mitral anulus kalsifikasyonun kardiyovasküler risk faktörleri ve global
advertisement
T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI MİTRAL ANULUS KALSİFİKASYONUN KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ VE GLOBAL KARDİYOVASKÜLER RİSK SKORLARI İLE İLİŞKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Bassam AJOUZ Tez Danışmanı Prof.Dr. Hüsniye Yüksel İSTANBUL – 2015 ÖNSÖZ Eğitimimin süresince onun insanlığından ve bilgisinden çok büyük yararlar gördüğüm Kardiyoloji Anabilim Dalı Başkanı Hocam Prof. Dr. Hüsniye Yüksel ‘e; Tezimin oluşmasında büyük emekleri geçen Uzm. Dr. Barış İkitimur’a; Asistanlık hayatım boyunca beraber çalıştığımız, bana büyük yardımları dokunan ve eğitimime katkısı olan Kardiyoloji Anabilim Dalı’nın değerli hocalarına; Kardiyoloji eğitimim boyunca birlikte çalıştığımız asistan arkadaşlarıma, Kardiyoloji Anabilim Dalı hemşire ve personellerine; Bu zorlu süreçte bana her zaman destek olan ve hoşgörülerini esirgemeyen tüm aileme çok teşekkür ederim. Saygılarımla Dr. Bassam Ajouz i İÇİNDEKİLER Sayfa No ÖNSÖZ ............................................................................................................................. i İÇİNDEKİLER ............................................................................................................... ii TABLO LİSTESİ ........................................................................................................... iv ŞEKİL LİSTESİ .............................................................................................................. v KISALTMALAR…………………………………………………………………...…vi ÖZET ............................................................................................................................ viii ABSTRACT .................................................................................................................... ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ ...................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER................................................................................................... 2 2.1. MİTRAL KAPAK ANATOMİSİ....................................................................... 2 2.2. MİTRAL ANULUS KALSİFİKASYONU ........................................................ 3 2.2.1. Mitral Anulus Kalsifikasyonun Epidemiyolojisi ............................................ 3 2.2.2. Mitral Anulus Kalsifikasyonun Prognozu…………………………………...4 2.2.3. Mitral Anulus Kalsifikasyonun Patofizyolojisi .............................................. 4 2.2.4. Mitral Anulus Kalsifikasyonun ile Görülen Hastalıklar................................. 5 2.2.4.1. Kalp Kapak Hastalıkları ...................................................................... 5 2.2.4.2. Aritmiler .............................................................................................. 6 2.2.4.3. İnme ..................................................................................................... 7 2.2.4.4. Koroner Arter Hastalığı ....................................................................... 7 2.2.4.5. Diğer Kardiyovasküler hastalıklar ....................................................... 7 2.2.4.6. İnfektif Endokardit .............................................................................. 8 2.2.4.7. Böbrek Hastalığı .................................................................................. 8 2.2.5. Mitral Anulus Kalsifikasyonun Tanısı ........................................................... 8 ii 2.2.6. Mitral Anulus Kalsifikasyonun Tedavisi ..................................................... 11 2.3. KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ ............................................. 12 2.3.1. Yaş-Cinsiyet ................................................................................................. 12 2.3.2. Aile Öyküsü .................................................................................................. 12 2.3.3. Hipertansiyon ............................................................................................... 12 2.3.4. Dislipidemi ................................................................................................... 13 2.3.5. Diyabet ......................................................................................................... 13 2.3.6. Sigara ............................................................................................................ 13 2.4. ATEROSKLEROZ PATOGENEZİ ................................................................ 14 2.5. KARDİYOVASKÜLER RiSK SKORLARI ................................................... 16 2.5.1. Türk Kardiyoloji Derneği Risk Skoru .......................................................... 17 2.5.2. Framingham Risk Skoru ............................................................................... 21 2.5.3. Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji 2013 risk skoru . 22 3. MATERYAL VE METOD ..................................................................................... 23 4. BULGULAR ............................................................................................................. 26 5. TARTIŞMA .............................................................................................................. 31 6. SONUÇ ..................................................................................................................... 36 7. KAYNAKLAR ......................................................................................................... 37 iii TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo 1. MAK, AKS ve kontrol grupları arasındaki yaş, cinsiyet ve kardiyovasküler risk faktörlerinin karşılaştırılması... ....................................................................................... 27 Tablo 2. AKS ve AKS dışı grup arasındaki yaş, cinsiyet ve kardiyovasküler risk faktörlerinin karşılaştırılması.. ........................................................................................ 28 Tablo 3. MAK, AKS ve kontrol grupları arasındaki üç kardiyovasküler risk skoru hesaplama sonuçlarının karşılaştırılması.. ...................................................................... 29 Tablo 4. AKS ve AKS dışı grup arasındaki üç kardiyovasküler risk skoru hesaplama sonuçlarının karşılaştırılması.. ........................................................................................ 30 iv ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil 1. Mitral kapak anatomisi ........................................................................................ 2 Şekil 2. MAK'n parasternal uzun aks EKO görüntüsü ..................................................... 9 Şekil 3. MAK'ın parasternal kısa aks EKO görüntüsü...................................................... 9 Şekil 4. MAK'ın iki boşluk EKO görüntüsü ................................................................... 10 Şekil 5. MAK'ın dört boşluk EKO görüntüsü ................................................................. 10 Şekil 6. Ateroskleroz gelişiminin aşamaları ................................................................... 15 v KISALTMALAR ACE : Anjiotensin dönüştürücü enzim AKS : Akut koroner sendrom AF : Atriyal fibrilasyon ARIC : Toplumlar Arasında Ateroskleroz Riski Çalışması AV : Atrioventriküler nod BAFS : Belgrad Atriyal Fibrilasyon Çalışması CHS : Kardiyovasküler Sağlık Çalışması DLP : Dislipidemi DM : Diabetes mellitus EF : Ejeksiyon fraksiyonu EKG : Elektrokardiyografi EKO : Ekokardiyografi ESC : Avrupa Kardiyoloji Derneği FHS : Framingham Kalp Çalışması FRs : Framingham risk skoru GİA :Gecici iskemik atak HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein HT : Hipertansiyon KAG : Koroner anjiyografi KAH : Koroner arter hastalığı KAK : Korner arter kalsifikasyonu KVAÖ : Kardiyovasküler aile öyküsü LDL : Düşük dansiteli lipoprotein MAK : Mitral anulus kalsifikasyonu vi MESA : Ateroskleroz Multi-Etnik Çalışması Mİ : Miyokard infarktüsü NO : Nitrik oksit PMKBV : Perkütan mitral kapak balon valvüloplasti SKB : Sistolik kan basıncı TAK : Triküspit anulus kalsifikasyonu TKD/RS : Türk Kardiyoloji Derneği Risk Skoru WHO : Dünya Sağlık Örgütü vii ÖZET Amaç: Mitral anulus kalsifikasyonu (MAK) yaşla artış gösteren mitral kapağın fibröz iskeletinin kronik dejeneratif kalsifikasyonudur. Patolojik çalışmalar MAK'ın ateroskleroza benzer etyolojiye sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmanın amacı MAK ile kardiyovasküler risk faktörleri ve kardiyovasküler risk skorları arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir. Metod: Çalışmamızda Cerrrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalın’da Nisan 2010 - Nisan 2012 tarihleri arasında takip edilen 2075 hastanın tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelendi, 2075 hastadan ekokardiyografi ile MAK olan 400 hastadan oluşan özel bir çalışma grubu seçildi. Bu 400 hasta, klasik kardiyovasküler risk faktörleri ve kardiyovasküler risk skorları (Türk Kardiyoloji Derneği risk skoru, Framingham risk skoru ve Amerikan Kalp Derneği ACC/AHA 2013 risk skoru) yönünden incelenip, yaş ve cinsiyet özellikleri benzer olan MAK olmayan 400 hastadan oluşan bir kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Dört yüz MAK olan hastanın arasında, akut koroner sendromu tanısıyla (AKS) hastaneye başvuran ve daha önceden kardiyak hastalığı olmayan 83 hasta alt grubu oluşturdu. AKS alt grubu ile diğer gruplar arasında aynı yönlerden karşılaştırmalar yapıldı. Bulgular: Kardiyovasküler aile öyküsü MAK ve kontrol grupları arasında anlamlı farklılık göstermedi (p>0,05). Diğer kardiyovasküler risk faktörleri ise dislipidemi, hipertansiyon, sigara kullanımı ve diyabet MAK grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05) yüksek bulundu. Çalışmada kullanılan üç kardiyovasküler risk skorların MAK grubunda kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı yükseklik gösterdi (p<0,05). En yüksek sonuçlar AKS alt grubunda bulundu (p<0,05). Sonuç: MAK olan hastalarda MAK olmayanlara kıyasla kardiyovasküler risk faktörleri ve kardiyovasküler risk skorları oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. viii ABSTRACT Objective: Mitral annular calcification (MAC) is the chronic degenerative calcification of the mitral valve’s fibrous skeleton that increases with aging. Pathological studies showed similar etiologies between MAC and atherosclerosis. The aim of this study was to investigate the relation between MAC with cardiovascular risk factors and cardiovascular risk scores. Method: We retrospectively observed 2075 patients whom were admitted to the Department of Cardiology in Cerrahpaşa Medical Faculty between April 2010 and April 2012. Among these 2075 patients we choosed special study group of 400 patients who had MAC. These 400 patients were compared with a control group of 400 patients who had not MAC. The cardiovascular risk factors and the cardiyovaskular risk scores were studied in these 400 patients and were copmared with the control group. Among MAC group we choosed a subgroup of 83 patients whom were admitted by the reason of acute coronary syndromes (ACS) and made the same comparisons with the other groups. Results: Cardiovascular family history did not differ between case and control groups (p>0,05). The other cardiovascular risk factors dislipidemia, hipertension, smoking and diabetes mellitus were significantly higher in the MAC group (p<0,05) copmpared with the control group. The three cardiovascular risk scores that we used in our study were significantly higher in the MAC group (p<0.05). The results in the subgroup of ACS patients were the highest (p<0,05). Conclusion: Cardiovascular risk factors and cardiovascular risk scores were significantly higher in patients who had MAC compared with those had not MAC. ix 1.GİRİŞ VE AMAÇ Kardiyovasküler hastalıklar; koroner arter hastalığı (KAH), serebrovasküler hastalıklar ve periferik arter hastalığını içermektedir. Kardiyovasküler hastalıklar, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde bir numaralı mortalite ve morbidite nedenidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre 2005 yılında toplam 58 milyon ölümün %30’unun (yaklaşık 17.500.000 ölüm) kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklandığı belirtilmektedir. 