu nedenle bu süre zarfında ikinci bir kez SK uygulaması sorun yaratabilir. Son iki sene içinde SK uygulanmış olan hastalara SK verilmesi ciddi antijenik reaksiyonlara sebep olabilir. SK tedavisi sonrası ciddi ürtiker, flushing, baş-bel ağnsı gibi hafif allerjik reaksiyonlar sık görülmesine rağmen diğer trombolitik ajanlara göre daha ucuz ve halen AMI’nde en sık kullanılan trombolitik ajandır. Şu an AMI’nde l 500 000 ü/h. i.v. infüzyon uygulaması genel kabul gören rejimdir. SK tedavisi sırasında oluşan yaygın fibrinoliz kanama riskini artırır (120). Ürokinaz, 1950'li yıllarda insan idrarında keşfedilmiştir. Vücutta endotel ve mononükleer hücreler tarafından sentezlenen 411 aminoasitli bir serin proteazdır. Yüksek ve düşük molekül ağırlıklı olmak üzere 45 iki formu vardır. Son yıllarda rekombinant DNA teknolojisi ile de elde edilmektedir. UK, fibrin spesifik bir ajan değildir. Sistemik etki yapar. Direkt plazminojen aktivatörüdür. Büyük kısmı karaciğer tarafından metabolize edilir, %5 kadarı ise renal yolla atılır. Yarı ömrü 10 dakika kadardır. Antijenik özelliği yoktur. AMI’nde 1.5 milyon ü i.v. bolus (10 dakikada ) ve sonrası 1.5 milyon ü 90 dakikada i.v. infüzyon şeklinde toplam 3 milyon Ü olarak uygulanmaktadır. Pahalı olması dezavantajdır (120). Plazmin dolaşımdaki antiplazmin aktivitesini yenmek için oldukça yüksek doza ihtiyaç olduğundan ve fîbrine bağlı plazminojeni aktive edemediğinden dolayı kullanılmamaktadır. Brinaz, aspergillus oryzae tarafından üretilen bir proteazdır ve plazminojen plazmin sistemini etkilemeden direkt olarak fibrin ve fibrinojeni yıkar, ilacın fibrinolitik ve yan etkileri kişiden kişiye değişebildiği için şu an kullanılmamaktadır. Doku plazminojen aktivatörü (t-PA), dolaşımdaki plazminojenin başlıca fizyolojik aktivatörüdür. t-PA bir serin proteazdır. 1983 yılında rekombinant DNA teknolojisiyle elde edilmeye başlanmıştır (121). Damar endotel kökenli formuna t-PA, rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen formuna ise rt-PA denmektedir. tPA fibrin spesifik bir ajandır. Fibrine bağlanmış plazminojeni dolaşımdaki plazminojenden yüzlerce kat daha hızlı aktive eder. t-PA esas olarak karaciğerde metabolize olur. Yarı ömrü 3-4 dakikadır. Bu nedenle reoklüzyonu önlemek için t-PA ile birlikte heparin uygulanması gerekmektedir. 24 saatlik damar açıklık oranı SK ile aynı olmasına karşın 90 dakikada SK'a oranla daha fazla açıklık oranına sahiptir. Bu nedenle özellikle genç hastalarda yaygın anterior MI’da daha önce SK almış hastalarda seçilecek ajandır. AMI’nde 15 mg. i.v. bolus , 0.75 mg./kg 30 dakika ve 0.50 mg/kg 60 dakikada i.v. infüzyon şeklinde akselere t-PA rejimi uygulanmaktadır. t-PA verilmesinden önce 5000 ü i.v. bolus ve sonra 1000 ü/saat i.v. heparin infüzyonu (aPTT 1.5-2 katı olacak şekilde) gereklidir. Anisole plazminojen streptokinaz aktivatör kompleksi (APSAC), insan lys-plazminojenin SK ile nonkovalent bağla birleşmesinden oluşmuş bir hibrid moleküldür. Plazminojenin aktif merkezi inaktive edilmiştir. Bu bileşik fibrine bağlandığı zaman deaçilasyona uğrayarak aktiflenir. Yarı ömrü 105-120 dakikadır. Yarı fibrin selektiftir. Allerjik reaksiyonlar SK' daki gibi sık görülür. Hipotansiyon SK' a oranla daha az görülür. AMI’da 30 mg ( l milyon ünite ) i.v. bolus verilmektedir. Etki süresi uzundur. Daha önce APSAC uygulanan hastalarda antikor gelişeceği için tekrar uygulanması sakıncalı olabilir. Üçüncü kuşak trombolitik ajanlar hala geliştirilmekte olan ve klinik çalışmaları süren ajanlardır. TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI Mutlak kontrendikasyonlar: 46 • Aktif iç kanama (menstruasyon hariç) • Aort diseksiyonu şüphesi • Geçmişe yönelik hemorajik inme, son bir yıl içinde nonhemorajik inmeler ve intrakraniyal tümör varlığı Rölatif kontrendikasyonlar: • Son l ay içinde majör cerrahi girişim, travma ya da doğum • Komprese edilemeyen bir bölgede yapılmış olan vasküler girişimler • Travmatik ya da uzamış (>10 dakika) kardiopulmoner resusitasyon • Başvuruda ciddi kontrolsüz HT (TA: 180/110 mmHg) varlığı • Aktif peptik ülser, kanama diyatezi, gebelik • Terapotik dozlarda (INR=2-3 ) coumadin kullanımı • SKZ ya da APSAC için alleijik reaksiyon hikayesi veya önceden bu ajanların kullanımı (5 gün-2 yıl içinde) HANGİ TROMBOLİTİK İLAÇ SEÇİLMELİDİR? Uygun trombolitik ajan etkinlik, yan etki ve maliyet gözönüne alınarak seçilmelidir. Streptokinaz(SK), ürokinaz (UK) ve acetylated plasminogen streptokinase activatör complex (APSAC) pıhtı selektiviteleri bulunmadığından ilk jenerasyon ilaçlar olarak kabul edilirler. Bu grupların özellikle SK'ın fiyatının ve kanama riskinin diğerlerine kıyasla daha düşük olması ile birlikte hipotansif özelliği nedeniyle yaşlı ve hipertansiflerde bir tercih sebebi oluşturabilir. Ancak ilk kullanımlarından sonraki 5 gün ile 2 yıl içinde SK ve APSAC'a karşı antikor geliştiğinden bu süre içinde tekrar kullanılmamaları bir dezavantaj oluşturur, ikinci jenerasyon (pıhtı spesifik) trombolitik ajanların (t-PA ve r-PA) reperfüzyon oranlarının daha yüksek olması, tekrar tekrar kullanılabilmeleri ve hipotansiyon yapmamaları bir avantajı olurken, pahalı olmaları ve daha fazla kanamaya yol açmaları en önemli dezavantajlarıdır. GISSI -2 çalışmasında 20.749 hasta t-PA veya SK'a randomize edilmiş ve 30 günlük mortalite t-PA da %8.9, SK da %8.5 bulunmuştur. ISSIS-3 çalışmasında 41.299 hasta alınmış duteplaz (t-PA) , SK ve APSAC karşılaştırılmış ve mortalite oranları arasmda fark bulunmamıştır (sırasıyla %10.3, %10.5, %10.6). 