küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında serum vasküler

advertisement
T. C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
HASTALARINDA SERUM VASKÜLER ENDOTELYAL
BÜYÜME FAKTÖRÜ VE HİPOKSİ İLE İNDÜKLENEN
FAKTÖR 1α DÜZEYLERİNİN PROGNOSTİK VE
PREDİKTİF ÖNEMİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr.Hacı Ahmet ASLANER
KAYSERİ-2015
T. C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
HASTALARINDA SERUM VASKÜLER ENDOTELYAL
BÜYÜME FAKTÖRÜ VE HİPOKSİ İLE İNDÜKLENEN
FAKTÖR 1α DÜZEYLERİNİN PROGNOSTİK VE
PREDİKTİF ÖNEMİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr.Hacı Ahmet ASLANER
Danışman
Doç.Dr.Halit KARACA
KAYSERİ-2015
TEŞEKKÜR
Eğitim hayatım boyunca desteklerini esirgemeyen kendisiyle çalışmaktan onur ve
mutluluk duyduğum saygıdeğer tez hocam Doç. Dr. Halit KARACA ve asistanlık
sürensince yardımlarını ve bilgilerini esirgemeyen Dahiliye Bölümünde beraber
çalıştığım tüm hocalarıma ve çalışma arkadaşlarıma,
Tezimin hazırlanmasında önemli katkıları olan Mikrobiyoloji Anabilim Dalından Sn.
Yard. Doç. Dr. Elife BERK ve Sn. Celil TEKCAN’a
Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan manevi desteğini hep yanımda
hissettiğim sevgili annem Yaşar ASLANER ve babam Mehmet Ali ASLANER’e,
Eğitimim boyunca desteği ve sevgisiyle her zaman yanımda olduğunu hissettiğim
fedakar kayınvalidem Hatice ŞABANOĞLU’na, yeri geldiğinde bir baba yeri
geldiğinde bir dost kadar yakın olan kayınpederim Abdullah ŞABANOĞLU’na,
Çalışmalarım boyunca gösterdiği hoşgörü ve desteği anlatacak kelimeler
bulamadığım sevgili eşim, hayat arkadaşım Dr. Hümeyra ASLANER’e,
Tez yazım sürecinde oyuncak fincanları ile çay-kahve servisi yapan ve sabırla
bekleyen biricik kızım Zeynep Beyza ASLANER’e en yürekten duygularımla,
TEŞEKKÜR EDERİM...
i
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ............................................................................................................ i
KISALTMALAR ....................................................................................................v
TABLOLAR......................................................................................................... vii
GRAFİKLER ...................................................................................................... viii
ŞEKİLLER ........................................................................................................... ix
ÖZET ......................................................................................................................x
ABSTRACT ......................................................................................................... xii
1. GİRİŞ ve AMAÇ .................................................................................................1
2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................2
2.1. AKCİĞER KANSERİ ................................................................................... 2
2.1.1. Epidemiyoloji ......................................................................................... 2
2.1.2. Etyoloji................................................................................................... 3
2.1.2.1. Sigara .............................................................................................. 3
2.1.2.2. Beslenme ......................................................................................... 3
2.1.2.3. Mesleki ve Çevresel Maruziyetler .................................................... 4
2.1.2.4. Genetik ............................................................................................ 4
2.1.2.5. Onkogenlerin aktivasyonu................................................................ 4
2.1.2.6. Tümör Supresör Genler .................................................................... 4
2.1.2.7. Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri................................................... 5
2.1.2.8. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları........................................................ 5
2.1.2.9. Radyoterapi ..................................................................................... 5
ii
2.2. AKCİĞER KANSERİ SINIFLANDIRMA ve PATOLOJİSİ......................... 5
2.2.1. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri .............................................................. 7
2.3. KLİNİK ........................................................................................................ 7
2.4. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR ........................................................ 8
2.5. TANI ............................................................................................................ 9
2.5.1. Akciğer Grafisi ......................................................................................10
2.5.2. Balgam Sitolojisi ...................................................................................10
2.5.3. Flexible Fiberoptik Bronkoskopi............................................................10
2.5.4. Perkütan Transtorasik İğne Biyopsisi .....................................................10
2.5.5. Bilgisayarlı Tomografi (BT) ..................................................................10
2.5.6. Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ......................................................11
2.5.7. Mediastinoskopi ....................................................................................11
2.5.8. Torakotomi ............................................................................................11
2.5.9. Kemik İliği Aspirasyon ve Biyopsisi......................................................12
2.5.10. Kemik Sintigrafisi ...............................................................................12
2.6. EVRELEME ................................................................................................12
2.7. PROGNOSTİK FAKTÖRLER .....................................................................16
2.8. TEDAVİ ......................................................................................................17
2.8.1. Sınırlı Hastalık Tedavisi ........................................................................17
2.8.2. Yaygın Hastalık Tedavisi.......................................................................17
2.8.3. Relaps Hastalık (Kurtarıcı Tedavi) .........................................................18
2.8.4. Yeni Sistemik Tedaviler ........................................................................18
2.9. VASKÜLER ENDOTELİYAL GROWTH FAKTÖR ..................................19
2.10. HIPOKSI INDUCIBLE FAKTÖR 1α .........................................................20
3. GEREÇ VE YÖNTEM ..................................................................................... 22
3.1. HASTA SEÇİMİ ..........................................................................................22
3.2. İSTATİKSEL ANALİZ................................................................................24
iii
4. BULGULAR...................................................................................................... 25
5. TARTIŞMA....................................................................................................... 34
6. SONUÇLAR ...................................................................................................... 40
7. KAYNAKLAR .................................................................................................. 43
KABUL ONAY.........................................................................................................53
iv
KISALTMALAR
ABD
: Amerika Birleşik Devletleri
ACTH
: Adrenokortikotropik Hormon
ALP
: Alkalen Fosfataz
ALT
: Alanin Aminotransferaz
AST
: Aspartat Aminotransferaz
BT
: Bilgisayarlı Tomografi
CAV
: Siklofosfamid+Doksorubisin+Vinkristin
CEV
: Siklofosfamid+Epirubisin+Vinkristin
CİS
: Sisplatin
DNA
: Deoksiribonükleik asit
DSÖ
: Dünya Sağlık Örgütü
ECOG
: Eastern Cooperative Oncology Group
EGF
: Epidermal Growth Factor
EGFR
: Epidermal Growth Factor Receptor
ELISA
: Enzyme-Linked Immunosorbant Assay Kit
EORTC
: European Organization for Research and Treatment of Cancer
EP
: Etoposid
ERÜTF
: Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
FDG
: Florodeoksiglukoz
GGT
: Gama Glutamil Transferaz
GSK
: Genel Sağkalım
HIF 1α
: Hipoksi Inducible Factor 1α (Hipoksi ile İndüklenen Faktör 1α)
IASLC
: International Association for the Study of Lung Cancer
KHAK
: Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
KHDAK
: Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri
KOAH
: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
KT
: Kemoterapi
LDH
: Laktat Dehidrogenaz
MRI
: Manyetik Rezonans Görüntüleme
NSE
: Nöron Spesifik Enolaz
v
PET
: Pozitron Emisyon Tomografi
PIGF
: Plasental Büyüme Faktörü
PKI
: Profilaktik Kranial Işınlama
PSK
: Progresyonsuz Sağkalım
RB
: Retinoblastom Geni
RECIST
: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
RR
: Rölatif Risk
RT
: Radyoterapi
SCC
: Skuamöz Hücreli Karsinoma
SEER
: Surveillance Epidemiology, and End Results
SH
: Sınırlı Hastalık
SSS
: Santral Sinir Sistemi
SUV
: Standart Uptake Volume
TBİA
: Transbronşial iğne aspirasyonu
TNM
: Tümör Boyutu-Lenf Nodu-Metastaz
TRT
: Torasik Radyoterapi
TÜİK
: Türkiye İstatistik Kurumu
UADHSS
: Uygunsuz Andiüretik Hormon Salınımı Sendromu
USG
: Ultrasonografi
VALG
: Veterans Administration Lung canser Study Group
VEGF
: Vascular Endothelial Growth Factor (Vasküler Endotelyal Büyüme
Faktörü)
VKSS
: Vena Kava Süperior Sendromu
YH
: Yaygın Hastalık
vi
TABLOLAR
Tablo 1. WHO/IASLC malign epitelyal tümörlerin sınıflaması................................ 6
Tablo 2. Küçük hücreli akciğer kanseri başvuruda görülen semptom ve bulgular..... 8
Tablo 3. KHAK’de sık görülen paraneoplastik sendromlar ...................................... 9
Tablo 4. Evreleme (TNM/AJCC-7th Ed.) ...............................................................15
Tablo 5. Küçük hücreli akciğer kanserinde ikili evreleme sistemi ...........................15
Tablo 6. Küçük hücreli akciğer kanserinde prognostik faktörler .............................16
Tablo 7. ECOG ve Karnofsky performans skalaları ................................................16
Tablo 8. Sigaraya devamlılık ve maruziyet durumu ................................................26
Tablo 9. Kronik hastalık durumu ............................................................................27
Tablo 10. Hastaların performans statülerinin ECOG skalasına göre dağılımı ..........27
Tablo 11. Yaygın evrede saptanan metastaz yerleri.................................................28
Tablo 12. Birinci sıra kemoterapi protokolü............................................................28
Tablo 13. Radyoterapi öyküsü ................................................................................28
Tablo 14. Profilaktik kranial ışınlama .....................................................................29
Tablo 15. Tedavide yanıt oranları ...........................................................................29
Tablo 16. Hemogram değerleri ...............................................................................29
Tablo 17. Biyokimyasal değerleri ...........................................................................30
Tablo 18. KHAK evre ile VEGF ve HIF 1α ilişkisinin karşılaştırılması ..................30
Tablo 19. Platin duyarlılığı ile VEGF ve HIF 1α arasındaki ilişki ..........................33
Tablo 20. Hemogram ve biyokimyasal parametrelerin progresyonsuz sağkalım ve
genel sağkalım ile korelasyonu ...............................................................................33
vii
GRAFİKLER
Grafik 1. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların yaş gruplarına göre dağılımı....25
Grafik 2. Küçük hücreli akciğer kanseri hastalarının mesleklere göre dağılımı .......26
Grafik 3. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların sigara içme durumları .............27
viii
ŞEKİLLER
Şekil 1. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile genel sağkalım
arasındaki ilişki .......................................................................................................31
Şekil 2. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile genel sağkalım
arasındaki ilişki .......................................................................................................31
Şekil 3. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile progresyonsuz
sağkalım arasındaki ilişki ........................................................................................32
Şekil 4. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile progresyonsuz
sağkalım arasındaki ilişki ........................................................................................32
ix
KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ HASTALARINDA SERUM
VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ VE HİPOKSİ İLE
İNDÜKLENEN FAKTÖR 1α DÜZEYLERİNİN PROGNOSTİK VE
PREDİKTİF ÖNEMİ
ÖZET
Amaç: Akciğer kanseri dünyada kanser ölümlerinin en önde gelen nedenidir. Küçük
hücreli akciğer kanseri (KHAK) ise akciğer kanseri subtiplerinin en agresif
formudur. Tanı ve tedavide birçok yeni teknoloji ve kemoterapötik ajan
kullanılmasına bağlı birçok kanser türünde olumlu gelişmelere rağmen KHAK
tedavisinde çok az ilerleme sağlanabilmiştir. KHAK’de hangi hastaların tedavide bir
seçenek olma ihtimali bulunan anti-anjiogenik tedaviden fayda göreceğini
belirlemede ortaya konmuş moleküler belirleyici henüz yoktur. Bu çalışmada KHAK
hastalarında serum Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) ve Hipoksi ile
İndüklenen Faktör 1α (HIF 1α) ekspresyonlarının hastalık prognozu ve tedavi cevabı
üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem:Bu çalışmaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji
Kliniği’nde 1 Ocak 2010-31 Aralık 2014 tarihleri arasında KHAK tanısı ile takip
edilen 50 hasta dahil edilmiştir. Hastaların tanı anındaki serum VEGF ve HIF1α
düzeylerine bakıldı. Hastalar serum VEGF ve HIF 1α düzeylerine göre yüksek ve
düşük olanlar olarak ayrıldı. Sonuçlar ile tedavi cevabı, genel sağkalım (GSK),
progresyonsuz sağkalım (PSK) arasındaki ilişkiye bakıldı. Veriler istatistiksel olarak
analiz edildi.
Bulgular: Hastaların 44’ü (%88) erkek, 6’sı (%12) kadın idi. Yaş ortalaması 59.14±
9.7 (36-77 yaş) ve erkeklerde ortalama yaş 58.95±9.4, kadınlarda 60.5±12.2 idi.
Hastaların 17’si (%34) sınırlı evre, 33’ü (%66) yaygın evre olarak saptandı. Birinci
sıra kemoterapi (KT) sonrası hastaların %44’ünde progresyon gözlendi. Hastalığın
sınırlı-yaygın olmasına göre bakılan VEGF değeri yaygın hastalıkta sınırlı hastalığa
göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.001). Benzer şekilde hastalığın sınırlıyaygın olmasına göre bakılan HIF1α değeri yaygın hastalıkta sınırlı hastalığa göre
anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.001).Düşük VEGF olan grupta yüksek VEGF
olan gruba göre yapılan sağ kalım analizinde GSK anlamlı olarak daha uzun bulundu
x
(p:0.017). PSK da daha uzundu ancak anlamlı bir fark tespit edilemedi (p:0.061).
Düşük HIF1α
olan grupta yüksek HIF1α
olan gruba göre yapılan sağ kalım
analizinde hem GSK (p:0.035), hem de PSK (p:0.006) anlamlı olarak daha uzun
tespit edildi.
Sonuç:Karsinogenez ve anjiogenezin moleküler düzeyde anlaşılması sayesinde,
özellikle VEGF ve HIF 1α tedavide hedef moleküller olmuştur. Bu çalışmaya göre,
hastaların tanı anındaki serum VEGF ve HIF 1α yükseklikleri göz önüne alındığında,
bu iki faktöre yönelik planlanacak tedavilerin hastalık prognozu ve sağkalım üzerine
olumlu etkileri olabileceği, bu konuda geniş katılımlı, prospektif randomize
çalışmalar yapılmasının önemini ortaya koymaktadır.
Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli akciğer kanseri, VEGF, HIF 1α, sağkalım
xi
PROGNOSTIC AND PREDICTIVE SIGNIFICANCE OF SERUM
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR AND HYPOXIA
INDUCIBLE FACTOR 1α LEVELS IN SMALL CELL LUNG CANCER
PATIENTS
ABSTRACT
Objectives and Aim: Lung cancer is the leading cause of cancer related deaths in
the world. Small cell lung cancer (SCLC) is the most aggressive form of lung cancer
subtypes. Although there are positive development in diagnosis and treatment of
various cancer types by using new technologies and chemotherapeutic agents, very
little progress has been made in the treatment of SCLC. The molecular marker that
determines which SCLC patient may be appropriate for the antiangiogenic treatment
does not exist yet. In this study, we aimed to investigate the effects of serum
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Hypoxia Inducible Factor 1α (HIF
1α) on the prognosis and response to the treatment in SCLC patients.