2020 yılında tüm ölümler içinde, kardiyovasküler hastalıklara bağlı ölümlerin %36 oranına ulaşacağı öngörülmektedir. Türkiye verilerine bakıldığında önümüzdeki 10 yıl içinde, koroner kalp hastası sayısının 2,8 milyondan tam ikiye katlanarak 5,6 milyona yükselmesi beklenmektedir. Nüfusun artması ve yaşlanmasına bağlı olarak, kardiyovasküler hastalıklara eğilimi artıracak bir biyolojik neden olmasa bile, koroner kalp hastası sayısının her yıl %4,7 oranında artması öngörülmektedir (1). Kardiyovasküler risk faktörleri sigara kullanımı, aşırı kilo, hareketsiz yaşam, hipertansiyon, dislipidemi, diyabet, birinci derece akrabalarda erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü, yaş ve cinsiyettir. Toplam kardiyovasküler risk değerlendirilmesi ve bu risklerin azaltılması koruyucu kardiyolojinin temel taşını oluşturmaktadır. Risk altındaki bireyler tanımlanabilirse, bu kişilerin ve toplumun kardiyovasküler hastalık riski azaltılabilir. Kardiyovasküler riskin azaltılabilmesi için dünya’da çeşitli kardiyovasküler risk hesaplama modelleri geliştirilmiş ve hekimleri destekleyen bir risk tahmin ve tedavi programları haline getirilmiştir. Mitral anulus kalsifikasyonu (MAK) yaşla birlikte artış gösteren, mitral kapağın fibröz iskeletinin kronik dejeneratif kasifikasyonudur. Yapılan patolojik çalışmalar MAK’ın ateroskleroza benzer bir patofizyolojiye sahip olduğunu göstermiştir. Dahası MAK varlığının artmış kardiyovasküler mortalite belirteci olduğu öne sürülmüştür (2). Bu çalışmanın amacı MAK ile kardiyovasküler hastalıkların klasik risk faktörleri (hipertansiyon, dislipidemi, kardiyovasküler aile öyküsü, diyabet ve sigara kullanımı) ve kardiyovasküler risk skorları arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir. 1 2.GENEL BİLGİLER 2.1.MİTRAL KAPAK ANATOMİSİ Mitral kapak kalbin sol atriyum ile sol ventrikül arasında kanın geçişini düzenleyen oluşumdur. Kalbin dinlenim süresi (diyastol) sırasında sol atriyumdan sol ventriküle geçişine olanak verecek biçimde açılırken, sistol sırasında kapanarak kanın geriye doğru kaçışına engel olur. Mitral aparat temal olarak 4 yapının birleşmesi ile oluşur. 1.Kapak yaprakçıkları: ön ve arka yaprakçıkları (leaflet) 2.Kapak halkası (anulusu) 3.Papiller kaslar (kapağın hareketini sağlayan kaslar) 4.Korda tendinea (kasları yaprakçıklara bağlayan oluşumlar) Şekil 1: Mitral kapak anatomisi 2 2.2.MİTRAL ANULUS KALSİFİKASYONU Mitral anulus kalsifikasyonu ilk olarak 1908 yılında tam atrioventriküler nod (AV) bloku ile ilişkisi nedeniyle Bonninger tarafından tanımlanmıştır (3). MAK mitral kapağın fibröz iskeletinin kronik dejeneratif kalsifikasyonudur. Mitral anulus aslında fibröz yapıda C şeklindeki iskeletten ibarettir, sol ventrikül ile sol atriyumun birleştiği yerde yerleşir, mitral anulus mitral yaprakçıklarını bağlayıp mitral kapağa destek olur. MAK kalsiyumun bu anulusun altına ve içine birikimi ile ortaya çıkar (4). MAK yaşla birlikte daha yüksek oranda görülür, mitral yetersizliğine ve nadiren semptomatik mitral kapak darlığına neden olur (5,6). 2.2.1.Mitral Anulus Kalsifikasyonun Epidemiyolojisi YAŞ: Mitral anulus kalsifikasyonu yaşla artış gösteren bir bulgudur. Yaşlı hastalar arasında yapılan kardiyovasküler sağlık çalışmasında (CHS) yaşlı insanların arasında MAK oranı önemli derecede yüksek bulundu. Bu çalışmaya alınan bireylerin yaş ortalaması 76 olup MAK prevalansı %42 iken; 85 yaşından büyük olan hastaların arasında %60 olarak bulundu (7). Framingham kalp çalışmasında (FHS) 40 yaş altındaki popülâsyonda MAK oranı anlamlı bulunmadı (8). Kuzey Manhattan çalışmasında ise, yaş ortalaması 68 olan 1955 hastada MAK oranı %27 olarak bulundu(9). Allison ve arkadaşlarının çalışması ise, yaşın her 10 yıl artması ile MAK oranının 3,7 kat artığını gösterdi(10). CİNSİYET: Erkekler ve kadınlar arasında MAK prevalansı yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar göstermiştir. FHS'de MAK oranı kadınların arasında erkeklerden daha yüksek bulunurken (%72) (11), Allison ve arkadaşlarının çalışmasında MAK oranı erkeklerde daha yüksek bulunmuştur (10). Toplumlar arasında ateroskleroz riski (ARIC) çalışmasında (yaş ortalaması: 59) ise, MAK oranı erkekler ve kadınlar arasında eşit bulunmuştur (12) ve bu çalışmada da MAK oranının yaşla birlikte arttığı görülmüştür, 70 ve üzerindeki yaşlarda kadınların %10’unda ve erkeklerin %15’inde MAK vardı. Ateroskleroz multi-etnik çalışmasında (MESA) ise 45-84 yaşları arasında kadınlarda MAK oranı %12 bulunurken aynı yaştaki erkeklerde MAK oranı %8 olarak bulundu(13). 3 IRK: Irklar arasında MAK’ın farklı dağılımını gösteren çalışmalar sınırlıdır. Çoğu Latin asıllı hastalardan oluşan (ortalama yaş: 68) bir çalışmada MAK oranı %26 olarak bulundu (7). ARIC çalışmasında, sadece Afrika asıllı Amerikanların dâhil olduğu bir grupta (ortalama yaş: 59) MAK oranı %4,9 olarak bulundu (12). MESA çalışması verilerine göre ise, 45-84 yaşları arasında, en yüksek MAK oranı beyazların arasında görüldü (%12) sonra Latinler (%10) daha sonra Afrika asıllı Amerikanlar (%7) ve en düşük oran Çinlilerin arasında bulundu (%5) (13). Bu çalışmada ırksal fark sadece MAK oranında değil diğer valvüler kalsifikasyonlarda da görüldü (14). 2.2.2.Mitral Anulus Kalsifikasyonun Prognozu Çeşitli çalışmalarda MAK ile kardiyovasküler olayların arasındaki ilişki araştırıldı. Framingham çalışmasında 16 yıl boyunca 1197 hasta takip altına alındı ve kardiyovasküler hastalıklar sebebi ile ve diğer sebepler ile görülen ölümler karşılaştırıldı ve sonuçta MAK’da her 1 mm artışa karşın kardiyovasküler hastalıklar sebebi ile ölüm oranında yaklaşık %10 oranında yükselme izlendi (11). ARIC çalışmasının Afrika asıllı Amerikanlardan oluşan bir alt grubunda MAK yüksek miyokard infarktüsü oranı ile ilişkili bulundu (12). Belgrad atriyal fibrilasyon çalışmasında 1056 hasta 9,9 yıl boyunca prospektif olarak takip altına alındı ve çalışmada MAK ile iskemik inme, miyokard infarktüsü ve diğer kardiyovasküler hastalıklar sebebi ile ölümler arasında önemli bir ilişki bulundu (15). Kuzey Manhattan çalışmasında 1955 hasta 7,4 yıl boyunca takip altına alındı, bu çalışmanın sonucunda MAK varlığında, miyokard infarktüsü ve iskemik inme sebebi ile olan ölüm yüksek oranda bulundu (9). 2.2.3. Mitral Anulus Kalsifikasyonun Patofizyolojisi Mitral anulus kalsifikasyonu ileri yaş, sistemik hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet, kronik böbrek yetmezliği, sekonder hiperparatiroidizm, Marfan ve Hurler sendromları gibi fibröz iskeletin genetik anormalliklerinde daha yüksek oranda görülür(16-19). Mitral anulus kalsifikasyonu ile aterosklerozun arasında güçlü bir ilişki var. Yapılan erken patolojik çalışmalarda MAK ve aynı patolojiye sahip olan kalsifik aort kapak darlığının aterosklerozun bir türü olabileceği gösterilmiştir (20,21). 4 Kardiyak valvüler kalsifikasyonların önceki araştırmalarda pasif bir olay olduğu düşünülürken; yeni araştırmalar bu kalsifikasyonun değişik faktörlerin kontrolü altında düzenli bir olay olduğunu gösterdi (22-24). Büyük patolojik çalışmalarda kardiyak valvüler kalsifikasyonun osteojeneze benzer bir olay olduğu görüldü (25). Son dönem böbrek hastalığında MAK oranı çok yüksektir (26-30) ve son dönem böbrek hastalığında kalsiyum fosfat üretilmesi doğrudan MAK yaygınlığı ile korelasyon göstermektedir (31).Yüksek fosfat seviyeleri vasküler düz kasların osteoblastik hücrelere dönüşmesini tetikler (32). Aort ve mitral kapakların başlangınç anular kalsifiye alanlarında ilk olarak türbülanslı kan akışı vardır ve bu da endotel hasarına neden olup ateroskleroz riskini artırır, entotel hasarına cevap olarak kalsifiye alanlarda, arasında makrofaj ve T-hücresi infiltrasyonu olan lipid birikimi noktaları vardır (33). Mitral kapak kazeöz kalsifikasyonu, MAK’ın nadir bir türüdür genellikle posterior halkayı tutar ve lezyon kavite şeklini alır, bu kavite içinde kalsiyumdan, yağ asidinden ve kolesterolden oluşan peynire benzeyen bir doku vardır ve bu intrakardiyak kitle veya kavite gibi görülebilir (34-36). 2.2.4. Mitral Anulus Kalsifikasyonu ile Görülen Hastalıklar Mitral anulus kalsifikasyonu yaşla birlikte daha yüksek oranda görülmektedir, mitral yetersizliğine neden olabileceği gibi, nadiren semptomatik mitral darlığına neden olabilir. MAK aynı zamanda, atriyal fibrilasyon, iletim sistemi hastalığı, aterosklerotik hastalıklar, inme ve vasküler kaynaklı ölüm gibi riskleri artırmaktadır. 2.2.4.1. Kalp Kapak Hastalıkları Genelde MAK’ın mitral kapağın ve sol ventrikül fonksiyonlarının üzerine olan patolojik etkisi zayıfken veya hiçbir etkisi olmazken; bazen geniş kalsifikasyonlar fonksiyonel mitral darlığı veya mitral yetmezliğine yol açabilir (37,38). Mitral Darlığı Bazen MAK sol ventikül için önemli bir hemodinamik engel oluşturabilir ve kalsifik mitral darlığına neden olabilir. Normalde diyastolde mitral anulus dilate olur, MAK varlığında bu dilatasyon gerçekleşmeyebilir ve böylece mital kapakçıkların hareketleri kısıtlanabilir. Kalsifik mitral darlık tüp şeklini alırken, romatizmal mitral darlığı huni şeklini alır (38). 5 Mitral Yetersizliği Mitral anulus kalsifikasyonu düşük oranda mitral kapak darlığına neden olabilirken mitral yetersizliğine daha yüksek oranda neden olabilmektedir. MAK anulusun normal sistolik kontraksiyonunu ve mitral kapakçıkların hareketlerini engelleyerek, mitral yetersizliğine yol açabilir. Ekokardiyografi (EKO) ile 25000 MAK vakasının %11,7'sinde mitral yetersizliği izlenirken; diğer iki küçük çalışmada MAK olan hastalarda MY oranı %54 ve %63 olarak görüldü ve bunların en azından %18 i ve %33ü orta mitral yetersizliği idi (39,40). Aort Kapak Hastalığı Aort sklerozu ve MAK arasında patolojik benzerlik olduğuna göre, MAK varlığında aort kapak lezyonları görülmesi şaşırtıcı değildir. Bunlar aort kapak anulus kalsifikasyonu, aort kapak leaflet kalsifikasyonu ve aort kökü kalsifikasyonu olabilir(41). MAK kalsifik aort kapak hastalığı için progresif hemodinamik bir risk faktörüdür (42). Diyastolik Disfonksiyon Mitral anulus kalsifikasyonu mitral anulusun erken ve geç diyastolik hareketlerini azaltır ve mitral anulusun hareketinin azalması sol ventrikül hipertofisine yol açarak diyastolik disfonskiyonuna neden olabilir (40). 