47 GUSTO-1 çalışmasında ise dört farklı trombolitik rejim karşılaştırılmıştır. Akselere t-PA ( 90 dakikada ) + i.v. Heparin, SK+ i.v. heparin, SK+s.c heparin , t-PA+ SK kombinasyonu . Akselere t-PA' nin mortalite üzerine daha olumlu etkisi görülmüştür (120). Özellikle genç, anterior MI, hipotansif veya daha önceden SK almış hastalarda t-PA tercih edilmelidir. Rekanalizasyonun sağlanmasında trombolizis kadar koagulasyon ve trombositlerle oluşan trombozisin inhibisyonu da önemlidir. Aksi halde yeni bir tıkayıcı trombüs kolaylıkla oluşabilmektedir. Fibrin parçalanmasından serbestleşen oluşan trombin koroner tromboziste önemli rol oynamaktadır. Trombin bilinen en güçlü trombosit aktivatörlerinden biridir. Antitrombin ilaçlar hem fibrinojenin fibrine dönüşümünü engellemekte ve hem de trombine bağlı trombosit aktivasyonunu inhibe etmektedir. Trombinin yaptığı trombosit aktivasyonu ASA ile önlenemez. Ayrıca trombin , pıhtıya bağlanır ve pıhtı lizis olurken pıhtıya bağlı trombin fibrinojeni fibrine çevirebilir. Bu nedenle trombinin inhibisyonu için heparin veya hirudin gibi güçlü antitrombin ilaçlar trombolitik tedavi ile birlikte (bilhassa fibrin spesifik ajanlar tercih edilmişse) kullanılmalıdır. Heparin AT-III ile komplex meydana getirdikten sonra heparin/AT-III komplexi hem trombin ve hem de aktif faktör X'u inaktive eder. Heparin/ AT-III komplexi genellikle pıhtıya bağlı trombine karşı etkili değildir. Fibrin selektif olmayan ajanlarla (SKZ , APSAC) tedavide birlikte heparin tedavisinin yararı tartışmalı olsa da sistemik emboli için yüksek risk oluşturan hastalarda (büyük ya da anterior MI , atrial fibrilasyon, geçirilmiş emboli, sol ventrikül trombüsü) kullanılması önerilmektedir. Yine infarktüsün erken döneminde trombüs içeriğinin daha çok trombositten zengin karakterde (beyaz trombüs) olması nedeniyle trombolitik tedavinin başlangıcında her hastaya mutlaka aspirin (ASA) verilmelidir. Kalsiyum antagonistlerinin, reperfüzyonda anti-injüri etkileri vardır.Nitratlar koroner reaktiviteyi ve böylelikle iskemiyi azaltabilir. Akselere idioventriküler aritmiler sıklıkla herhangi bir farmakolojik tedavi gerektirmez. ASA gibi trombosit glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri birlikte uygulanması gerekli olabilecek ajanlardır. AMI’inde ACE inhibitör kullanımı standart bir yardımcı tedavi yöntemidir. AMI seyri sırasında sol ventrikülün gerek infarktlı gerekse de infarktsız bölgelerinde görülebilen olumsuz yeniden şekillenmesini ( infarkt ekspansionu, duvar incelmesi ve anevrizmal dilatasyon ) önlediği kanıtlandığından ciddi semptomatik hipotansiyon veya kontrendikasyon yok ise rutin önerilmektedir. Yeniden şekillenme riski ile infarkt genişliği arasında direkt bir korelasyon bulunduğundan, kalp yetersizliği, anterior MI, EKG'de ST yüksekliği ya da sol dal bloğu bulunan hastalarda AMI’nün ilk saatleri içerisinde hemodinamik durum stabilize olur olmaz tedaviye başlanmalıdır. Tedaviye klinik kalp yetersizliği ya da asemptomatik sol 48 ventrikül disfonksiyonu (EF<%40 ) olanlarda ve hipertansiflerde ömür boyu devam edilmesi önerilirken, diğer grup hastalarda 6 hafta sonra kesilmesi önerilmektedir. ACE inhibitörlerine düşük doz oral alınımla başlanmalı ve tedricen artırılarark 24-48 saat içinde tam doza çıkılmalıdır. Bu ilaçlarda genel olarak sınıf etkisi söz konusu olduğundan herhangi birisi kullanılabilir. Tedavide captopril ( 6.25 mg. test dozunda başlanıp 3x50 mg idame dozuna dek çıkılabilir), enalapril ve lisinopril (2.5 mg test dozunda başlanıp 2x 1020 mg'a dek çıkılabilir) en sık kullanılan ajanlardandır (111,120,121). MEKANİK REVASKÜLARİZASYON: Farmakolojik trombolizis ile karşılaştırıldığı zaman mekanik revaskülarizasyon ( anjioplasti veya cerrahi) AMI olan hastalarda akımı çok daha süratli ve yeterli bir şekilde yeniden sağlar. Ancak bazı nadir vakalar ve acil anjioplastiyi primer tedavi olarak derhal uygulayabilen merkezler dışında bu metodların AMI tedavisinde daha üstün olduğu ispatlanamamıştır. Anjioplastinin veya cerrahinin uygulanabilmesi eğitimli personelin, laboratuvarların ve ameliyathanelerin 24 saat devamlı hazır halde bulundurulmaması nedeniyle yaygın olarak benimsenmemiştir. Bunlardan dolayı primer tedavi olarak mekanik revaskülarizasyon, farmakolojik trombolizise kontrendikasyon olan hastalarda, AMI 'ne bağlı kardiojenik şokta ve önceden koroner by-pass operasyonu geçirmiş hastalardaki greft oklüzyonlarıyla oluşmuş AMI’nde yapılmaktadır (111). HASTANE SONRASİ DÖNEM: Hastaların birçoğu 1-2 haftada hastaneden taburcu edilirler. Komplikasyon gelişmesi durumunda hastanede daha uzun süre tutulmalıdır. Bu dönemde tedavide amaç: 1. Hastalarda reinfarktüsü önlemek 2.Geç periferik veya serebral emboli gelişiminin önlenmesi, bu amaçla mural trombüs gelişimine eğilimi olan hastalara 3-6 ay süre ile antikoagülan vermek 3.Risk faktörlerinin ortadan kaldırılması veya modifikasyonu (sigaranın kesilmesi, HT'nun, DM'un, hiperlipideminin tedavisi) 4.Altta yatan koroner arter hastalığının progresyonu halinde derhal saptanması 5. Kontrendikasyonun olmadığı durumlarda beta blokerler verilerek ani kardiak ölümlerin önlenmeye çalışılması Koroner arter bypass grefti ile koroner arter hastalığının cerrahi tedavisi iskemik kalp hastalıklarının akut veya kronik sendromlarının tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Ancak son yıllarda girişimsel kardioloji alanında olan büyük gelişmeler sayesinde , cerrahi ile girişimsel kardiolojik teknikler birbirinin tamamlayıcısı durumundadır. Genellikle koroner arter "bypass" cerrahisi ( KABC) için seçilen hastalar kronik veya akut miyokard iskemisi olup, yoğun medikal tedaviye dirençli, koroner anjiografilerinde koroner arterlerinde %70 veya 49 daha fazla darlık görülen hastalardır. Kronik stabil anjinalı hastalar KABC için en büyük grubu oluştururlar. Semptomatolojiye bakılmadan acil "bypass" yapılması gereken hastalar ise sol ana koroner arterinde önemli (%70’den fazla) darlık olanlardır. Yine koroner anjioplasti başarısız olup da akut oklüzyon gelişen hastalarda acil cerrahiye verilebilir.KABC'ınde operatif mortalite büyük oranda hastanın operasyon öncesi ventrikül fonksiyonuna bağlıdır. Çok damar hastalığı olup yaşı genç ve ventrikül fonksiyonu iyi olan hastalardaki operatif mortalite %1 civarındadır. Akut iskemik sendromlarda ise operatif mortalite hastanın durumuna göre %2-25 arasında değişir. Bugün tüm hastalar birlikte değerlendirildiğinde operatif mortalite ortalama %2-5 civarındadır. Genellikle çok damar hastası olup tam olarak revaskülarize edilen hastalardaki 5 yıllık yaşam oranı %90-95, on yıllık yaşam oranı ise %85-90'dır (33,65,68,111) 50 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Temmuz 2004-Aralık 2004 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Koroner Yoğun Bakım Ünitesi’ne Myokard infarktüsü tanısıyla yatırılan 28’i erkek, 6’sı kadın toplam 34 hasta dahil edildi.