Materials and Method: The 50 patients diagnosed with SCLC in the Department of
Medical Oncology, Faculty of Medicine, Erciyes University, Kayseri, from 1stof
January 2010 to 31stof December2014 were included in the study. Serum VEGF and
HIF 1α levels of the patients at the time of diagnosis were measured. Patients were
separated into two groups; those with low levels and those with high levels of serum
VEGF and HIF 1α. We evaluated whether the expressions of VEGF and HIF 1α can
predict the treatment response, progression free survival (PFS), and overall survival
(OS). Statistical analysis was performed for the data.
Findings: Of the 50 patients who constituted the study group, 44 (88%) were male
and 6 (12%) were female. Mean age of the patients was59.14± 9.7 (36-77 age), mean
age of male was 58.95±9.4, and of women was 60.5±12.2. Seventeen patients (34%)
were at the limited stage, 33 patients (66%) were at the extensive stage of SCLC.
There was progression in 44% of the patients after the first-line chemotherapy. The
VEGF levels measured according to whether at limited stage or extensive stage were
found significantly higher in extensive stage than limited stage (p<0.01). HIF 1α
levels were measured in a similar way and the level was found significantly higher in
extensive disease than limited disease (p<0.01).In survival analysis, OS was found
xii
longer in the group with low VEGF levels than the group with high VEGF levels
(p:0.017). PFS was also longer but there was not a statistically significant difference
(p:0.061). The survival analysis between low HIF 1α and high HIF 1α group also
showed that both OS (p:0.035) and PFS (p:0.006) were statistically longer in low
HIF 1α group.
Result: Due to the molecular level understanding of carcinogenesis and
angiogenesis, especially VEGF and HIF 1α have become target molecules in the
treatment. According to this study, taking into account the high serum VEGF and
HIF 1α levels of the patients at the time of diagnosis can have positive effects on the
prognosis and survival of disease in the treatment that will be planned according to
these two factors in the future. This study also shows the importance of broadly
participated prospective randomized studies on this topic.
Key words: Small cell lung cancer, VEGF, HIF 1α, survival
xiii
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Akciğer kanserleri ülkemizde tüm kanserler içinde erkeklerde birinci, kadınlarda ise
beşinci sırada görülmektedir (1). Dünya genelinde ise hem erkek hemde kadınlarda
ikinci sıklıkta görülür. Hem ülkemizde hemde dünyada kansere bağlı ölümlerde ise
her iki cinsiyette birinci sırada yer almaktadır (2). Her yıl 1.4 milyon insan akciğer
kanserinden ölmektedir. National Cancer Institute, Surveillance Epidemiology, and
End Results (SEER) programı verilerine göre Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD)
2014 yılında 159260 kişinin akciğer kanserinden öleceği tahmin edilmektedir (3).
Akciğer kanserlerinde de, kanser gelişiminin moleküler düzeyde daha anlaşılır
olmasıyla birlikte hedefe yönelik tedaviler gündeme gelmiştir. Anti-EGFR ajanların
akciğer kanserlerinde sağkalımı uzattığı gösterilmiştir (4).
VEGF’nin hem küçük hücreli dışı non squamöz hem de KHAK’de sağ kalım için
prognostik önemi gösterilmiştir (5,6). VEGF hem normal hemde patolojik
anjiogenezisten sorumlu bir sitokindir. HIF 1α kanser hücresinin çoğalması
döneminde gerekli olan oksijeni sağlayan bir transkripsiyon faktörüdür. HIF 1α
stimulasyonu VEGF yolağını aktive etmektedir. VEGF’nin
akciğer kanseri ile
dışında birçok tümörde de prognostik önemi saptanmıştır (5,7). Bu nedenle bu
hedeflere yönelik tedaviler ile sağ kalım artışları sağlanmıştır. Bevasizumab,
VEGF’ye karşı geliştirilen rekombinant
humanize
monoklonal antikordur.
Kemoterapi rejimi ile kombine kullanılması küçük hücreli dışı non squamöz akciğer
kanserlerinde faydalı olmaktadır (8). Bu çalışmada KHAK hastalarında serum VEGF
ve HIF 1α ekpresyonlarının hastalık prognozu ve tedavi cevabı üzerine etkilerini
araştırmayı amaçladık.
1
2. GENEL BİLGİLER
2.1. AKCİĞER KANSERİ
2.1.1. Epidemiyoloji
Akciğer kanserleri dünya genelinde erkeklerde ve kadınlarda tüm organ kanserleri
içerisinde ikinci sıklıkta görülmektedir. Kansere bağlı ölümlerde ise birinci sıradadır
(2). Ülkemizde tüm kanserler içinde erkeklerde 1. sıklıkta kadınlarda ise 5. sıklıkta
görülmektedir (1). ABD’de yaklaşık 400000 akciğer kanserli hastanın yaşadığı ve
bunlara ek olarak yıllık 224210 hastanın 2014 de yeni tanı konulacağı
hesaplanmaktadır. SEER programı verilerine göre 2014 yılında 159260 kadın ve
erkek akciğer kanserli hastanın öleceği düşünülmektedir. Akciğer kanserinin ortanca
tanı konulma yaşı erkeklerde 70 kadınlarda 71’dir. Bu kansere bağlı ölümlerde yaş
ortancası ise 72’dir (2). ABD’de insidansı son yıllarada azalmaktadır ancak
gelişmekte olan ülkelerde ise sigara kullanımında artış olması nedeniyle insidansı
artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) istatistiklerine göre akciğer kanserine
bağlı yılda 1.4 milyon insan ölmektedir (3). Erkeklerde 1980’den sonra insidansı
azalmakla birlikte kadınlarda sigara kullanımında artışa bağlı olarak insidansı
1970’den sonra artmıştır (9). Daha önce tüm yeni tanı konulan kanserlerin %20-25’i
akciğer kanseriyken günümüzde bu oran %15’e kadar düşmüştür. Ülkemizde sağlık
bakanlığının pasif kanser kayıt verilerine göre insidansı 11.5/100.000 dir ve
hastaların %85’i küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) %10-15 kadarı ise
KHAK’dır (10).
2
2.1.2. Etyoloji
2.1.2.1. Sigara
Akciğer kanserlerinin %90’ından sigara kullanımı sorumludur. ABD’de sigara
kullanımı erkeklerde %32, kadınlarda %28 oranında iken, Türkiye İstatistik Kurumu
(TÜİK) 2012 verilerine göre Türkiye’de sigara kullanımı erkeklerde %41.4,
kadınlarda ise %13.1 olarak bildirilmiştir. Sigara içmeyenlere oranla içenlerde risk
20 kat artmıştır. Bu risk artışı günlük içilen sigara miktarı, sigara içme süre ve
başlama yaşı ile bağlantılıdır (11). İngiltere’de 2000 yılında yapılan bir çalışmada
günlük sigara sayısı 1-14 arası ise rölatif risk (RR) 7.7, 15-24 arasında ise 13.7, 25 ve
üzerinde ise 24.5 olarak saptanmıştır (12). Sigara içme süresiyle bağlantılı risk artışı
yaklaşık 20
yıl olarak
bildirilmektedir.
Sigara
içmeye devam edenlerle
karşılaştırıldığında sigarayı bırakmış olanlarda akciğer kanseri gelişme riski
azalmaktadır. Ancak bırakılma süresi 40 yılı aşanlarda bile risk hiç sigara içmemiş
olanlara göre daha yüksektir. Çalışmalara göre; cinsiyet ve kullanılan tütün tipinden
bağımsız olarak sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskini azaltmaktadır,
bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (13). Sonraki
yıllarda yapılan çalışmalarda pasif sigara içiciliğinin de akciğer kanserine neden
olduğu tespit edilmiştir (14). Bir çalışmada eşi sigara içen bireylerde akciğer kanseri
riskinde %30 artış olduğu bildirilmiştir (15). Yapılan bir meta-analizde sigara içen
biri ile yaşayanlarda, akciğer kanseri riskinin %24 arttığı saptanmıştır (16).
Tütün dumanında 3000’den fazla farklı kimyasal kimyasal madde olup, bunların
40’dan fazlası kanserojendir. En önemlileri; polinükleer aromatik hidrokarbonlar,
aromatik aminler, diğer organik (benzen,akrilonitril) ve inorganik (arsenik,
asetaldehit) bileşikler ve polonyum 210’dur (17). Nikotin ise bağımlılık yapıcı etkisi
olup kanserojen değildir (18). Tütün dumanında bulunan benzopirenin tümör
baskılayıcı gen olan p53 geni üzerinde tahrip oluşturarak akciğer kanseri gelişiminde
etkili olduğu bulunmuştur (19).
2.1.2.2. Beslenme
Özellikle antioksidan özelliği olan vitamin A ve E eksikliğinin akciğer kanserine
neden olduğu gösterilmiştir (20). Antioksidanların en çok bulunduğu besinler meyve
ve sebzelerdir. Yapılan çalışmalarda günlük diyetinde yüksek miktarda meyve ve
3
sebze tüketenlerde daha az tüketenlere oranla akciğer kanseri gelişimi riskinin daha
az olduğu tespit edilmiştir (21).
2.1.2.3. Mesleki ve Çevresel Maruziyetler
Akciğer kanseri mesleki maruziyetle ilişkili kanserler arasında en sık görülenidir.
Akciğer kanserinin çok sayıda meslek alanında oluştuğu gözlenmiştir. Özellikle
katran ve is içeren ortamlarda çalışan işçilerde risk artmıştır. Ayrıca başta asbest ve
radon olmak üzere arsenik, bis-klorometil eter, krom, formaldehit, iyonize
radyasyon, nikel, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, sert metal tozları ve vinil
kloridinde akciğer kanseri gelişiminde rolü gösterilmiştir (22). Normal kullanılan
odun dumanının da akciğer kanseri riskini artırdığı gözlenmiştir (23).
2.1.2.4. Genetik
Tütün kullanımı ve bazı karsinojenlere maruziyet bilinen en önemli nedenler olsa da
1960’lı yıllardan itibaren akciğer kanseri için de tümör genetiği incelenmeye
başlanmıştır. Özellikle kişinin sigara kullanmamış, daha erken yaşta tanı almış ve
kadın cinsiyette olması ailesel riskin yani genetik faktörlerin etkisinin olduğunu
düşündürmektedir. Genetik yatkınlık sigaradan sonra en önemli risk faktörüdür.
Klinik olarak akciğer kanseri gelişene dek yaklaşık 20 adet genetik hasarın oluştuğu
bilinmektedir (24).
2.1.2.5. Onkogenlerin aktivasyonu
Ras sinyal iletiminde rol oynayan transmembran bir G proteinidir. H-ras, K-ras ve
N-ras olmak üzere 3 proteinden oluşur. K-ras mutasyonu sigara içimi ile yakından
ilgilidir ve %15-50 oranında KHDAK gelişiminde rol oynamaktadır (25). Myc ise
transkripsiyonda rol oynayan proteinleri kodlayan bir onkogen ailesidir. C-myc, Nmyc ve L-myc olmak üzere 3 üyesi vardır. KHAK’lerinin %18-31’i, KHDAK’lerinin
ise %8-20’sinde myc aktivasyonu görülmektedir (26).
2.1.5.6. Tümör Supresör Genler
İnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin
%50’sinde
mutajeniktir.
KHAK’lerin
%90’ında,
epidermoid
karsinomların
%65’inde, büyük hücreli karsinomların %60’ında ve adenokarsinomların %33’ünde
gösterilmiştir (27). Retinoblastom geni (RB) ilk bulunan tümör supresör gendir ve
4
hücresel diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir. RB protein yolağı KHAK’lerinin
hemen hepsinde KHDAK’lerinin ise sadece %10-30’unda görülmektedir (28).
2.1.2.7. Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri
Pek çok çalışmada aşırı epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) sinyalizasyonu
ve regülasyon bozukluğunun tümör gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
KHDAK’lerinin %13-80’inde EGFR aşırı ekspresyonu saptanmıştır. Transforming
growth factor-β, fibroblast büyüme faktörü, matriks metaloproteinazlar ve vasküler
endotelyal büyüme faktörünün de kanser gelişimindeki etkileri pek çok çalışmada
gösterilmiştir (25).
2.1.2.8. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları
Kronik inflamasyon akciğer kanseri ile ilişkilidir. Akciğer kanseri riski diffüz
pulmoner fibrozisli hastalarda yaş, cinsiyet, sigara durumlarından bağımsız olarak
14 kat, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda 4 kat artmıştır
(29). Pnömokonyozlarda ve sklerodermada pulmoner skarlardan akciğer kanseri
geliştiği düşünülmektedir (30).
2.1.2.9. Radyoterapi
Herhangi başka bir malignite nedeniyle radyoterapi (RT) alan hastalarda akciğer
kanseri gelişim riski artmıştır. Göğüs bölgesine RT verildiği durumlar olan meme
kanseri ve hodgkin lenfoma hastalarında almayanlara göre akciğer kanseri görülme
riski artmıştır (31).
2.2. AKCİĞER KANSERİ SINIFLANDIRMA ve PATOLOJİSİ
Akciğer kanserinin % 95’i bronş epitelinden kaynaklanır. Kalan %5’i içinde
mezoteliyomalar,
bronşial
gland
neoplazileri,
mezenkimal
tümörler
(fibrosarkomlar,leimyomlar), bronşial karsinoidler, lenfomalar ve bazı benign
lezyonlar bulunur. Akciğer tümörlerinin histopatolojik sınıflaması DSÖ tarafından
2004 yılında yeniden düzenlenmiştir. Tablo 1’de
histopatolojik sınıflaması verilmiştir (32).
5
malign epitelyal tümörlerin
Tablo 1. WHO/IASLC malign epitelyal tümörlerin sınıflaması
Skuamöz hücreli karsinom
Adenoskuamöz karsinom
Papiller
Sarkomatoid karsinom
Berrak hücreli
Pleomorfik karsinom
Küçük hücreli
İğ hücreli karsinom
Bazaloid
Dev hücreli karsinom
Adenokarsinom
Karsinosarkom
Adenokarsinom, mikst subtip
Pulmoner blastom
Asiner adenokarsinom
Karsinoid tümör
Papiller adenokarsinom
Tipik karsinoid
Bronkoalveoler karsinom
Atipik karsinoid
Müsinöz
Tükrük bezi tipindeki karsinomlar
Nonmüsinöz
Mukoepidermoid karsinom
Mikst
Adenoidkistik karsinom
Müsin salgılayan solid adenokarsinom
Epitelyal-miyoepitelyal karsinom
Fetal
Preinvaziv lezyonlar
Kolloid
Skuamöz hücreli insitu karsinom
Müsinöz kistadenokarsinom
Atipik adenomatöz hiperplazi
Taşlı yüzük adenokarsinom
Diffüz idiyopatik pulmoner
Berrak hücreli adenokarsinom
nöroendokrin hücre hiperplazisi
Küçük hücreli karsinom
Kombine küçük hücreli karsinom
Büyük hücreli (BH) karsinom
BH Nöroendokrin karsinom
BH Kombine nöroendokrin karsinom
Bazaloid karsinom
Lenfoepitelyoma benzeri karsinom
Berrak hücreli karsinom
Rabdoid fenotipinde BH karsinom
6
2.2.1. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
KHAK tüm akciğer kanserlerinin %15-20’sini oluşturur ve sıklığı gün geçtikçe
azalmaktadır (10). KHAK en agresif akciğer kanseridir. KT ve RT duyarlılığı da
KHDAK’ne göre oldukça yüksektir. Ancak hastaların %95’i yine kanser nedeniyle
ölmektedir (33). KHDAK ile karşılaştırıldığında, genellikle daha hızlı doubling
zamanı, daha yüksek büyüme oranı ve daha erken uzak metastaz yapma
potansiyellerine sahiptir. Erkeklerde daha sık görülen ve sigara içimi ile yakın ilişkili
alt tiptir. Hiperkromatik nukleuslu, dar sitoplazmalı, lenfositten iki kez büyük
hücrelerin oluşturduğu gruplardan oluşur. Bol mitoz, yaygın nekroz gösterir.