2.2.4.2. Aritmiler İletim Sistemi Hastalıkları ve Bradiaritmiler MAK varlığında iletim sisteminin bozukluğunun prevalansı yüksek görülmektedir (AV blok, dal bloku, ventrikül içi ileti geçikmesi gibi) (37). MAK şiddeti ile iletim sistemi hastalığı riski arasında ilişki olduğu gözlendi (43). Bazı çalışmalarda da MAK ile kalıcı pacemaker implantasyonu gerektiren semptomatik bradiaritmiler (sinüzal arrest veya iletim sistemi hastalıklarına bağlı) arasında ilişki görüldü (44). MAK ile iletim bozukluğu arasındaki ilişkiyi, kalsifikasyonun AV noduna ve His demetine uzanması kısmen açıklayabilir. Küçük bir çalışmada MAK’ın iletim sistemine yakın olduğu vakalardaki iletim bozuklukları oranı %53 iken, iletim sistemine uzak bulunan MAK vakalarında bu oran %26 olarak bulundu (45). 6 Atriyal Fibrilasyon Çeşitli çalışmalarda MAK ile atriyal fibrilasyon arasında ilişki olduğu görüldü (46-48). FHD'de 1126 hasta 16 yıl boyunca takip altına alındı ve mitral anulus kalsifikasyonu AF için izole bir risk faktörü olarak bulundu (48). 2.2.4.3. İnme İnme olaylarının olası sebepleri birlikte olan AF ve arteriyosklerozdur. Bazı vakalarda inmenin sebebi MAK’a yapışık olan bir trombüsün olduğu açıklansa da (49), MAK’ın tek başına tromboemboli olaylarına neden olup olmadığı net olarak bilinmemektedir. MAK olan hastalarda bazen de kalsifik embolilerden bahsedildi, bu embolilerin kaynağı birlikte olan kardiyovasküler hastalık veya MAK’ın kendisi olabilir(50,51). 2.2.4.4. Koroner Arter Hastalığı Radyonüklid miyokard perfüzyon görüntüleme yöntemi (52), koroner bilgisayarlı tomografi yöntemi (53,54) veya invazif koroner anjiyografi yöntemi (55,56) ile yapılan çalışmalar MAK ile koroner arter hastalığı (KAH) arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Örneğin, bir çalışmada KAH şüphesi olan 2465 hastaya (yaş ortalaması: 69) koroner anjiyografi yapılması sonucunda MAK olan hastalarda kritik KAH (arter sayısına bakılmaksızın, koroner arter darlığı %70 ve üzeri olan) oranı %80 olarak bulundu, MAK olmayan hastalarda bu oran %69 olarak bulundu, şiddetli MAK olanlarda üç damar hastalığı oranı %74, hafif-orta MAK olanlarda %35 ve MAK olamayanlarda %30 olarak bulundu (56). Benzer şekilde MESA çalışmasında 6814 hasta, koroner bilgisayarlı tomografi taramalarından geçirildi ve koroner arter kalsifikasyonu (KAK) 3398 hastada tesbit edildi (%50 oranında). Demografik ve diğer risk faktörlerini dikkate alınarak, hafif KAK olan hastalarda MAK oranı %2.13 iken; şiddetli KAK olan hastalarda MAK oranı %7.57’ye kadar yükseldi (53). Bu çalışmalar MAK ve KAH arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir. 2.2.4.5.Diğer Kardiyovasküler Hastalıklar Mitral anulus kalsifikasyonu aort aterosklerozu ve karotis arter darlığı için güçlü bir göstergedir (10,57,58). 7 2.2.4.6. İnfektif Endokardit Endokardit ile MAK'ın ilişkili olduğuna dair bilgiler sınırlı olmasına rağmen, litaratürde MAK ile endokardit arasında ilişki bulundu. Endokardit lezyonları, yaprakçıklara veya MAK’a yapışık vejetasyonlar şeklinde ve MAK bölgesinde paravalvüler apseler şeklinde görülebilir. Bazı gözlemlerde MAK’a yapışık olan vejetasyonların daha kötü komorbidite (örneğin, diabetes mellitus ve kanser) ve mortalite ile ilişkili olduğu düşünüldü (59). MAK varlığında infektif endokardit cerrahisi ile ilgili bilgiler de sınırlıdır, 24 infektif endokardit cerrahi vakasından oluşan (18’i akut infektif endokardit) cerrahi sonuçlarında erken ölüm oranı akut vakalarda çok yüksek bulundu (60). 2.2.4.7. Böbrek Hastalığı Son dönem böbrek yetersizliği hastalığı (SDBY) gibi mineral metabolizması bozulmuş olanlarda, MAK agresif bir şekilde gelişir. SDBY olan 50-60 yaşları arasındaki hastalarda MAK %35-50 oranından fazla izlenmektedir (26,28). Uzun süre diyalize giren hastalarda MAK oranı daha yüksektir (26). Bu hastalarda MAK koroner arter hastalığı, aterosklerotik vasküler hastalık ve kardiyovasküler ölümle daha yüksek oranda ilişkilidir (27,28). SDBY hastalarında MAK papiller kas kalsifikasyonu, triküspit anulus kalsifikasyonu (TAK) ve mitral ön yaprakçığına uzanan intervalvüler fibroza kalsifikasyonu görülebilir (61). 2.2.5.Mitral Anulus Kalsifikasyonu Tanısı Mitral anulus kalsifikasyonu tanısı hızlı ve kolay bir şekilde EKO ile konur, parasternal ve apikal pencereleri kullanılarak uzun aks, kısa aks, iki boşluk ve dört boşluk görüntüleri elde edilebilir (Şekil 2,3,4,5). EKO’da MAK mitral anulusun arkasında düzensiz, yuvarlak ve J, C, U veya O harfleri görünümünde akustik gölgelenme şeklinde görülür. Genelde MAK mitral kapak yaprakçıklarını veya korda tendinaeları tutmaz, nadiren subvalvüler bölgeye ilerleyip posterior yaprakçığın altınada yürüyerek bu yaprakçık boyunca uzanabilir. EKO’da leaflet komissürlerin ve ön yaprakçığın tutulumu, romatizmal mitral hastalığını MAK’dan ayırır. Mitral anulusun üçte bir bölümünden azını tutan kalsifikasyon hafif, üçte iki bölümünden fazlasını tutan şiddetli MAK olarak sınıflandırılır (62). 8 Şekil 2: MAK'ın parasternal uzun aks EKO görüntüsü LV: Sol ventrikül LA: Sol atriyum AV: Aort kapak MAC: Mitral anulus kalsifikasyonu Şekil 2. MAK'ın parasternal kısa aks EKO görüntüsü MV: Mitral kapak MAC: Mitral anulus kalsifikasyonu 9 Şekil 3. MAK'ın iki boşluk EKO görüntüsü LA: Sol atriyum LV: Sol ventrikül Oklar: Akustik gölge Şekil 4: MAK'ın dört boşluk EKO görüntüsü TAC: Triküspit anulus kalsifikasyonu MAC: Mitral anulus kalsifikasyonu 10 2.2.6.Mitral Anulus Kalsifikasyonunun Tedavisi Mitral anulus kalsifikasyonunun önlenmesi için veya asemptomatik MAK için spesifik bir tedavi gerekmez. MAK’ın tedavi ile gerileyip gerilemediği herhangi bir araştırmada gösterilmedi; ayrıca aynı patolojiye sahip olan aort kapak kalsifikasyonu, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE) ve statinlerle tedavi edildiğinde, herhangi bir gerileme görülmedi (63,64). MAK'ın ateroskleoz, kapak hastalığı, inme ve diğer vasküler hastalıklar ile ilişkili olması nedeni ile, birlikte olan diğer kardiyovasküler hastalıklar iyi bir şekilde tedavi edilmelidir (65). MAK ile kronik böbrek hastalığı arasında kuvvetli bir ilişki olduğu için, MAK saptandığında böbrek fonksiyonları incelenmelidir (66,67). İzole MAK endokardit profilaksisi için endikasyon değildir. Amerikan Göğüs Hastalıkları Koleji 2008 yılı kapak ve yapısal kalp hastalıkları önerilerine göre, AF’si olmayan ve buna bağlı sistemik emboli, iskemik inme veya gecici iskemik olay geçirmeyen hastalarda, sadece aspirin ile antitrombotik tedavi yeterlidir, aspirin tedavisine rağmen kardiyovasküler olaylar yaşandığında, vitamin K antagonisti ile (INR değeri 2-3 arasında tutulacak şekilde) antikoagülasyon tedavisi önerilmektedir (68). MAK olan ve kanıtlanan tek bir kalsifik emboli olan hastalarda, antitrombotik tedavi gerekip gerekmediğine dair yeterli veriler bulunmamaktadır. İzole MAK hastane takibi gerektirmez; ayrıca MAK ile ateroskleroz ve majör kardiyovasküler olaylar arasında önemli ilişki olduğuna göre, modifiye edilebilen kardiyovasküler risk faktörleri için (örneğin, hipertansiyon, hiperlipidemi) uygun bir takip önerilir. Mitral Anulus Kalsifikasyonu Varlığında Kapak Cerrahisi Semptomatik ciddi mitral dalığına veya ciddi mitral yetersizliğine neden olmayan izole MAK cerrahi gerektirmez. Romatizmal kapak hastalığının girişimsel tedavisinde uygulanan perkütan mitral kapak balon valvüloplasti, ciddi anulus kalsifikasyonu olduğu durumda yararlı olmaz ve bu durumda uygulanan cerrahi yaklaşım, mitral anulus boyunca dekalsifikasyon yapmakla birlikte anulusu yeniden halka şekline getirip kapak replasmanı uygulamaktır. Aslında ciddi MAK varlığında kapak cerrahisi yüksek risk taşımaktadır (69). AV nod hasarlanabilir, ventrikül rüptürü ve sirkumfleks koroner arterin yaralanması görülebilir. Antikoagülasyon tedavisine rağmen kanıtlanmış kalsifik emboli veya tekrarlanan tromboemboli olaylarında, mitral kapak replasmanı düşünülebilir (70). 11 2.3. KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ Risk faktörlerinin tanımlanması ve bunların tedavisi asemptomatik kişilerde kalp hastalıklarının önlenmesi (primer koruma), belirlenmiş hastalığı olan kişilerde tekrarlayan olayların önlenmesi (sekonder korunma) için gereklidir. KAH risk faktörleri ilk kez 1948 yılında başlayan Framingham kalp araştırmasında belirlenmiş ve daha sonra birçok araştırmada doğrulanmıştır. Kanıtlanmış risk faktörleri arasında: yaş, erkek cinsiyet ve aile öyküsünün olması gibi modifiye edilemeyen risk faktörleri varken; modifiye edilebilir risk faktörleri ise hipertansiyon, sigara, diyabetes mellitus, obezite, fiziksel inaktivite, aterojenik diyet, trombojenik/hemostatik durumdur. 2.3.1. Yaş-Cinsiyet Koroner kalp hastalığı insidansı ve prevalansı yaş ile artar, böylece yaş en önemli risk fatörü olarak düşünülebilir (71). Aterosklerozun erken lezyonlarının başlangıncı çocukluk çağında olmasına rağmen koroner kalp hastalığının aşikar olarak ortaya çıkması ve buna bağlı ölüm ileri yaşlarda olur. Erkeklerde 45 yaş, kadınlarda 55 yaş üzeri koroner kalp hastalığı için güçlü bir risk faktörüdür. Oral kontraseptif ilaç alan veya erken menopozlu kadınlarda risk artar. Premenopozal dönemde kadında KAH riski erkeğe göre 1/7 iken, oran gittikçe yaklaşır ve 70 yaş itibariyle eşit hale gelir. 2.3.2. Aile Öyküsü Otuz beş yaş üzerinde vaka kontrollü çalışmalarda, koroner kalp hastalığı ile ailede birinci derece yakınların erken başlangıçlı koroner kalp hastalığı hikâyesi arasında ilişki saptanmıştır. Bu risk genellikle diğer risk faktörlerinin düzeltilmesinden sonra da devam eder (72). Koroner hastalık için en güçlü aile hikâyesi birinci derece bir yakında erken yaşta koroner kalp hastalığı öyküsü olmasıdır. Erken yaşta koroner kalp hastalığına sahip yakın sayısı arttıkça veya ailede koroner kalp hastalığına yakalanma yaşı erken yaşlara düştükçe, aile öyküsünün tahmin edici değeri artar (73). 2.3.3. Hipertansiyon Hipertansiyon koroner arter hastalığı için çok önemli bir risk faktörüdür. Bütün kardiyovasküler olayların %35 ’inden hipertansiyon sorumludur. KAH hipertansiflerde normotansiflere göre 2-3 kat daha fazladır (74). Sistolik kan basıncındaki her 20 mmHg’lık ve diyastolik kan basıncındaki her 10 mmHg’lık artış koroner kalp hastalığına ve inmeye bağlı mortalite oranın iki kat arttırmaktadır. 12 Hipertansiyonun koroner olaylara neden oluşundaki olası mekanizmalar, bozulmuş endotel fonksiyonu, endotel lipoprotein geçirgenliğinin artışı, artmış oksidatif stres, akut plak rüptürünü tetikleyen hemodinamik stres, artmış miyokardiyal duvar stresi ve artmış miyokardiyal oksijen ihtiyacını içerir. Arteriyel sertliğin (stiffness) bir işareti olan geniş nabız basıncı, koroner kalp hastalığını tahmin eden bir faktör olarak önem kazanmaktadır (75). 