Çalışmaya alınan hastalar aşağıdaki kriterlere göre seçildi: 1) Klinik , biyokimyasal ve EKG özellikleri ile MI tanısı konan hastalar 2) Karaciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, KOAH, konjestif kalp yetmezliği gibi kronik hastalık öyküsü olmayan hastalar 3) Daha önce geçirilmiş MI öyküsü olmayan hastalar 4) Ateroskleroz gelişimini etkileyen HMG CoA Redüktaz inhibitörü gibi aterogeneze etkili ilaç kullanımı olmayan hastalar 5) Ultrasonografide (US) plak görülen hastalar Hastalardan ilk 24 saatte CK, CK-MB, Hemogram, CRP ve rutin biyokimyasal tetkikler çalışıldı. Biyokimyasal tetkikler hastanemiz biyokimya laboratuarında otoanalizatöründe tayin edildi. CK-MB düzeyleri CK-MB isoenzyme Reagant ile tayin edildi. CRP düzeyi Beckman Coulter Otoanalizatör cihazıyla çalışıldı. İlk 15 gün içerisinde ekstrakraniyal karotis arterye renkli Doppler US ile sağ ve sol karotis arter intima media kalınlıkları değerlendirildi. Ekstrakraniyal vasküler yapıların B mode US incelemesinde ölçümler her iki karotid bulbus genişlemesinin 1 cm proksimalinde ve plak olmayan bölgeden yapıldı. İntima –media kalınlığı (IMT) lümen intima ayrımından media adventisya ayrımına kadar olan kısım olarak tanımlandı. US ölçümleri hastanemiz Radyoloji Kliniğinde, LOGIQ-7 GE Ultrasound marka cihaz ile ve standardizasyonun sağlanması amacıyla aynı hekim tarafından yapıldı. Hastalar post MI angina (infarktüsün ilk 24 saatinden sonraki 15 gün içinde gelişen angina), hastanede ölüm, transtorasik 3 aylık sürede evde ölüm, koroner anjiografide damar tutulumunun yaygınlığı, ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyonundaki düşüklük açısından değerlendirildi. Ekokardiyografiler de standardizasyonun sağlanması amacıyla aynı merkezde yaptırıldı. Verilerin analizinde pearson korelasyon, student’s t, ANOVA istatiksel yöntemleri kullanıldı. “r” korelasyon katsayısı; 0-0,25 arası çok zayıf, 0,25-0,50 zayıf, 0,50-0,75 orta, 0,75-0,90 kuvvetli, 0,90’ın üzerindeki değerler çok kuvvetli korelasyon olarak değerlendirildi. P<0,05 anlamlı olarak kabul edildi. 56 BULGULAR Çalışmaya AMI nedeniyle koroner yoğun bakım ünitesinde takip edilen hastalar dahil edildi. Hastaların 28’i erkek, 6’sı kadındı. Yaş ortalaması 54.97 olarak saptandı. Erkek hastalarda sağ karotis arter intima-media kalınlığı ortalaması 0.886, sol karotis arter intimamedia kalınlığı ortalaması 0.893 olarak saptandı . Sağ ve sol karotis arter intima media kalınlıkları arasında anlamlı fark bulunmadı. Kadın hastalarda sağ karotis arter intima-media kalınlığı ortalaması 0.950, sol karotis arter intimamedia kalınlığı ortalaması 0.833 olarak saptandı , sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı fark bulunmadı. Erkek ve kadın hastalarda sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı fark bulunmadı. Yaş ile sağ ve sol karotis arter intima- media kalınlıkları arasında anlamlı korelasyon bulunmadı (Tablo 1). Sağ karotis arter intima-media kalınlığı ile sol karotis arter intima-media kalınlığı arasında orta derecede pozitif korelasyon bulundu (r=0.47) (Tablo 1). Sol karotis arter intima-media kalınlığı ile Ejeksiyon fraksiyonu (EF) arasında zayıf derecede negatif korelasyon (r =-0.39) , tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon (r = 0.36) bulundu (Tablo 1). Sağ karotis arter intima-media kalınlığı ile tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon (r =0.339) bulundu. Sağ karotis arter intima-media kalınlığı ile EF arasında zayıf derecede negatif korelasyon bulundu (r= -0.30) (Tablo 1). Sağ karotis arter intima-media kalınlığı ile s CRP arasında zayıf derecede pozitif korelasyon (r = 0.47) bulundu (Tablo 1). Sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlıkları ile Myokard infarktüsünün loklizasyonu , hipertansiyon öyküsü , sigara anamnezi arasında anlamlı ilişki bulunmadı (Tablo 3,4,5). Diabetes mellitus arasında anlamlı olmayan pozitif korelasyon bulundu (p = 0.66, p=0.17) (Tablo 6) Yaş ile sağ veya sol karotis arter intima –media kalınlıkları arasında anlamlı olmayan zayıf derecede pozitif korelasyon bulundu (p=0.11, p=0.23). Hipertansiyon ile sağ veya sol karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki bulunmadı. MI’nün lokalizasyonu ile sağ ve sol karotis arter intima –media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki bulunmadı. (p=0.47, p=0.34). 57 DOPPLER SAG SOL r p r p YAŞ ,274 ,117 ,211 ,231 WBC -,126 ,479 -,132 ,457 MPV -,013 ,941 -,059 ,740 TKOL ,210 ,234 ,204 ,248 TRİG ,306 ,078 ,321 ,064 CKMB ,014 ,938 -,045 ,799 LDH ,141 ,427 ,095 ,592 sCRP ,473 ,005** ,130 ,464 ADMA -,042 ,814 -,129 ,468 NO ,207 ,241 ,266 ,128 EF -,302 ,083 -,398 ,020* Damar sayısı ,339 ,050* ,362 ,036* Sol doppler ,686 ,000*** - - Tablo-1 Sağ karotis arter IMT ile sCRP arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardır.r=0,47 Sağ karotis arter IMT ile tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardır.r=0,33 Sağ karotis arter IMT ile sol karotis arter IMT arasında orta derecede pozitif korelasyon vardır.r=0,68 Sol karotis arter IMT ile EF arasında zayıf derecede negatif korelasyon vardır.r=-0,39 Sol karotis arter IMT ile tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardır.r=0,36 58 Erkek DOPPLER Kadın Ortalama SS Ortalama SS p ,886 ,252 ,950 ,389 ,878 ,893 ,246 ,833 ,163 ,775 Sağkarotisintimamedia kalınlığı Solkarotisintimamedia kalınlığı Tablo-2 Erkek ve kadın hastalarda karotis arter intma-media kalınlıkları arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). SIGARA