Sitolojik olarak dar sitoplazmalı, organelden fakir hücrelerdir. İnce sitoplazmik
uzantıları mevcuttur. Sitoplazmada nöroendokrin salgı özelliği bulunan yoğun
granüller görülür. Bu nedenle bronş mukozasında normal olarak bulunan Kulchitsky
hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir (34). İkiye katlama zamanı yaklaşık 30
gündür. Bu durum tümörün KT ve RT’ye duyarlı oluşunu açıklamaktadır. Tanı
konulduğunda hastaların %80’i uzak metastaz yapmıştır (35). Nöroendokrin
özellikler gösterirler. (Nöron spesifik enolaz (NSE), elektron mikroskobide
nörosekretuar
granüller
görülmesi,
nöroflament
bulunması).
Paraneoplastik
sendromların en sık görüldüğü akciğer karsinomudur (Uygunsuz antidiüretik hormon
salınımı sendromu (UADHSS), Hiperkalsemi, Cushing Sendromu gibi) (36).
2.3. KLİNİK
Akciğer kanserinde tanı genellikle geç dönemde konmaktadır. Bunun nedeni hastalık
lokal ileri evreye gelene kadar veya metastaz yapana kadar semptom vermemesidir.
Semptomlar primer tümöre, intratorasik ekstrapulmoner invazyona, metastazlara ve
ve paraneoplastik sendromlara bağlı 4 grupta incelenebilir. Ancak en sık görülen
semptomlar sırasıyla inatçı öksürük, kilo kaybı, nefes darlığı ve göğüs ağrısıdır (37).
KHAK’de de klinik bulgular bunlarla benzerlik gösterir. Hastaların tümüne yakını
başvuru anında semptomatiktir. Tablo 2’de KHAK’de başvuruda görülen en sık
semptom ve bulgular gösterilmektedir (38).
7
Tablo 2. Küçük hücreli akciğer kanseri başvuruda görülen semptom ve
bulgular
Semptom ve Bulgular
Sıklık (%)
Öksürük
8-75
Nefes Darlığı
3-60
Göğüs Ağrısı
20-49
Hemoptizi
6-35
Kilo Kaybı
0-68
Kemik Ağrısı
6-25
Güçsüzlük
0-42
Çomak Parmak
0-20
Ateş
0-20
İştahsızlık
18-33
Vena Kava Superior Sendromu (VKSS)
10-15
Vizing ve Stridor
0-2
KHAK’li hastalar plevral veya perikadial alanda gelişen malign efüzyonla
başvurabilirler. Tümörün kendisine veya lenfatik obstrüksiyona bağlı ortaya
çıkabilir. Akciğer kanseri malign plevral efüzyonun en sık nedenidir (39). Akciğer
kanseri tüm organlara metastaz yapabilmektedir. KHAK hastalarının üçte ikisinde
tanı anında metastaziktir. En fazla metastaz beyin, karşı akciğer, karaciğer, adrenallar
ve kemiklerdir (40).
2.4. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR
Paraneoplastik sendromlar tümörün kitle veya metastazına bağlı olmadan, antikor,
sitokin etkisi veya vücudun tümöre karşı oluşturduğu immün yanıt sonucu ortaya
çıkan durumlardır. Tümörün boyutuyla sendromun yaygınlığı arasında bir bağlantı
yoktur. KHAK’de en sık hiperkalsemi ve endokrin sistemi etkileyen sendromlar sık
görülür. Endokrin sendromlardan en sık cushing ve UADHSS görülür. Daha nadir
olarak hipoglisemi, hiperglisemi ve jinekomasti görülmektedir. Cushing sendromu
8
daha
çok
ektopik
adrenokortikotropik
hormon
(ACTH)
salınımı
sonucu
oluşmaktadır. Cushing sendromunun varlığı kötü prognoz göstergesidir. Tablo 3’de
KHAK’ine en sık eşlik eden paraneoplastik sendromlar görülmektedir (36).
Tablo 3. KHAK’de sık görülen paraneoplastik sendromlar
Endokrin
* Cushing sendromu
* Uygunsuz ADH sendromu
* Hiperkalsemi
Kas iskelet sistemi
* Hipertrofik pulmoner osteoartropati
* Çomak parmak
Nörolojik
* Lambert-Eaton sendromu
* Mononöritis multiplex
* Serebellar dejenerasyon
* Polinöropati
Hematolojik
* Anemi
* Lökositoz
* Trombositoz
* Hiperkoagülabilite
2.5. TANI
Tanısal değerlendirme işlemi kesin tanı ve doğru evreyi ortaya koyacak şekilde
yürütülmelidir. Eğer akciğer kanserinden şüphelenilecek belirti ve bulgular mevcutsa
başlangıçta iyi bir öykü ve fizik muayenenin yanı sıra, posteroanterior ve lateral
akciğer grafisi, biyokimyasal testler (özellikle kemik-kemik iliği metastazlarını
öngörüde serum alkalen fosfataz (ALP), laktat dehidrogenaz (LDH) ve kalsiyum
düzeyleri) ve tam kan sayımı (kemik iliği metastazı) ile ön değerlendirme
yapılmalıdır. Bu sınırlı radyolojik ve laboratuar testlerin ardından histolojik tipi
ortaya koyacak doku tanısı elde edilmelidir. Bu işlem yapılırken hastayı en az yoran,
en az invaziv olan ve en fazla bilgiyi sağlayan işlemlerle başlanacak bir algoritma
izlenmelidir (41). Akciğerde çapı 3 cm’ye kadar olan yuvarlak veya oval şekildeki
9
dansitelere nodül, 3 cm’den büyük olanlara ise kitle adı verilir (42). Soliter pulmoner
nodüllerin ayırıcı tanısına oldukça geniş grupta lezyonlar girmesine rağmen, özellikle
2 cm’den büyük nodüllerin çoğu malign karekterde olma eğilimindedir. Malign
nodülün çapı ile beş yıllık yaşam şansı ters orantılıdır (43).
2.5.1. Akciğer Grafisi
Göğüs grafisi akciğer kanserinde histolojik tip ayrımında yardımcı olmasa da
asemptomatik dönemde verdiği bulgular ile önemli tetkiklerden bir tanesidir.
Görülen kitlenin yeri, kavitasyon gösterip göstermemesi, duvarının düzenli veya
düzensiz oluşu, mediastinal LAP’ların tespiti, mediastinal bölgeye invazyon gibi
bulgular KHAK ve KHDAK ayrımı yapmada yararlıdır (44).
2.5.2. Balgam Sitolojisi
Daha önceleri çok sık kullanılmaktaydı. Flexible bronkoskopi sonrası önemi
azalmıştır. Örnek sayısının artmasının tanı oranını artırdığı belirtilmektedir. En iyi
serilerde bile tekrarlanan balgam sitolojilerin santral yerleşimli tümörlerde %60-80,
periferik tümörlerde ise %15-20 oranında pozitif bulunmuştur (45).
2.5.3. Flexible Fiberoptik Bronkoskopi
Flexible fiberoptik bronkoskopi akciğer kanseri tanısında en önemli tanı
yöntemlerinden birisidir. Tümörün yerleşim yeri ve boyutu tanı için önemlidir.
Periferde yerleşik küçük tümörler dışında tüm olgularda mutlaka yapılmalıdır.
Akciğer kanserlerinin yaklaşık üçte ikisi bronkoskopide doğrudan görülebilir.
Görülebilen lezyonlardan en az 3 örnek alınması önerilmektedir. Tek başına alınan
biyopsinin duyarlılığı %74, bronkoalveolar lavajın %48 ve fırçalama metaryalinin ise
%59’dur (46).
2.5.4. Perkütan Transtorasik İğne Biyopsisi
Bronkoskopi ile ulaşılması mümkün olmayan periferik yerleşimli lezyonlarda tanı
için yapılmalıdır.1 cm’den küçük lezyonlarda bile tanı konulma oranları %90’nın
üzerindedir. Yanlış pozitiflik ihtimali %2’dir (47).
2.5.5. Bilgisayarlı Tomografi (BT)
Hastalığın metastaz potansiyeli yüksek olduğu için tedavi planı öncesi rutin
yapılmalıdırlar. Metastaz ile birlikte mediasten lenf nodları, akciğer parankimi ve
plevral aralık hakkında bilgi verir. Asemptomatik olan hastalarda dahi rutin
evrelemenin bir parçası olarak beyin BT veya magnetik rezonans görüntüleme (MRI)
yapılması önerilir MRI daha duyarlı bir yöntemdir (48).
10
2.5.6. Pozitron Emisyon Tomografi (PET)
Pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntüleme yöntemlerinin en gelişmiş olanıdır.
Diğer görüntüleme yöntemlerinden farklı olarak metabolik, fonksiyonel bilgi
sağlaması en önemli özelliğidir. Yöntemde en sık kullanılan farmasötik ajan ise F-18
işaretli florodeoksiglukozdur (FDG). Glukoz tüketiminin arttığı tümör hücrelerinde
tüketimin miktarı ‘standart uptake volume (SUV)’ adlı değer ile ölçülür.
İnflamasyonla maligniteyi ayırt eden bir eşik değer saptanmamıştır ama SUV değer
yükseldikçe o dokunun malign olma ihtimali artar. PET ile yapılan çalışmalar daha
çok KHDAK ile ilgilidir. Kullanım alanları şunlardır:
1- Tanı ve ayırıcı tanı
2- Uzak metastazların saptanması (evreleme)
3- Mediastinal lenf nodlarının değerlendirilmesi (duyarlılığı %90’ın üzerindedir)
4- Soliter pulmoner nodüllerin benign-malign ayırımı
PET’in malign soliter pulmoner nodülün ayırıcı tanısındaki duyarlılığı, 2512 hastayı
içeren bir meta-analiz sonucunda %96 ve özgüllüğü %80 olarak saptanmıştır (49).
PET’in 8-10 mm çapındaki nodüller için duyarlılığı düşüktür, bu durumda yanlış
negatiflik görülebilir. Ayrıca bronkoalveolar karsinomda, karsinoid tümörlerde,
müsinöz adenokarsinomlarda da yanlış negatiflik görülebilmektedir (50).
2.5.7. Mediastinoskopi
Mediastinoskopinin en önemli endikasyonu, akciğer kanserinin ilk tanısı ve cerrahi
öncesi lenf nodlarından biyopsi alınarak evrelemesidir. İnvaziv bir yöntemdir. Işıklı
fiberoptik görüntüleme cihazı ile mediastinal yapılar direk olarak görülür. Lenf
nodlarından biyopsi alma ve mediastendeki herhangi bir yapıya invazyonu direk
gösterebilme özelliği ile evrelemeye büyük katkı sağlar (51).
2.5.8. Torakotomi
Akciğer kanseri düşünülen hastaların %95’inde diğer tanı yöntemleri ile tanı
konulabilir. Ancak tanı konulamayan çok az bir grup için torakotomi gerekebilir ki
bu hastalar genellikle küçük bir tümöral odağın geniş bir enflamasyon sahasınca
maskelendiği hastalardır. Ameliyat esnasında şüpheli lenf nodlarından alınan
biyopsiler frozenle incelenerek cerrahiye uygun hastalarda, tüm mediastinal lenf
nodu diseksiyonuyla birlikte kitle rezeksiyonu yapılır (45).
11
2.5.9. Kemik İliği Aspirasyon ve Biyopsisi
Küçük hücreli akciğer kanserinin rutin evrelemesinde önerilmekle birlikte
hematolojik parametreler ve LDH seviyelerinin normal olduğu hastalarda gereksiz
olduğunu savunanlar da vardır (52).
2.5.10. Kemik Sintigrafisi
Hastalarda kemik ağrısı ve buna eşlik eden ALP yüksekliği veya hiperkalsemi olması
durumunda önerilmektedir. Ancak bu bulgular olmadan da hastaların %30’unda
kemik metastazı tespit edilebilmektedir (53).
2.6. EVRELEME
Evrelemenin amacı, tümörün anatomik yayılımını tanımlamak, prognozu tahmin
etmek ve tedavi yaklaşımını belirlemektir. KHAK’li hastalarda KHDAK
hastalarındaki gibi TNM evreleme sistemi (Tablo 4) kullanılabildiği halde çok sınırlı
sayıda cerrahiye uygun hasta bulunabilmesi, primer tedavi şeklinin nerdeyse
tamamına yakınında kemoterapi olması nedeniyle iki evreli sistem daha ekonomik ve
pratik bulunmuştur. Ancak etkili lokal tedavi açısından sınırlı evredeki seçilmiş
olgularda TNM evrelemesi tam olarak yapılmalıdır. “International Association for
the Study Lung Cancer” (IASLC) 1989’da ikili evreleme sistemini tekrar
düzenlemiştir (54). Kabaca TNM’ye göre Evre I, II, III’ü sınırlı evre (olguların %2040’ı), Evre IV’ü yaygın evre (olguların %60-80’i) kabul edebileceğimiz bu sistem
Tablo 5’de gösterilmiştir (41). Son zamanlarda, IASLC’nin 8088 KHAK hastasını
içeren veri tabanı, özellikle erken evre tümörlerde prognozu daha iyi göstermesi
nedeniyle TNM evrelemesinin KHDAK’deki gibi KHAK’de de uygulanabilir
olduğunu göstermiştir (55).
Primer tümör ile aynı tarafta plevral efüzyon ve kontralateral supraklavikuler lenf
nodu metastazı varlığının YH olarak nitelendirilmesi tartışmalıdır (56). VALG ve
IASLC’ye göre tek başına plevral mayi ve kontralateral supraklavikuler lenf nodu
metastazı nedeniyle YH olarak kabul edilen hastaların sağkalımı sınırlı hastalık SH
ile benzerdir. Bu nedenle IASLC, aynı tarafta plevral efüzyon (sitoloji pozitif veya
negatif olmasından bağımsız) ve kontralateral mediastinal, hiler ve supraklavikuler
lenf nodu metastazı varlığını SH olarak tanımlamıştır (54).
12
Küçük hücreli akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi (57);
Primer Tümör Boyutu (T)
Tx: Primer tümör değerlendirilmiyor veya balgam ya da bronş lavajında malign
hücreler tespit edilmekle birlikte görüntüleme teknikleri ya ad bronkoskopi ile tümör
gösterilemiyor.
