Akciğer Kanserinde Kemoterapi - İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri
TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II
l Sindirim
l Akciğer
Sistemi Hastalıkları
Kanserine Güncel Yaklaşım
Sempozyum Dizisi No:58 l Kasım 2007; s. 175-178
Akciğer Kanserlerinde Kemoterapi
Doç. Dr. Gökhan Demir
Akciğer kanserleri ülkemizde de 100.000’de 15.78’lik oranı ile görülme sıklığı en fazla olan kanser türüdür. Erkeklerde en sık görülen kanser olan akciğer kanserinin sıklığı
kadınlarda da giderek artmaktadır. On yıllık dönemde erkeklerde % 14.3’lük artışa karşılık,
kadınlarda % 81 artış saptanmıştır.
Akciğer kanserinde kemoterapi uygulamalarını tartışmadan önce genel prensiplerden
söz etmek faydalı olacaktır. Akciğer kanserinde kemoterapi
1- Erken evre hastalıkta operasyon sonrası nüks riskini azaltmak amacı ile (adjuvan)
2- Lokal ileri hastalıkta operabiliteyi arttırmak için operasyon öncesi (neoadjuvan)
veya radyoterapi ile birlikte (eşzamanlı)
3- İleri evre hastalıkta palyasyon amaçlı (palyatif) uygulanabilir.
Tedavide sıklıkla kullanılan ajanlar etki mekanizmaları ve toksisteleri
aşağıdaki gibidir.
1- Ağır Metaller:
Cisplatin: Akciğer kanseri (küçük hücreli ve küçük hücreli dışı), mesane kanser, over
kanseri, germ hücreli kanserlerin tedavisnde kullanılır. Ağır metal alkilleyicidir. DNA,
RNA ve proteinlere kovalent bağlanır. Trans izomerinin antitümör aktivitesi yoktur.
Kümülatif renal toksiste en sık toksistesidir. Mutlaka uygulanmadan önce renal
fonkisyonların ölçülmesi ve yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Hipokalemi ve hipopotasemiye yol açabilir.
200mg/m2 kümülatif dozdan itibaren sensoryel periferik nöropati yapar. 400mg/m2 kümülatif dozda bu yan etki doz kısıtlayıcı hale gelir. Ototoksiste yol açabilir. Şiddetli bulantı,
175
Doç. Dr. Gökhan Demir
kusmaya yol açan kemoterapi ajanlarındandır.
Karboplatin: Ağır metal alkilleyicidir. DNA, RNA ve proteinlere kovalent bağlanır.
Etki mekanizması sisplatine benzer ancak yan etki profili farklıdır. Böbrek yetmezliği
olan hastalarda sisplatin yerine seçilebilir. Dozu Calvert formülü ile AUC (“area under the
curve”) yardımıyla hesaplanır (total doz=hedef AUC X (GFRX25)). Doz kısıtlatıcı toksisitesi kemik iliği inhibisyonudur.
2- Antimetabolitler: Hücre büyümesi ve replikasyonu için gerkli moleküllerin ya
yapısal anloglarıdır ya da bu moleküllerin sentazi için gerekli enzimler üzerine etki gösterirler. Etkilerini en fazla S-fazındaki hücreler gösteririler (faz spesifik).
Gemsitabin: Pankreas, mesane ve akciğer kanseri tedavisinde kullanılır. İfluorodeoksisitidin yapısındadır. Yalancı metabolit oarak DNA yapısına girerek sentezi bozar
aynı zamanda ribonukleotid reduktaz ve timidin kinaz enzimlerini inhibe ederek etkisini
gösteriri, DNA tamirini de engeller. Deride döküntü ve hemolitik üremik sendroma yol
açabilir.
3- Mitoz Üzerine Etkili Ajanlar:
Mitototik iğcik üzerine etkili olan ajanlar hücer bölünmesinin M fazı üzerinde inhibitör
etki gösterirler. Vinka alkoloidleri ve taksanlar bu grubun esas üyeleridir.
Paklitaksel: Meme, over, akciğer kanseri ve kaposi sarkomu tedavisinde kullanılır.
Bitki alkoloididir. Mikrotubüllere bağlanarak depolimerizasyonu engellerler. Hipersensitivite reaksiyonuna yol açabilir bu nedenle steroid ile premedikasyon gerekir. Eldivençorap tarzı sensoryel polinöropatiye yol açar.
Dosetaksel: Meme ve akciğer kanseri tedavisinde kullanılır. Semisentetik yapıdadır.