2.3.4. Dislipidemi Aterosklerotik vasküler hastalık riskinin plazma kolesterol düzeyleri ile doğrudan bağlantılı olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır. Aterogenezde özellikle önemli bir rol oynadığı bilinen düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), akut koroner olaylarda son basamak olan pıhtı oluşumuna katkıda bulunabilir. Antiaterojenik özellikteki HDL-C ise, aterosklerotik lezyonlardan kolesterolün uzaklaştırılmasında rol alır. Öte yandan HDL, LDL oksidasyonunu ve birikimini inhibe eder. Ortalama 1mg/dl HDL kolesterol düşmesi koroner kalp hastalığı riskini %2-3 artırmaktadır (76). Koroner kalp hastalığı için düşük(<40 mg/dl) HDL kolesterol seviyelerinin bir risk faktörü, buna karşılık yüksek(>60 mg/dl) HDL kolesterol seviyelerinin ise koruyucu bir faktör olduğu kılavuzlarda vurgulanmıştır (77). 2.3.5. Diyabet Diyabet koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olup erkek ve kadında riski, sırası ile iki ile dört kat artırır (77,78). Tip 2 diyabeti olan bir hasta miyokard infarktüsü geçirdiğinde bu hastaların sağkalım prognozu, diyabeti olmayan koroner kalp hastalığı hastalarından çok daha kötüdür (79,80). Diyabetin ateroskleroza yol açma mekanizmaları, düşük HDL, yüksek trigliserid, artmış lipoprotein kalıntı partikülleri, artmış LDL, yüksek Lp(a) konsantrasyonu, artmış lipoprotein oksidasyonu, artmış plazminojen aktivatör 10 inhibitörü-1 (PAI-1), bozulmuş fibrinoliz, yüksek von Willebrand faktör seviyeleri, hiperinsülinemi ve bozulmuş endotel fonksiyonlarını içerir(71). 2.3.6. Sigara Koroner arter hastalığının önlenmesinde sigara kullanımının bırakılması diğer tüm modifiye edilebilir risk faktörlerinden daha fazla bir risk azalması sağlamaktadır. Sigara içenlerde miyokard infarktüsü ve kardiyak ölüm riski içmeyenlere göre erkeklerde 2.7, 13 kadınlarda 4.7 kat daha fazla bulunmuştur (81). Sigara içiciliği, mortalitenin en önemli önlenebilir nedenidir (82). Patofizyolojik çalışmalar sigara içiciliğinin koroner kalp hastalığına neden olma mekanizmaları hakkında pek çok öneri ortaya artmıştır. Sigara içen kişilerde okside LDL de dahil olmak üzere oksidasyon ürünleri artmış olarak bulunmuştur (83). Sigara içiciliği HDL’nin kardiyoprotektif etkilerini ortadan kaldırır. Bu etkiler, karbonmonoksit ve nikotinin direk etkileri ile birlikte endotel hasarı oluşturur. Bu mekanizmalar yolu ile sigara içenlerde vasküler reaktivite artar (83,84). kanın oksijen taşıma kapasitesinin azalması miyokardiyal iskemi eşiğini düşürür ve koroner spazm riskini artırır. Sigara içiciliği aynı zamanda artmış plazma fibrinojen seviyeleri, artmış trombosit agregasyonu ve azalmış NO ile birliktedir (85). 2.4. ATEROSKLEROZ PATOGENEZİ Ateroskleroz multifaktöryel bir hastalık olup başlangıçtan progresyona kadar her basamağında kronik inflamasyonun rol aldığı, çok basamaklı bir hastalık olarak tanımlanmaktadır (86). İnflamasyon hastalığın başlangıcı ve progresyonu üzerine olan etkisinin yanında plak yırtılmasında ve trombüs oluşmasında da da önemli rol oynar(87,88). Ateroskleroz çoğunlukla orta çaplı elastik arterler olmak üzere bütün boyutlardaki kan damarlarını etkileyen ve genellikle çocukluk çağlarında başlayan ve klinik sorunların daha çok orta ve geç yaşlarda ortaya çıktığı progresif sistemik arteriyel hastalıktır (89-90). Ateroskleroz; intimal düz kas hücre proliferasyonu, monositten oluşan makrofaj ve T lenfositlerinin infiltrasyonu, kollajen, elastin lifleri, fibronektin ve proteoglikanlardan zengin bağ dokusu matriksi hücreler içerisinde ve çevresindeki bağ dokusunda özellikle serbest kolesterol veya kolesterol esterleri biçiminde lipid depolanması ile karakterize bir süreçtir (Şekil 6). Bu süreçte görev alan hücreler endotel hücreleri, düz kas hücreleri, makrofajlar, trombositler, nötrofiller, B ve T lenfositlerdir. Esas patoloji endotel hasarı sonucu açığa çıkan subendotelyal matrikse trombositlerin önce adezyon sonrasında da serotonin, histamin, tromboksan A2 gibi birçok mediatör aracılığıyla agregasyon yaparak damar lümenini daraltmasıdır. Bunun yanında düz kas hücre proliferasyonu ve tunica intimaya düz kas hücre göçü makrofajların çoğalması ve okside LDL yutması sonucu köpük hücrelere dönüşmesi, nötrofil ve lenfositlerin başlattığı immün reaksiyonlar da ateroskleroz patobiyolojisinde rol almaktadır. 14 Şekil 5: Ateroskleroz gelişiminin aşamaları 15 2.5. KARDİYOVASKÜLER RiSK SKORLARI Kardiyovasküler hastalıklardan korunmada yaklaşım tarzı, tek bir risk faktörüne değil, genel riskin düşürülmesine yönelik, çoğul risk faktörleri gözetilerek multidisipliner olmalıdır. Kardiyovasküler korunmanın amacı, ölümcül olan ve olmayan aterosklerotik kardiyovasküler olayların (miyokard infarktüsü, inme, periferik arter hastalığı) ve komplikasyonların (perkütan veya cerrahi revaskülarizasyon gereksinimi) sıklığını azaltmak, yaşam kalitesini artırmak ve süresini uzatmaktır. Bu hedefe erişmek için toplam kardiyovasküler risk değerlendirmesi ve buna yönelik bir tedavi stratejisinin oluşturulması esastır. Kardiyovasküler risk, bir bireyin belirli bir zaman periyodu içerisinde aterosklerotik bir kardiyovasküler olay geçirme olasılığı anlamını taşımakta olup bu risk, hastanın ''mutlak'' ya da ''toplam'' riski anlamına gelmektedir. ''Göreceli risk'' ise bir bireyin kardiyovasküler olay geçirme riskinin, başka bir bireyinki ile kıyaslanması anlamını taşımaktadır. Dünya’da, toplam kardiyovasküler riskin hesaplanmasında kullanılan birçok risk olasılık modelleri geliştirilmiştir. Framingham KAH risk modeli, Framingham inme risk modeli, SCORE(Systematic COronary Risk Evaluation), JBS2(Joint British Societis 2 ), Sheffield tabloları, Reynoald gibi modeller bulunmaktadır (91). Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji 2013 risk skoru ise hastanın göreceli kardiyovasküler risk skorunu hesaplamaktadır (92). Çalışmamızda bu risk skorlarından üç kardiyovasküler risk skorunu kullandık. 1.Türk Kardiyoloji Derneği risk skoru. 2. Framingham risk skoru. 3. Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji 2013 risk skoru. Türk Kardiyoloji Derneği risk skoru ve Framingham risk skoru ile hastaların toplam ya da mutlak kardiyovasküler risk skoru hesaplanırken; Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji 2013 risk skoru ile hastaların göreceli kardiyovasküler risk skoru hesaplandı. 16 2.5.1.Türk Kardiyoloji Derneği Risk Skoru Bu skor sistemi, 2013 yılında yayınlanan, T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından desteklenen birkaç önemli Türk uzmanlık derneği tarafından ortak olarak belirlenmiştir. Bu dernekler arasında, ülkemizde kalp damar hastalıklarının azaltılması için, kardiyovasküler riskler konusunda farkındalığın artırılması, toplam risk düzeyinin belirlenmesi ve değiştirilebilir risk faktörlerine bütünüyle müdahale edilmesi konusunda fikir birliğine varılmıştır. Bu dernekler: Türk Kardiyoloji Derneği Türk İç Hastalıkları Uzmanlık Derneği Türk Nöroloji Derneği Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği. Bu skorda, kardiyovasküler risk hesplama yöntemi olarak, 2005 yılında yayımlanan Joint British Societis(JBS)risk hesplama modeli (93) esas alınmış ve Türkiye koşullarına göre modifiye edilmiştir. Bu modelin tercih edilmesinin temel nedenlerinden biri, daha önceki modellerde olduğu gibi 10 yıllık koroner kalp hastalığı risk olasılığı ya da inme risk olasılığını değil, 10 yılllık ''kardiyovasküler hastalık'' yani, KAH, inme ve geçici iskemik atak risk olasılığı toplamının hesaplanmasıdır. Bu risk modeli, yeni verilerin paralelinde zaman içinde güncellenecektir. Bu risk hesaplama modelinde, riskin öngörüldüğü zaman dilimi 10 yıl, risk öngörüsüne dahil edilen kardiyovasküler KAH, iskemik ve hemorajik inme ve geçici iskemik ataktır. Kardiyovasküler riskin hesaplanmasında kullanılan 5 majör risk faktörü ise; 1)Yaş, 2) cinsiyet, 3) sigara kullanımı 4) sistolik kan basıncı, 5) total kolesterol/HDL kolesterol oranıdır. 17 Bu veriler elde edildikten sonra gelecek 10 yıllık kardiyovasküler risk skorları hesaplanarak, hastalar 4 gruba ayırılır: -Düşük Risk:10 yıllık KVH riski <%10, -Orta Risk:10 yıllık KVH riski %10-20 -YüksekRisk:10 yıllık KVH riski >%20 -Çok Yüksek Risk:10 yıllık KVH riski >%30 Bu risk hesaplaması hastaneye başvuran 40 yaş üzerindeki her hastaya, 40 yaş altında olanlarda ise ailesinde erken yaşta aterosklerotik hastalık öyküsü varsa yapılmalıdır. Kardiyovasküler yükünün yüksek olduğu durumlarda bu risk skoruna göre hesaplama yapılmasına gerek yoktur, bunlar; 1. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı bulunanlar a.Koroner arter hastalığı b.Beyin damar hastalığı c.Periferik arter hastalığı 2. Tip 1 ve 2 diyabeti bulunanlar 3. TK/HDL-K oranı ≥ 6 olanlar 4. Hipertansiyona bağlı hedef organ hasarı bulunanlar 5. Diyabetik nefropati dahil kronik böbrek hastalığı bulunanlar 6. Kalıtsal dislipidemi bulunanlar 7. Metabolik sendromu bulunanlar. Toplam kardiyovasküler risk hesaplama cetvelleri erkek ve kadınlar için ayrı ayrı geliştirilmiştir. Öncelikle sigara kullanımı sorgulanmalı, daha sonra yaş bilgisi alınmalı ve bireyin riskine bakılacak kutucuk seçilmelidir. Sigara içenler ve içmeyenler için 2 ayrı kolon; 50 yaş altı, 50- 59 yaş arası ve, 60 yaş ve üzeri için ise 3 ayrı satır bulunmaktadır. Bu aşamadan sonra, 10 yıllık toplam kardiyovasküler hastalık riskinin belirlenmesi için 2 veriye ihtiyaç vardır: sistolik kan basıncı ve total kolesterol/HDL kolesterol oranı. Bireyin sistolik kan basıncı değerini Y eksenine; total kolesterol ve HDL kolesterol oranını da X eksenine yerleştirerek bu değerlerin kesiştiği noktadaki renk ile 10 yıllık toplam kardiyovasküler risk değerini saptayabiliriz. 18 19 20 2.5.2. Framingham Risk Skoru En eski kullanılan risk skorlarından birisi olmasına rağmen, hala yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Framingham risk skoru (FRs) da bireylerde gelecek 10 yıllık toplam aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskinin tahiminini sağlar. Bu risk skoru başta özellikle koroner arter hastalık risk tahmini için geliştirildi, sonraki modellerde bu skor inmeyi ve periferik damar hastalığını da kapsadı. Bu kardiyovasküler riskin hesaplanmasında kullanılan faktörler ise; 1. Yaş 2. Cinsiyet 3. Total kolesterol 4. HDL kolesterol 5. Sistolik kan basıncı 6. Antihipertansif tedavi kulanımı 7. Sigara kullanımı 8. Diyabet varlığı 9. Bilinen geçirilmiş kardiyovasküler hastalık (KAH, periferik damar hastalığı, inme) varlığıdır. Bu veriler elde edildikten sonra gelecek 10 yıllık kardiyovasküler risk skoru hesaplanarak, hastalar 3 gruba ayırılır: -Düşük Risk:10 yıllık KVH riski <%10, -Orta Risk:10 yıllık KVH riski %10-20 -YüksekRisk:10 yıllık KVH riski >%20 Bir hastada diyabet veya geçirilmiş kardiyovasküler hastalık öyküsü olması (KAH, periferik damar hastalığı, inme) FRs’na göre risk hesaplamasına gerek olmaksızın yüksek riskli kabul edilir. Özet olarak, bu risk skoru 30 - ≥ 75 yaşları arasındaki popülasyonda gelecek10 yıllık kardiyovasküler hastalık (KAH, periferik damar hastalığı, inme ) risk tahminini sağlayabilir. 