T0: Primer tümör kanıtı yok
Tis: Karsinoma insitu
T1: Tümör en geniş çapı ≤3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili,
bronkoskopik olarak lob bronşunda daha proksimale (ana bronşa ) invazyon
göstermiyor
T1a: Tümör en geniş çapı ≤2 cm
T1b: Tümör en geniş çapı
>2 cm, ancak 3 cm’den büyük değil
T2: Tümör>3cm ancak 7 cm’den büyük değil; veya tümör aşağıdaki özelliklerden en
az birine sahip:

Ana bronş tutulumu var, karinaya uzaklık ≥2cm

Visseral plevra tutulumu var

Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsayan atelektazi ya da obstrüktif
pnömonit
T2a: Tümör en büyük çapı >3cm, ancak 5cm’den büyük değil
T2b: Tümör en büyük çapı >5cm, ancak 7cm’den büyük değil
T3: Tümör >7cm veya aşağıdakilerden herhangi birine direkt invazyon gösteriyor:
göğüs duvarı(süperior sulkus tümörleri dahil), diyafram, frenik sinir, mediastinal
plevra, pariyetal, perikard veya karinaya 2cm’den daha yakın ancak karinayı
tutmayan ana bronştaki tümör veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya
obstrüktif pnömatif ile birlikte olan tümör veya primer tümör gibi aynı lobda ayrı
tümör nodülü veya nodülleri
T4: Aşağıdakilerden herhangi birini tutan herhangi bir büyüklükteki tümör:
mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea,reküran laringeal sinir,özofagus,vertabra
gövdesi,karina;veya primer tümörden farklı bir ipsilateral lobda ayrı tümör nodülü ve
nodülleri
Bölgesel Lenf Nodları (N)
Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor
N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok
13
N1: Direk yayılım yoluyla tutulum dahil, ipsilateral peribronşiyal ve/veya ipsilateral
hiler lenf nodlarına ve intrapulmoner nodlara metastaz
N2: İpsilateral mediastinal ve/veya subkarinallenf nodlarına metastaz
N3: Kontralateral mediastinal,kontralateral hiler,ipsilateral veya kontralateral skalen
veya supraklavikuler lenf nodu metastazı
Uzak Metastaz (M)
M0: Uzak metastaz yok
M1: Uzak metastaz var
M1a: Kontralateraldeki bir lobda ayrı bir tümör nodülü veya tümör
nodülleri; plevral nodüllerle
birlikte olan tümör veya malign plevral veya prekardiyal efüzyon
M1b: Uzak metastaz
14
Tablo 4. Evreleme (TNM/AJCC-7th Ed.)
Evre
T
N
M
Gizli karsinom
Tx
N0
M0
0
Tis
N0
M0
IA
T1
N0
M0
IB
T2a
N0
M0
IIA
T2b
N0
M0
T1
N1
M0
T2a
N1
M0
T2b
N1
M0
T3
N0
M0
T1-T2
N2
M0
T3
N1-N2
M0
T4
N0-N1
M0
T1-T2
N3
M0
T3
N3
M0
T4
N2-N3
M0
Herhangi T
Herhangi N
M1a
Herhangi T
Herhangi N
M1b
IIB
IIIA
IIIB
IV
Tablo 5. Küçük hücreli akciğer kanserinde ikili evreleme sistemi
Sınırlı Hastalık
: Bir hemitoraksta sınırlı tümör (ekstratorasik yayılım olmayan, primer
tümör ile aynı RT portali içine giren yayılımlar);
Aynı taraf hiler, mediastinal ve supraklaviküler lenf nodu metastazı,
Kontralateral mediastinal lenf nodu metastazı.
(TNM’ye göre evre I,II,III)
Yaygın Hastalık
: Sınırlı hastalık kapsamına girmeyen tümör;
Malign plevral veya perikardiyal efüzyon varlığı,
Kontralateral hiler ve supraklavikuler lenf nodu metastazı,
Uzak hematojen metastaz (M1) varlığı.
(TNM’ye göre evre IV)
15
2.7. PROGNOSTİK FAKTÖRLER
KHAK’de çok sayıda prognostik faktör tanımlanmıştır. Bu faktörlerden kötü
performans durumu, YH varlığı, kilo kaybı ve LDH yüksekliği kötü prognoz ile
ilişkili iken iyi performans durumu, SH varlığı, 70 yaş altında olmak ve normal LDH
düzeyleri iyi prognoz ile ilişkilidir. Nedeni bilinmemekle birlikte kadınların
prognozu erkeklerden daha iyidir. Paraneoplastik sendromların mevcudiyeti kötü
prognoza işaret eder. Tablo 6’da prognostik faktörler sıralanmıştır (58). Hastaların
performansını değerlendirmek için en sık kullanılan skalalar olan European
Cooperative Oncology Group (ECOG) ve Karnofsky skalaları tablo 7’de
gösterilmiştir (59).
Tablo 6. Küçük hücreli akciğer kanserinde prognostik faktörler
Performans durumu (ECOG)
Vücut ağırlığı
Cinsiyet
Yaş
Irk
Evre
LDH
Serum Na+
Albumin
Metastaz bölgesi
Prognoz İyi
0-1
Değişmemiş
Kadın
<70
Beyaz
Sınırlı
Normal
Normal
Normal
1
Prognoz Kötü
2-4
>%10 azalmış
Erkek
>70
Siyah
Yaygın
Yüksek
Düşük
Düşük
>1
LDH:Laktat dehidrogenaz, Na:Sodyum
Tablo 7. ECOG ve Karnofsky performans skalaları
ECOG
0
1
2
3
4
Yakınma yok. Normal aktivite
sürdürebiliyor.
Yakınma var ancak normal
aktivite sürdürebiliyor.
Yakınma var günün yarıdan azı
yatakta geçiyor.
Ciddi yakınma var günün
yarıdan fazlası yatakta geçiyor.
İleri derecede yakınma var
günün tamamı yatakta geçiyor.
16
Karnofsky
%90-100
%70-80
%50-60
%30-40
%10-20
2.8. TEDAVİ
KHAK’de tedaviyi belirlemede en önemli faktör hastalığın evresidir (60). SH için
KT ve RT kombinasyonu ile kür elde etme şansı varken, YH’da KT ile semptomlar
hafifletilip, sağkalıma katkı sağlanabilir. Hastaların %5’indan azında cerrahi için
uygun çok erken evre hastalık vardır ve rezeksiyon ve adjuvan KT uygulanabilir
(41). KHAK’nin hızlı ilerleme potansiyeli dolayısıyla evreleme ve tedavi başlangıcı
arasında geçen süre 1-2 haftayı geçmemelidir. Aksi takdirde hastalık progresyonuna
bağlı performans durumu bozulan hastalar tedavi alamayabilirler (61).
2.8.1. Sınırlı Hastalık Tedavisi
KHAK hastalarının %5’inden azı evre 1 hastalıktır. Uzak ve lokal-bölgesel nodal
metastazı olmayan ve periferik yerleşimli tümörü olan bu tür hastalarda cerrahi
rezeksiyon bir tedavi alternatifi olabilir (62). Cerrahi prosedür lobektomi ve
mediastinel lenf nodlarının örneklemesi yada diseksiyonunu içermelidir. KHAK’li
hastalarda yüksek oranda mikrometastatik hastalık bulunma ihtimali nedeni ile
adjuvan Sisplatin+Etoposid KT protokolü uygulanmalıdır (63). Mediastinel veya
hiler nodlarda metastaz tespit edilmiş ise adjuvan tedaviye torasik RT’de (TRT)
ilave edilmelidir (41). Birçok çalışma, SH’da RT’ye ilave olarak KT kullanılmasının
tek başına RT’ye göre sağkalım avantajı sağladığını göstermiştir (64). SH’da optimal
tedavinin, KT’nin köşe taşını oluşturduğu kombine tedavi olduğu iyi bir şekilde
ortaya konulmuştur. Son zamanlarda yapılan bir faz III çalışmada sisplatin ve
etoposid (EP) kombinasyonu, siklofosfamid, epirubisin ve vinkristin kombinasyonu
(CEV) ile karşılaştırılmış ve daha az toksisite ile birlikte özellikle SH’da daha
belirgin olmak üzere anlamlı sağkalım avantajı bildirilmiştir (10.2’ye karşı 7.2 ay,
p=0.0004) (65). Hem YH hem de SH’da EP kombinasyonu, daha az myelotoksik
potansiyeli ve TRT ile daha kolay kombine edilebilmesi nedeniyle standart tedavi
haline gelmiştir. Performası ECOG 2’nin altında olan sınırlı hastalıkta 4 kür KT
sonrası, 50 Gy TRT önerilir. Tam yanıt varsa, profilaktik kranial ışınlama (PKI) (30
Gy/15 fr) yapılır (66).
2.8.2. Yaygın Hastalık Tedavisi
Yaygın hastalık evresinde en sık kullanılan KT rejimleri sisplatin/etoposid,
carboplatin/etoposid ile siklofosfamid, doksorubisin ve vinkristinden oluşan CAV
rejimidir. Bunlardan
sisplatin/etoposid rejimi miyelosupresyon, nörolojik ve
kardiyak yan etkilerinin azlığı nedeniyle ön plana çıkmakta ve birçok merkezde
17
standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Doz yoğun tedavi yaklaşımının araştırıldığı
dört randomize çalışmada ılımlı bir sağ kalım avantajı gösterilmiştir (67). KHAK’de
doz sıklığını artırmanın (doz-yoğun/dense) sonuçları üzerine etkilerini araştıran
çalışmaların yanı sıra düşük doz ve yüksek doz KT (doz-yoğun/intense) vermenin
etkilerini araştıran ve genellikle sağkalım avantajı gösterilemeyen çalışmalarda
yapılmıştır. KHAK’de yüksek doz tedavi ile birlikte veya sonrasında hastalara
otolog kemik iliği veya periferik kan kök hücre transplantasyonu ile ilgili çalışmalar
yapılmıştır. Ancak
bu çalışmalar sonucunda hastalarda anlamlı cevap ve hem
PSK’da hemde GSK‘da herhangi bir iyileşme ortaya konamamıştır (68). YH’da 2
kür KT uygulanır. Yanıt alınırsa 4-6 küre tamamlanır. YH’da tam yanıt alınırsa,
SH’daki gibi TRT ve PKI düşünülebilir. Perikardiyal ve plevral sıvı varlığında,
semptom varsa KT önerilir. Yanıt yoksa, plöredez, şant veya fenestrasyon uygulanır
(69).
2.8.3. Relaps Hastalık (Kurtarıcı Tedavi)
İlk sıra standart KT rejimine yüksek cevap oranlarına rağmen, SH-KHAK
hastalarının %80’i ve YH-KHAK hastaları bir süre sonra rekürrens veya progresyon
gösterirler. Bu hastaların prognozu kötüdür ve ikinci sıra KT ile 4-6 aylık bir ortanca
sağ kalım gözlenir. İkinci sıra KT uygulanmasında, bu hastaların ileri yaş olması,
komorbid hastalıklar, kötü performans durumu ve ilk sıra tedaviye bağlı kümülatif
toksisiteler gibi problemler vardır. İkinci sıra tedaviyi etkiliyen en önemli parametre
ise ilk tedaviye yanıttır. İlk kemoterapiye yanıt vermeyen hastalar “refraktör”, yanıt
veren ancak ilk üç ayda progrese olanlar ise “rezistan” olarak adlandırılır. Tedaviden
3 ay ve daha sonra tekrarlayan grup “sensitif” olarak kabul edilir. Relaps KHAK
için standart kabul edilmiş bir KT rejimi yoktur. Sensitif hastalık için başlangıçta
kullanılan KT rejimi (genellikle EP) ile reindüksiyon yaklaşımları veya CAV yada
tek ajan topotekan kullanılabilmektedir. Nüks eden veya progrese KHAK için tedavi
alternatifleri ortaya koyabilmek amaçlı klinik araştırmalar devam etmektedir (70,71).
2.8.4. Yeni Sistemik Tedaviler
Yeni sitotoksik ajanlardan sentetik antrasiklin olan ve topoizomeraz-2’yi de inhibe
eden amrubisin ve nefrotoksisite potansiyeli daha az olan bir platin derivesi olan
pikoplatinin tek ajan veya diğer ilaçlarla kombinasyonu şeklinde KHAK hastalarında
kullanılmasıyla %4-89 geniş bir aralıkta cevap oranları bildirilmiştir (72,73). Bu
ilaçlarla ilgili faz III çalışmalar devam etmektedir. Diğer kanser türlerinde olduğu
gibi KHAK’nin de moleküler biyolojisini anlamak ve kanser gelişim basamaklarını
18
hedeflemek için çalışmalar devam etmektedir. Dentritik hücre aşıları, BCL-2
antisense oligonükleotidler, antianjiogenetik ilaçlar, tirozin kinaz inhibitörleri,
mTOR inhibitörleri gibi yeni tedavi alternatifleri etkinliğini araştırılmaktadır (74).
KHAK hastaları başlangıçta KT ve RT’ye oldukça yüksek oranlarda cevap
vermesine rağmen iki yıl içinde rekürrens gelişmekte ve hastalar kansere bağlı
kaybedilmektedir. Günümüzde, KT sonuçlarını iyileştirmek için yapılan çalışmalarda
ciddi başarılar elde edilememiştir. Son 20 yılda, KT’ye TRT’nin erken dönemde
ilave edilmesi ve sistemik tedavi cevabı olan hastalarada PKI uygulamasının etkinliği
ortaya konulabilmiştir. Buna rağmen KHAK’i hala tedavide önemli zorluklarla karşı
karşıya kaldığımız bir hastalıktır. Güncel hedefe yönelik ajanlar olan gefitinib,
bevacizumab ve Bcl-2 inhibitörleri ile ümit verici sonuçlar elde edilmektedir ancak
negatif sonuçlar pozitif sonuçlardan maalesef daha fazladır. Yeni sitotoksik
ajanalarla çalışmalar olsa da, asıl başarı hastalığın moleküler biyolojisini anlayıp
hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesiyle olacaktır (75).
2.9. VASKÜLER ENDOTELİYAL GROWTH FAKTÖR
VEGF 46 kDa ağırlığında, homodimerik, heparin bağlı glikoprotein yapısında bir
moleküldür. Bilinen en potent anjiogenik etkili moleküldür.VEGF A, B, C, D E
plesantal büyüme faktörü
ve yılan zehrinde bulunan VEGF-F adı verilen yedi
üyeden oluşmaktadır. Bu alt gruplar; endotel proliferasyonu, in vitro migrasyon ve
permeabilite açısından aynı etkiyi göstermektedir. VEGF A human VEGF olarak da
bilinir. Literatürde bilinen birçok çalışmada bahsedilen VEGF, VEGF A’dır. Tümör
hücresi çevresinde anjiogenesis varlığı gözlenmektedir. Tümör gelişimi ve metastaz
yapma özelliği yeni damar gelişimine bağlıdır. VEGF normal ve patolojik
anjiogenesisten sorumlu sitokindir. Normal dokularda az miktarda, fetal doku,
plesanta gibi yerlerde fizyolojik olarak yüksek miktarlarda bulunur. Tümör sonucu
ortaya çıkan monosit, mast hücreleri ve lenfositlerde dokuya ulaştıklarında başta
VEGF olmak üzere birçok büyüme faktörleri salmaktadırlar. Salınan bu faktörler
sonucu vasküler geçirgenlik artar, matriks metalloproteinaz enzimleri ile matriks
sindiriminin ardından endotel hücre göçü için ortam hazırlanmış olur. Ardından
kapiller yüzeyde boşluklar oluşur, bu boşlukta yeni damar duvarları oluşmaya başlar
(76). Tümör hücrelerinin kan akımına ulaşmaları sonucu metastaz yapma potansiyeli
oluşmaktadır (77). VEGF, başta meme, kolon, renal kanserler olmak üzere birçok
kanser prognostik anlamı olduğu gösterilmiştir (7,78,79). VEGF aktivasyonunu
19
engellemeye yönelik çalışmalar; endojen tümörün salgıladığı VEGF’in inhibisyonu,
mikrosirkülasyonda dolaşan VEGF’in inhibisyonu ve reseptör antagonizması
üzerinden yürümektedir (80). VEGF düzeyi ile akciğer kanseri arasındaki ilişkinin
incelendiği prospektif bir çalışmada; 28 adeno, 17 yassı hücreli ve 4 küçük hücreli
akciğer kanseri olmak üzere 49 hasta incelenmiş. Bu çalışmada hastalık evresi ile
VEGF düzeyi arasında doğru orantı olduğu hücre tipi ile ilişki olmadığı bulunmuştur.
