EPIC kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları

KOMPLİKE HASTALARDA
ŞELASYON
Prof. Dr. Zeynep Karakaş
İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi
Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı
Talasemi Merkezi
TALASEMILI BIR HASTA NE KADAR YASAR?
1. 5 yil
2. 10 yil
3. 20 yil
4. Tedaviye gore
5. Normal insan yasam suresi
β-talasemi major’de transfüzyon ve
şelasyon toplam sağkalımı arttırmaktadır
20
18
1977
16
SAYI
14
1997
1987
12
10
8
6
4
2
0
●
●
●
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
YAŞ (Yıl)
Transfüzyon almayan:<5 yıl
Eritrosit süspansiyonu transfüzyonu: <20 yıl
Transfüzyonlara ek olarak şelasyon: >20 yıl
Antonio Piga,, Italy
β-talasemide olum nedenleri
%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cardiac
failure
Infection
Cirrhosis
Thrombosis
Malignancy
Diabetes
Unknown
Other*
60
65
Cause
60.2
50.8
6.8
6.6
Arrhythmia
Myocardial
infarction
55
1.8
6.8
14.8
4.1
4.1
3.3
3.6
3.3
3.2
3.3
2.7
All patients (N = 1,073)
Patients born after 1970
(n = 720)
8.2
6.7
9.7
n
%
Cardiac disease
82 71.3
Sepsis
9
7.8
AIDS
7
6.1
Liver disease
5
4.3
Thromboembolism
Bone marrow
transplantation
Metabolic disorders
4
3.5
4
3.5
1
0.9
Lymphoma
1
0.9
Accidental events
2
1.7
Total
115 100
*Accident, renal failure, HIV/AIDS, familial autoimmune disorder,
anorexia, haemolytic anaemia, thrombocytopenia
Borgna-Pignatti C, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:40-7.
Ladis V, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:445-50.
Olumlerde azalma
Deaths
in 5 years
Deaths
in 5 yr
Kardiak olumlerde % 71 azalma
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Unknown
Other
Malignancy
Iron overload
Infection
BMT complication
Anaemia
1950- 1955- 1960- 1965- 1970- 1975- 1980- 1985- 1990- 1995- 20001954 1959 1964 1969 1974 1979 1984 1989 1994 1999 2004
T2* Kalp
MRI
Modell B. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42.
GİZLİ DÜŞMAN=DEMİR YÜKÜ
● KARACİĞER: Siroz
● KALP: İleti
bozuklukları
Kalp Yetmezliği
● ENDOKRİN: Tiroid,
pankreas, paratiroid,
gonadal yetmezlik
● GÖZ: Katarakt
Gece körlüğü
Görme alanı
azalması
DEMİR BİRİKİMİNİN ZARAR
VEREBİLECEĞİ ORGANLAR
●
●
●
●
●
●
●
KARACİĞER
KALP
ENDOKRİN
BÖBREK
KEMİK VE BÜYÜME
GÖZ
KULAK
Aşırı demir yükünün komplikasyonları
Aşırı demir yükü
Serum transferrininin demire
bağlanma kapasitesi aşılmıştır
Plazmada transferrine
bağlanmayan demir dolaşır
Aşırı demir, oksijenle
ilişkili doku hasarına
neden olan serbest
hidroksil radikallerinin
oluşumunu uyarır
Kalp
yetmezliği
Karaciğer sirozu/
fibrozu/kanseri
Vücut dokularında
çözünmeyen demir
kompleksleri birikir ve sonorgan toksisitesi oluşur
Diabetes
mellitus
İnfertilite
Büyüme
bozukluğu
TALASEMİ MAJOR’DE TEDAVİ
PRENSİPLERİ
1. KAN TRANFÜZYONU
2. SPLENEKTOMİ
3. DEMİR ŞELASYON
TEDAVİSİ
4. KOMPLİKASYONLARA
YÖNELİK TEDAVİLER
5. KEMİK İLİĞİ NAKLİ
Vücut demirinin değerlendirilmesi
Vücut demirinin standart ölçümleri
● Karaciğer demir konsantrasyonunun
değerlendirmesi
● Serum ferritin düzeylerinin ölçümü (transferrin
satürasyon testiyle birlikte yapılabilir)
Demir düzeylerinin uzman ölçümleri
● Kardiyak demirin değerlendirilmesi
● Labil plazma demirinin değerlendirilmesi
Serum ferritinin ölçümü ve
yorumlanması
Avantajları
Dezavantajları
• Değerlendirilmesi kolay
• Demir yükünün dolaylı ölçümü
• Ucuz
• Enflamasyon, anormal karaciğer
fonksiyonu ve metabolik eksikliklere yanıt
olarak dalgalanma gösterir
• Tekrarlanan ölçümler şelasyon
tedavisinin takibi açısından yararlı
• Morbidite ve mortalite ile pozitif
ilişki
• Seri ölçümlerin yapılması gerekir
Demir birikiminin (Ferritin) sağkalım
üstüne etkisi
1.0
Orta Demir Birikimi
(<2000 ng/mL)
Sağkalım
0.8
P<0.001
0.6
0.4
0.2
0
Orta Demir Birikimi
(2000–4000 ng/mL)
40 Yaşında tahmini sağkalım oranları
Hafif Demir Birikimi: 85.6%
Orta Demir Birikimi: 68.2%
Ciddi demir Birikimi: 28.9%
0
10
20
30
YAŞ (yıl)
Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005:1054:445–450
Ciddi demir Birikimi
(>4000 ng/mL)
40
50
MRI ile KDK değerlendirmesi
Avantajları
Dezavantajları
• Karaciğerdeki demir içeriğini
değerlendirir
• Dolaylı Karaciğer Demir
Konsantrasyonu ölçümü
• Potansiyel olarak yaygın biçimde
kullanılabilir
• Buna uygun görüntüleme yöntemiyle
birlikte MRI görüntüleyici gerektirir
• Paralel olarak karaciğer ve kalbin
patolojik durumu değerlendirilebilir
►Karaciğer demir konsantrasyonu R2 (spin EKO) MRI olarak bilinen bir teknik
kullanılarak değerlendirilmelidir
MRI = Manyetik Rezonans Görüntüleme
MRI ile kardiyak demir değerlendirmesi
Avantajları
Dezavantajları
• Hızla kalp septumundaki demir içeriğini
değerlendirir
• Demir düzeyleri tekrarlanarak ölçülebilir
• Beraberinde fonksiyonel parametreler
incelenebilir
• Paralel olarak karaciğer ve kalbin
patolojik durumu değerlendirilebilir
• Kardiyak demirin dolaylı ölçümü
• Buna uygun görüntüleme yöntemiyle
birlikte MRI görüntüleyici gerektirir
• Teknik olarak zordur
• Metodoloji standartlaşma ve
geçerliğinin onaylanmasını
beklemektedir
►Kardiyak demir konsantrasyonu yeni standart yöntem haline gelen ve T2*
(gradyan EKO) MRI olarak bilinen bir teknik kullanılarak değerlendirilmelidir
MRI = Manyetik Rezonans Görüntüleme
Cardiac T2* < 20 ms associated
with low LVEF
90
80
70
LVEF (%)
60
Severe cardiac iron
Minimal liver iron
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Severe liver iron
Minimal cardiac iron
Cardiac T2* (ms)
LV = left ventricle; RV = right ventricle.
Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171-9.
Demir Birikiminin değerlendirilmesi
Demir Birikimi
Değişken
Normal
Hafif
Orta
Şiddetli
LIC, mg Fe/g ka
<1.2
3–7
>7
>15
Serum ferritin, ng/mL
<300
Transferrin
satürasyonu, %
20–50
Miyokard T2*, ms
ALT, U/L
LPI, μM
>20
>100 to <2500
>2500
>50
8–20
<8
<250
>250
0–0.4
>0.4
Artmış komplikasyon ve kardiyak risk
Duzenli MRI ile izleme ve demir selasyon
tedavisi mortaliteyi azaltan esas nedenlerdir
● Olum orani yilda 1,000 hastada 1.65`e inmis.
– Bu oran 2000–2003 yillari arasindaki yilda 1,000 hastada 4.3
oranina gore yaklasik 3 kat azalmis1
– Hastalar 2000–2003 were yillarina gore % 61 daha az oluyor
– 10-yillik izlemde 8 olum olmus
1. Modell B, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42.
Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].
Modern tedaviyle kardiak demir yukune bagli
olumler cok azaldi
Kalpte demir yuku olan hastalarin orani
Baslangic
Son izlemde
70
Patients (%)
60
50
40
30
60
p < 0.001
20
10
0
23
Kardiak T2* ≤ 20 ms
17
p < 0.001
7
Kardiak T2* < 10 ms
Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].
KOMPLIKE HASTA
● Artmış KC demir konsantrasyonu ve serum
ferritinde artış
● Kardiyak hastalık riski:
Su durumlarda arttığı gösterilmiştir:
– LIC >15 mg Fe/g kuru ağırlık(ka)1
– Serum ferritin >2500 ng/mL2
– Kardiyak T2* <10 ms3
1Olivieri
N & Brittenham GM. Blood 1997;89:739–761;
2Olivieri NF et al. N Eng J Med 1994;331:574–578;
3Pennell DJ. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:373–378
KALPTE DEMIR YUKU VARSA?
Demir yukunun kalp kasini etkiledigi ve
kalp yetmezligi gelistirdigi durumlarda
bile agressif selasyon tedavisi ile
miyokard fonksiyonlari normale
dondurulebilir.
KALPTE DEMIR YUKU VARSA?
Miyokard fonksiyonlari bozuldugunda ventrikul
fonksiyonlarinin bozulma derecesine gore bulgular ortaya
cikar.
Ancak ilk bulgular farkedilmeyebilir veya ornegin ekzersiz
sirasinda gelisen dispne anemiye baglanabilir.
Dispne (ekzersize bagli veya uykudan uyanirken olusan)
Periferal odem (Ayak bileklerinde ve eklemlerde)
On planda sag kalp yetmezligi bulgulari gelisir.
Klasik kalp yetmezligi bulgularinin gelismesi ilerlemis hastaligi
ve kotu prognozu gosterir.
KALPTE DEMIR YUKU VARSA?
Kalpte demir yuku olan hastalar bile
semptomsuz olabilir.
Kalbin demir yukunun duzenli olarak
izlenmesi kalp hastaliginin erken taninmasi
ve hizla tedavisini saglar.
KALPTE DEMIR YUKUNUN IZLENMESI
Carpinti: Miyokardial demir yukune bagli olabilecegi gibi anksiyeteye
de bagli olabilir.
Klinik muayene
EKG ve Holter EKG: Siklikla T-dalga depolarisation
degisiklikleri, On gogus duvarinda ST degisiklikleri, bazen
sag ventrikul voltajinda artma, nadiren P dalga
degisiklikleri, dal bloku gorulebilir.
EKO: Sag ve sol ventrikul fonksiyonlari, EF
Kalp MRI (T2*): Morfolojik ve fonksiyonel bilgi verir. Vucut
demir yuku hakkinda bilgi verir.
Kardiak T2* ve kardiyak
disfonksiyon riski
Percentage of assessments with
LVEF < 56%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Cardiac T2* (ms)
Westwood MA, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2005;7:46-7.
KARDIAK MRI : T2* NE ZAMAN, NASIL?
Iyi selasyon yapilan hastalarda: Onlu yaslarin sonu; yirmili
yaslarin basi
Kalp bozuklugu bulgusu olan asemptomatik hastalar: Her
3-6 ayda bir
Baslangictaki MR kalp demir yuku hakkinda bilgi verir.
Buna gore tedavi stratejisini belirlemek lcln 6-12 ayda bir
cekilir.
Kardiak bozukluk semptomlari varsa hastanin durumuna
gore 1-4 ay boyunca haftalik (Tedaviye yaniti
degerlendirmek icin) yapilir.
Kalp komplikasyonlari riskini azaltma stratejisi
Transfuzyon oncesi Hb duzeyi kalp hastaligi olmayanlarda:
9-10.5 g/dl, olanlarda ise 10-11 g/dl olmalidir,
Yuksek demir yuku ve kalp hastaligi olanlarda kombine
selasyon tedavileri
Kalp yetmezliginin diger nedenlerini tedavi et! Bunlar:
hipotiroidi, hipoparatiroidi, renal dysfunction, birlikte
kapak ve yapisal kalp hastaliklari, vitamin C eksikligi
Saglikli yasam tarzi: Hareketsiz yasamdan ve sigara ve
ickiden uzak durmak
Miyokardial disfonksiyonu tedavisi: ACE inhibitorleri
Spesifik kardiak tedaviler
 ACE inhibitorleri veya or ARII blokerleri (ACE tolere
edilemiyorsa)
 Beta-blokerler: Aritmi varsa, akut kalp yetmezligi stabilize
edildikten sonra; bisoprolol veya carvidelol ilk secenek
 Diuretikler sivi yuklenmesinde, bobrek fonksiyonlarini izlemek
gerek
 Spironolakton: Odem ve kalp yetmezligi varsa
 Digital: Atrial fibrillasyon varsa,
 Warfarin: Kateter varsa
YOGUN SELASYON TEDAVISI
DESFERROKSAMIN (DESFERAL) ILE
(IV VEYA SC 24 SAATLIK DEVAMLI INFUZYON) VEYA KOMBINASYON
TEDAVILERI ENDIKASYONLARI
 Ciddi demir yuku
- Devamli cok yuksek ferritin degerleri*
- Karaciger demiri (LIC) > 15 mg/g ka *
 Belirgin kalp hastaligi
- Belirgin kardiak disritmiler
- Sol ventrikul fonksiyonlarinda yetersizlik bulgulari
- Cok ciddi kalp demir yuku (T2*<6 ms)
 Gebelik veya Kemik iligi nakli oncesinde demir yukunun hizli
dusurulmesi istendiginde
* Eger sadece ferritin veya LIC yuksekse , oncelikle ilacin doz veya sikligi arttirilir
KARACIGER DEMIR YUKU/ RISK
Cok dusuk risk = <1.8 mg/g kuru agirlik
Dusuk- orta risk = 1.8 - 7 mg/g kuru agirlik
Orta yuksek-yuksek risk = 7 - 15 mg/g kuru agirlik
Cok yuksek risk = > 15 mg/g kuru agirlik
Total vucut demir yuku = 10.6 x LIC (mg/g kuru agirlik);
LIC olcumu:
a) Karaciger biyopsisi – ferritin beklenenden fazlaysa, eger
birlikte hepatit varsa ve selasyona yanitsizlik varsa yapilir.