hayır evet DOPPLE R Ortalama SS Ortalama SS p Sağ ,980 ,297 ,863 ,263 ,262 Sol ,930 ,200 ,862 ,246 ,450 Tablo-3 Sigara kullanımı ile sağ ve sol karotis arter intima mrdia kalınlıkları arasında anlamlı ilişki yoktu (p>0.05). MI bölgesi DOPPLER Sağ anterior inferior İNF+SVMI diğer Ort SS Ort SS Ort SS Ort SS p ,988 ,314 ,81 ,260 ,963 ,160 ,875 ,427 ,472 ,213 ,925 ,249 ,850 ,191 ,340 4 Sol ,988 ,259 ,80 7 Tablo-4 59 MI lokalizasyonu ile sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki yoktu (p>0.05). HT YOK DOPPLE R Ortalama VAR SS Ortalama SS p Sağ ,856 ,244 1,057 ,346 ,083 Sol ,844 ,187 1,029 ,340 ,061 Tablo-5 HT varlığı ile her iki karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p>0.05). DM YOK DOPPLE R Ortalama VAR SS Ortalama SS p Sağ ,857 ,244 1,083 ,354 ,066 Sol ,839 ,193 1,083 ,313 ,017* Tablo-6 DM ile sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0.06, p=0.01). İnvaziv girişim DOPPLER YOK VAR Ortalama SS Ortalama SS p Sağ ,845 ,273 ,922 ,278 ,457 Sol ,818 ,227 ,913 ,234 ,273 Tablo-7 İnvaziv girişim ile her iki karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p>0.05). 60 Komplikasyon DOPPLER YOK VAR Ortalama SS Ortalama SS p Sağ ,900 ,301 ,888 ,181 ,912 Sol ,854 ,221 ,975 ,260 ,203 Tablo-8 Komplikasyon gelişimi ile her iki karotis arter intima media kalınlıkları arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p>0.05). Diğer DOPPLE R LV SİS BOZ Ortalama SS Ortalama SS p Sağ ,886 ,367 ,900 ,259 ,907 Sol ,871 ,330 ,885 ,213 ,898 Tablo-9 LV sistolik fonksiyon bozukluğu ile heriki karotis arter intima-mrdia kalınlıları arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p>0.05). 61 İRDELEME Karotis arter intima media kalınlığı ve plakların US ile saptanması koroner ateroskleroz için yaygın olarak kullanılan non –invaziv verilerdir (122). Epidemiyolojik ve kesitsel çalışmalarda intima-media kalınlığının koroner risk faktörleri ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir ve halen lipid düşürücü ve antihipertansif tedavi esnasında aterosklerozun progresyon / regresyonunun ölçümünde primer değişken olarak kullanılmaktadır (122). Karotid arter intima ve medianın kombine kalınlığı kardiyovasküler hastalıkların prevalansı ile ilişkilidir (6). Artmış karotis arter intima-media kalınlığı ile yeni miyokard infarktüsü veya inme arsında ilişki olduğunu gösteren sadece birkaç tane çalışma vardır (6). O’Leary ve ark. 1996 yılında yaptıkları bir çalışmada common karotid arter ve internal kartotis arter intima media kalınlıklarının kombine olarak ölçümesinin her hangi birinin tek başına kullanılmasından daha fazla kardiyovasküler hastalık prevalansı ve geleneksel risk faktörleri ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir (6). 1999 yılında yaptıkları bir çalışmada ise ;daha önceden kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan 65 yaş üstü hastalarda karotis arter intima media kalınlığı ile yeni miyokard infarktüsü ve inme gelişimi arasında ilişki olduğunu göstermişlerdir (6). karotis intima media kalınlığı ile kardiyovasküler risk arasındaki ilişki en az geleneksel risk faktörleri kadar kuvvetli bulunmuştur (6). Karotis arter intima media kalınlığı ile kardiyovasküler hastalık insidansı arasında olası ilişkiyi araştıran başka çalışmalar da mevcuttur (123,124). Bu çalışmalardan üçü kommon karotis arterdeki ölçümleri kullanarak sonuçlarını yayınlamışlardır.Salonen ve Salonen 1257 orta yaş grubu sağlıklı bireyde yapmış olduğu çalışmada common karotis arter intima media kalınlığı ile kardiyak olaylar arasında ilişki olduğunu göstermişlerdir.Bu çalışmada hastalar bir yıl süre ile takip edilmiş ve toplam 24 kardiyovasküler olay gözlenmiştir (123). .Ayrıca bu çalışmada AMI riskinin tahmininde karotid arterdeki plakların intima media kalınlığından daha iyi olduğu gösterilmiştir (123). Karotis aterosklerozun semikantitatif olarak değerlendirilmesi yada intima-media kalınlığının ultrasonografik olarak ölçümü asemptomatik bireylerde mütakip kardiyovasküler olaylarla ve iskemik inme ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Rotterdam Elderly Study 55 yaş ve üzeri 7983 vaka ile yapılan tek merkezli prospektif bir çalışmadır. Karotis arter intima media kalınlığı ile miyokard infarktüsü ve inme riski arasında ilişki göstermiştir (125). Simons ve ark. kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı yada belirgin kardiyovasküler risk faktörü olan 577 hastada karotis intima media kalınlığı ile kardiyovasküler riskin derecesi arasındaki ilişkiyi araştırmış. İntima media kalınlığının artmış kardiyovasküler riskin markırı olduğunu göstermiştir (1). 62 Artmış İntima media kalınlığının kardiyovasküler risk faktörlerinin ve kardiyovasküler hastalıkların varlığı ve gelecekteki artmış miyokard infarktüsü ve inme gelişimi riski ile ilişkili olduğuna dair artan kanıtlar vardır (2,126). İntima media kalınlığı ile risk skorları arasında pozitif bir ilişki ayrıca British Heart Study, Framingham ve EPOZ risk skorları tarafından da gösterilmiştir (127-129). Karotis intima media kalınlığı ile anjiografideki koroner ateroskleroz arasındaki korelasyon için çelişen sonuçlar sunulmuştur. Bir çalışma kuvvetli ilişki bulurken bir diğeri koroner arter hastalığının ağırlığı ile karotis intima media kalınlığı arasında sadece çok zayıf bir korelasyon olduğunu göstermiştir (130,131). Bunun yanında makroskobik olarak görülen karotis ateroskleroz koroner aterosklerozla ilişkili bulunmuştur (132-133). Bu sonuçlar göstermektedir ki karotis arter intima media kalınlığı karotis plaklardan daha az sensitif değişkenlerdir. Koroner arter hastalığı olan olgularda periferal arterlerdeki vasküler değişikliklerin prognostik önemine dair yayınlanmış çok az sayıda klinik çalışma mevcuttur. C.Held ve ark.2001 yılında 809 stabil angina pektorisli hastada karotis ve femoral arter intima-media kalınlıklarının ve plaklarının prognostik önemini araştırdıkları bir çalışma yayınlamışlardır. Bu çalışmada korotis ve femoral