Ayrıca malign plevral ve perikardiyal efüzyonu olan hastalarda VEGF düzeyi daha
yüksek bulunmuştur (81). Yine 75 hasta ile Türkiye’den yapılan, küçük hücre dışı
akciğer kanserli olgularda operable ve inoperable grupların karşılaştırıldığı diğer bir
çalışmada inoperable grupta VEGF düzeyi diğer gruba göre anlamlı yüksek
bulunmuştur. Diğer çalışma ile benzer olarak burada da histopatolojik tip ile VEGF
arasında ilişki saptanmamıştır (82).
2.10. HIPOKSI INDUCIBLE FAKTÖR 1α
Hipoksi, çabuk büyüyen solid tümörlerde görülen ortak özelliktir. Hipoksi ve değişen
glukoz
metabolizmasına
seluler
adaptasyon
kanser
biyolojisinin
temelini
oluşturmaktadır. HIF1α, 60’dan fazla gen için transkripsiyon faktörü olup,
anjiogenez ve glikolizisi doğrudan uyararak oksijen salınımı ve beslenmeyi kontrol
ettiği bilinmektedir. HIF1α, tümör anjiogenezinde anahtar rol oynayan VEGF
transkripsiyonunu, glukoz taşıyıcılarının ekspresyonunu ve büyüme faktörlerini
aktive eder. Bu şekilde hipoksik ortamda tümör hücrelerinin yaşamasına katkı sağlar.
HIF1α, anjiogenezisde vaskuler gelişim süresince kritik rol oynar. HIF1, α ve β
subunitlerinden oluşur. HIF1α, oksijen regulasyonunu sağlayan subunit olup HIF1
aktivitesini belirleyen kısımdır. HIF1β ise, seluler hipoksiden bağımsız olarak ortama
salınır. Çok sayıda yapılan çalışmada, kolon, over, meme, akciğer, prostat gibi sık
görülen 19 tümörden 13’ünde HIF1α ekspresyonunu saptanmıştır. Kolorektal,
serviks, meme ve skuamöz hücreli özefagus kanserlerinde yapılan çalışmalarda,
HIF1α tümör progresyonu ve kötü prognozla pozitif ilişkili bulunmuştur. Tümörün
oluşturduğu kronik ve intermitan hipoksi, reaktif oksijen türevlerinin üretilmesine
neden olur ve bunlarda HIF1α aktive eder. Dolayısıyla kalıcı oksidatif stres oluşur ve
bu durum HIF1α’yı devamlı olarak uyarır (83). KHAK’de HIF1α ekspresyonu
KHDAK’ne göre daha fazladır. Aynı zamanda KHAK’de YH’da SH’a göre, lenf
nodu metastazı olan hastalarda olmayanlara göre daha yüksek HIF1α bulunmuştur.
20
Yüksek HIF1α ekspresyonu olan akciğer kanseri hastalarında beş yıllık sağkalımın
düşük olanlara göre anlamlı düzeyde daha kısa olduğu tespit edilmiştir (84).
21
3.GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. HASTA SEÇİMİ
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi (ERÜTF) Medikal Onkoloji Bilim Dalı’na 20102014 yılları arasında başvuran ve yapılan tetkikler sonucu KHAK tanısı alan, 18 yaş
ve üzeri, 50 hasta, bilgilendirilmiş gönüllü onam formu alınmasının ardından
çalışmaya dahil edilmiştir. ERÜTF Etik Kurulu’ndan 2014/594 no ile çalışma için
onay alınmıştır. Onam vermeyen ya da daha önceden bilinen senkron veya metakron
malignite öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.
Tüm hastalardan ayrıntılı hikaye alınmasının ardından fizik muayeneleri yapıldı.
Hastaların performansları ECOG kriterlerine göre belirlendi. İlk başvuruda
laboratuvar incelemeleri (tam kan sayımı, LDH, aspartat aminotransferaz (AST),
alanin aminotransferaz (ALT), gama glutamil transferaz (GGT), NSE, ALP, total
protein, albümin) yapıldı. Tüm hastalara akciğer grafisi ve toraks BT çekilirken,
evreleme amaçlı üst batın BT, beyin BT, kemik sintigrafisi ve gereken hastalarda
batın
ultrasonografi
(USG),
beyin
MRI
tetkikleri
yapıldı.
Histopatolojik
değerlendirme hastanemiz patoloji bölümünde KHAK’nin histolojik ve sitolojik
kriterlerine göre yapıldı. Tüm hastaların demografik özellikleri, sigara kullanım
durumu, eşlik eden hastalıkları, ikili ve TNM evrelemesine göre evreleri, operable
olup olmadıkları GSK ve progresyonsuz sağkalım PSK süreleri kaydedilmiştir.
Hastalar 2-3 ayda bir fizik muayene ve uygun radyoloji ve laboratuar testleri ile
değerlendirildi ve Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) cevap
kriterlerine göre cevaplar kaydedildi. Tam yanıt, tüm hedef lezyonların yok olması,
22
patolojik lenf nodlarının hepsinin kısa aksı < 10 mm. Parsiyel yanıt, bazaldaki hedef
lezyonlarının çaplarının toplamında en az %30 azalma olması. Progresif hastalık,
bazaldaki hedef lezyonlarının çaplarının toplamında en az %20 artış olması ve
toplam çap en az 5 mm net artış göstermeli veya bir ya da daha fazla yeni lezyonun
oluşması. Stabil Hastalık, parsiyel yanıt kadar küçülmemiş, progresif hastalık kadar
büyümemiş ( < %30 az küçülme, < %20 az büyüme) olarak kabul edildi.
VEGF ve HIF 1α’nın refarans aralığı olarak her iki faktörün ELISA Kit
prospektusunda belirtilen referans aralıkları kullanıldı. VEGF için referans aralığı 190 pg/ml, HIF 1α için refarans aralığı 1-300 pg/ml idi.
Serum VEGF seviyesi refarans aralığın üst sınırı olan 90 pg/ml altında olan hastalar
düşük VEGF grubu, üzerinde olan hastalar yüksek VEGF grubu olarak belirlendi.
Hastaların tamamının HIF 1α sonucu refarans aralığı olan 1-300 pg/ml arasında
olduğu için tüm hastaların ortanca değeri olan 23 pg/ml’nin altında olanlar düşük
HIF 1α grubu, üzerinde olanlar yüksek HIF 1α grubu olarak belirlendi. Hastalar
platin bazlı KT uygulanması bitirildikten sonra 3 ay içinde relaps olursa “platin
dirençli” 3 aydan sonra relaps olursa “platin duyarlı” olarak kabul edildi. Nötrofil
lenfosit oranı (NLR) hastaların tanı anındaki nötrofil sayılarının lenfosit sayısına
oranlanması ile belirlendi.
VEGF A human VEGF olarak da bilinir. Çalışmada bahsedilen VEGF, VEGF A’dır.
VEGF ve HIF 1 α düzeylerine bakmak için gerekli serumlar tedavi başlamadan önce
alınan rutin kanlardan elde edildi. Biyokimya tüpüne alınan kanlar, bekletilmeden
laboratuvarda 15 dakika 3000 devirde santrifüj edildi, elde edilen serumlar 2 cc’lik
eppendorf tüplerine alınarak incelenene kadar -80°C’de saklandı. İnceleme öncesi
18-25°C sıcaklığına getirilen serumlardan her iki kit de ELISA (enzyme-linked
immunosorbant assay kit) yöntemi ile çalışıldı.
VEGF için SunredBio® Human VEGF ELISA Kit marka kitler kullanıldı. Serumlar
dilue edildikten sonra öncelikle 100μl’lik örnekler halinde 2.5 saat oda ısısında
inkübe edildi ardından biotin antikoru eklenerek 1 saat, streptavidin solüsyonu
eklenerek 45 dakika, VEGF reaktifi eklenerek 30 dakika oda ısısında inkübe edildi.
Son olarak 50 μl sülfirik asit eklenip vakit kaybetmeden 450 nm dalga boyu
spektrofotometrede ölçümler yapıldı.
HIF-1 α için SunredBio® Human HIF-1 α
ELISA Kit marka kitler kullanıldı.
Serumlar dilue edildikten sonra öncelikle 100μl’lik örnekler halinde 2.5 saat oda
ısısında inkübe edildi ardından biotin antikoru eklenerek 1 saat, streptavidin
23
solüsyonu eklenerek 45 dakika, VEGF reaktifi eklenerek 30 dakika oda ısısında
inkübe edildi. Son olarak 50 μl sülfirik asit eklenip vakit kaybetmeden 450±10 nm
dalga boyu spektrofotometrede ölçümler yapıldı.
3.2. İSTATİKSEL ANALİZ
Elde edilen verilerin değerlendirilmesi IBM SPSS Statistics v22 programı
kullanılarak yapıldı. Bağımsız değişkenlerin değerlendirilmesinde normal dağılıma
uyanlarda ortalama±standart sapma, normal dağılıma uymayanlarda ise ortanca (minmax) değer alındı. GSK hesaplanırken tanıdan veya tedavi başlangıç tarihinden ölüm
tarihi ya da son kontrol tarihine kadar geçen süre alındı. PSK hesaplanmasında ise
tedavinin birinci gününde klinik ya da radyolojik progresyon tespit edildiği tarihe
kadar geçen süre alındı. Hastaların HIF-1α ve VEGF ekspresyon skorlarına göre
yaşam süreleri hesaplamasında Kaplan-Meier metodu ve karşılaştırma için de logrank testi kullanıldı. Bağımsız değişkenlerin sağ kalıma etkisi Cox regresyon analizi
ile değerlendirildi. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında normal dağılıma uyan
değişkenlerde “student t testi”, normal dağılıma uymayanlarda “Mann-Whitney U”
testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi
kullanılmıştır. Değişkenler arasındaki doğrusal ilişki Spearman korelasyon testi ile
değerlendirilmiştir. İstatiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.
24
4.BULGULAR
Bu çalışmaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniği’nde 1 Ocak
2010-31 Aralık 2014 tarihleri arasında KHAK tanısı ile takip edilen 50 hasta dahil
edilmiştir. Hastaların 44’ü (%88) erkek, 6’sı (%12) kadındı. Yaş ortalaması 59.14±
9.7 (36-77 yaş) ve erkeklerde ortalama yaş 58.95±9.4, kadınlarda 60.5±12.2 idi. Her
iki cinste de kanserin tepe yaptığı yaş grupları 55-64 yaş grubudur (Grafik1).
Yaş Grupları
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
35-44 yaş
45-54 yaş
55-64 yaş
65-74 yaş
>75 yaş
Yaş Grupları
Grafik 1. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların yaş gruplarına göre
dağılımı
Hastaların meslekleri incelendiğinde KHAK’nin en yoğun görüldüğü grup %20
oranla işçiler oldu. Bunu % 9 oranla çiftçiler izledi. Kadın hastaların biri öğretmen,
diğerlerinin hepsi ev hanımı idi (Grafik 2).
25
Meslekler
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
İşçi
Çiftçi
Şoför
Esnaf
Memur Öğretmen
Emekli
Ev Hanımı
Meslekler
Grafik 2. Küçük hücreli akciğer kanseri hastalarının mesleklere göre dağılımı
Hastaların sigara içme durumları “never smoker” (hiç içmemiş veya hayat boyu 100
adet sigaradan daha az içmiş), “former smoker” (hayat boyu >100 adet sigara , fakat
6 aydan daha uzun süre önce bırakmış), “current smoker” (hayat boyu >100 adet
sigara, son altı ay içinde içinde sigara kullanımı olmuş) ve sigaraya maruz kalma
(pasif içicilik) olarak değerlendirildi (Tablo 8). Sigara durumu ile VEGF (p=0.5) ve
HIF 1 α (p=0.5) seviyeleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı.
Tablo 8. Sigaraya devamlılık ve maruziyet durumu
Sigara Durumu
Sayı
%
Current
35
70
Former
11
22
Maruziyet
4
8
Total
50
100
Sigara maruziyeti (pasif içicilik) olan 1 erkek hasta hariç diğer tüm erkekler sigara
kullanıyor veya bırakmışlardı, 6 kadın hastadan 3’ü sigara içiyorken diğer 3’ü hiç
sigara içmemişti ama uzun süreli sigara maruziyetleri vardı. Hastaların % 32’si (16
hasta) 20-40 pk/yıl sigara içmekteyken, % 44’ü (22 hasta) 40 pk/yılın üzerinde sigara
tüketmekteydi (Grafik 3).
26
Sigara İçme Durumları
içmeyen
1-20pk/yıl
20-40 pk/yıl
40-60 pk/yıl
60-80 pk/yıl
80-100pk/yıl
>100 pk/yıl
Grafik 3. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların sigara içme durumları
Hastaların öz geçmişlerindeki hastalıklar sorgulandığında hipertansiyon 14 hasta
(%28) ile ilk sırada yer alıyordu. Diğer kronik hastalıklar tablo 9’da ayrıntılı olarak
gösterilmiştir.
Tablo 9. Kronik hastalık durumu
Kronik Hastalıklar
Hipertansiyon
KAH
KOAH
DM
Sayı
14
8
9
7
%
28
16
18
14
KAH:Koroner Arter Hastalığı, KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı DM: Diabetes mellitus
Hastaların tanı anında performans değerlendirmesi ECOG sınıflamasına göre yapıldı
(Tablo 10).
Tablo 10. Hastaların performans statülerinin ECOG skalasına göre dağılımı
ECOG
0
1
2
3
4
Total
Sayı
28
18
2
2
0
50
27
%
56
36
4
4
0
100
Hastalar evrelerine göre değerlendirildiğinde; 17’si (%34) sınırlı evre, 33’ü (%66)
yaygın evre idi. Yaygın evrede en sık metastaz yeri karaciğer (%36) olarak tespit
edildi. Yaygın evrede saptanan metastaz yerleri tablo 11’ de ayrıntılı olarak
verilmiştir.
Tablo 11. Yaygın evrede saptanan metastaz yerleri
Metastaz Yeri
Karaciğer
Kemik
Beyin
Lenf Nodu
Karşı Akciğer
Surrenal Bezler
Kardiak İnvazyon
Plevra
Total
Sayı
12
9
4
2
2
2
1
1
33
%
36
28
12
6
6
6
3
3
100
Tedavi alan 50 hastadan 47’si birinci sıra kemoterapi protokolü olarak sisplatin ve
etoposid alırken, 2 hasta ileri yaş ve böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle CEV
(Siklofosfamid, Epirubisin, Vinkristin), 1 hasta da performansı iyi olmadığı için tek
ajan oral etoposid tedavisi aldı (Tablo 12). Progresyon olması nedeniyle 19 (%38)
hastaya ikinci sıra irinotekan tedavisi uygulandı.