Erkek
Kiz
<10 ys
10-20 ys
20-30 ys
30-40 ys
>40 ys
(12M 5F) (41M 38F) (126M 124F) (151M 185F) (40M 54F)
Kadin ve erkeklerde yasa gore kalp disfonksiyonu. (776 hasta, 370 E)
Kizlarda ve erkeklerde demir yuku riski ayni ancak kizlar demir toksisitesini daha
iyi tolere ederler (kronik oksidatif strese daha az hassaa olduklarindan)
Maria Marsella M’ Pignatti CB, Meloni A: Cardiac iron and cardiac disease in males and females with
transfusion-dependent thalassemia major: a T2* magnetic resonance imaging study. Haematologica
2011;96(4):515-520
● Talasemi Major'lu çocuklarda hayatı tehdit eden kardiyak
komplikasyonların 10 yaşından sonra geliştiği bildirildiğinden
düzenli şelasyon tedavisi alan hastalarda kalp demir yükünü
ölçen kalp T2* MRI çekimi bu yaştan sonra önerilmektedir.
● Literatürde düzenli şelasyon tedavisi gören hiçbir çocukta (2,518 yas arasi 77 hastada) 9.5 yaşından önce kalpte hayatı tehdit
edebilecek demir yükü saptanmamış olup anestezisiz MRI
çekilebilecek 8 yaşına kadar kalp MRI'ı önerilmemekte ancak
suboptimal şelasyon tedavisi alan veya transfüzyon ihtiyacı
fazla olan hastalarda daha erken kardiyak MRI çekilebileceği
bildirilmektedir.
Wood JC, Origa R, Agus A et al. Onset of cardiac iron loading in
pediatric patients with thalassemia major. Haematologica 2008; 93:917920.
● Ancak düzensiz demir şelasyonu alan, vücut demir yükü fazla
hastalarda kardiyak demir yükünün ne zaman geliştiği, ne
zaman T2* MRI çekilmesine başlanması gerektiğine dair bilgiler
yetersizdir.
● İstanbul Tıp Fakültesi Radyoloji Bilim Dalı'nda
● Duzensiz demir selasyonu alan 3-17 yaş arasında 18 Talasemi
Major'lu hastaya (10 E,8 K)
● 1.5 Tesla Philips MRI ile T2* Magnetik Rezonans Görüntülemesi
yapilarak kalp ve karaciger demir yükü ölçüldü.
● Anestezi 3 kg başına 1 cc (50 mg/kg/gun) olacak şekilde ağızdan
meyve suyu ile verilen kloral hidratla yapıldı.
No
Yaş
Cins
Ağırlık
Boy
Kc R2 Kalp T2* Ferritin Endokrin
1
2
3
4
5
3
5,5
7
16
17
E
E
K
E
E
16
25
19
16
44
95
128
110
100
168
11
27
44
19
24
50
45,8
28,4
29,4
4,6
2969
4660
3922
5697
6782
Buy G,Pub G
6
7
11
16
K
E
28
40
127
172
30
11
14,3
43
9226
3945
Boy kisaligi
K. hipotiroidi
8
9
10
11
12
8
9
10
8
13
E
K
E
E
E
19
20
25
27
38
120
124
127
125
140
49
25
55
19
12
24,1
28
3,7
36,7
47,9
4903
7189
9442
4031
3351
Buyume geriligi
Buyume geriligi
Boy kisaligi
13
14
15
16
17
18
11
6
10
10
4
7
K
K
K
E
K
K
33
21
28
25
16,5
19
140
107
127
30
99
116
3
27
41
28
22
26
48,8
24,6
26,4
50
36,8
38,6
417
4133
8892
5278
4639
2099
Panhipopitutiarism
Karaciger demir
konsantrasyonu
total vucut
demirini yansitir
300,00
250,00
kc
200,00
150,00
Total body iron stores (mg/kg)
100,00
Body iron (mg/kg) = 10.6 x LIC (mg Fe/g dry wt)
300
50,00
250
0,00
R = 0.98
200
0,00
5000,00
10000,00
15000,00
20000,00
25000,00
30000,00
ferritin
150
100
Karaciger demir yuku
biyopsi ile gosterilmis.
50
0
0
5
10
15
20
25
LIC (mg Fe/g dry wt)
Angelucci E, et al. N Engl J Med. 2000;343:327-31.
KALP VE KARACIGER DEMIR YUKU: T2* ve R2
50,00
Seven whole hearts from patients40,00
with transfusion-dependent
anaemias were assessed by histology and cardiac MRI
14
Iron (mg/g dry wt)
14
30,00
12
Iron (mg/g drykalp
wt)
12
10
10
8
6
4
2
R = 0.949
2
20,00
8
6
4
10,00
2
R2 = 0.82540
0
0
0
10
20
30
40
50
Cardiac T2* (ms)
60
70
0
100
0,00
0,00
50,00
200
Cardiac
R2* (Hz)
100,00
150,00
200,00
300
400
250,00
300,00
kc
There is a non-linear relationship between tissue iron concentration and cardiac T2*
and a linear relationship between tissue iron concentration and cardiac R2*
Carpenter JP, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11 Suppl 1:P224.
Study 2409/EPIC
EPIC çalışması: Herhangi bir demir şelatörü ile
yürütülmüş en büyük klinik çalışma programı
Hedef: Transfüzyonel demir alımına
ve doz titrasyonuna göre belirlenen
sabit deferasiroks başlangıç
dozunun, transfüzyona bağımlı
çeşitli anemileri ve aşırı demir yükü
olan hastalarda serum ferritini
ölçümüyle belirlenen klinik olarak
kabul edilebilir bir şelasyon sağlayıp
sağlamadığını belirlemek
21 ülke
142 bölge
1744 hasta
EPIC çalışması çok merkezli, prospektif, randomize ve açık bir
klinik Faz IV çalışmasıdır
Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.
Çalışma 2409/EPIC
Araştırılan transfüzyona bağımlı anemiler
Altta yatan anemiler
Hastalar (n = 1,744)
Βeta-talasemi, n (%)
1115 (63.9)
Miyelodisplastik sendromlar, n (%)
341 (19.6)
Aplastik anemi, n (%)
116 (6.7)
Orak hücre hastalığı, n (%)
80 (4.6)
Nadir anemiler,* n (%)
43 (2.5)
Anemi ile bağlantılı diğer durumlar,† n (%)
49 (8.2)
* eritrosit aplazisi ve çoğunlukla hemolitik tipte anemiler.