21 2.5.3.Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji 2013 Risk Skoru Bu risk skoru gelecek 10 yıllık göreceli aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların (AKVH) riskinin tahminini sağlar. Burada AKVH dan kasdedilen ölümcül olan veya olmayan KAH ve inmedir. On yıllık riski hesaplamak için, kullanılan faktörler ise; 1. Yaş 2. Cinsiyet 3. Total kolesterol 4. HDL kolesterol 5. Sistolik kan basıncı 6. Antihipertansif tedavi kulanımı 7. Sigara kullanımı 8. Diyabet varlığıdır. Bu veriler elde edildikten sonra özel denklemler kullanılarak hastanın 10 yıllık AKVH yüzde riskini hesaplamak mümkündür. Bu risk skorunun hesaplamasında hastalar yüksek, orta, düşük risk gruplarına ayrılmaz. Bu risk skorunun özelliği bir hastada risk skorunu hesaplayarak benzer yaş ve cinsiyette olan ve optimal kardiyovasküler risk seviyelerine sahip olan bir kişi ile karşılaştırılabilmesidir. Bu skor sistemi 40-79 yaş arası Latin ırklı olmayan, Afrikan Amerikalı ve beyaz hasta nüfuslarına göre farklılıklar göstermektedir. Diğer etnik gruplar için Amerikan Kalp Derneği ve Kardiyoloji Amerikan Koleji, Latin ırklı olmayan beyaz nüfus için skor sisteminin kullanılmasını önermektedir. Özet olarak, bu risk skoru 40-79 yaşları arasındaki popülasyonda gelecek 10 yıllık koroner arter hastalığı veya inme risk tahmini sağlayabilmektedir. 22 3.MATERYAL VE METOD Nisan 2010 ile Nisan 2012 tarihleri arasında Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda değişik kardiyak şikâyetlerle yatırılan 2075 hastanın tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelendi. Bu 2075 hastanın arasından özel bir çalışma grubu seçildi. Çalışmaya dahil edilme kriterleri şu şekilde belirlendi:1) Ekokardiyografide aort kalsifikasyonu olmaksızın izole MAK’ın olması, 2) ekokardiyografide sol ventrikül fonksiyonlarının normal olması, 3) romatizmal kapak hastalığın, 4) kronik böbrek yetersizliğin, 5) sekonder hiperparatiroidizmin ve 6) kronik hiperkalsemiye neden olan sistemik hastalığın olmaması. Toplam 2075 hastanın arasından bu kriterlerin hepsine birden uyan 400 (219 kadın ve 181 erkek) hastadan oluşan bir çalışma grubu bulundu. Bu hastalarda incelenen parametreler, aynı Anabilim Dalı’nda ve aynı tarihlerde benzer kardiyak şikâyetlerle yatırılan ancak ekokardiyografilerinde mitral anulus kalsifikasyonu görülmeyen yaş ve cinsiyet özellikleri çalışma grubu ile benzer olan 400 hastadan oluşan bir kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Kalp yetersizliği olanlar, romatizmal kapak hastalığı olanlar ve kronik hiperkalsemiye neden olan sistemik hastalığı olanlar kontrol grubuna da dahil edilmediler. Çalışmamızda 400 çalışma hastasının arasında, akut koroner sendrom tanısıyla hastaneye başvuran ve daha önceden kardiyak hastalığı olmayan 83 (400 hastanın %21 oranı) hasta alt grubu oluşturdu. Akut miyokard infarktüsü (AMİ) tanımlamasında ''2012 Avupa Kardiyoloji Derneği (ESC) Miyokard İnfarktüsü Evrensel Tanımı Kılavuzu'' esas alındı. Buna göre; kardiyak biyomarker troponin değerlerinde yükselme / düşme ile birlikte aşağıdaki kriterlerden en az birinin bulunması AMİ olarak değerlendirildi: a) İskemi semptomları, b) elektrokardiyografide (EKG) yeni gelişen ST-segment ve T değişiklikleri veya yeni gelişen sol dal bloku, c) EKG’de yeni patolojik Q dalgasının gelişmesi, d) ekokardiyografide yeni bölgesel duvar hareket bozukluğu, e) anjiyografide intra kroner trombüs görülmesi. 23 Bu 83 hasta (AKS alt grubu) Kardiyoloji Anabilim Dalı koroner yoğun bakım ünitesinde takip edildi ve katater laboratuvarı’nda yapılan koroner anjiyografide kritik koroner arter hastalığı tesbit edildi (sol ana koroner arterde en az %50 darlık veya en az bir koroner arterde >%70 darlık olması ). Tüm hastalara ve kontrol grubuna GE-Vivid marka ekokardiyografi cihazı (General Electric Inc., Milwaukee, WI, USA) 3.5 MHz transdüser kullanılarak Mmode, 2-boyutlu ve Doppler ekokardiyografi hastalar istirahatte iken sol lateral dekübitüs pozisyonunda yapıldı. MAK için ekokardiyografik kriter olarak, parasternal uzun aks ve apikal 4 boşlukta posterior mitral kapak ve atriyoventriküler oluk birleşim yerinde yoğun ekojenite üreten yapı veya parasternal kısa aks görünümde posterior mitral kapağın posteriorunda lokalize yoğun eko-dens yapı alındı (94). Çalışma gubunda (MAK grubunda), Akut koroner sendrom tanısı ile yatırılmış ve EKO'da MAK mevcut olan 83 hastada ( AKS alt grubunda) ve akut koroner sendrom dışı nedenlerle yatırılmış ve EKO'da MAK mevcut olan 317 hastada (AKS dışı grubunda) dislipidemi, hipertansiyon, diyabet, sigara kullanımı, kardiyovasküler aile öyküsü gibi klasik kardiyovasküler risk faktörleri incelendi ve sonuçlar kontrol grubu ile karşılaştırıldı; ayrıca iki grup birbirleri ile karşılaştırıldı. Çalışmada en az 2 farklı sabah vizitinde yarım saatlik istirahatin ardından en az 10 dakika ara ile oturarak sol koldan standartlara uygun sfigmomanometre ile ve kol kalp hizasında iken ölçülen sistolik kan basıncı >140 mmHg, diyastolik kan bsıncı >90 mmHg ve/veya antihipertansif ilaç kullanan hastalar hipertansif olarak kabul edildi ( 2013 Avrupa Kardiyoloji Derneği hipertansiyon kılavuzu ) (95). Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Merkez Araştırma Laboratuvarı tıbbi kayıtlarından tüm hastaların kan tetkikleri incelendi. Total kolesterol(TK) >200 mg/dl, düşük yoğunluklu lipoprotein(LDL) >100 mg/dl, trigliserid(TG) >150 mg/dl ve/veya antihiperlipidemik ilaç kullanan hastalar hiperlipidemik olarak tanımlandı. Yaşam tarzı değişiklikleriyle ve ilaç tedavileriyle değiştirilebilir oldukları için ve doğrudan kardiyak risk faktörleri olarak kabul edildikleri için TK ve LDL değerleri incelendi. ( 2011 Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Avrupa Ateroskleroz Derneği dislipidimilerin tedavisi kılavuzu ) (96). 24 Diyabetes mellitus ise; en az 2 farklı ölçümde 8 saat açlıktan sonra ölçülen venöz plazma glukoz değeri ≥ 126 mg/dl, HgA1c ≥ %6,5 ve/veya oral antidiyabetik veya insülin kullanımı olarak tanımlandı ( Amerikan Diyabet Derneği 2011 kriterleri) (97). Son 5 yıldır günde en az bir paket sigara kullanan ve hala kullanmakta olan hastalar, sigara kullanım öyküsü olan hasta olarak tanımlandı, son 5 yılda sigara kullanmamış olan hastalar ise sigara kullanım öyküsü olmayan hasta olarak kabul edildi. Kardiyovasküler hastalık aile öyküsü olan hasta, birinci derece akrabasında koroner arter hastalığı nedeni ile ölüm öyküsü olan ( erkek <55, kadın < 65) hasta olark tanımlandı (73). Hasta grubunda TKD, Framingham ve ACC/AHA 2013 kardiyovasküler hastalık risk skorlarına göre kardiyovasküler hastalık riski hesaplandı ve sonuçlar kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Yaş, cinsiyet, sigara kullanım öyküsü, sistolik kan basıncı değeri, TK/HDL kolesterol oranı parametrelerini içeren ve TKD tarafından onaylanan özel cetvelleri kullanarak her hastanın TKD kardiyovasküler risk skoru hesaplandı. Her hastanın yaş, cinsiyet, TK değeri, HDL değeri, sistolik kan basıncı değeri, antihipertansif ilaç kullanımı olup olmadığı, sigara kullanımı olup olmadığı, diyabetik olup olmaması, geçirilmiş kardiyovasküler olay olup olmaması öğrenildi ve bu parametreler kullanılarak www.mdcalc.com internet sitelerinden Framingham kardiyovasküler risk skoru hesaplandı. ACC/AHA 2013 kardiyovasküler risk skoru ise yaş, cinsiyet, ırk, TK değeri, HDL değeri, sistolik kan basıncı değeri antihipertansif ilaç kullanımı olup olmadığı, sigara kullanımı olup olmadığı, diyabetik olup olmaması parametreleri kullanılarak my.americanheart.org internet sitesinden hesaplandı. İstatistiksel analiz: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences for Windows) SPSS 22.0 programı kullanıldı. Nicel(sürekli) değişken değerleri ortalama ± standart sapma (SD), medyan, en düşük, en yüksek, oran ve frekans, kategorik (Nitel) değişken değerleri yüzde olarak ifade edildi. Nicel değişkenlerin hasta ve kontrol grubu karşılaştırılmasında Ki-Kare testi kullanıldı. Nitel değişkenleri analizinde bağımsız örneklem t-testi ve Mann-Whitney U testi kullanıldı. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov Simirnov testi ile kontol edildi. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 25 4.BULGULAR Çalışma için Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda değişik kardiyak klinik endikasyonlarla yatırılan yaş ortalaması 62 olan 2075 hastanın (1127 kadın ve 948 erkek) dosyası tarandı. MAK olan (%24 oranında) 503 hasta (301 kadın ve 202 erkek) bulundu. Bu 503 hastanın arasında çalışmanın kriterlerine uyan 400 hastadan oluşan bir çalışma grubu bulundu. MAK grubunun yaş ortalaması 60,3 ± 6,2 ve kontrol grubunun yaş ortalaması 59,7 ± 6,8 idi. MAK grubunda 219 kadın (%55) ve 181 erkek (%45), kontrol grubunda ise 236 kadın (%59) ve 164 erkek (%41) mevcuttu. Çalışma ve kontrol grubu arasında yaş ve cinsiyet açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 1). MAK ve kontrol grubu arasında kardiyovasküler risk faktörleri karşılaştırıldı ve sonuçlar tablo 1’de gösterildi. Kardiyovasküler aile öyküsü açısından iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmazken; incelenen diğer risk faktörleri MAK grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu. AKS tanılı 83 MAK hastası (AKS alt grubu) ile kontrol grubu arasında aynı karşılaştırmalar yapıldığında, cinsiyet açısından AKS alt grubunda kadın sayısı istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. AKS alt grubunda kontrol grubuna göre incelenen tüm kardiyovasküler risk faktörleri istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (Tablo 1). Benzer şekilde AKS alt grubu ile geri kalan MAK hastaları arasında (AKS dışı grubu) aynı karşılaştırmaların sonuçları tablo 2'de gösterildi. AKS alt grubunda kadın sayısı istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. Sigara kullanımı, dislipidemi AKS alt grubunda yüksek izlendi; yalnız istatistiksel olarak iki grubun arasında anlamlı fark saptanmadı. Kardiyovasküler aile öyküsü, hipertansiyon, LDL değerleri ve diyabet ise, AKS alt grubunda AKS dışı gruba göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. 26 Tablo 1: MAK, AKS ve kontrol grupları arasındaki yaş, cinsiyet ve kardiyovasküler risk faktörlerinin karşılaştırılması. Değişken MAK grubu ( n = 400 ) Kontrol grubu ( n = 400 ) Ort.±s.s./n-% Yaş 60,3 ± 6,2 Ort.±s.s./n-% 59,7 ± 6,8 Cinsiyet 219 (%55) 236 (%59) Erkek 181 (%45) 164 (%41) Kardiyovasküler Aile Öyküsü 213 (%53) 257 (%64) Hipertansiyon 312 (%78) Dislipidemi 334 (%84) LDL(mg/dl) Diyabet AKS alt grubu Kontrol grubu ( n = 83 ) ( n = 400 ) Ort.±s.s./n-% 0,119 59,0 ± 6,6 p Ort.±s.s./n-% 59,7 ± 6,8 0,334 0,225 Kadın Sigara Kullanımı p 104,8 ± 21,0 239 (%60) 0,032 60 (%72) 236 (%59) 23(%28) 164 (%41) 203 (%51) 0,479 54 (%65) 203 (%51) 0,017 224 (%56) 0,017 60 (%72) 224 (%56) 0,006 265 (%66) 0,003 270 (%68) 0,000 84,8 ± 20,0 0,000 196 (%49) 0,002 72 (%87) 73 (%88) 109,5 ± 20,4 63 (%76) 265 (%66) 0,000 270 (%68) 0,000 84,8 ± %20,0 0,000 196 (%49) 0,000 27 Tablo 2: AKS ve AKS dışı grup arasındaki yaş, cinsiyet ve kardiyovasküler risk faktörlerinin karşılaştırılması. Değişken AKS alt grubu AKS dışı grubu ( n = 83 ) ( n = 317 ) Ort.