Tablo 12. Birinci sıra kemoterapi protokolü
Kemoterapi Ajanı
Cis+Etoposid
CEV
Oral Etoposid
Sayı
47
2
1
%
94
4
2
Hastalardan 29’u (% 58) primer tümöre RT almışken, 21’i (%42) primer tümöre RT
almamışlardır. Sınırlı ve yagın evreye göre hastaların primere RT alma durumları
tablo 13’te verilmiştir.
Tablo 13. Radyoterapi öyküsü
Primere Radyoterapi Öyküsü
Var
Yok
Total
SH
13 (%76.5)
4 (%23.5)
17 (%100)
28
YH
16 (% 48.5)
17 (% 51.5)
33 (%100)
Hastalardan 30’una (%60) PKI yapılmışken, 20’sine (%40) PKI yapılmamıştır.
Sınırlı ve yaygın evreye göre hastaların PKI alma durumları tablo 14’de ayrıntılı
olarak verilmiştir.
Tablo 14. Profilaktik Kranial Işınlama
PKI
SH
YH
Almış
11 (%64.7)
19 (%57.6)
Almamış
6 (%35.3)
14 (%42.4)
Total
17 (%100)
33 (%100)
Birinci sıra KT sonrası hastaların %44’ünde progresyon gözlendi. Sınırlı ve yaygın
evreye göre KT cevabı tablo 15’de ayrıntılı olarak verilmiştir. KT cevabına göre
değerlendirildiğinde iki evre arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05).
Tablo 15. Tedavide Yanıt Oranları
SH
YH
Progresif Hastalık
7 (%41.2)
15 (%45.4)
Stabil Hastalık
5 (%29.4)
12 (%36.4)
Parsiyel Cevap
5 (%29.4)
6 (%18.2)
Total
17 (%100)
33 (%100)
Hastaların tanı anındaki tam kan sayımı ortalama/ortanca değerleri tablo 16’da
ayrıntılı olarak gösterilmiştir.
Tablo 16. Hemogram Değerleri
Ortalama
Hemoglobin (gr/dl)
13.9±1.8
Nötrofil (103/μl)
3
Ortanca
6.13 (3.41-19,90)
Lenfosit (10 /μl)
1.78±0.63
MCV (fl)
87.2±5.9
MPV (fl)
8.3±0.94
Trombosit (mm³)
311100±118623
29
Hastaların tanı anındaki serum biyokimyasal değerleri tablo 17’de ayrıntılı olarak
gösterilmiştir.
Tablo 17. Biyokimyasal Değerleri
Ortalama
Ortanca
AST (u/L)
21 (5-103)
ALT ( u/L)
25 (6-231)
GGT ( u/L)
46.5 (15-362)
ALP ( u/L)
111 (44-542)
LDH ( u/L)
261 (26.5-1491)
Total Protein (gr/dl)
6.9±0.68
Albümin (gr/dl)
3.8±0.5
31.5 (11.5-506)
NSE (ng/ml)
Evrelere göre her iki belirtecin serum düzeyleri Tablo 18’de gösterilmiştir. Hastalığın
sınırlı yaygın olmasına göre bakılan VEGF değeri YH’da SH’a göre anlamlı yüksek
saptandı (p<0.001). Benzer şekilde hastalığın sınırlı yaygın olmasına göre bakılan
HIF1α değeri YH’da SH’a göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.001).
Tablo 18. KHAK evre ile VEGF ve HIF 1α ilişkisinin karşılaştırılması
Evre
VEGF (pg/ml)
HIF1α(pg/ml)
SH(17)
54 (30-111)
16 (10-45)
YH (33)
85 (49-480)
31 (15-160)
Hastaların GSK ortancası 9.1 ay (1-33.2 ay) idi. Birinci sıra KT başlandıktan sonraki
GSK ortancası 8.5 ay (0.5-32.4 ay), PSK ortancası 4.9 ay (0.5-25 ay), ikinci sıra KT
sonrası GSK ortancası 3.3 ay (0.5-28 ay), PSK ortancası 3 ay (0.5-23.10 ay) olarak
bulundu.
30
Şekil 1. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile genel
sağkalım arasındaki ilişki (p=0.017)
Şekil 2. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile genel
sağkalım arasındaki ilişki (p=0.035)
31
Şekil 3. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile
progresyonsuz sağkalım arasındaki ilişki (p=0.061)
Şekil 4. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile
progresyonsuz sağkalım arasındaki ilişki (p=0.006)
32
Birinci sıra KT’de verilen platin bazlı tedaviye direnç ve duyarlılık durumu ile
VEGF ve HIF 1α arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (Tablo 19).
Tablo 19. Platin duyarlılığı ile VEGF ve HIF 1α arasındaki ilişki
Dirençli
Duyarlı
P değeri
Düşük
20
15
P=0.26
Yüksek
8
4
Düşük
13
12
Yüksek
15
7
VEGF
HIF 1α
P=0.11
Hastaların NSE, LDH, Hg, Plt, ve NLR değerleri ile GSK arasındaki korelasyon
incelendiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı. Bununla birlikte NSE, LDH ve Hg’nin
PSK ile arasında anlamlı negatif korelasyon olduğu bulundu (Tablo 20).
Tablo 20. Hemogram ve Biyokimyasal Parametrelerin Progresyonsuz Sağkalım
ve Genel Sağkalım ile Korelasyonu
PKS
GSK
NSE
p:0.031, r:-0.305
p:0.12, r:-0.222
LDH
p:0.02, r:-0.328
p:0.10, r:-0.361
Hg
p:0.025, r:-0.317
p:0.108, r:0.230
Plt
p:0.958, r:0.008
p:0.976, r:0.004
NLR
p:0.58, r:-0.082
p:0.10, r:-0.232
Multivaryant analiz sonucunda ise
VEGF, HIF 1 α, LDH seviyesi sağ kalım
açısından bağımsız prognostik olarak saptanmadı (p>0.05).
33
5.TARTIŞMA
Akciğer kanseri halen dünyada bir çok ülkede erkek ve kadınlarda kanser
ölümlerinin üst sıralarında yer almaktadır. Özellikle KHAK hastalarında tanı anında
sıklıkla uzak metastaz saptanmakta ve yaşam beklentisi kısa olmaktadır. Bu olumsuz
duruma karşılık akciğer kanseri büyük oranda sebebi bilinen ve bu nedenle de
önleme potansiyeli olan bir hastalıktır. En büyük sebep tütün kullanımıdır. Sigara
kontrolunun sıkı bir şekilde yapıldığı ülkelerde akciğer kanserinin sıklığının azaldığı
gözlenmiştir (3). Özellikle son yıllarda sigara ile mücadele ülkemizde de önem
kazanmıştır. Sigara ile ilgili tüm bu çalışmalara rağmen akciğer kanseri için erken
tanıda ve tedavide kullanılabilecek moleküler belirteçlere ihtiyaç vardır. Diğer kanser
türlerinde prognozun tahmini ve tedavi cevabını belirlemede kullanılan belirteçlerden
en sık kullanılanlardan ikisi VEGF ve HIF 1α’dır (85).
Akciğer kanserlerinde kadın/erkek oranları incelendiğinde erkeklerde kadınlara
oranla daha sık görüldüğü gözlenmektedir. Örneğin E/K oranı Fransa ve Almanya’da
3/1, İtalya ve İspanya’da 5/1, Amerika’da 1.1/1 dir. Çalışmamızda bu oran 7/1 olarak
bulunmuştur. Bu çalışmada diğer Avrupa ülkelerinde ki kadınlara göre daha düşük
bulmamızın sebebi kadınların erkeklere göre daha az sigara içmesi ve buna bağlı
olarak daha az sıklıkta kanser gelişimi olarak söylenebilir.
Akciğer kanseri insidansı yaşla artmakta, 5.-6. dekadlarda pik yapmaktadır. Elli yaş
altı genç erişkinlerde sıklığı daha azdır. Çalışmamızda KHAK’ın tepe yaptığı yaş
grupları 55-64 yaş grubudur. KHAK sigara ile ilişkisi en fazla olan kanserdir.
Hastaların %98’i sigara kullanmakta veya kullanmıştır. Risk paket/yıl oranı arttıkça
artar. ABD’de 4782 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların sadece %2.5’inin
34
sigara içmediği tespit edilmiştir (86). Çalışmamızda ki hasta grubunda ise ya sigara
kullanımı veya sigaraya maruziyeti (pasif içicilik) olduğu bulunmuştur. Bu bulgular
bize sigara kullanımının KHAK etiyolojisinde ne kadar önemli olduğunu
göstermiştir. Mortalitesi bu kadar yüksek bir hastalığın sigara kullanımını
engellemekle hemen tamamen önlenebileceğine dikkat çekilmeli ve sigara ile
mücadelenin önemi hatırlanmalıdır.
Çalışmamızda yaygın evrede saptanan en sık metastaz yeri karaciğer olarak tespit
edildi. Bunu sırasıyla kemik, beyin, surrenal, karşı akciğer, lenf nodu metastazı takip
etmektedir. Evre ve metastaz bölgeleri literatür ile uyumlu idi (40,87).
KHAK hastalarının yaklaşık %10-14’ünde başlangıçta kranial metastaz bulunur (38).
Tedavi stratejileri ile SH’da sistemik ve lokal kontrol etkin olarak sağlansa da,
kranial metastaz gelişmesi tedavi başarısızlığının en önemli nedenidir. SH olan ve
tedavi ile tam remisyondaki hastaların %60’ında üç yıl içinde kranial metastaz
gelişmektedir. Randomize çalışmaların 987 hasta içeren metaanalizinde, hastaların
%86’sı SH idi ve PKI uygulamasının KHAK hastalarında kranial metastaz
insidansını üç yıllık takipte mutlak %25 azalttığı rapor edilmiştir (88). PKI
uygulanan grupta kranial metastaz görülme oranı %33.3 ve kontrol grubunda %58.6
(p<0.001) iken, üç yıllık genel sağkalım PKI grubunda %20.7 ve kontrol grubunda
%15.3 (p<0.01) olarak bildirilmiştir. YH hastalarında PKI uygulamasının etkinliği
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) tarafından
yapılan randomize bir çalışmada değerlendirilmiştir (89). Başlangıç KT’ye cevap
veren YH olan 286 hasta iki gruba ayrılmış ve bir gruba PKI verilirken diğer gruba
verilmemiştir. PKI, semptomatik beyin metastazlarının insidansını azaltırken
(%14.6’ya karşı %40.4, p<0.001), bir yıllık sağkalım oranını da artırmıştır (%27.1’e
karşı %13.3, p=0.003). Bu çalışmalar ışığında PKI uygulaması, performans durumu
iyi olan ve başlangıç tedavisine parsiyel veya tam yanıt veren hem YH hem de SH
KHAK hastalarında önerilmektedir (90). Çalışmamızda sınırlı evredeki 11 (%64)
hastaya, yaygın evredeki 19 (%57) hastaya PKI yapılmıştır. Tanı anında 3 hastada
beyin metastazı mevcuttu. Hastaların daha sonraki takiplerinde sadece 1 hastada
(PKI yapılmayan sınırlı evre) kranial metastaz ortaya çıkmıştır.
Kombine kemoterapi hem sınırlı hem de yaygın evrede tedavinin en önemli
parçasıdır.
Birinci
sıra
KT’de
Cisplatin+Etoposid
tedavisi
yaygın
olarak
kullanılmaktadır. Lara ve ark.’nın 327 KHAK hastası ile yaptığı bir çalışmada
Cisplatin+Etoposid sonrası hastaların %57’sinde tedavi yanıtı elde edilmiş, KT
35
sonrası hastaların PSK 5.2 ay, GSK ise 9.1 ay olarak bulunmuştur (91). Erpolat ve
ark. 70 KHAK hastası ile yaptığı çalışmada ise birinci sıra KT sonrası 12 (%17)
hastada tam yanıt, 35 (%50) hastada parsiyel yanıt bildirmişlerdir (92).
Çalışmamızda hiçbir hastada tam yanıt gözlenmedi, 11 (%22) hastada parsiyel cevap,
17
(%34)
hasta
stabil
hastalık,
22
Cisplatin+etoposid verilen 47 hastadan
(%44)
hastada
progresyon
izlendi.
%55.3’ünde KT yanıtı elde edildi, KT
sonrası PSK ortancası 4.9 ay, GSK ortancası 8.5 ay bulundu.
KHAK hastalarında birinci sıra KT’de en önemli problemlerden biri platin direnci
gelişmesidir. Direnç gelişimine neden olan faktörler halen araştırılmaktadır. Song ve
ark. yaptığı bir çalışmada KHDAK hücrelerinde hipoksinin cisplatin ve doksorubicin
direncine etkisini araştırmışlar, hipoksiye maruz kalıp, HIF 1α yüksek olan
hastalarda bu iki ilaca direncin normal oksijenenlenen ve HIF 1α düzeyine sahip
hücrelere göre anlamlı derecede fazla olduğu bulunmuştur (93). Shannon ve ark.
tümör hipoksisinin kemoterapötik ilaçların direnci üzerine etkisi ile ilgili yaptığı bir
çalışmada doku hipoksisi sonrası artan
VEGF ve HIF 1α ekspresyonunun
kemoterapötik ilaç direncine neden olduğunu bulmuştur (94). Çalışmamızda cisplatin
direnci ile hem VEGF hem de HIF 1α düşük ve yüksek olan grupları arasında
anlamlı bir fark bulunamamıştır. Literatürden farklı bulma sebebi; yapılan
çalışmaların hücresel düzeyde tümör dokusundan yapılması çalışmamızda ise
hastaların serum örneklerinden değerlendirilmesi olabilir. Bu konu ile ilgili
literatürde çok sınırlı veri mevcuttur ve hem hücresel düzeyde hem de kanser
hastalarından alınan örneklerle yapılan araştırma sayısı artırılırsa daha net bilgiler
elde edilebilecektir.
KHAK kemoterapi cevabı çok iyi olmasına rağmen yüksek metastaz, relaps oranları
ve düşük sağkalıma sahiptir. Hastaların 5 yıllık sağkalımı %2-10, 10 yıllık sağkalım
ise % 1-2’dir (95). KHAK’ta prognoza ve sağkalıma etki eden çok fazla etken vardır.
Bunlardan bir kısmı aydınlatılabilmiş ancak bir kısmı halen bilinmemektedir. Serum
LDH yüksekliğinin prognoza ve sağkalıma kötü etkisinin olduğunu gösteren
çalışmalar mevcuttur (96). Aynı zamanda Osterlind ve ark. yaptığı başka bir
çalışmada serum LDH seviyesinin sağkalım üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir
(97). Çalışmamızda da tanı anındaki serum LDH seviyesinin hem univariate
(p=0.084) hem de multivariate (p>0.05) analizde sağkalım üzerine etkisi olmadığı
bulundu.
36
NSE, KHAK için duyarlı bir tümör belirtecidir ancak yapılan bir çok çalışmada tanı
anındaki NSE seviyesinin sağkalım üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (98). Sınırlı
sayıda çalışmada prognostik öneme sahip olduğu gösterilmiştir (99). Çalışmamızda
da NSE seviyesinin sağkalım üzerine etkisi olmadığı bulundu.
Li ve ark. tarafından yapılan KHAK’de prognostik faktörlerin araştırıldığı çalışmada
Hg, Plt ve NLR’nin GSK’a etkisi olmadığı gösterilmiştir (100). Çalışmamızda
hastaların Hg, Plt, ve NLR değerleri ile GSK arasındaki korelasyon incelendiğinde
anlamlı bir ilişki bulunamadı (p>0.05). Bununla birlikte hastaların tanı anındaki
serum NSE, LDH ve Hg değerleri ile PSK arasındaki ilişki incelendiğinde bu
değerler yükseldikçe PSK’nın kısaldığı bulundu.