† Malign hastalıklar ve konjenital anemiler.
Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.
EPIC (Hastalarin demir selasyonunu degerlendirme)
kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları
●
●
●
●
●
●
β-talasemi major hastalarının alt grupları
Yaş ≥10 yıl
Serum ferritini >2500 ng/mL
LIC >10 mg Fe/g dw
Yaşam boyunca en az 50 ünite RBC transfüzyonu RBC
LVEF ≥%56 (CMR ile ölçülen)
Kardiyak T2*
Kardiyak T2* 5–20 ms
Tedavi grubu
Kardiyak T2* >20 ms
Koruma grubu
Çalışma, 1 yıllık prospektif ve 2 yıllık uzatma çalışması olarak tasarlanmıştır
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
EPIC kardiyak ve kardiyak koruma
alt çalışmaları
●
Alt grupta 343 hasta izlenmiştir:
– Tedavi grubunda 114 hasta (T2* of > 5 - < 20 ms)
– Önlem grubunda 78 hasta (T2*  20 ms, deferasiroksun miyokardiyal demir
birikimini önleyip önleyemediğinin görülmesi için değerlendirilmiştir)
Tedavi başlangıcı
2. yıl
1. yıl
Alıştırma dönemi
Deferasiroks
2 yıllık ek çalışma
35. günden itibaren tarama
28. günden itibaren arınma
1
Hafta
Kardiyak T2*
x
Karaciğer R2MRI
Serum ferritini
x
x
4
8
12
16
20
(x)
x
x
x
x
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
x
x
x
52
76
104
[x]
x
x
x
[x]
x
x
x
x
x
x
24
x
28
x
32
x
36
x
40
x
44
x
48
x
(x) = izlem periyodunda gerçekleştirilmediyse ölçüm yapılmıştır;
[x] = yalnızca tedavi periyodunda ölçüm yapılmıştır.
EPIC kardiyak alt çalışması birincil
hedefleri
● Kardiyak azaltma çalışması
– Hafif, orta ve şiddetli miyokardiyal siderozisi olan ve yoğun
transfüzyon uygulanan β-talasemi hastalarında, deferasiroksun
miyokardiyal demiri uzaklaştırmadaki etkinliğinin
değerlendirilmesi
● Kardiyak koruma çalışması
– Normal kalp işlevlerine sahip ve kardiyak aşırı demir yükü
bulunmayan -talasemi hastalarında, deferasiroksun
myokardiyal siderozu önlemedeki etkinliğinin değerlendirilmesi
(20 ms ve üzerinde T2* değerlerinin sağlanması)
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Önemli ikincil hedefler
● Aşağıdaki parametrelerde meydana gelen değişikliklerin
değerlendirilmesi:
– 24 hafta sonrasında kardiyak demir yükü
– İki alt popülasyonda ayrı ayrı ve MRI T2* ile ölçülen kardiyak
demir yükü (T2* >5–<10 ms and T2* 10–<20 ms)
– Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)
– Başlangıçta kardiyak T2* ≥20 ms olan hastalarda 52
haftanın sonundaki T2* ve kardiyak fonksiyon
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Doz
Kardiyak azaltma çalışması
Başlangıç dozu
30 mg/kg/gün*
Doz artışları
40 mg/kg/gün doza kadar 5 veya 10 mg/kg/gün dozunda
artışlar
Aşağıdaki hastalar için çalışma izlem komitesine
danışılarak doz 45 mg/kg/gün’e çıkarılır:
– Kardiyak T2* değerinde başlangıca kıyasla %33 ve
daha az kötüleşme
– 6. ayda T2* değerinde başlangıca kıyasla %25 ve
daha az iyileşme
Kardiyak koruma çalışması
Başlangıç dozu
20 ya da 30 mg/kg/gün
Doz artışları
Maksimum 40 mg/kg/gün doza kadar 5 veya 10
mg/kg/gün dozunda basamaklı artışlar
*6. protokol değişikliğine göre, ilk 4 hafta için başlangıç dozu 30 mg/kg/gün olarak değiştirilmiştir ve bu dozu
takiben 40 mg/kg/gün uygulanacaktır
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
EPIC kardiyak alt çalışması: koruma
koluna ilişkin 1 yıllık bulgular
Başlangıçtaki demografik hasta özellikleri
Kardiyak koruma
(n=78)
Ortalama yaş ± SD (aralık)
20.2 ± 7.5
Yaş: 10–<16 yıl, n (%)
26 (33.3)
Yaş: ≥16 yıl, n (%)
52 (66.7)
Kadın:erkek
43:35
Başlangıçtaki kardiyak T2* ± % CV geometrik ortalaması, ms
32.0 ± 25.6
Çalışmaya katılım öncesindeki yıllık ortalama transfüzyon
seansları, ± SD*
15.2 ± 8.5
Çalışmaya katılım öncesindeki yıllık toplam transfüzyon
miktarının ortalaması, mL/kg ± SD
133.7 ± 77.4
Başlangıçtaki ortalama karaciğer demir konsantrasyonu (LIC),
mg Fe/g dw ± SD
28.8 ± 10.2
Başlangıçtaki medyan serum ferritin değeri, ng/mL (aralık)
4367 (1627–10528)
*Transfüzyon sayısına ilişkin bilgiler yalnızca çalışmaya katılım öncesindeki bir yıl için mevcuttur
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Koruma kolunda serum ferritin ve
LIC değeri
● Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca göre anlamlı
düzeyde azalmıştır (sırasıyla 7.2 ± 10.5 mg Fe/g dw ve 1048 ng/mL)
(p<0.001)
Ortalama LIC
28.8
25
21.6
20
15
10
5
0
Başlangıç
12
Süre (ay)
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Ortalama serum ferritini (ng/mL)
Ortalama LIC (mg Fe/g dw)
30
Medyan serum ferritin
5000
4367
4000
3145
3000
2000
1000
0
Başlangıç
Süre (ay)
12
Kardiyak demir birikiminin
önlenmesi
Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün): 27.6 ± 6.0
Kardiyak T2* geometrik
ortalaması (ms)
35
76
32.5
32
30
25
20
15
10
5
0
Kardiyak T2*:
değerler  %95 CI
geometrik
ortalamayı
yansıtmaktadır
Başlangıç
12
Süre (ay)
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Ortalama LVEF ± SD (%)