Mikrotubüllere bağlanarak depolimerizasyonu engellerler. Sıvı retansiyonuna ve sonucunda periferik ödem dışında plvera sıvısı ve assit oluşumuna yol açabilir.
Vinblastine: Lenfoma ve germ hücreli kanser tedavisinde kullanılır. Mikrotubüllere bağlanarak oluşumlarını engellerler. DNA’ye bağlı RNA polimerazı inhibe ederler.
Uygulandıktan sonra çene ve boğazda şiddetli ağrıya yol açabilir. Ekstravazasyonu vezikan
etki gösterir.
Vinkristine: Farklı tümörlerin tedavisinde kullanılır. Mikrotubüllere bağlanarak
oluşumlarını engellerler. DNA ye bağlı RNA polimerazı inhibe ederler, doza bağlı periferik
nöropatiye yol açar, kafa çiftleri ve otonom sinirler de tutulabilir.
Vindesin: Akciğer kanserinin tedavisinde kullanılır. Mikrotubüllere bağlanarak oluşumlarını engellerler. DNA ye bağlı RNA polimerazı inhibe ederler.
Vinorelbine: Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ve meme kanserinde etkilidir. Periferik noöropati yapıcı etkisi diğer vinka alkoloidlerine göre çok daha azdır.
4- Topoizomeraz İnhibitörleri:
DNA hücre içinde sıkıca paketlenmiş olarak bulunur “supercoiled” DNA daki bilginin
176
Akciğer Kanserlerinde Kemoterapi
kullanılması için (transkripsiyon, replikasyoni mitoz) önce bu supercoil yapının açılması
ardından da çift sarmal yapının açılması gerekir. Topoizomeraz enzimleri bu süreçten sorumlu enzimlerdir. Topoizomeraz I DNA nın relaksasyonunu sağlar, topoizomeraz II enzimi çift sarmal yapıyı açarak replikasyon çatalı oluşmasına yol açar.
İrinotekan: Kolorektal kanser tedavisinde kullanılır. Topoizomeraz I enzimini bloke
eder. Erken dönemde kolinerjik yapıda olan şiddetli diyareye yol açabilir.
Topotekan: Refrakter over kanseri ve refrakter küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde kullanılır. Topoizomeraz I enzimini bloke eder.
Etoposid: Akciğer kanseri ve germ hücreli kanser tedavisnde kullanılır. Topoizomeraz
II inhibitörüdür. Parenteral ve oral kullanılabilir.
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Kemoterapi Uygulama İlkeleri
1- Adjuvan Kemoterapi: Definitif tedavi (örneğin cerrahi) sonrası hastalığın nüks
riskini azaltmak amacıyla uygulanır. Amaç mikrometastazları yok etmektir.
• Mikro-metastaz: 2 mm’den küçük ancak damarlanmalarını tamamlamış tümör
konglomeratlarıdır.
• Büyüme ve metastaz potansiyelleri vardır.
• Görüntülemeleri mümkün değildir. (CT, MR, PET yeterli değil)
• T2N1M0 operasyon /“de facto”M1
• Cerrahi sonrası ilk 2 yılda nüksler mikrometastazlara bağlıdır.
• Mikro-metastazların kemoterapi yanıtları makro-metastazlarla aynıdır. %20-40
• Amaç mikro-metastazları yok ederek sistemik kontrolü arttırmaktır.
• Tek tümör hücresi ya da sirküle eden tümör hücresi mikro-metastaz değildir.
Adjuvan tedavi çalışmaların sonuçları özetlenecek olursa Evre II ve IIIA da adjuvan kemoterapinin nüks azaltıcı etkisi ve sağkalım yararı gösterilmiştir. Evre IB (T2N0) hastalıkta
adjuvan kemoterapinin sağkalım yararı gösterilememiştir. Tedavi programo olarak platin
içeren rejimler postoperatif 3-4 kez önerilir. Radyoterapi planlanan hastalarda kemoterapi bitiminden sonra radyoterapi önerilir. Yaşlı hastalarda da adjuvan tedavinin yararı
gösterilmiştir. Yinede “yaşlı” ve “pnömonektomili” hastalara adjuvan tedavi önerilirken
daha dikatli olunmalıdır. Tedavi uygun koşullarda verilmeli ve tedavi toksisitesi mutlaka
yakından takip edilmelidir.