arterlerdeki vasküler değişikliklerin prognostik anlamı olduğu gösterilmiştir. Karotis arter intima-media kalınlığı ateroskleroz için en sık kullanılan değişkendir. Ancak bu çalışmada kardiyovasküler olayların zayıf bir prediktörü olduğu gösterilmiştir. Karotis ve femoral arterlerdeki plakların ölçümü stabil angina pektorisli hastalarda kardiyovasküler prognozun en iyi belirteci olduğu vurgulanmıştır (122). Biz çalışmamızda MI geçiren hastalarda karotis arter intima media kalınlığının erken prognozla ilişkisi olup olmadığını araştırdık. Prognostik göstergeler olarak aldığımız ölüm, reenfarktüs arasında anlamlı bir ilişki görülmezken, kalp yetmezliği gelişimi ve tutulan damar sayısı ile karotis arter intima media kalınlığı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon bulduk. Bunun nedeni vaka sayımızın azlığı olabilir. Ancak bizim bulgularımız da C.Held ve ark.’nın çalışmasını desteklemektedir. Sonuç olarak; periferal arterlerin US ile değerlendirilmesi aterosklerozun non invaziv ölçümünde umut verici bir teknik olarak geliştirilmiştir. Karotis arter intima-media kalınlığının koroner risk faktörleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak kardiyovasküler prognozun tahmininde zayıf prediktördür. 63 SONUÇ 1.Sol karotis arter intima-media kalınlığı ile EF arasında zayıf derecede negatif korelasyon (r= -0.39) , tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon (r=0.36) bulunmuştur. 2.Sağ karotis arter intima-media kalınlığı ile EF arasında zayıf derecede negatif korelasyon (r=-0.30), tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon (r=0.33) bulunmuştur. Sonuç olarak; karotis arter intima-media kalınlığının US ile tayini MI sonrası erken prognozun tahmininde zayıf prediktif değere sahip olduğunu saptadık. Ancak vaka sayımızın azlığı nedeniyle bu konuda daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. 64 ÖZET Ateroskleroz, muskuler arterlerin yavaş seyreden progresif bir hastalığıdır. Klinik etkilerini temel olarak orta ve büyük çaplı muskuler arterler (karotis, koroner, basiller ve vertebral arterler) ve alt ekstremitenin iliyak, süperficial ve femoral arterlerinde gösterir. Karotis arter intima-media kalınlığı ve plakların US ile ölçümü aterosklerozun tayininde kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalar karotis intima-media kalınlığının koroner aterosklerozun tahmininde bir ön belirteç olduğunu göstermiştir. Biz çalışmamızda karotis arter intima-media kalınlığının MI geçiren hastalarda erken prognozla ilişkisi olup olmadığını araştırdık. Çalışmamıza Temmuz 2004-Aralık 2004 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi koroner yoğun bakım ünitesine akut miyokard infarktüsü tanısıyla yatırılan, 28’i erkek, 6’sı kadın toplam 34 hastayı dahil ettik. Hastaların yaş ortalaması 54.97 olarak saptadık. Karotis intimamedia kalınlığı ultrasonografik olarak ölçüldü. Sağ ve sol karotis intima-media kalınlıkları ile prognostik göstergeler olarak aldığımız sol ventrikül EF arasında zayıf derecede negetif korelasyon, tutulan damar sayısı arasında zayıf derecede pozitif korelasyon saptadık. Sonuç olarak; karotis intima-media kalınlığının ateroskleroz için güçlü bir prediktif faktör olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Ayrıca koroner ateroskleroz ve MI ile IMT arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar da mevcuttur. Biz çalışmamızda IMT’ın MI sonrası erken prognozun tahmininde zayıf prediktif değere sahip olduğunu gördük. 65 SUMMARY Atherosclerosis, a generic term for thickening and hardening of the muscular artenial walls that shows clinical effects mainly at middle and larger arteies (carotis, coronary, basillar and vertebral arteries) and iliac, superficial and femoral artires of lower extremity. Ultrasonographic assessment of intima-media thickness and plaques in carotid artery is used to predict coronary atherosclerosis. The studies made up to now showed that intima-media thickness of carotid arteries is a marker to predict coronary atherosclerosis. We searched if there is a relationship between intima-media thickness of carotid artery and early prognosis in patients with MI. We included 34 patients ( 28 of mail and 6 of femail) who were hospitalized in coronary condensity unit with diagnosis of acute myocardial infarction in our study. We found the mean age of patients 54.97. Ultrasonographic assessment of intima-media thickness of karotid artery was evaluated. There was a weak degree negative correlation between left vantricular function and intima-media thickness of left and right carotid arteries. And a weak degree possitive correlation between number of coronary arteries effected and left and right carotid arteries. (We take the left vantriculer function and number of coronary arteries that are effected as prognostic indicators). İn conclution; There are studies which show that intima-media thickness of carotid arteries is a predictive marker of atherosclerosis. In addition ; there are studies showing the relation between IMT and atherosclerosis of coronary arteries and myocardial infarction. In our study we saw that IMT is aweak marker to predict early prognosis after myocardial infarction. 66 KAYNAKLAR 1.Simons et al..Common Carotid İntima-Media Thickness and Arterial Stiffness, and Vascular Risk.Circulation August 31, 1999;951-57. 2.Salonen R, Tervahauta M, Salonen JT et al.Ultrasonographic manifestations of common carotid atherosclerosis in elderly Finnish men: prevalence and associations with cardiovascular Diseases and risk factors.Arterioscler Thromb. 1994;14:1631-40 3.Bots ML, Hofman A, Grobbee DE. Common carotid intima-media thickness and lower extremity arterial atherosclerosis: the Rotterdam Study. Arterioscler Thromb. 1994;14;1885-91. 4.Grobbee DE, Bots ML. Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalied atherosclerosis. J İntern Med. 1994;236:553-567. 