40
LVEF değişimi
Miyokardiyal T2* değişimi
74
72
69.6
70
68
67.7
66
64
Ortalama değişim =
%1.8
p<0.001
62
60
58
56
Tüm hastalar (n = 75)
Başlangıç
Süre (ay)
12
EPIC kardiyak alt çalışması: azaltma
koluna ait 2 yıllık bulgular
● 1 yıllık uzatma evresine 101 hasta alınmıştır. Başlangıç T2*:
– >5–<10 ms 39 hasta (%38.6)
– 10–<20 ms 62 hasta (%61.4)
Hastaların başlangıçtaki demografik özellikleri
Ortalama yaş ± SD, yıl
Erkek:Kadın, n
Hastalar (n=101)
20.6 ± 7.3
48:53
Hepatit B ve/veya C öyküsü, n (%)
28 (27.7)
Splenektomi öyküsü, n (%)
50 (49.5)
Önceki demir şelasyon tedavileri, n (%)
Tek başına deferoksamin (DFO) tedavisi
DFO + deferipron
68 (67.3)
33 (32.7)
Başlangıçtaki kardiyak T2* geometrik ortalaması ± CV%, ms
11.2 ± 40.8
Başlangıçtaki ortalama LIC ± SD, mg Fe/g dw
28.3 ± 10.2
Başlangıçtaki medyan serum ferritini (aralık), ng/mL
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
5350 (1643–16944)
Kardiyak azaltma kolunda serum
ferritin ve LIC değeri
● Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri
başlangıca kıyasla anlamlı düzeyde azalmıştır (sırasıyla
10.7 ± 12.7 mg Fe/g dw and 2358 ng/mL) (p<0.001)
Ortalama LIC (mg Fe/g dw
>5 –
–<10 ms
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
28.4
28.2
28.1
10– <20 ms
Medyan serum ferritini
Tüm hastalar
23.1**
21.2*
21.3*
19.9*
17.7*
15.8*
Başlangıca göre p0.001; Başlangıca göre p0.01
Başlangıç
12
Süre (ay)
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
24
Medyan serum ferritini (ng/mL)
Ortalama LIC
>5– <10 ms
8000
7000
10 –<20 ms
Tüm hastalar
7185
6000
5350
5000
4893
4000
3420
3420*
3000
2000
2626*
2626
2490
2490*
Başlangıca göre p≤0.001
Başlangıç
6
12
Süre (ay)
18
24
EPIC: Kalpten demiri uzaklastirmak icin 30–
40 mg/kg/gun deferasirox dozlari gerekir.
24. ayda miyokardiyal T2* başlangıca kıyasla belirgin olarak iyileşme
göstermiştir (T2* >5–<10 ve 10–<20 ms) (p<0.001)
>5–<10 ms (n=39)
Tüm hastalar (n=101)
Geometrik ortalama T2* (ms)
25
20
15
10–<20 ms (n=62)
Ortalama gerçek deferasiroks dozu (mg/kg/gün):
33.1 ± 3.7 (ana çalışma); 36.1 ± 7.7 (uzatma çalışması)
20.4*
17.5*
14.6
13.0*
15.7*
11.2
10
7.3
8.1*
9.5*
12
Süre (ay)
24
5
0
*Başlangıca göre P<0.001
Başlangıç
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Kategorilere göre dozlar:
• >5–<10 ms:
• 32.6 (ana çalışma)
• 37.5 (uzatma
çalışması)
•10–<20 ms:
• 33.5 (ana çalışma)
• 35.3 (uzatma
çalışması)
EPIC: T2* değerlerine göre ortalama
DFX dozu
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
T2* düzeyinin normale döndüğü
hastaların oranı
Ana çalışmanın
Temel
Myocardial
çalışmanın
T2* at
başlangıcındaki
Başındaki
myokardiyal T2*
core baseline
miyokardiyal T2*
>5–< 10 ms
2 yıllık
uzatma çalışmasının
Myocardial
T2* at end
sonundaki miyokardiyal T2*
of 2 year extension
10–< 20 ms
> 20 ms (normal)
25.3%
%25.3
36.8%
%36.8
35.8%
%35.8
(N=35)
(N=34)
(N=24)
%63.2
63.2%
(N=60)
38.9%
%38.9
(N=37)
Analizler 18. ve 24. haftada yapılan T2* ölçümlerine göre gerçekleştirilmiştir (LOCF)
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
(LVEF)
● LVEF çalışma boyunca stabil kalmıştır
>5–<10 ms (n=39)
Tüm hastalar (n=101)
Ortalama LVEF (%)
75
10–<20 ms (n=62)
Ortalama gerçek deferasiroks dozu (mg/kg/day):
33.1 ± 3.7 (ana çalışma); 36.1 ± 7.7 (uzatma çalışması)
70
65
68.4
68.1
67.5
66.1
67.1
68.1
67.5
66.4
65.5
60
55
*Başlangıca göre p=anlamlı değil
Başlangıç
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
12
Süre (ay)
24
Güvenlilik
● 2 yıllık deferasiroks tedavisini 86 hasta (%85.1) tamamlamıştır
– Ölen hasta olmamıştır
● İlaç ile ilişkili advers olaylar azalmıştır (AE, ≥%5)
Ana çalışma
Uzatma
çalışması
22 (21.8)
19 (18.8)
3 (3.0)
1 (1.0)
15 (14.9)
0
Alanin aminotransferaz artışı (ALT)
6 (5.9)
4 (4.0)
2 ardışık vizitte, üst normal sınırın 10 katından
daha fazla ALT artışı
2 (2.0)
2 (2.0)
AE, n (%)
Serum kreatinininde artış (SCr)
2 ardışık vizitte, SCr değerinde başlangıcın
%33 üzerinde ve normalin üst sınırının
ötesinde artış
Döküntü
Pennell DJ et al. Haematologica 2011;96(1):48-54
● Bu çalışma şelasyon tedavisi altında kardiyak demir yükündeki
değişimi izleyen ilk prospectif çalışmadır.
● 30-40 mg/kg/g DFX monoterapisi daha önce DFO+/-L1 tedavisi
almış hasta grubunda kardiyak demiri ve SF azaltmada etkili
olmuştur.
● Ciddi kardiyak demir birikimi olan hastaların %50’si 3 yılda
tedaviye yanıt vererek orta-ciddi kardiyak demir yüküne; orta-ciddi
kardiyak demir yüküne sahip hastaların %68’i ise normal sınırlar
içine girmişlerdir.
● Hastaların1/3 ciddi kardiyak demir yüküne sahip olmalarına
rağmen- hiç ölüm gözlenmemiştir.
● 3 yıl boyunca >30mg/kg/g dozda DFX tedavisi kardiyak demir
yükünü azalttığı gibi güvenlik profilide olumlu olmuş hiçbir
hastada KC ve böbrek fonksiyonlarında kötüleşme gözlenmemiştir.