±s.s./n-% Ort.±s.s./n-% Yaş 59,0 ± 6,6 60,1 ±7,1 Cinsiyet p 0,252 0,000 Kadın 60 (%72) 159 (%50) Erkek 23 (%28) 185 (%50) Kardiyovasküler Aile Öyküsü 54 (%65) 159 (%50) 0,021 Sigara Kullanımı 60 (%72) 197 (%62) 0,112 Hipertansiyon 72 (%87) 240 (%76) 0,044 Dislipidemi 73 (%88) 261 (%82) 0,288 LDL(mg/dl) Diyabet 109,5 ± 20,4 63 (%76) 103,7 ± 20,0 0,008 176 (%56) 0,000 28 Belirlenen üç kardiyovasküler risk skoru ile ( TKD risk skoru, ACC/AHA 2013 risk skoru ve Framingham risk skoru ) MAK ve kontrol grubu arasında kardiyovasküler hastalık riski karşılaştırıldı ve sonuçlar tablo 3'te gösterildi. Üç kardiyovasküler risk skoru MAK grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. Aynı karşılaştırmalar AKS alt grubu ile kontrol grubu arasında yapıldı ve sonuçlar tablo 3'te gösterildi. Kontrol grubuna göre en yüksek sonuçlar AKS grubunda bulundu. Benzer şekilde AKS olan MAK hastası ile geri kalan MAK hastaları arasında aynı karşılaştırmaların sonuçları tablo 4'te gösterildi. Üç kardiyovasküler risk skoru AKS alt grubunda AKS dışı gruba göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Tablo 3 : MAK, AKS ve kontrol grupları arasındaki üç kardiyovasküler risk skoru hesaplama sonuçlarının karşılaştırılması. Değişken MAK grubu Kontrol grubu p AKS alt grubu Kontrol grubu ( n = 400 ) ( n = 400 ) ( n = 83 ) ( n = 400 ) Ort.±s.s./n-% Ort.±s.s./n-% Ort.±s.s./n-% Ort.±s.s./n-% Düşük 19 (% 5) 24 (% 6) Orta 137 (%34) 172 (%43) Yüksek 244 (%61) 204 (%51) p TKD Risk Skoru ACC/AHA2013 Risk Skoru %14,7 ± %7,3 %12,4 ± %6,9 0,017 0,000 1 (%1) 24 (% 6) 21(%25) 172 (%43) 61(%73) 204 (%51) %17,1 ± %8,2 %12,4 ± %6,9 1 (% 1) 48 (%12) 2 (% 2) 68 (%17) 80 (%96) 284 (%71) 0,001 0,000 Framingham Risk Skoru Düşük 27 (% 7) 48 (%12) Orta 52 (%13) 68 (%17) Yüksek 321 (%80) 284 (%71) 0,006 0,000 29 Tablo4: AKS ve AKS dışı grup arasındaki üç kardiyovasküler risk skoru hesaplama sonuçlarının karşılaştırılması. Değişken AKS alt grubu AKS dışı grubu ( n = 83 ) ( n = 317 ) Ort.±s.s./n-% Ort.±s.s./n-% Düşük 1 (% 1) 18 (% 6) Orta 21 (%25) 116 (%37) Yüksek 61 (%73) 183 (%58) %17,1 ± %8,2 %14,1 ± %6,3 Düşük 1 (%1) 26 (% 8) Orta 2 (%2) 50 (%16) Yüksek 80 (%96) 241 (%76) p TKD Risk Skoru ACC/AHA2013 Risk Skoru 0,019 0,010 Framingham Risk Skoru 0,002 30 5.TARTIŞMA Mitral anulus kalsifikasyonu oranının yaş ile birlikte artışı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Kardiyovasküler sağlık çalışmasında (CHS) yaş ortalaması 76 olan hastalarda MAK oranı %42, 85 yaşın üzerindeki hastalarda %60 olarak bulunmuştur (7). Kuzey Manhattan çalışmasında yaş ortalaması 68 olan ve geçirilmiş iskemik kalp hastalığı veya iskemik inme öyküsü olmayan 1955 hastada MAK oranı %27 olarak bulunmuştur (9). Bizim çalışmamızda yaş ortalaması 62 olan ve çeşitli kardiyak hastalığı olan 2075 hastada MAK oranı %24 olarak bulundu. Çalışma grubunun yaş ortalamasının literatürdeki örneklere kıyasla daha düşük olması nedeniyle MAK oranı çalışmamızda düşük bulunmuş olabilir. Kadınlar ile erkekler arasında MAK prevalansı, yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar göstermiştir. Framingham kalp çalışmasında (FHS) (11) ve multi-etnik ateroskleroz çalışmasında (MESA) (13) MAK prevalansı, kadınlarda erkeklere göre daha yüksek bulunurken; topluluklar arasında ateroskleroz riski çalışmasında (ARIC) (12) ve CHS çalışmasında iki cins arasında eşit bulunmuştur. Bizim çalışmamızda ise MAK olan kadın oranı MAK olan erkeklere göre daha yüksek bulundu, bu yüksekliğin nedeni araştırılan ana kohortun çoğunun kadınlardan oluşmasından veya gerçekten MAK oranının kadınlarda daha yüksek olmasından dolayı olabilir. Yapılan birçok patolojik çalışma, mitral anulus kalsifikasyonu ile ateroskleroz arasında benzer etyoloji olduğunu göstermiştir (21,32,40,42). Galante ve arkdaşları MAK ile aynı etyolojiye sahip olan dejeneratif aort kapak hastalarında CRP seviyelerini belirgin yüksek bulmuşlardır ve bu hastalığın etyolojisinde kronik sistemik inflamasyonun dolayısıyla aterosklerozun da rolü olduğunu öne sürmüşlerdir (98). Ayrıca mitral anulus kalsifikasyonu ile ateroskleroz patogenezi risk faktörleri arasındaki ilişkinin önemi Framingham, MESA, Kuzey Manhattan gibi uluslararası yapılan birçok önemli çalışmada gösterilmiştir. Framingham kalp çalışmasında MAK ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasındaki ilişki incelenmiştir (11). MAK olan 169 hasta ve MAK olmayan 1028 hasta olmak üzere toplam 1197 hasta 16 yıl boyunca takip altına alınmıştır. Yaş ve cinsiyet özellikleri düzeltildikten sonra ANOVA veya çoklu regresyon analizi ile gelişen kardiyovasküler olaylar, kardiyovasküler hastalıklar nedenli ve diğer sebeplere bağlı 31 ölümler analiz edilmiştir. Takip sonucunda belirlenen bu üç son noktanın MAK olan hastalarda MAK olmayanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu gösterilmiştir (kardiyovasküler olaylarda 2/1 oranında, kardiyovasküler hastalıklar nedenli ölümlerde 3/1 oranında ve diğer sebeplere bağlı ölümlerde 2/1 oranında yükseklik izlenmiştir), yapılan ikincil bir analizde MAK’ta her 1 mm artışa karşın kardiyovasküler olaylarda, kardiyovasküler hastalıklar nedenli ölümlerde ve diğer sebeplere bağlı ölümlerde sırasıyla %9, %12, %9 oranında artış izlenmiştir. Bu çalışmada kardiyovasküler olaylar kavramı miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetersizliği, iskemik inme ve ani kardiyak ölümü kapsamıştır. Çalışmada hastaların demografik özellikleri ve kardiyovasküler risk faktörleri de incelenmiş olup MAK olan hastaların MAK olmayanlara göre daha yaşlı olduğu, kadın hastaların sayısının daha fazla olduğu, vücut kitle indeksinin, hipertansiyon ve diyabet oranının daha yüksek olduğu bulunmuştur. Dislipidemi ve sigara kullanımı ise, MAK hastalarında daha düşük oranda izlenmiştir. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde hipertansiyon ve diyabet, MAK olan hastalarda MAK olmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. Sigara kullanımı ve dislipidemi oranı ise daha yüksek izlendi. Multi-etnik ateroskleroz çalışması, uluslararası yapılan diğer önemli bir çalışmadır ve bu çalışmada MAK'ın gelişiminde rol oynayan risk faktörleri geniş bir şekilde incelenmiştir (13). Bu amaçla çeşitli etnik gruplar arasında yaşları 45-84 olan 6814 hasta Temmuz 2000 ile Ağustos 2002 tarihleri arasında takip edilmiş ve çoklu lojistik regresyon analizi ile beyaz ırk, kadın cinsiyet, sigara kullanımı, hipertansiyon, diyabet ve hiperlipideminin MAK'ın gelişiminde bağımsız etkenler oldukları görülmüştür. MAK olan 644 hastanın demografik özellikleri MAK olmayan 6170 hasta ile karşılaştırıldığında, MAK olan hastalar daha yaşlı, kadın hastaların sayısı, vücut kitle indeksi, kronik sistemik inflamasyonun belirteci olan interlökin-6 ve CRP serum seviyeleri, sigara kullanım oranı ile hipertansiyon ve diyabet oranı daha yüksek izlenmiştir. Dislipidemi ise, daha düşük oranda izlenmiştir; yalnız MAK olan grupta lipit düşürücü ilaç kullanımının daha yoğun olduğu vurgulanmıştır. MESA çalışmasına benzer şekilde bizim çalışmamızda da MAK olan hastalarda MAK olmayanlara göre sigara kullanımı, hipertansiyon ve diyabetes mellitus yüksek oranda izlendi. Dislipidemi oranı ise daha yüksek izlendi. 32 Kuzey Manhattan çalışmasında, Framingham ve MESA çalışmasına benzer şekilde MAK ile ilgili bulgular elde edilmiştir (9). Bu uluslararası çalışmada 40 yaş üzerinde olan 1955 hasta 7,4 ± 2,5 yıl boyunca takip edilmiş olup miyokard infarktüsü, iskemik inme ve kardiyovasküler hastalıklar nedenli ölüm sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Sonucunda kardiyovasküler risk faktörlerinde düzeltme yapılarak MAK'ın, miyokard infarktüsü ve kardiyovasküler hastalıklar nedenli ölümler için bağımsız risk faktörü olduğu izlenmiştir. MESA çalışmasına benzer şekilde bu çalışmada da MAK oranı beyaz ırkta Afrika asıllı olanlara göre yüksek izlenmiştir, ayrıca MAK’ın > 4 mm kalınlığı doğrudan miyokard infarktüsü ile ilişkili bulunması bu çalışmanın en önemli sonuçlarından birisi olarak nitelendirilmiştir. MAK olan 519 hastanın demografik özellikleri MAK olmayan 1436 hastanın demografik özellikleri ile karşılaştırıldığında, MAK olan hastalar daha yaşlı, kadın hasta sayısı daha fazla, hipertansiyon oranı daha yüksek bulunmuştur. Hiperlipidemi oranı ise iki grup arasında istatistiksel olarak fark göstermemiştir. Bizim çalışmamız dislipidemi oranı hariç benzer sonuçlar göstermiştir. Bildiğimiz kadarıyla literatürde MAK ve kardiyovasküler aile öyküsü arasındaki ilişkiyi inceleyen araştırma bulunmamaktadır. Bizim çalışmamızda kardiyovasküler aile öyküsü açısından MAK ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı ve bu sonuç MAK etyolojisinde genetik faktörlerden daha fazla metabolik faktörlerin rolünü düşündürmektedir. Bu alanda uzun vadeli ve geniş çaplı araştırmalar yapılabilir. Çalışmamızın diğer çalışmalara kıyasla en fazla dikkat çeken sonucu, MAK grubunda dislipidemi oranının kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmasıdır ve bu sonuç, çalışmamızda seçilen MAK grubu hastalarının sayısı ve demografik özellikleri ile açıklanabilir. Çalışmamızda mitral anulus kalsifikasyonlu grupta aterosklerozun patogenezinde temel rolü oynayan hipertansiyon, dislipidemi, diyabetes mellitus ve sigara kullanımının yüksekliğinin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bulunması, klinikte MAK ile karşılaştığımızda, kardiyovasküler risk faktörlerinin iyi bir şekilde araştırılıp optimal olarak tedavi edilmesinin gerekli olduğunu düşündürmektedir. Dahası ateroskleroz için MAK'ın öngördürücü olabileceğini düşünebiliriz. 