Son yıllarda anti-anjiogenik tedaviler, mevcut konvansiyonel kemoterapiler ile
beraber kullanılarak iyi sonuçlar alınmaya başlanmıştır. Bu tedavilere yönelmenin en
önemli sebebi anjiogenezin tümör gelişimi, büyümesi ve uzak metastaz yapmasında
ana mekanizmalardan olmasıdır. Normal dokuda bu süreci yöneten anjiogenik ve
anti-anjiogenik faktörler bir denge halinde çalışmaktadır. Ancak tümörlü dokuda
hücreler anti-anjiogenik inhibisyonu kaybettiği için anjiogenik maddelerin etkisi ile
kontrolsüz çoğalmaya başlarlar. Yeni oluşan damarlar aracılığı ile tümör dokusundan
kopan hücreler vücutta başka bir dokuda metastaz oluşturur. Günümüzde
vaskülarizasyonu engellemek için, büyüme faktörlerini ve reseptörlerini, bu süreçleri
aktive eden moleküler mekanizmaları bozan tedaviler üzerinde çalışılmaktadır.
Klinik pratikte hedeflenen faktörler HIF-1α ve VEGF’dir. Bu yolakların akciğer
kanseri tedavisindeki yeri de çalışmalarla incelenmiş ve ortalama progresyon
zamanının azaldığı, tümör yanıt oranının arttığı gösterilmiştir (85).
Hasegawa ve ark. tarafından yapılan 38 KHAK’lı hastanın serum VEGF düzeylerinin
değerlendirildiği çalışmada yaygın evrede olan hastaların VEGF düzeyleri sınırlı
evrede olanlara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Ayrıca yüksek serum
VEGF düzeyi olan hastaların PSK ve GSK anlamlı düzeyde daha kısa olduğu tespit
edilmiştir (101). Taş ve ark.’nın KHAK hastalarında yaptığı başka bir çalışmada ise
yüksek VEGF seviyesi olan hastalarda düşük olan gruba göre GSK anlamlı olarak
daha kısa bulunmuştur (102). Rovina ve ark.’nın akciğer kanserli hastalarda
yaptıkları çalışmada serum VEGF seviyesinin her 100 pg/ml artışında mortalite
riskinin 1.14 kat arttığını göstermişlerdir. Yaygın hastalıkta normal VEGF seviyesi
olanların yüksek olanlara göre GSK anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (103).
Çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak yaygın evrede olan hastalarda anlamlı
37
düzeyde yüksek VEGF seviyesi tespit edildi. Hastaların PSK ve GSK ile VEGF
ilişkisi incelendiğinde yüksek VEGF seviyesi olan hastalarda anlamlı düzeyde daha
kısa GSK belirlendi, PSK süreside daha kısaydı ancak anlamlı değildi.
Ioannou ve ark. KHAK’lı hastalarda yaptığı bir çalışmada HIF 1α düzeyi yüksek
olan hastalarda GSK ve prognozun, HIF 1α düzeyi düşük olanlara göre daha kötü
olduğunu bulmuşlardır (104). Yine Luan ve ark. HIF 1α’nın KHAK hastalarında
prognoz üzerine etkisini araştırdıkları bir çalışmada, HIF 1α seviyesi yüksek olan
hastalarda düşük olan hastalara göre GSK’ın anlamlı düzeyde daha kısa olduğunu
tespit etmişlerdir (105). Çalışmamızda da düşük HIF 1α seviyesi olan hastalarda hem
GSK hem de PSK yüksek olan gruba göre anlamlı derecede daha uzun bulundu.
KHAK’de anti-VEGF ajanlarla çalışmalar yapılmıştır (106-109). Bevacizumab,
VEGF molekülünü hedef alan monoklonal bir antikordur. Spigel ve ark.
bevacizumabın sağkalım üzerine etkisini araştırdıkları 102 KHAK hastasını içeren
randomize çift-kör faz 2 çalışmada, hastaların 50’sine platinium/ etoposide/
bevacizumab diğer 52’sine platinium/ etoposide / plasebo verilmiştir. Bevacizumab
içeren grupta PSK (5.5 vs 4.4 ay) anlamlı olarak daha uzun bulunmuş, ancak GSK
üzerine etkisine bakıldığında iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır (9.4 vs
10.9 ay ) (106). Pujol ve ark.’nın yaygın evre KHAK olan 74 hastayı iki gruba ayırıp
37’sine birinci sıra KT sonrası 7.5 mg/kg’dan 4 kür idame bevacizumab verdikleri
bir çalışmada GSK ve PSK açısından iki grup arasında fark bildirmemişlerdir (107).
Sunitinib, küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörü olup metastatik böbrek hücreli
kanseri olan hastalarda, imatinibe yanıt vermeyen gastrointestinal stromal tümörlü
hastalarda ve gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlü hastalarda tedavi onayı
almıştır. Bu ilaç VEGF sinyal yolağında rol alan kinazları durdurarak anjiogenezi ve
hücre çoğalmasını engeller. Ready ve ark. KHAK hastalarına cisplatin+etoposid
tedavisinden sonra 25 mg/gün 1-14 günlük tedavi dozunda sunitinib başladıkları bir
çalışmada hastaların ciddi nötropeni geliştiği ve bu nedenle tedavinin yarım
bırakıldığı, hastalara GCSF desteği verilmesinin nötropeniyi düzeltmediği ve bu
nedenle kullanımının gereksiz olduğu gözlenmiş devam eden hastalarda ise
sağkalıma bir etkisi olmadığı için sunitinibin tedavi kombinasyonuna eklenmemesi
gerektiği önerilmiştir (108). Benzer şekilde Ji-Youn Han ve ark. faz 2 çalışmalarında
KHAK’lı hastalarda sunitinibin tedaviye eklenmesinin herhangi bir yararını
gösterememişlerdir (109). Bu çalışmalar alınan hasta sayılarının az olması KHAK’de
sunitinibin etkinliği ile ilgili verilerin net ortaya konulamamasına neden olmaktadır.
38
Literatürde KHAK’de anti VEGF tedaviyle ilgili yapılan çalışmalar çok sınırlıdır.
Ancak hastaların tanı anındaki serum VEGF ve HIF 1 α yükseklikleri göz önüne
alındığında ilerde bu iki faktöre yönelik planlanacak tedavilerin hastalık prognozu ve
sağkalımı üzerine olumlu etkileri olabileceği rasyoneli, bu konuda geniş katılımlı,
prospektif randomize çalışmalar yapılmasının önemini ortaya koymaktadır.
39
6. SONUÇLAR
1- Çalışmaya dahil edilen 50 KHAK tanılı hastanın 44’ü (%88) erkek, 6’sı (%12)
kadın idi.
2- Yaş ortalaması 59.14± 9.7 (36-77 yaş) idi. En genç hastamız 36 yaşında, en yaşlı
olanı 77 yaşında idi.
3- Hastaların sigara içme durumları değerlendirildiğinde; 1 erkek hasta hariç tüm
erkeklerin sigara kullandıkları; 6 kadın hastadan 3’ünün sigara kullandığı tespit
edildi. Kadın hastalardan 3’ü ve erkek hastalardan 1’i ise sigara içmemekteydi
ama uzun süreli sigara maruziyeti (pasif içicilik) vardı.
4- Performans durumları incelendiğinde 28 hasta (%56) ECOG PS 0, 18 hasta (%36)
ECOG PS 1, 2 hasta (%2) ECOG PS 2, 2 hasta (%4 ) ECOG PS 3’tü. ECOG PS 4
olan hiç hasta yoktu.
5- Evreleme tetkiklerini tamamlayabilen 50 hastamızdan 17 (%34) hasta sınırlı evre,
33 (%66) hasta yaygın evreydi. Yaygın evrede saptanan en sık metastaz yeri
karaciğer (%36) olarak tespit edildi.
6- Kemoterapi alan 50 hastadan 47’si sisplatin ve etoposid alırken, 2 hasta ileri yaş
ve böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle CEV, 1 hasta performans kötü olduğu
için tek ajan orak etoposid kemoterapisi birinci sırada aldı.
7- Sisplatin-etoposid KT’si yanıtları değerlendirildiğinde, 17 (%34) stabil hastalık,
11 (%26) parsiyel yanıt alındı. Yirmiiki (%40) hastada ise progresyon tespit
edildi.
8- Tanıdan itibaren hastaların GSK ortancası 9.1 ay (1-33.2 ay), PSK ortancası 4.9
ay (0.5-25 ay) idi.
40
9- Tüm hastalarda VEGF düzeyi ortancası 69.5 pg/ml (30-480), hastalığın evresine
göre bakıldığında sınırlı evre KHAK’da ortanca 54 pg/ml (30-111), yaygın evre
KHAK’da ortanca 85 pg/ml (49-480) olup yaygın evre hastalıkta VEGF anlamlı
yüksek saptandı (p<0.05).
10- Tüm hastalarda HIF1α düzeyi ortancası 23 pg/ml (10-160), hastalığın evresine
göre bakıldığında sınırlı evre KHAK’da ortanca 16 pg/ml (10-45), yaygın evre
KHAK’da ortanca 31 pg/ml (15-160) olup yaygın evre hastalıkta HIF1 anlamlı
yüksek saptandı (p<0.05).
11- Hastalardan 21’i (% 42) primer tümöre RT almışken, 29’u (%58) primer tümöre
RT almamışlardır.
12- Hastalardan 30’una (%60) PKI yapılmışken, 20’sine (%40) PKI yapılmamıştır.
13- Hastaların NSE, LDH, Hg, Plt, ve NLR değerleri ile GSK arasındaki korelasyon
incelendiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı. Bununla birlikte NSE, LDH ve
Hg’nin PSK ile arasında anlamlı negatif korelasyon olduğu bulundu.
14- VEGF seviyesinin düşük ve yüksek olmasına göre platin tedavisine direnç
durumuna bakıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.206).
15- HIF1α seviyesinin düşük ve yüksek olmasına göre platin tedavisine direnç
durumuna bakıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.202).
16- Tanı anında bakılan VEGF’e göre düşük VEGF olan grupta yüksek VEGF olan
gruba göre
yapılan sağ kalım analizinde; GSK anlamlı olarak daha uzundu
(p=0.017), PSK’da daha uzundu ancak anlamlı değildi (p=0.061).
17- Tanı anında bakılan HIF1α’ya göre düşük HIF1α olan grupta yüksek HIF1α
olan gruba göre yapılan sağ kalım analizinde; hem GSK (p=0.035), hem de PSK
(p=0.006) anlamlı olarak daha uzundu.
41
18- Multivaryant analiz sonucunda ise; VEGF ve HIF 1α düzeyleri, sağ kalım için
bağımsız prognostik faktörler olarak saptanmadı (p>0.05).
42
7. KAYNAKLAR
1. Karaca H, Berk V, İnanç M ve ark. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji
bilim dalı’na 2006-2009 yılları arasında başvuran kanser hastalarının epidemiyolojik
değerlendirilmesi. Sağlık Bilimleri Dergisi 2011; 20:1-8.
2. DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB,
et al. Cancer treatment and survivorship
statistics, 2014. Cancer J Clin 2014;64:252-71.
3. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. Cancer J Clin Ca 2014;64:929.
4. Karaca H, Geredeli C, Kaplan Ma,
et al. Efficacy and safety of erlotinib in
previously treated advanced non-small cell lung cancer. UHOD 2013;23(1):1-6.
5. Hasegawa Y, Takanashi S, Okudera K, et al. Vascular endothelial growth factor level
as a prognostic determinant of small cell lung cancer in Japanese patients. Internal
medicine 2005;44:26-34.
6. Gkiozos I, Tsagouli S, Charpidou A, et al. Levels of Vascular Endothelial Growth
Factor in Serum and Pleural Fluid Are Independent Predictors of Survival in
Advanced Non-small Cell Lung Cancer: Results of a Prospective Study. Anticancer
res 2015;35:1129-37.
7. Saad RS, Liu YL, Nathan G, Celebrezze J, Medich D, Silverman JF.
Endoglin(CD105) and vascular endothelial growth factor as prognostic markers in
colorectal cancer. Mod Pathol. 2004;17:197-203.
8. Sun L, Ma JT, Zhang SL, Zou HW, Han CB. Efficacy and safety of chemotherapy or
tyrosine kinase inhibitors combined with bevacizumab versus chemotherapy or
tyrosine kinase inhibitors alone in the treatment of non-small cell lung cancer: a
systematic review and meta-analysis. Med Oncol. 2015;32:473-84.
9. World Health Organization. Cancer fact sheet no. 297. February 2012.
10. Kanser bildirimlerinin değerlendirilmesi 1993-1994. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser
Savaş Daire başkanlığı. 1997; Yayın no: 582, Ankara.
11. Doll R, Peto R. Cigarette smoking and bronchial carcinoma: dose and time
relationships among regular smokers and lifelong non-smokers. J Epidemiol
Community Health 1978; 32:303–313.
43
12. Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation,
and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two
case-control studies. BMJ. 2000 ;321:323-9.
13. Wu-Williams A, Samet JM. Lung cancer and cigarette smoking. In: Samet JM, ed.
Epidemiology of lung cancer New York, NY: Marcel Dekker 1994; 71–108.
14. Environmental Protection Agency(EPA). Respiratory health effects of passive
smoking: Lung cancer and other disorders. EPA Publication No. 600/006F.
Washington, DC. US Goverment Printing Office, 1992.
15. Fontham ET, Correa P, Reynolds P, et al. Environmental tobacco smoke and lung
cancer in nonsmoking women. A multicenter study. JAMA 1994; 271:1752-9.
16. Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated evidence on lung cancer and
environmental tobacco moke. Br Med j 1997; 315:980-8.
17. Guerin MR. Chemical composition of cigarette smoke. In: Gori GB, Bock FG, eds.
The Banbury Report 3; A Safe cigarette? Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring
Harbor Laboratory, 1980;191.
18. Wynder EL, Hofmann D. Tobacco and tobacco smoke: Studies in Experimental
carsinogenesis. New York: Academic Pres, 1967.
19. Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferential formation of
benzo(a)pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in p53. Science,
1996.;274:430-2.
20. Woodson K, Tangrea JA, Barrett MJ, et al. Serum alpha-tocopherol and subsequent
risk of lung cancer among male smokers. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1738-43.
21. Alberg A J, Samet J M. Epidemiology of Lung Cancer. Chest 2003; 123:21-49.
22. Ernster VL, Mustachii P, Osann KE. Epidemiology of lung cancer. Textbook of
Respiratory Medicine (2nd edition) Vol. 2, Philadelphia, WB Saundrs Co 1994;
1504-27.
23. Barcenas CH Delclos GL, El-Zein R, et al. Wood dust exposure and the association
with lung cancer risk. Am J Ind Med 2005; 47: 349-57.
24. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Lung cancer 9: Molecular biology of
lung cancer: clinical implications. Thorax 2003; 58: 892-900.
25. Köktürk N, Kırısoglu CE, Öztürk C. Akciger kanseri moleküler biyolojisi. Solunum
2003; 5:127-38.
26. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac
Cardiovasc Surg 1999; 118:1136-1152.