54
US04 çalışması
● 18 ay boyunca deferasiroks tedavisi alan βtalasemi hastalarında kardiyak T2* değerinin
değerlendirildiği açık çalışma (+ 6 aylık uzatma
evresi)
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
Çalışma hedefleri
● Birincil hedef:
– 18 aylık deferasiroks tedavisinin kardiyak demir
üzerindeki etkilerini MRI T2* ölçümleriyle
değerlendirmek
● İkincil hedef:
– 18 aylık sürede LVEF’de meydana gelen değişimi
değerlendirmek
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
Dahil etme kriterleri
Katılma kriteri
10 yaş ve üzeri erkek ve kadın β-talasemi major hastaları
Yaşam boyunca en az 100 ünite eritrosit transfüzyonuyla kronik
transfüzyon tedavisi (yılda 8 ve daha fazla)
MRI’da kardiyak demir bulgusu (T2* <20 ms)
MRI’da normal LVEF (≥ %56)
Serum ferritin düzeyi >1000 ng/mL
MRI R2 ile LIC >2 mg Fe/g dw
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
Doz uygulaması
US04
Başlangıç dozu
30 mg/kg/gün
Doz artışı
Kardiyak T2* değerinde başlangıca göre
meydana gelen iyileşmenin %25’ten az
olduğu hastalarda maksimum 40
mg/kg/gün (LIC >3 mg Fe/g dw olan)
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
Hasta özellikleri
Hasta özellikleri
US04 (n=27*)
Ortalama yaş, yıl (aralık)
Normal değerler
23 (10–44)
Kadın:erkek
19:8
Kardiyak T2*, ms
8.6 ± 1.1 (1.8–16.1)
>20
LIC, mg Fe/g dw
20.3 ± 3.0 (2.5–62.3)
<1.8
LVEF, %
61.4 ± 0.9 (51.9–73.3)
>56
4417 ± 669 (394–16249)
15–300
Serum ferritini, ng/mL
Veriler ortalama ± SEM (aralık) olarak sunulmuştur
*1 hasta tedaviden önce çalışmayı bırakmıştır
● Katılan tüm hastalarda DFO kullanım öyküsü vardır
● 27 hastadan 22’si 18 aylık ana çalışmayı tamamlamıştır
● 24 aylık toplam analiz dönemini ise 9 hasta tamamlamıştır
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
18. ayda kardiyak T2* ve LIC
●
●
●
●
Ortalama transfüzyon yükü: 0.56 ± 0.19 mg/kg/gün
T2* ve LIC 6 ayda hızlıca iyileşmiştir ve sonrasında da stabil kalmıştır; 6. ve 12. aylar arasında
anlamlı fark bulunmaktadır
Çalışmayı tamamlayan 22 hastada LIC ve T2* değerlerindeki iyileşme sırasıyla %16 (p=0.06) ve
%14’tür (p=0.07)
LVEF normal değer aralığında stabil kalmıştır
Kardiyak
T2*
LIC
24
23
22
10
21
20
19
9
18
17
16
N=22
8
Başlangıç
5
12
Süre (ay)
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
18
15
LIC (mg Fe/g dw)
Kardiyak T2* (ms)
11
18. aydaki ortalama doz:
33.3 mg/kg/gün
Yanıt veren ve yanıt vermeyen
hastalarda T2* ve LIC
Yanıt verenler (n=13)
Süre (ay)
Yanıt vermeyenler (n=14)
Süre (ay)
Çalışmayı tamamlamayan 5 hasta
“yanıt vermeyenler” olarak
sınıflandırılmıştır
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
Güvenlilik: İlaçla ilişkili advers olaylar
Bulantı
Diyare
Döküntü
Karın ağrısı
Kan kreatinininde artış
Alanin aminotransferazda artış
Aspartat aminotransferazda artış
Nazofarenjit
Ölüma
aHer
iki hasta da ölüm sırasında çalışmanın dışındadır
● Ciddi advers olaylar: karın ağrısı (n=4; %14.8; ateş (n=4; %14.8); kusma
(n=3; %11.1); dehidratasyon (n=2; %7.4); hipotansiyon (n=2; %7.4) ve ölüm
(n=2; %7.4); yalnızca 2 olay ilaca bağlanmıştır (1 karın ağrısı, 1 kusma)
Wood JC et al. Blood 2010;116(4):537-43.
KOMBİNE TEDAVİ (DFP + DFO)
 AMAÇ;
 Şelasyona uyumu iyileştirmek
 Negatif demir dengesini sağlamak
 Bu yaklaşım;
 Haftada birkaç günden fazla DFO uygulamasına

uyumsuz
DFP’nun demir yükünü kontrol altına almada
yetersiz kaldığı olgular için iyi bir seçenek olabilir
 DFO ve DFP’nun (Wonke et.al. 1998)
 Beraber güvenle verilebildiği
 Aditif veya sinerjistik etki gösterdikleri saptanmıştır
Kombine tedavinin potansiyel avantajları
* Farklı demir depolarına geçiş,
* Transferrine bağlı olmayan demir
birikiminin önlenmesi,
* Artmış etkinlik,
* Düşük toksisite,
* Daha iyi uyum,
* Yaşam kalitesinde iyileşme,….
Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in
patients with thalassemia major; a retrospective analysis
Piga A., et al, Haematologica, 2003; 88:489-96.
* 129 talasemi majorlu hasta, ortalama 6 yıl izlem,
* Yeni kalp hastalığı gelişmesi
DFP alan 54 olguda 2 (%4)
DFX alan 75 olguda 15 (%20)
* Ölen hasta sayısı
DFP alan olgularda 0,
DFX alan olgularda 3, tümü kalp yetmezliğinden.
Bu çalışmanın amacı
Deferipron ile desferrioksamin’in :
1. Kardiyak olay insidansı
2. Yaşam süresi açısından karşılaştırmasını
yapmaktır.
Çalışma İtalya’daki 7 talasemi merkezinde
yapılmıştır.
* Deferiprone
kardiyak demiri,
KC demirini
Desferal
düşürmede daha etkili.
Westwood M et al , Haematologica,88(05):May,2003
* Desferal+Deferiprone ; sinerjik etkili,
DFP daha küçük molekül ağ, ve lipofilik.
Deferiprone; 75 mg/kg/4 gün
Desferal
; 50 mg/kg/ 3 gün
>
Deferiprone 75 mg/kg/gün
Monoterapyi ve kombine tedavinin
LPI`ya etkisi
DFO 40 mg/kg/day
12
8
12
10
10
8
6
14
12
LPI (μM)
10
LPI (μM)
Deferiprone
75 mg/kg/day
14
LPI (μM)
14
6
6
4
4
2
2
2
0
0
0
12
16
20
24
Time (hours)
DFO = deferoxamine.
28
32
8
12 16
20 24
Time (hours)
28 32
DFO 40 mg/kg/day DFO 40
mg/kg/day
8
4
8
Deferiprone
75 mg/kg/day
8
12
16
20
24
28
32
Time (hours)
Reproduced from Cabantchik ZI, et al. Best Pract Res Clin Hematol. 2005;18:277-87.
Kombine kullanım önerileri
DFP 75mg/kg/gün + DFX 40-50 mg/kg 2/7 gün kullanımı, DFX 40-50
mg/kg 5/7 gün kullanıma eşit
Mourad & Hoffbrand, Br J Haematol 121(1):187-9, 2003.