2- Neoadjuvan Tedavi: Amaç özelikle lokal ileri hastalıkta hastanın operabilite
şansını arttırmaktır. Lokal ileri hastalığın tanımı şu şekilde yapılabilir.
• Evre IIIA ve IIIB hastaları kapsar T3N1; T4 “herhangi” N; “herhangi” T ve N2
veya N3
• Klinik olarak heterojen seyir gösteren bir gruptur.
• Uzak metastaz yokluğunda malign plevral efüzyon (IIIB) bu gruba girse de evre IV
gibi davranırlar.
177
Doç. Dr. Gökhan Demir
• N2(+) veya N3(+) hastalar en büyük grubu oluştururlar.
• Nodal hastalığın yaygınlığı ve hacmi en önemli prognostik faktörlerden biridir.
• Mikroskopik N2 varsa %25-40 beş yıl sağkalım.
• Makroskopik N2 varsa <%10 beş yıl sağkalım elde edilebilmektedir.
3- Palyatif Kemoterapi: İleri evre hastalıkta şifa sansı olmamasına rağmen tümöre
bağlı semtomları azaltarak hastanın yaşam süresini ve yaşam konforunu arttırmayı hedefleyen tedavilerdir. Palyatif kemoterapide genellikle platin kombinasyonları uygulanmaktadır.
Birinci seri kemoterapi altında progrese olan hastalarda ikinci seri tedavilerin de yararı
gösterilmiştir.
Küçük Hücreli Akciğer Kanserlerinde Kemoterapi uygulama ilkeleri
Tüm akciğer kanseri olgularının kabaca yüzde yirmisini oluşturan küçük hücreli
akciğer kanserlerinde batı toplumlarında sıklık giderek azalmaktadır. Hastalık toraksa
sınırlı ve yaygın olmak üzere iki gruba ayrılarak tedavi planlaması yapılmalıdır. Toraksa
sınırlı hastalıkta temel tedavi yaklaşımını eşzamanlı kemoradyoterapi oluşturur. Kemoterapide genellikle platin etoposid kombinasyonu uygulanmaktadır. İleri evre hastalıkta
ise tedavi sadece palyatif kemoterapidir. Başlangıçta yüksek kemosensitivite gösteren bu
tümörler hızla kullanılan tedaviye direnç geliştirerek tedavi altında progrese olurlar, ileri
evre hastalıkta genellikle sağkalım bir yılın altındadır.
Akciğer Kanserlerinde Biyolojik ve Hedefli Tedavi Yaklaşımları
Tümör hücrelerinin genetik ve moleküler özelliklerinin son yıllarda giderek daha fazla
aydınlatılması hastalığın tedavisinde yeni kuşak ajanları gündeme getirmektedir. Hedefli tedaviler denilen bu tedavi yaklaşımında tümör hücresinde eksprese edilen EGRF “epidermal
büyüme faktörü reseptörü”, VEGF “vasküler endotelyal büyüme faktörü”, gibi moleküller hedeflenmekte ve kullanılan “reseptör tirozin kinaz inhibtörleri” (gefitinib, erlotinib)
veya monoklonal antikorlarla (bevacizumab) bu hedefler vurulmaya çalışılmaktadır. Henüz
erken safhasında olan bu ajanlara hergün yenileri eklenmektedir.
Kaynaklar
1- Depierre ve ark Role of the neoadjuvant chemotherapy, J. Clinical Oncology, 2002, 20, 247
2- The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group, (IALT), Cisplatin based adjuvant
chemotherapy in patients with completely resected nonsmall cell lung cancer NEJM, 350;4, 2004
3- Danesi R ve ark Pharmacogenetics of Anticancer Drug Sensitivity in Non-Small Cell Lung
Cancer Pharmacol Rev 55:57–103, 2003
4- Kato ve ark, A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma
of the lung NEJM, 350, 17, 2004
5- J. P. Pignon, H. Tribodet, G. V. Scagliotti, J. Y. Douillard, F. A. Shepherd, R. J. Stephens, T. Le
Chevalier Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical
trials including 4,584 patients, 2006 ASCO Annual Meeting Proc.. Vol 24, No. 18S
6- C. Pepe, B. Hasan, T. Winton, L. Seymour, J. Pater, R. Livingston, D. Johnson, J. Rigas, K. Ding,
F. Shepherd, G Adjuvant chemotherapy in elderly patients: An analysis of NCI of Canada Clinical
rials Intergroup BR.10. 2006 ASCO Annual Meeting Proc. No. 18S.
178