44
27. Hussain SP. Harris CC. Molecular epidemiology of human cancer: contribution of
mutation spectra studies of tumor suppressor genes. Cancer Res 1998; 58: 4023-3.
28. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac
Cardiovasc Surg 1999; 118:1136-1152.
29. Turner MC, Chen Y, Krewski D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease is
associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J
Respir Crit Care Med 2007; 176: 285-290.
30. Seaton A, Seaton D, Leitch AG. Cancer of the lung. Crofton and Douglas’s
Respiratory Diseases.(4th ed.) Blackwell Scientific Publications: Great Britain. 1989;
912-974.
31. Kaufman EL, Jacobson JS, et la. Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette
smoking on risk of second primary lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 392-398.
32. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermlink HK, Harris CC. Tumours of the lung,
pleura, thymus and heart. Pathology and genetics. World Health Organization
Classification of Tumours. IARC Press. Lyon 2004.
33. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Jhonson BE. Twenty years of phase III trials
for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin
Oncol 1999; 17: 1794-801.
34. Petersen I. The morphological and molecular diagnosis of lung cancer. Dtsch Arztebl
Int 2011; 108(31–32): 525–31.
35. Bishnoi S, Pittman K, Colbeck M, et al. Small Cell Lung Cancer: Patterns of care and
their influence on survival – 25 years experience of a single Australian oncology unit
Asia–Pacific Journal of Clinical Oncology 2011; 7: 252–57.
36. Jackman DM, Johnson BE. Small cell lung cancer. Lancet 2005; 366: 1385-96
37. Murray JF, Nadel JA. Textbook of Respiratory medicine. Ernster WL, Mustacchi P,
Ossan KE.(2nd edition) Philadelphia. WB Saunders Company, 1994;1504-96.
38. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, et al. Initial evaluation of the patient with lung
cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest
2003;123:97-104.
39. Johnston WW. The malignant pleural effusion. Cancer 1985;56: 905-9.
40. Luketich JD, Ginsberg RJ. Diagnosis and staging of lung cancer. In: Johnsın BE,
Johnson DH, eds. Lung cancer. New York: Wiley-Liss, Inc 1995;161-73.
41. National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice guidline in oncology.
Small cell lung cancer. Version 1.2011.
45
42. Swensen SJ, Silverstein MD, Edell ES et al. Solitary pulmonarynodules: clinical
prediction model versus physicians. Mayo Clin Proc 1999;74: 319–29.
43. Hashimoto M, Miyauchi T, Heianna J, et al. Accurate diagnosis of peripheral small
cell lung cancer with computed tomography. Tohoku J Exp Med. 2009; 217: 217-21.
44. Metintaş M. Akciğer Kanserinde Görüntüleme Yöntemleri. In: Özlü T, Metintaş M,
Karadağ M, Kaya A, eds. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul Tıp Kitabevi,
2012, Cilt-2, 1361 83.
45. Schrump DS, Giaccone G, Kelsey, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT,
Lavrence TS, Rozenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer:
Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 8th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams&Wilkins, 2008:871-946.
46. Rivera MP, Mehta AC. Initial Diagnosis of Lung Cancer Chest 2007; 132; 131-148.
47. Tunacı A. Akciğer kanserinin görüntülenmesinde güncel yaklasımlar. Hastürk S,
Yüksel M. Ed.Akciğer Kanseri. İstanbul: Özlem Grafik Matbaacılık; 2000; 57–77.
48. Webb WR, Higgins CB, Thorasic Imaging. In: De Vita VT, Lavrence TS, Rozenberg
SA, eds. De Vita, Helman and Rozenberg’s Cancer: Principles and Practice of
Oncology. Vol 2. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2005: 67-85.
49. Reske SN, Kotzerke J. FDG PET for clinical use. Results of the 3rd German
Interdisciplinary Consensus Conference, Onko-PET III. Eur J Nucl Med 2001;
28:1707-23.
50. Herder GJ, Golding RP, Hoekstra OS, et al. Theperformance of (18)Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary
nodules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1231–36.
51. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive
Mediastinal Staging of Lung Cancer ACCP Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines (2nd Edition). Chest 2007; 132: 202-20.
52. Pasini F, Cetto GL, Pelosi G. Does bone marrow involvement affect prognosis in
small-cell lung cancer? Ann Oncol 1998; 9: 247–50.
53. Fischer BM, Mortensen J, Langer SW, et al. A prospective study of PET/CT in initial
staging of small-cell lung cancer: comparison with CT, bone scintigraphy and bone
marrow analysis. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):338-45.
46
54. Stahel RA, Ginsberg R, Havemann K et al. Staging and prognostic factors in smallcell lung carcinoma of the lung. Consensus report. Lung Cancer 1989; 5: 119-26.
55. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. The IASLC Lung Cancer Staging
Project: Proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the
forthcoming (seventh) edition of the TNM classifi cation for lung cancer. J Thorac
Oncol. 2007; 2(12): 1067–77.
56. American Joint Commitee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Handbook. 7th
ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2010; 299-323.
57. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al. IASLC International Staging Committee;
Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating
Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for
revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the
forthcoming (seventh)edition of the TNM classification of malignant tumours. J
Thorac Oncol 2007; 2: 694-705.
58. Clark R, Ihde DC. Small cell lung cancer: Treatment Progress and Prospects.
Oncology 1998;12: 647-58.
59. WHO, Handbook for reporting results of cancer treatment, in WHO Offset
publication No. 2005; 3: 75-9.
60. Rodriguez E, Lilenbaum RC. Small cell lung cancer: past, present, and future. Curr
Oncol Rep. 2010; 12(5): 327-34.
61. Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Asamura H. Prognosis and survival after resection
for bronchogenic carcinoma based on the 1997 TNM-Staging classification: The
Japanese Experience. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1759-64.
62. Stewart DJ. Lung Cancer Prevention, Management, and Emerging Therapies.
Springer New York Dordrecht Heidelberg London 2010; 395-434. DOI 10.1007/9781-60761-524-8.
63. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant
cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I–IIIa small cell
lung cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial
(JCOG9101). J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 977–983.
64. Rossi A, Martelli O, Di Maio M. Treatment of patients with small-cell lung cancer:
From meta-analyses to clinical practice. Cancer Treat Rev 2012.
47
65. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Norwegian Lung Cancer Study Group.
Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and
vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III
trial with 5 years follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665–72.
66. Auperin, Anne, et al. "Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell
lung cancer in complete remission." New England Journal of Medicine
1999;341:476-484.
67. Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, et al. Improving survival without reducing
quality of life in small-cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of
chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support: results of a British
Medical Research Council Multicenter Randomized Trial. Medical Research Council
Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol 2000;18:395–404.
68. Ardizzoni A, Tjan-Heijnen VC, Postmus PE, et al. Standard versus intensified
chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support in small-cell lung
cancer: a prospective European Organization for Research and Treatment of CancerLung Cancer Group Phase III Trial-08923. J Clin Oncol 2002;20:3947–55.
69. Elias AD, Ibrahim J, Skarin AT, et al. Dose-intensive therapy for limited stage small
cell lung cancer: Long-term outcome. J Clin Oncol 199; 17: 1175.
70. Joos G, Schallier D, Pinson P, et alPaclitaxel (PTX) as second line treatment in
patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC) refractory to carboplatin-etoposide:
a multicenter phase II study (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol . 2004; 22: 7211.
71. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second-line treatment and novel therapies for
small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 764–72.
72. Ishimoto O, Inoue A, Sugawara S, et al. Final result of phase II study of amrubicin
(AMR)combined with carboplatin (CBDCA) for elderly patients with small cell lung
cancer (SCLC). J Clin Oncol 2009; 27:15 (suppl; abstr 8054).
73. Eckardt JR, Bentsion DL, Lipatov ON, et al. Phase II study of picoplatin as
secondline therapy for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2009;27:2046–51.
74. Rudin CM, Salgia R, Wang X, et al. Randomized phase II Study of carboplatin and
etoposide with or without the bcl-2 antisense oligonucleotide oblimersen for
extensive-stage small-cell lung cancer: CALGB 30103. J Clin Oncol 2008; 26: 870–
6.
48
75. Yang-Lu H, Wang XJ, Mao WM. Targeted therapies in small cell lung cancer
(Review). Oncology Letters 2013; 5: 3-11.
76. Brown LF, Detmar M, Claffey K, Nagy JA, Feng D, Dvorak AM, Dvorak HF.
Vascular
permeability
factor/vascular
endothelial
growth
factor:
a
multifunctionalangiogenic cytokine. EXS. 1997;79:233-69.
77. Kajdaniuk D, Marek B, Fołtyn W, Kos-Kudła B. [Vascular endothelial growth factor
(VEGF) in endocrinology and oncology]. Endokrynol Pol. 2011;62.
78. Zhao J, Yan F, Ju H, Tang J, Qin J. Correlation between serum vascular endothelial
growth factor and endostatin levels in patients with breast cancer. Cancer Lett
2004;204:87-95.
79. Liang YX, He HC, Han ZD, Bi XC, Dai QS, Ye YK, Qin WJ, Zeng GH, Zhu G, Xu
CL, Zhong WD. CD147 and VEGF expression in advanced renal cell carcinoma and
their prognostic value. Cancer Invest. 2009;27:788-93.
80. Gerald McMahon. VEGF Receptor Signaling in tumor Angiogenesis. The Oncologist
2000;5:3-10.
81. Matsuyama et al. Serum levels of vegf dependent of stage of lung cancer, Chest
2000;118;948-951.
82. Kaya A et. al. Vascular endothelial growth factor levels in sera of non-small cell lung
cancer patients, Respiratory Medicine 2004;98:632–39.
83. Zhong H, De Marzo AM, Laughner E, et al. Overexpression of hypoxia-inducible
factor 1 alpha in common human cancers and their metastases. Cancer Res 1999; 59:
5830–5.
84. Ren W, Mi D, Yang K, Cao N, Tian J, Li Z, Ma B. The expression of hypoxiainducible factor-1α and its clinical significance in lung cancer: a systematic review
and meta-analysis. Swiss Med Wkly 2013;143:13855-67.
85. Salven P, Ruotsalainen T, Mattson K, Joensuu H. High pre‐treatment serum level of
vascular endothelial growth factor (VEGF) is associated with poor outcome in
small‐cell lung cancer. International journal of cancer 1998;79:144-46
86. Ou S H, Ziogas A, Zell JA. (2009). Prognostic factors for survival in extensive stage
small cell lung cancer (ED-SCLC): the importance of smoking history,
socioeconomic and marital statuses, and ethnicity. Journal of Thoracic Oncology
2009;4:37-43.
49
87. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the
cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Annals of oncology 2007;18:58192
88. Aupe´rin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic Cranial Irradiation Overview
Collaborative Group. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung
cancer in complete remission. N Engl J Med 1999; 341(7): 476–84.
89. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. EORTC Radiation Oncology Group and
Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2007; 357(7): 664–72.
90. Le Pe ´choux C, Dunant A, Senan S, et al. Prophylactic Cranial Irradiation (PCI)
Collaborative Group. Standarddose versus higher-dose prophylactic cranial
irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete
remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 2200308004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomised clinical trial. Lancet Oncol
2009; 10(5): 467–74.
91. Lara PN, Primo N, Crowley J, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared
with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and
pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 2009;27:2530-35.
92. Erpolat ÖP, Göksel F, Bora H, ve ark. Gazi Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi
Anabilim Dalı’nda tedavi gören küçük hücreli akciğer kanseri tanılı hastaların
retrospektif analizi. Tuber Toraks 2005;53:139-47.
93. Song X, Liu X, Chi W, et al. Hypoxia-induced resistance to cisplatin and doxorubicin
in non-small cell lung cancer is inhibited by silencing of HIF-1α gene. Cancer
chemotherapy and pharmacology 2006;58:776-84.
94. Shannon AM, Bouchier-Hayes DJ, Condron CM, Toomey D. Tumour hypoxia,
chemotherapeutic resistance and hypoxia-related therapies. Cancer treatment reviews
2003;29:297-307.
95. Rosti G, Bevilacqua G, Bidoli P, Portalone L, Santo A, Genestreti G. (2006). Small
cell lung cancer. Annals of Oncology 2006;17:5.
96. Paesmans M, Sculier JP, Lecomte J, et al. Prognostic factors for patients with small
cell lung carcinoma: analysis of a series of 763 patients included in 4 consecutive
prospective trials with a minimum follow-up of 5 years. Cancer 2000;89:523-33.
50
97. Osterlind K, Hansen HH, Hansen M, Dombernowsky P, Andersen PK. Long-term
disease-free survival in small-cell carcinoma of the lung: a study of clinical
determinants. Journal of Clinical Oncology 1986;4:1307-13.
98. Ando S, Suziki M, Yamammoto N, Iida T, Kimura H. The prognostic value of both
neuron-specific enolase (NSE) and Cyfra21-1 in small cell lung cancer. Anticancer
research 2004;24:1941-46.
99. Bremnes RM, Sundstrom S, Aasebo U, Kaasa S, Hatlevoll R, Aamdal S. Norwegian
Lung Cancer Study Group. The value of prognostic factors in small cell lung cancer:
results from a randomised multicenter study with minimum 5 year follow-up. Lung
Cancer 2003;39:303-13.
100. Li J, Dai CH, Chen P, et al. Survival and prognostic factors in small cell lung
cancer. Medical Oncology 2010;27:73-81.
101. Hasegawa Y, Takanashi S, Okudera K, et al. Vascular endothelial growth factor
level as a prognostic determinant of small cell lung cancer in Japanese patients.
Internal medicine 2005;44:26-34.
102. Tas F, Duranyildiz D, Oguz H, Camlica H, Yasasever V, Topuz E. Serum vascular
endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-8 (IL-8) levels in small cell lung
cancer. Cancer investigation 2006;24:492-496.
103. Rovina N, Hillas G, Dima E, et al. VEGF and IL-18 in induced sputum of lung
cancer patients. Cytokine 2011;54:277-81.
104. Ioannou M, Papamichali R, Kouvaras E, et al. Hypoxia inducible factor-1alpha and
vascular endothelial growth factor in biopsies of small cell lung carcinoma. Lung
2009;187:321-29.
105. Luan Y, Gao C, Miao Y, Li Y, Wang Z, Qiu X. Clinicopathological and prognostic
significance of HIF-1α and HIF-2α expression in small cell lung cancer. Pathol-Res
Prac 2013;209:184-89.
106. Spigel D, Townley P, Waterhouse D, et al. SALUTE: a placebo-controlled, doubleblind, multicenter, randomized, phase II study of bevacizumab in previously
untreated extensive-stage small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol 2009;4:39096.
107. Pujol JL, Lavole A, Mennecier B, et al. Randomized Phase II-III Study of
Bevacizumab in Combination with Chemotherapy in Previously Untreated Extensive
Small-Cell Lung Cancer: Results from the IFCT-0802 Trial. Annals of Oncology
2015;65:32-37.
51
108. Ready N, Dunphy F, Pang H, Heinze R, Crawford J, Vokes EE. Combination
chemotherapy with sunitinib (IND 74019; NSC 736511) for untreated extensivestage small cell lung cancer (SCLC): CALGB 30504 phase IB safety results. In:
ASCO Annual Meeting Proceedings 2010;28:7056.
109. Han JY, Kim HY, Lim KY, et al. A phase II study of sunitinib in patients with
relapsed or refractory small cell lung cancer. Lung Cancer 2013;79:137-42.
52
Download