5.Bonithon-Kopp C. Prevalence of and risk factors for intima-media thickening:aliterature review. In: Touboul P-J, Crouse III JR,edtors.Intima-media thickness and atherosclerosis. Predicting the risk? New York: Parthenon Publishing Group, 1997, pp.27-44. 6.O’Leary DH et al. Carotid artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. New Engl J Med 1999;340:14-22. 7.Mc Gill,H.C. The Geographic Pathology of Atherosclerosis. Ann. NY Acad.Sci. 1968;149:923-7. 8.Ger JC. Mc Gill HC AND Strong JP: The Fine Structure of Human atherosclerotic lesions. Am J Pathol.1961;36:263-87. 9.Stary HC: Evolution of atherosclerotic plaques in the coronary arteries of young adults. Arteriosclerosis.1989;3:471-78. 10.Mc Gill HC: Persistent problems in the pathogenesis of atherosclerosis. Arteriosclerosis.1984;4:443-51. 11.Tsukada T, Rosenfeld M: Immunocytochemical analysis of cellular components in atherosclerotic lesions. Arteriosclerosis.1986; 6:601-13. 12.Ross R, Wight TN: Human Atherosclerosis. Am J. Pathol.1984;114:79-93. 13.Textbook of Kardiovascular Medicine.Ed: Eric JT. 2nd ed.Lippincott,2005:pp 5-6. 14.Glagov S and Ozoa A: Significance of the relatively low incidence of atherosclerosis in pulmonary, renal and mesenteric arteries. Ann. N.Y. Acad.Sci.1968;149:940-55 15.Gimbrone MA Jr. Vascular endothelium, hemodynamic forces, and atherogenesis. Am J Pathol 1999:155:1-5. 16.Von Rokitansky C: Amanual of Pathological Anatomy, translated by Day GE. Vol 4 London. The Syndenham society pp 1765-80. 67 17.Ross R: Atherosclerosis-A problem of the biology of arterial wall cells and their interaction with bload components. Arteriosclerosis.1981;1:298-311. 18.Duguid JB: Thrombosis as a factor in the pathogenesis of coronary atherosclerosis, J. Pathol. Bacteriol.1984;58:207-14. 19.Benditt EP and Benditt JM: Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques Proc. Natl. Acad. Sci.USA.1973;70:1753-6. 20.Leary T: The genesis of atherosclerosis. Arch. Pathol.1972;32:507-17. 21.Parthasaty S, Qunin M et al: Oxilative modification of beta very low dansity lipoprotein. Arteriosclerosis.1989; 9:398-404. 22.Nathan CF, Murray HN: Current Concepts. N. Engl. J. Med.1984;303:602-8. 23.Cathcart MK, Morel DM: Monocytes and neutrophils oxidize low-dasity lipoprotein making it cytotoxic. J. Leukoc. Biol.1985;38:341-50. 24.Ross R, Masuda J et al: Localization of PDGF-B protein in macrophages in all phases of atherogenesis. Science.1990; 248:1009-12. 25.Stemerman MB and Ross R: Experimental arteriosclerosis: Fibrous plaque formation J. Exp. Med.1972;136:769-89. 26.Harker LA, Ross R: Homocystein induced arteriosclerosis. J.Clin. İnvest.1976; 58:731-41. 27.Libby P, Warner S: Production of platelet-derived growth factor-like mitoge by smooth muscle cells from human atheroma. N.Engl. J.Med.1988;31:1493-8. 28.Lipid Research Clinics Program. JAMA .1983;251:351. 29.Lipid Research Clinics Program. JAMA 1983;251:365. 30.Carew T, Schwenke DC: Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect. Proc. Nat. Acad.Sci.1987; 84:7725-9. 31.Kita T, Nagano Y et al: An animal model for familial hypercholestrolemia. Proc. Natl. Acad. Sci.1987;84:5928-31. 32.Gök H. Klinik Kardiyoloji.1. baskı Nobel Kitabevi LTD ŞTİ;1996:ss 97-171. 33.Kozan Ö. Akut Koroner Sendromlar El Kitabı. MI Klubü.Erciyes Üniversitesi Yayınları. 2002:ss 9-198. 34.Kültürsay H. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Korunma. Argos İletişim. 2001: ss1-61. 35.Enar R.. Akut Myokard İnfarktüsü Trombolitik Tedavi. Tatlıdil Matbaacılık 1998: ss11-69. 36.Schewenke DC, Carew TE. İnitiation of atherosclerotic lesion in cholesterol fed rabbits. Arteriosclerosis 1989;9:908-918. 37.Libby P, Warner SJ, Saloman RN, Brinyi LK.Production of platelet derived growth mitogen by smooth muscle cells from human atheroma. NEJM 1988;318:1493-1498. 68 factor like 38.Farugi RM, Di Corleto PE. Mechanisms of monocyte recruitment accumulation. BHJ 1993;69:19-29 39.Larsson PT, Wallen NH, Hjendahl P.Norepinephrine induced human platelet activation in vivo is only partly counteracted by aspirin. Circulation 1994;89:1951. 40.Farb A, Burke AP, Tang AL, et al.Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. Afrequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996;93:1354-1363. 41.Vallace P. Vasculer endothelium, its physiology and pathophysiology.In:Weatherall DJ et al.Oxford Textbook of Medicine, 3rd ed.Oxford Medical Publications 1996;2:2295-2300. 42.Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis-an update. NEJM 1986;314:488. 43.Grignani G, Soffiantino F. Platelet activation by emotional stres in patients with coronary artery disease. Circulation 1991;83(suppl II):128. 44.Fuster V,Chesebro JH,Frye RL. Platelet survival and devolopment in coronary artery disease in young adult. Effects of cigarette smoking, strong family history and Medical therapy. Circulation 1981;63:546. 45.Salonen JT, Yla Herthula S, Ymamato R. Autoantibody against oxidized LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet 1996;348(suppl I):4-7. 46.Celermajer DS. Endothelial dysfunction: Does it matter? Is it reversible? Am Coll Cardiol 1997;30:325-333. 47.Hillis GS, Flapan AD. Cell adhesion molecules in cardiovascular disease :a clinical prespective. Heart 1998;79:429-431. 48.Libby P. Molecular bases of acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844- 2850. 49.Stein PD, Hamid MS, Shivkumar K, Davis TP, Khaja F, Henry JW. Effects of cyclic flexion of coronary arteries on progression of atherosclerosis. Am J Cardiol 1994;73:431-437. 50.Small DM.George Lyman Duff Memorial Lecture. Progression and regression of atherosclerotic lesions. Insights from lipid physical biochemistry. Arteriosclerosis 1988;8:103-129. 51.Alderman EL, Corley SD, Fisher CD, Chaitman BR, Faxon DP. Five year angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS). CASS Participating investigators and staff.. J Am Coll Cardiol 1993;22:1141-1154. 52.Hawkins RI. Smoking, platelets and thrombosis. Nature 1972;236:450-452. 