DFP 60 mg/kg/gün 6/7 gün + DFX 40-50 mg/kg 4-6/7 gün etkin bir
şelasyon sağlar.
Alymara V et al, The Hematology Journal 5:475-9, 2004
Haftada 7 gün deferipron (80-120 mg/kg(gün, 3 dozda), 3 gece
deferoksamin (40-60mg/kg/gün) ile negatif demir dengesinin
sağlanması, kalp ve diğer organlardan demirin atılmasında
hızlı, etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir.
Uluslararası oral şelatörler komitesi (ICOC)
Kombinasyon tedavisi
● Kalp yetmezliğini geri çevirebilir (C düzeyinde
kanıt)
● Kalp demirini uzaklaştırabilir (B düzeyinde kanıt)
● LVEF’yi arttırabilir (B düzeyinde kanıt)
● Kardiyomiyopatinin ilerlemesini kontrol etmede
etkili olabilir (preliminer bulgu).
● Sürviye etkisi olabilir (B düzeyinde bulgu).
Kombınasyon tedeavısı
● Exjade
● Desferal kombınasyonu da etkılı
gorulmektedır.
4 ayrı şelasyon rejiminin 3 yıllık etkinlik sonuçları
-thalassemia major ‘de
4 ayrı şelasyon rejiminin etkinliği:
3 yıllık analiz
V Perifanis, E Vlachaki, S Kotsiopoulou et al
Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018
4 ayrı şelasyon
3-year analysis
rejiminin of
3 yıllık
4 chelation
etkinlikregimens
sonuçları(poster)
(poster)
Amaç ve Metod
Amaç: -thalassemia major’de uzun dönem şelasyon tedavisini
MRI ve ferritin ile değerlindermek
Retrospektif analiz 61 hasta
DFO 30–50
mg/kg haftada 5
gün(n=10)
Deferiprone
75
mg/kg/gün(n=10)
DFO 30–50
mg/kg/gün,
2–3 gün/hafta ve
deferipron 75
mg/kg/gün (n=26)
Deferasirox
30
mg/kg/gün(n=15)
Kardiak ve KC T2*, serum ferritin ve LIC başlangıç ve 3. yılda
MRI, magnetic resonance imaging;
DFO, deferoxamine
Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018
4 ayrı şelasyon
3-year analysis
rejiminin of
3 yıllık
4 chelation
etkinlikregimens
sonuçları(poster)
(poster)
Sonuçlar: Serum ferritin and KC
demiri
Serum ferritin
(ng/mL)
Tedavi
Kalp T2*
(ms)
LIC (MRI)
(μmol/g dw)
BL
3 yıl
BL
3 yıl
BL
3 yıl
DFO (n=10)
1118
1060
9.3
10.9
189
146
Deferipron(n=10)
1138
1119
6.3
9.0
222
192
DFO + deferipron (n=26)
1164
1073
11.8
10.8
176.9
144.8
Deferasirox (n=15)
1465
953.2*
5.1
8.3**
212.6
118.6***
*P<0.05; **P<0.001; ***P<0.0001
Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018
Sonuçlar: kardiak T2*
başlangıç
3 yıl
kardiak T2* (ms)
P<0.05
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
DFO
Deferiprone
DFO +
deferiprone
Deferasirox
● 9 hastalık başlangıç T2* <20 ms olan subgrup DFO + deferipron
3 yılda belirgin iyileşme göstermiştir.
(9.4 vs 17.5 ms; P=0.04)
Perifanis V et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):abst 1018
Çalışma 2402/ESCALATOR
Aşırı demir yükü olan β-talasemi hastalarındaki
etkinlik
●
Ortadoğulu 233 β-talasemi major hastası ile yapılan prospektif bir çalışma
Başlangıçtaki yüksek karaciğer demir yükü (hastaların %90.1’inde LIC ≥7 mg Fe/g dw)
Hastaların %59’unda uzatma evresinde doz artırımı uygulanmıştır
– Hastaların %48’inde doz 30 mg/kg/güne ve üzerine çıkarılmıştır
– Hastaların %0.2’sinde hedef serum ferritin düzeyine ulaşıldığından doz azaltılmıştır
(serum ferritin düzeyi <500 µg/L X 2 vizit)
İlaç ile ilişkili advers olaylar ana evreye kıyasla uzatma evresinde daha azdır (%24’e karşı
%44)
Ortalama LIC
(mg Fe/g dw)
25
↓ 8.8 mg/Fe/g dw (p <0.0001)
Medyan serum
ferritin (μg/L)
●
●
●
20
15
10
5
0
Başlangıç 1. yıl
Çalışma sonu
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
↓ 1140 μg/L (p <0.0001)
Başlangıç 1. yıl
Çalışma sonu
Taher A, et al. EHA 2009:[abstract 0209].
ESCALATOR (2402):
18 aylık verileri
Pathare A et al. Ann Hematol 2009;89:405–409
10–20 ms (n=7)
>20 ms (n=6)
All patients
Tüm
hastalar
(n=19)
(n=19)
45
40
Ort. kardiyak
Mean
cardiac T2*
T2* (ms)
(ms)
● Aşırı demir yükü olan 19 hasta
daha önce DFO ve/veya
deferipron ile başarısız bir
şelasyon tedavisi görmüştür
● 2 T2* alt grubuna ayrılmıştır:
– <10 ms (n=6)
– 10–20 ms (n=7)
– >20 ms (n=6)
● Ortalama deferasiroks dozu:
– Başlangıç: 25.9 ± 2.3
mg/kg/gün
– 6 ay: 32.0 ± 4.4 mg/kg/gün
– 18 ay: 37.7 ± 5.5 mg/kg/gün
<10 ms (n=6)
35
37.2*
35.2
30.8
30
25
21.5*
20.8**
20
15
10
5
0
21.4*
17.2
19.2
14.9
7.8*
6.3
6.2
*p≤0.05; **p≤0.01
Baseline
başlangıç
Başlangıç
6
18
Time
Süre (months)
(ay)
Deferasiroks tedavisi 18 ay sonunda kardiyak T2*
değerini anlamlı düzeyde iyileştirmiştir (17.2 ± 10.8 21.5 ± 12.8 ms (+%25.0; p=0.02)
Çalışma 107–109 & 2402
Deferasiroks >30 mg/kg/gün:
hasta özellikleri
Değişken
Ortalama yaş ± SD, yıl
Ortalama (aralık)
>30 mg/kg/gün (n=264)
19.0 ± 8.4
17.7 (5–53)
Yaş, n (%)
<16
113 (42.8)
16
151 (57.2)
Erkek:kadın
129:135
Irk, n (%)
Beyaz
138 (52.3)
Siyah
28 (10.6)
Doğulu
56 (21.2)
Diğer
42 (15.9)
Altta yatan anemi, n (%)
β-talasemi
MDS
DBA/nadir anemiler
OHH
225 (85.2)
–
7 (2.7)
32 (12.1)