33 Chu ve arkadaşlarının çalışmasında, yaşları < 65 olan hastalarda kardiyak kalsifikasyonu ( mitral anulus kalsifikasyonu, aort anulus kalsifikasyonu ve aort kapak kalsifikasyonu ) ile koroner arter hastalığı arasındaki ilişkiyi aydınlatabilmek için 386 hastaya eş zamanlı EKO ve koroner anjiyografi uygulanmıştır (99). Sonuçta kalsifikasyonu olan hastalarda, kalsifikasyonu olmayan hastalara göre KAH istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur ve çoklu lojestik regresyon analizi yapılarak MAK, kadın cinsiyet, sigara kullanımı, diyabet ve hiperlipideminin KAH için bağımsız belirleyiciler oldukları görülmüştür. Ülkemizde yapılan benzer bir çalışmada (100), yaş ortalamsı 67±8 ve MAK olan 78 hasta (57si kadın = %73) ile MAK olmayan yaş ve cinsiyet özellikleri benzer 92 hastadan oluşan (65i kadın=%71) bir kontrol grubun koroner anjiyografi bulguları karşılaştırılmış ve MAK olan kadın olgularda KAH sıklığının anlamlı derecede yüksek olduğu ortaya çıkmıştır (%86'ya karşın %70). Bu çalışmanın risk faktörlerinin değerlendirilmesinde yaş, kadın cinsiyet, diyabet, hipertansiyon ve MAK varlığı KAH ile korelasyon göstermiştir. Bulgular MAK ile KAH'ın benzer etyolojiye sahip olduğunu düşündürmektedir. Bizim çalışmamızda da MAK olan hastaların arasından akut koroner sendrom tanısı alan ve buna bağlı miyokard infarktüsü gelişen (%21 oranda) 83 hasta bulundu ve bu hastaların çoğu kadın idi (%72). Yapılan bir çalışmada yaşlı hastalarda klasik inme risk faktörlerinden bağımsız olarak MAK’ın inme için iki kat daha fazla risk taşıdığı görülmüştür (101). Çalışmamızın AKS alt grubunda AKS dışı gruba göre kardiyovasküler risk faktörlerinin istatistiksel olarak daha yüksek izlenmesi, MAK olan hastalarda yüksek kardiyovasküler yükü ile AKS gelişme riski arasında bir ilişki olabileceğini düşündürmüştür. Aterosklerozun genellikle çocukluk çağında başlayan ve klinik sorunları daha çok orta ve geç yaşlarda ortaya çıkan multifaktöryel bir hastalık olduğu ve çalışmamızda bulunduğu gibi MAK'ın yüksek oranda aterosklerotik kardiyovasküler risk faktörleri ile ilişkili olduğu düşünülürse, MAK'ın erken yaşlarda ( 40 yaşın altında ) tespit edilmesi önem kazanmaktadır. Bunun için erken yaşlarda (Framingham çalışmasında 40 yaşın altında MAK oranı düşük oranda izlendi ) MAK'ın tanısı için en kolay ve hızlı yöntem olan ekokardiyografinin kullanılması tavsiye edilebilir. Böylece erken yaşlarda MAK’ın 34 tesbit edilmesiyle ilerleyen yaşlarda yaşam tarzını değiştirerek ciddi kardiyovasküler olayları önleyebiliriz. Bu çalışma bildiğimiz kadarıyla MAK ile kardiyovasküler risk skorları arasındaki ilişkiyi inceleyen literatürdeki ilk çalışmadır. MAK grubunda incelenen üç kardiyovasküler risk skoru hesaplama sonuçları kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Framingham ile TKD risk skorları bu hastaların mutlak kardiyovasküler risk skorlarının yüksek olduğunu gösterirken; ACC/AHA 2013 risk skoru bu hastalarla benzer yaş ve cinsiyet ile optimal kardiyovasküler risk faktörlerine sahip olan hastalar arasında göreceli kardiyovasküler risk skorlarının kontrol grubuna göre yüksek olduğunu göstermektedir. Bu alanda daha fazla global kardiyovasküler risk skorlarını kapsayan uzun vadeli ve geniş çaplı çalışmalar yapılabilir. AKS alt grubunda bu risk skorlarının sonuçlarının geri kalan MAK'lı hastalara göre anlamlı yüksek bulunması ise, toplumda MAK olan hastalara aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklara ve özellikle akut koroner olaylara aday bireyler olarak bakılabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca gelecekte MAK'ı parametre olarak kullanan kardiyovasküler risk skorları geliştirilebilmesi olasılığını düşünebiliriz. Çalışmanın Kısıtlılıkları Çalışmanın tek merkezli olması, hasta sayısının diğer çalışmalara oranla az olması ve retrospektif çalışma olması bu çalışmanın en büyük kısıtlılığıdır. Sadece üç kardiyovasküler risk skoru kullanılması ve MAK'ın yalnızca var olup olmadığına bakılmış olması, şiddeti ve bu şiddetin kardiyovasküler risk faktörleri ve risk skorları ile olabilecek korelasyonuna bakılmaması diğer kısıtlılıklarındandır. 35 6. SONUÇ Sonuç olarak bu çalışma retrospektif kesitsel bir çalışma olup mitral anulus kalsifikasyonu ile kardiyovasküler risk faktörleri ve kardiyovasküler risk skorları arasındaki ilişki incelenmiştir. Uluslararası yapılan önemli çalışmalarda izlendiği gibi mitral anulus kalsifikasyonu olan hastalarda mitral anulus kalsifikasyonu olmayanlara kıyasla kardiyovasküler risk faktörlerinin oranının yüksek olduğu ortaya konmuştur. Aynı şekilde mitral anulus kalsifikasyonu olan hastaların olmayanlara göre yüksek kardiyovasküler risk skorlarına sahip oldukları gözlenmiş, bu kişilere çeşitli aterosklerotik hastalık ve akut koroner olaylara aday bireyler olarak bakılmasının gerektiği düşünülmüştür. MAK'nun global kardiyovasküler risk skorlarına eklenmesinin sağlayabileceği olası faydalara ilişkin prospektif ve kapsamlı klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 36 7. KAYNAKLAR 1. Preventing Chronic Diseases; a Vial Investment: WHO Global Report Geneva: World Healt Organization 2005. Epidemiol J 2006;35:1107-29. 2. Kamensky G, Lisy L, Polak E, et al. Mitral annular calcifications and aotic plaques as predictors of increased cardiovascular mortality. J Cardiol 2001;37:21-6. 3. Aronow WS. Mitral annular calcification: significant and worth acting upon. Geriatrics 1991;46:73-5. 4. Fulkerson PK, Beaver BM, Auseon JC, Graber HL. Calcification of the mitral annulus: etiology, clinical associations, complications and therapy. Am J Med 1979;66:967-77. 5. Cruz IA, Cohen HC, Prabhu R, et al. Clinical manifestations of mitral annulus calcification, with emphasis on its echocardiographic features. Am Heart J 1977;94:367-77. 6. Osterberger LE, Goldstein S, Khaja F, Lakier JB. Functional mitral stenosis in patients with massive mitral annular calcification. Circulation 1981; 64:472-6. 7. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, Chaves PH, Newman AB, Manolio TA. Clinical significance of calcification of the fibrous skeleton of the heart and aortosclerosis in community dwelling elderly. The Cardiovascular Health Study (CHS). Am Heart J 2006;151:39-47. 8. Savage DD, Garrison RJ, Castelli WP, McNamara PM, Anderson SJ, Kannel WB, et al. Prevalence of submitral (anular) calcium and its correlates in a general population-based sample (the Framingham Study). Am J Cardiol 1983;51:1375-8. 9. Kohsaka S, Jin Z, Rundek T, Boden-Albala B, Homma S, Sacco RL, et al. Impact of mitral annular calcification on cardiovascular events in a multiethnic community: the Northern Manhattan Study. JACC Cardiovasc Imaging 2008;1:617-23. 10. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, Langer RD, Wright CM. Mitral and aortic annular calcification are highly associated with systemic calcified atherosclerosis. Circulation 2006;113:861-6. 11. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O'Donnell CJ, D'Agostino RB, et al. Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study. Circulation 2003;107:1492-6. 37 12. Fox E, Harkins D, Taylor H, McMullan M, Han H, Samdarshi T, et al. Epidemiology of mitral annular calcification and its predictive value for coronary events in African Americans: the Jackson Cohort of the Atherosclerotic Risk in Communities Study (ARIC). Am Heart J 2004;148:979-84. 13. Kanjanauthai S, Nasir K, Katz R, Rivera JJ, Takasu J, Blumenthal RS. Relationships of mitral annular calcification to cardiovascular risk factors: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).Atherosclerosis 2010;213:558-62. 14. Nasir K, Katz R, Takasu J, Shavelle DM, Detrano R, Lima JA, et al. Ethnic differences between extra-coronary measures on cardiac computed tomography: multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis 2008;198:104-14. 15. Potpara TS, Vasiljevic ZM, Vujisic-Tesic BD, Marinkovic JM, Polovina MM, Stepanovic JM, et al. Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality in middle-aged patients with atrial fibrillation: the Belgrade Atrial Fibrillation Study. Chest 2011;140:902-10. 16. Merjanian R, Budoff M, Adler S, Berman N, Mehrotra R. Coronary artery, aortic wall, and valvular calcification in nondialyzed individuals with type 2 diabetes and renal disease. Kidney Int 2003;64:263-71. 17. Panuccio V, Tripepi R, Tripepi G, Mallamaci F, et al. Heart valve calcifications, suvival, and cardiovascular risk in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004;43:479-84. 18. Harpaz D, Auerbach I, Vered Z, Motro M, Tobar A, Rosenblatt S. Caseous calcification of the mitral anulus: a neglected, unrecognized diagnosis. J Am Soc Echocardiogr 2001;14:825-31. 19. Qasim AN, Rafeek H, Rasania SP, Churchill TW, Yang W, Ferrari VA, et al. Cardiovascular risk factors and mitral annular calcification in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2013;226:419-24. 20. Roberts WC. The senile cardiac calcification syndrome. Am J Cardiol 1986;58:572- 4. 21. Adler Y, Fink N, Spector D, et al. Mitral annulus calcification-a window to diffuse atherosclerosis of the vascular system. Atherosclerosis 2001; 155:1-8. 22. Roberts WC, Perloff JK. Mitral vavular disease. A clinicopathologic survery of the conditions causing the mitral valve to function abnormally. Ann Intern Med 1972;77:939-75. 38 23. Ix JH, Chertow GM, Shlipak MG, Brandenburg VM, Ketteler M, Whooley MA. Association of fetuin-A with mitral anular calcification and aortic stenosis among Persons with coronary heart disease. Circulation 2007;115:2533-8. 24. Parker BD, Schurgers LJ, Vermeer C, Schiller NB, Whooley MA, Ix JH. The association of uncarboxylated matrix Gla protein with mitral annular calcification differs by diabetes status: The Heart and Soul study. Atherosclerosis 2010;210:3205. 25. Mohler ER 3rd, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation 2001;103:1522-8. 26. Maher ER, Young G, Smyth-Walsh B, Pugh S, Curtis JR. Aortic and mitral valve calcification in patients with end-stage renal disease. Lancet 1987;2:875-7. 27. Varma R, Aronow WS, McClung JA, et al. Prevalence of valve calcium and association of valve calcium with coronary artery disease, atherosclerotic vascular disease, and all-cause mortality in 137 patients undergoing hemodialysis for chronic renal failure. Am J Cardiol 2005; 95:742-3. 28. Sharma R, Pellerin D, Gaze DC, et al. Mitral annular calcification predicts mortality and coronary artery disease in end stage renal disease. Atherosclerosis 2007; 191:348-54. 29. Ix JH, Shlipak MG, Katz R, et al. Kidney function and aortic valve and mitral annular calcification in the Multi-Ethic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis 2007;50:412-20. 30. Asselelbergs FW, Mozaffarian D, Katz R, at al. Association of renal function with cardiac calcifications in older adult: the cardiyovascular healt study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:834-40. 31. Wang AY, Woo J, Lam CW, et al. Association of serum fetuin-A with malnutrition, inflammation, atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcume in peritoneal diyalisis patients. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1676-9. 32. Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 2000;87:10-7. 33. Helske S, Syvaranta S, Kupari M, et al. Possible roll for mast cell-derived cathepsin G in the adverse remodelling of stenosis aortic valves. Eur Heart J 2006;27:1945504. 39 34. Harpaz D, Auerbach I, Vered Z, Motro M, Tobar A, Rosenblatt S. Caseous calcification of the mitral annulus: a neglected, unrecognized diagnosis. J Am Soc Echocardiogr 2001;14:825-31. 35. Chahal M, Temesy-Armos P, Stewart WJ. Big MAC: caseous calcification of the mitral annulus referred for possible cardiac tumor. Echocardiography 2011;28:76-8. 36. Elgendy IY, Conti CR. Caseous calcification of the mitral annulus: a review. Clin Cardiol 2013;36:27-31. 37. Muddssir SM, Pressman GS. Mitral annular calcification as a cause of mitral valve gradients. Int J Cardiol 2007;123:58-62. 38. Turakhi DP, Sharma S. Mitral annular calcification-a rare cause of acquired mitral valve stenosis Indian Heart J 1987;3965-6. 39. Aronow WS, Kronzon I. Correlation of prevalence and severity of mitral regurgitation and mitral stenosis determined by Doppler echocardiography with physical signs of mitral regurgitation and mitral stenosis in 100 patients aged 62 to 100 years with mitral anular calcium. Am J Cardiol 1987; 60:1189-90. 40. Freeman RV, Otto CM. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies. Circulation 2005;111:3316-26. 41. Jassal DS, Tam JW, Bhagirath KM, et al. Association of mitral annular calcification and aortic valve morphology: a substudy of the aortic stenosis progression observation measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) study. Eur Heart J 2008; 29:1542-7. 42. Johnson RC, Leopold JA, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circulation 2006;99:1044-59. 43. Mellino M, Salcedo EE, Lever HM, et al. Echographic-quantified severity of mitral anulus calcification: prognostic correlation to related hemodynamic, valvular, rhythm, and conduction abnormalities. Am Heart J 1982; 103:222-5. 44. Nair CK, Sketch MH, Desai R, et al. High prevalence of symptomatic bradyarrhythmias due to atrioventricular node-fascicular and sinus node-atrial disease in patients with mitral anular calcification. Am Heart J 1982; 103:226-9 45. Takamoto T, Popp RL. Conduction disturbances related to the site and severity of mitral anular calcification: a 2-dimensional echocardiographic and electrocardiographic correlative study. Am J Cardiol 1983; 51:1644-9. 40 46. Potpara TS, Vasiljevic ZM, Vujisic-Tesic BD, et al. Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality in middle-aged patients with atrial fibrillation: the Belgrade Atrial Fibrillation Study. Chest 2011; 140:902-10. 47. Nair CK, Thomson W, Ryschon K, et al. Long-term follow-up of patients with echocardiographically detected mitral anular calcium and comparison with age- and sex-matched control subjects. Am J Cardiol 1989; 63:465-70. 48. Fox CS, Parise H, Vasan RS, et al. Mitral annular calcification is a predictor for incident atrial fibrillation. Atherosclerosis 2004; 173:291-4. 49. Eicher JC, Soto FX, DeNadai L, et al. Possible association of thrombotic, nonbacterial vegetations of the mitral ring-mitral annular calcium and stroke. Am J Cardiol 1997; 79:1712-5. 50. Lin CS, Schwartz IS, Chapman I. Calcification of the mitral annulus fibrosus with systemic embolization. A clinicopathologic study of 16 cases. Arch Pathol Lab Med 1987; 111:411-4. 51. Shohat-Zabarski R, Paz R, Adler Y, et al. Mitral annulus calcification with a mobile component as a possible source of embolism. Am J Geriatr Cardiol 2001; 10:196-8. 52. Jeon DS, Atar S, Brasch AV, et al. Association of mitral annulus calcification, aortic valve sclerosis and aortic root calcification with abnormal myocardial perfusion single photon emission tomography in subjects age < or =65 years old. J Am Coll Cardiol 2001; 38:1988-93. 53. Hamirani YS, Nasir K, Blumenthal RS, et al. Relation of mitral annular calcium and coronary calcium (from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [MESA]). Am J Cardiol 2011; 107:1291-4. 54. Tenenbaum A, Shemesh J, Fisman EZ, Motro M. Advanced mitral annular calcification is associated with severe coronary calcification on fast dual spiral computed tomography. Invest Radiol 2000; 35:193-8. 55. Atar S, Jeon DS, Luo H, Siegel RJ. Mitral annular calcification: a marker of severe coronary artery disease in patients under 65 years old. Heart 2003; 89:161-4. 56. Kannam H, Aronow WS, Chilappa K, et al. Comparison of prevalence of >70% diameter narrowing of one or more major coronary arteries in patients with versus without mitral annular calcium and clinically suspected coronary artery disease. Am J Cardiol 2008; 101:467-70. 41 57. Adler Y, Vaturi M, Fink N, et al. Association between mitral annulus calcification and aortic atheroma: a prospective transesophageal echocardiographic study. Atherosclerosis 2000; 152:451-6. 58. Antonini-Canterin F, Capanna M, Manfroni A, et al. Association between mitral annular calcium and carotid artery stenosis and role of age and gender. Am J Cardiol 2001; 88:581-3. 59. Eicher JC, De Nadai L, Soto FX, et al. Bacterial endocarditis complicating mitral annular calcification: a clinical and echocardiographic study. J Heart Valve Dis 2004; 13:217-27. 60. Vistarini N, d'Alessandro C, Aubert S, et al. Surgery for infective endocarditis on mitral annulus calcification. J Heart Valve Dis 2007; 16:611-6. 61. Bittrick J, D'Cruz IA, Wall BM, et al. Differences and similarities between patients with and without endstage renal disease, with regard to location of intracardiac calcification. Echocardiography 2002; 19:1. 62. Gulati A, Chan C, Duncan A, et al. Mutimodality cardiac imaging in the evaluation of mitral annular caseous calcification. Circulation 2011; 123:1-2. 63. Rosenhek R, Rader F, Loho N, Gabriel H, Heger M, Klaar U, et al. Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation 2004;110:1291-5. 64. Elmariah S, Budoff MJ, Delaney JA, Hamirani Y, Eng J, Fuster V. Risk factors associated with the incidence and progression of mitral annulus calcification: The multi-ethnic study of atherosclerosis. Am Heart J 2013;166:904-12. 65. Blankstein R, Durst R, Picard MH, Cury RC. Progression of mitral annulus calcification to caseous necrosis of the mitral valve: complementary role of multimodality imaging. Eur Heart J 2009;30:304. 66. Salen DN, Gara PT, Madias C, Pauker SG. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicans Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:593-629. 67. Fox CS, Larson MG, Vasan RS, Guo CY, Parise H, Levy D, et al. Cross-sectional association of kidney function with valvular and annular calcification. J Am Soc Nephrol 2006;17(2):521-7. 68. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, et al. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the 42 management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2008;118:523-661. 69. Papadopoulos N, Dietrich M, Christodoulou T, et al. Midterm survival after decalcification of the mitral annulus. Ann Thorac Surg 2009; 87:1143-7. 70. Feindel CM, Tufail Z, David TE, et al. Mitral valve surgery in patients with extensive calcification of the mitral annulus. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:777-82. 71. Hurt s The Heart. Rourke.10.Baskının Valentin Türkçe Fuster, çevirisi. R.Wayne Danışmanlık Alexander, Eğitim Robert O Yayıncılık ve Organizasyon. 1.Basım. 2002;1065-1109 72. Hopkins PN, Williams RR. Human genetics and coronary heart disease: A public heart perspective. Annu Rev Nutr 1989;9:303-45. 73. Williams RR, Hopkins PN,Wu LL,et al. Evaluating family history to prevent early coronary heart disease.Primer in Preventive Cardiology. Dallas: American Heart Association; 1994:93-6. 74. Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, et al: Effect of exercise on coronary endotelial function in patients with coronary artery disease.N Eng J Med 2000;342;454-60. 75. Franklin SS, Khan SA, Wrong ND,et al. Is pulse pressure usefull in predicting risk for coronary heart disease ? The Framingham Heart Study. Circulation 1999;100:354-60. 76. Gordon DJ, Probself JL,Garrison JW,et al.High dencity lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four perspective American Studies.Circulation 1989;79:8-15 77. Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) Final Report, National Cholesterol Education Program National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, NIH Publication No.02-5215 September 2002 31. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education 46 Program(NCEP) Expert Panel on Detection, 43 Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. 78. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, at al. Diabetes and cadiovascular disease: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134-46. 79. Stona PH, Muller JE,Hartwell T,et al.The effect of diabetes mellitus on prognosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction;Contribution of booth coronary disease and diastolic left venticular dysfunction to the adverse prognosis.The MILIS Study Group. J Am Coll Cardiol 1989;14:49-53. 80. Smith JW, Marcus FI, Serokman R.Prognosis of patients with diabetes mellitus after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1984;54:718-21. 81. Wilhelmsson C, Vedin JA, Elmfeldt D, et al. Smoking and myocardial infarction. Lacent 1975;1:415-20. 82. Bersot T.P.Palaoglu E. Mahley W.M:Managing dyslipidemia in Turkey: Suggested guidlines for population characterized by low levels of high density lipoprotein cholesterol. Anadolu Kardiyol Derg 2002;4:315-22. 83. Frei, Forte TM, Ames BN. ae al. Gas phase oxidants of cigarette smoke induce lipid peroxidation and changes in lipoprotein in human blood plasma: Protective ffects of ascorbic acid. Biochem J 1991;277:133-8 84. Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D.et al. Cigarette smoking is associated with dose related and potentially reversible improvement of endotheliumdepent dilation in healthy yong adults. Ciculation 1993; 88: 2149-55. 85. Rival J, Riddle JM, Stein PD. Effects of chronic smoking on platelet function. Thromb Res 1987;45:75-85. 86. Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology 2007;58513-22. 87. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-71. 88. Libby P, Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation. 1995;91:2844-50. 89. Libby P, Braunwald E. Braunwald’S heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Edinburgh: Saunders Elsevier 2008. 44 90. Drouet L. Atherothrombosis as asystemic disease. Cardiyovasc Res 1999;41:395- 401. 91. Gorrian C, Leong T, Agostino RB, Graham IM. Risk estimation systems in clinical use: SCORE, Heart Score and Framingham System. In: Graham IM, D’Agostino RB, editors. Therapeutic strategies in cardiovascular risk. Oxford: Clinical Publishing 2008;103:727-39. 92. Goff et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assesssment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;24:49-73. 93. Joint British Societis'guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice Heart 2005;91;1-52 Journal of Hypertension 2003;21:1011-1053. 94. Adler Y, Koren A, Fink N, et al. Association between mitral annulus calcification and carotid atherosclerotic disease. Stroke 1998;29:1833-7. 95. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2013;34: 2159–219. 96. 2011 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2011;32: 1769–818. 97. American diabetes association diagnostic criteria 2011. Diabetes care J 2011;34: 62–69. 98. Galante A, Pietroiusti A, Marina Velini M, et al, C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortik valvular stenosis. J Am Coll Cardiol 2001;38:107882. 99. Chu H, Chen J, Guo R The association between cardiac calcification and coronary artery disease. Acta Cardiol 2009; 64:531-5. 100. Altınmakas S, Dağdeviren B, Keser N, et al. The relationship between mitral annular calcification and coronary artery disease. Türkiye Klinikleri J Cardiol 2000;13:64-8. 101. Benjamin EJ, Plehn JF, D'Agostino RB, Belaner AJ, Comai K, Fuller DL, Wolf PA, Levy D. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort. N Engl Med 1992;327:374-9. 45
![[EP-027] MULTİPL PULMONER NODÜL ETİYOLOJİSİ: MİTRAL](http://s1.studylibtr.com/store/data/004054413_1-dc4981d11cd256313b021da607338ff8-300x300.png)