53.Brezinski DA, Tofler GH, Muller JE, Pohjola-Sintonen S, Willich SN, Schafer AI. in platelet aggregability. Association with assumption of the upright Morning increase posture.Circulation 1990;78:35-40. 54.Ridker PM, Manson JE, Muller JE, Buring JE, Hennekens CH. Circadian variation of acute myokardial infarction and the effect of low-dose aspirin in a randomized trial of physicians. Circulation 1990;82:897-902. 55.Constantidines P. Plague fissures in human coronary thrombosis. J Atheroscler Res 69 1966;6:1-17. 56.Johnson Tidey RR, McGregor JL, Taylor PR, Poston RN. Increase in the adhesion in endothelium overlying atherosclerotic plagues Am J Pathol 1994;144:952-961. 57.Ambrose JA, Hjemdahl Monsen C, Borrico S, Sherman W, Cohen M, Gorlin R, and qualitative effects of intracoronary streptokinase in molecule P-select Fuster V. Quantitative unstable angina and non-Q wave infarction.J Am Coll Cardiol 1987;9:1156_1165. 58.Topol EJ,Nicklas JM, Kander NH, Walten JA, Ellis SG, Gorman L, Pitt B. Coronary revascularization after antravenous tissue plasminogen activator for unstable angina randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Cardiol pectoris: results of a 1988;62:368-371. 59.Ambrose JA, Hjemdahl Monsen CE. Arteriographic anatomy and mechanisms of myokardial ischemia in unstable angina.Am J Coll Cardiol 1987;9:1397-1402. 60.Serneri GG, Abbate R, Gori AM, Attanasio M, Martini F, Giusti B. Transient intermittent lymphocyte activation is responsible for the instability of angina. Circulation 1992;86:790-797. 61.Braunwald E.Unstable angina. A classification. Circulation 1989;80:410. 62.Hamm CW. The prognostic value of serum Troponin T in unstable angina NEJM 63.Theroux P. Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina. NEJM 1992;327:146. 1988;319:1105. 64.Freeman MR. Thorombolysis in unstable angina:randomized double-blind trial of tPA and placebo. Circulation 1992;85:150. 65.Khan MG, Topol EJ, Saksena S, Goodwin JF. Kalp Hastalıkları Tanı ve Tedavisi: Pratik Bir Yaklaşım. Turgut Yayıncılık 1997:1-113. 66.Öztürk E, Hatemi H. Kardioloji. Yüce Yayım. 1998:ss242-275. 67.Kozan Ö. Unstable anginada yeni yaklaşımlar 2000 semineri. MI Klübü. Circulation. 68.Chung EK, Tighe DA. Kardiyovasküler Hastalıklar El Kitabı. Blackwell Science & 1993;88:2045 CSA Ltd Şti. 1996:ss 48-131. 69.Kozan Ö, Öngen Z, Okay T. Unstable anginada yeni yaklaşımlar semineri MI Klübü 2000:ss 4. 70.The EPILOG Investigators : Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low during percutaneous coronary revascularization. NEJM 1997;336:1686- 1696. 71.The EPIC Investigators: Use of monoclonal antibody directed against the platelet receptor in high risk coronary angioplasty. NEJM 1994;330:956- dose heparin glycoprotein IIb/IIIa 961. 72.Theroux P,Waters D, Qui S. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-2048. 73.Aksöyek S.Karasız Angina Pektoriste Tedavi. Türkiye Klinikleri Journal of Cardiol (Koroner Arter Hastalıkları Özel Sayısı) 2000;13:31-40. 70 74.Bazzoni O, Paviotti CE, Tajer D. ECLA3 : Clinical predictors of hospital prognosis in unstable angina. Circulation 1993;88(I):608. 75.White HD. Angioplasty versus by-pass surgery.Lancet 1995;346:1174-76. 76.Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P. Effects of coronary by-pass graft surgery on survival. Overview of 10- year results from rabdomized trials by the Coronary Artery By-pass Graft Surgery Trialists Colloboration. Lancet 1994;344:563-570. 77.Serruiy PW, De Jaegere P, Kiemeneji F.A comparison of balloon-expandable-stent balloon angioplast in patients with coronary artery disease. NEJM implantation with 1994;331:489-495. 78.Gibson RS. Clinical, functional and angiographic distinctions between Q-wave and myocardial infarction : Evidence of spontaneus reperfusion and non-Q wave implications for intervention trials. Circulation 1987;75(6pt2):V128-V138. 79.Entman ML, Ballantyne CM. Inflammation in acute coronary syndromes. Circulation 1993;88:800- 803. 80.Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell. Science 1973;180:1332. 81.Pick RA, Glover MU, Vieweg WVR. Myocardial infarction in a young woman with isolated coronary arteritis. Chest 1982;82:378. 82.Harrison DC.Nonatherosclerotic coronary disease. In Fuster V, Roos R and Topol EJ. and coronary arter disease. Philadelphia, Lippincot-Raven. 1996;757- Atherosclerosis 772. 83.Fallon JT. Pathology of myocardial infarction and reperfusion. In Fuster V, Ross R, Topol EJ. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia Lippincott- Raven 1996;791-796. 84.Rentrop KP. Restoration of anterograde flow in acute myocardial infarction: The first 15 years. J Am Coll Cardiol 1995;25:15. 85.Dewood MA, Spores J, Notske RN. Prevalance of total coronary artery occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. NEJM 1980;303:897. 86.Cortese D, Viggiano RW. The luns in acute myocardial infarction. In Gersh BJ and Rahimtoola SH: Acute myocardial infarction. New York, Esevier 1991;ss 39. 87.Bain RJ, Fox JP, Jagger J. Serum cortisol levels predict infarct size and patient mortality. Int J Cardiol 1992;37:145. 88.Taegtmeyer H. Metabolic support of the post ischaemic heart. Lancet 1995;354:1552 89.Opie LH. Glucose and the metabolism of ischaemic myocardium. Lancet 1995;345:1520. 90.Ceremuzynski L. Hormonal and metabolic reactions evoked by acute myocardial 1981;48:767. 71 infarction. Circ Res 91.Tomoda H. Atrial natriuretic peptide in acute myocardial myocardial infarction. Am J Cardiol 1988;62:1122. 92.Morita E, Yause H, Yoshimura M. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1993;88:82-91. 93.Topol EJ, Van de Werf F. Acute myocardial infarction. Topol EJ (ed) : Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, Lippinco-Raven Publishers 1997;422-425. 94.Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In Braunwald E, ed. Heart textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia, WB Saunders Co Ltd. disease: A 1997;1184-1288. 95.Hill JA, Pepine CS. Silent myocardial ischemia. Annu Rev Med 1988;39:213-219. 96.Rude RE, Poole WK, Muller JE. Electrocardiographic and clinical criteria for recognition of acute myokardial infarction based on analysis of 3697 patient. Am J Cardiol 1983;52:936. 97.Robalino BD, Whitlow PL, Underwood DA. Electrocardiographic manifestations of right ventricular infarction. Am Heart J 1989;118:138. 98.Kulbertus HE. Right ventricular infarction. In Julion D and Braunwald E: Management of acute myocardial infarction. London WB Saunders 1994;331. 99.Wellens HJJ. Right ventricular infarction. NEJM 1993;328:1036. 100.Mair J, Morandell D, Genser N. Equivalant early sensitivities of myoglobin, creatine mass, creatine kinase isoform ratios and cardiac troponins I and T for kinase MB acute myocardial infarction. Clin Chem 1995;41:1266. 101.Ohman EM, Casey C, Bengston JR. Early detection of acute myocardial infarction. Br Heart J 1990;63:335. 102.Marshall T, Williams J, Williams KM. Electrophoresis of serum enzymes and proeins following acute myocardial infarction. J Chromatogr 1991;569:323. 103.Weston CFM, Penny WJ, Julian DG. On behalf of the British Heart Foundation Guidlines for the early management of patients with myocardial Working Group. infarction. BMJ 1994;308:767. 104.Yusuf S, Wittes J, Probstfield J. Evaluating effects of Treatment in subgroups of patients within a clinical trial: the case of non-Q wave myocardial infarction and beta blockers. Am J Cardiol 1990;66:220. 105.Ridker PM, Hebert PR, Fuster V. Are both aspirin and heparin justified as adjuncts to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction? Lancet 1993;342:1574. 106.Campbell RWF. Arhytmias. In Julian D and Braunwald E. Management of acute myocardial infarction. London WB Saunders 1994;223. 107.Galve E, Garcia Del Castillo H, Evangelista A. Pericardial effusion in course of infarction: Incidence, natural history and clinical relevance. Circulation 72 1986;73:294. myocardial 108.Katus H, Scheffold T, Remppis A. Proteins of the Troponin complex. Lab Med 1992;23:311. 109.Hamm C, Ravkilde J, Gerhard W. The prognostic value of serum Troponin in unstable angina. NEJM 1992;327:146. 110.Karlson FA, Roxin LE, Venge P, Wibell L. Evaluation of urinary myoglobin assay test for myocardial infarction. Scand J Clin Lab Invest 1978;38(8):717-721. 111.İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Süleymanlar G. Temel İç Hastalıkları. Güneş Kitabevi 1996;ss 322-340. 112.ACC/AHA Task Force Report: Guidlines for clinical imaging. J Am Coll Cardiol 1995;25:521. 113.Tice FD, Kisslo J. Echocardiographic assessment and monitoring of the patient with myocardial infarction: Acute Coronary Care. St Louis, Mosby. Year Book acute 1994;489. 114.Noble RJ. Myocardial infarction with hypotension. Chest 1991;99:1012. 115.Califf RM, Bengtson JR. Cardiogenic shock. NEJM 1994;330:1724. 116.Reeder GS. Identification and Treatment of complications of myocardial infarction. Lancet 1995;70:880. 117.Hochman JS, Gersh BJ. Acute myocardial infarction complications.In Topol EJ.Ed. cardiovascular medicine. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers Textbook of 1997;437-480. 118.Chiche P, Baligadoo SJ, Derrida JP. A randomized trial of prolonged nitroglycerin infusion in acute myocardial infarction. Circulation 1979;60:165. 119.Awan NA, Amsterdam EA, Vera Z. Reduction of ischemic injury by sublingual nitroglycerin in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1976;53:761- 765. 120.Terrin ML, Williams DO, Kleiman NS. Two and three-year results of the myocardial infarction (TIMI) phase II clinical trial. J Am Coll Cardiol trombolysis in 1993;22:1763. 121.Reeder GS, Gersh BJ. Modern management of acute myocardial infarction. Curr Probl Cardiol 1996;21:585-668. 122.Held C, Hjemdahl P, Eriksson S.V . Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris. Europan Heart Journal 2001;22:62-72. 123.Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991;11:1245-9. 124. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, et al. The role of carotid artery intima-media predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998;128:262-9. 73 thickness in 125. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE. Common carotid thickness and risk of stroke and myokardial infarction:the Rotterdam intima –media Study. Circulation 1997;96:1432- 7. 126.Hirai T, Sasayama S, Kawasaki T, Yagi S. Stiffness of systemic arteries in patients myokardial infarction: a non invasive method to predict severity of coronary with atherosclerosis. Circulation. 1989;80:78-86. 127.Geroulakos G, O’Gorman D,Nicolaides A, Sheridan D, Elkeles R, Shaper AG. Carotid intima- media thickness: correlation with the British Regional Heart Study risk score.J Int Med.1994;235:431-433. 128.Gariepy J, Salomon J ,Denarie N , Laskri F, Megnien JL, Levenson J, Simon A. Sex and topographic differences in associations between large-artery wall thickness and coronary risk profile in a French working cohort: the AXA Study . Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998;18:584-590. 129.Bots ML, Hoes AW, Hofman A, Witterman JC, Grobbee DE. Crpossectionally assessed carotid intima-media thickness relates to long-term risk stroke, coronary heart disease and death as estimated by avaliable risk funktions. J Intern Med. 1999;245:269-276. 130. Adams MR, Nakagomi A, Keech A et al. Carotid intima-media thickness in only weakly correlated with the extend and severity of coronary artery disease. Circulation 95;92:2127-34. 131. Wofford JL, Kahl FR, Howard GR, McKinney WM, Toole JF, Crouse III JR. Relation ofextend of extracranial carotid artery atherosclerosis as measured by B-mode ultrasound to the extent of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb 91;11:1786-94. 132. Mathur KS, Kashyap SK, Kumar V. Correlation of the extent and severity of coronary and cerebral arteries. Circulation 63;27:929-34. 74 atherosclerosis in the