Ortalama serum ferritin düzeyi (aralık), ng/mL
Deferasiroks tedavisinin başlangıcı
3937 (342–25008)
Doz artışı öncesi
3880 (876–15747)
Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
Deferasiroks dozu
Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün)
Hasta sayısı, n (%)
<32.5
33 (12.5)
≥32.5–<37.5
98 (37.1)
≥37.5–<42.5
130 (49.2)
≥42.5
3 (1.1)
Transfüzyonel demir alımının genel ortalaması: 0.34 mg/kg/gün
Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
Serum ferritin düzeyindeki rölatif
değişiklik (%) (μg/L)
Serum ferritin düzeyi
100
Transfüzyona bağımlı anemisi olan hastalar
50
0
–50
–100
–9
–6
–3
Başlangıç
3
6
9
12
Süre (ay)
15
18
Doz artırımı > 30
mg/kg/gün
Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
Alt gruplarda serum ferritin değerindeki rölatif
ve mutlak medyan değişim
Popülasyon
n*
Doz artırımı
öncesinde
serum ferritini
(aralık), ng/mL
Doz artırımı
öncesinden
itibaren rölatif
değişim, %
Doz artırımı
öncesinden itibaren
mutlak değişim,
ng/mL [%95 CI]
p
değeri*
*
Tüm hastalar
261
3880 (876–15747)
–12.8
–440 [–618, –286]
<0.0001
β- talasemi
222
3794 (876–15747)
–14.2
–487 [–624, –286]
<0.0001
OHH
32
4516 (1355–11288)
–5.8
–193 [–724, 259]
ns
DBA/nadir
anemiler
7
3469 (1141–12290)
–27.9
–923 [–1610, 579]
–
Erişkinler
150
3930 (1141–15747)
–11.6
–368 [–568, –160]
0.001
Pediyatrik
hastalar
111
3843 (876–8511)
–15.2
–617 [–839, –289]
<0.0001
*Doz artırımı öncesi ve sonrasındaki serum ferritin değeri belli olan hastalar
**Eşleştirilmiş Wilcoxon testine göre P değeri, artış öncesine göre mutlak serum ferritin artışı
Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
Serum kreatinin düzeyi
Serum kıreatinin düzeyi
(µmol/L)
120
Doz artırımı
> 30 mg/kg/gün
100
80
60
40
20
0
−9
−6
−3 Başlangıç 3
6
9
12
15
18
Süre (ay)
Serum kreatinin düzeyi doz artışından sonra değişiklik göstermemiştir
Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
Advers olaylar
Araştırmacılarca ilaçla ilişkili olduğu kabul edilen en yaygın advers olaylar (30
mg/kg/gün üzerinde doz artırımında birden fazla hastada gözlenen)
Advers olay
Sıklık, n (%)
Doz artırımı öncesi
Medyan maruziyet (hafta)
Doz artırımı sonrası
115.4
36.1
Kusma
17 (7.6)
6 (2.7)
Karın ağrısı
15 (6.7)
3 (1.3)
3 (1.3)
3 (1.3)
Bulantı
24 (10.7)
3 (1.3)
Döküntü
19 (8.5)
2 (0.9)
Diyare
12 (5.4)
2 (0.9)
Üst karın ağrısı
Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
Yogun kombine selasyon tedavisi kardiyak ve
endokrin komplikasyonlari geri dondurebilir.
DFO monotherapy
n (%)
After combined
n (%)
Insulin-treated diabetes
6 (12)
6
Non-insulin-dependent diabetes
14 (28)
5 (10)
Impaired glucose tolerance
16 (32)
6 (12)
3 (6)
0 (0)
11 (22)
33 (66)
Glucose metabolism status
Impaired fasting glucose
Normal
Before combination therapy
After combination therapy
Selasyon endokrin
komplikasyonlari
azaltabilir mi?
AUC Glucose
30,000
25,000
20,000
15,000
10,000
5,000
0
NIDDM
n = 14
IGT & IFG
n = 19
Normal
n = 11
All pts
n = 44
Farmaki K, et al. Br J Haematol. 2010;148:466-75.
ISTANBUL UNIVERSITESI ISTANBUL TIP FAKULTESI
MERKEZINDE IZLENEN TALASEMI MAJOR LU BIR HASTA
TALASEMI
Doğum tarihi: 3.3.1979
Cinsiyet: Kiz
Sikayeti: Kansizlik: 40 gunluk (6.5 g /dl, Hct: % 20)
Tani: Talasemi major (mutasyon: Cd 5/IVS II-I)
Transfuzyon: Uc haftada bir transfuzyon aliyor
Selasyon: 5 yasindan beri oldukça düzenli desferal kullanmis
Hasta universiteye gidiyor, desferale uyumu orta duzeyde
Boy: 160 cm, Kilo: 50.6 kgTA: 106/76 mmHg Nabız: 89/dk
Diabet, osteoporoz, adet duzensizligi var.
5000
4500
4000
3500
F
E
R
R
I
T
I
N
Desferal:
30-50 mg/kg
Haftada 3-4 kez
1.5 -2.5 g/g
3000
2500
2000
1500
1999 Hepatit C
1000
1996 splenektomi
500
0
1987
1990
Yıl
2001
2002
Endokrinopati
2003
ICL-670 107 (DEFERASIROX: EXJADE)
5000
4500
4000
F
E
R
R
I
T
I
N
30 mg/kg/g
40 mg/g
30mg
/kg/g
20 mg.kg/g
3500
3000
2500
2000
1702 ng/d
1500
1000
500
M
ar
t
N
is
an
M
ay
i
H
az s
i
Te ran
m
m
A uz
gu
st
os
Ey
lu
l
Ek
im
K
as
im
A
ra
lik
O
ca
k
S
ub
at
M
ar
t
N
is
an
M
ay
i
H
az s
ira
n
0
Mart 2003-Haziran 2004
Core calismasi
Makulopapuler dokuntu, bulanti, halsizlik;
serum kreatininde % 33 artis (2 kez)
ICL-670 107E (DEFERASIROX: EXJADE)
5000
4500
4000
F
E
R
R
I
T
I
N
3500
3000
20 mg/g
Ilac kesiliyor
15 mg.kg/g
HaziranOcak
Ocak-Mayis
Mayis-Aralik
20
mg/kg/g
2500
2000
1500
904 ng/dl
1000
500
H
az
.0
M 4
ar
.0
N 5
is
.0
O 6
S u ca
b a . 07
t2
00
M 7
ar
.0
N 7
is
.0
M 7
ay
.
H 07
az
.
Te 07
m
A .07
gu
20
0
Ey 7
l.0
Ek 7
i.
K 07
as
.0
A 7
ra
.
O 07
ca
.0
M 8
ar
.0
8
0
Haziran 2004-Mart 2008
Uzatma calismasi
Goz, kulak,EKG normal
Karaciger demir yuku (Mart 2003-Kasim 2010)
25
K
A
R
A
C
I
G
E
R
L
I
C
30 mg/kg/g
20
40 mg/g
Biyopsi
17 mg/fe/g dry tissue
30mg
/kg/g
20 mg.kg/g
15
10
Biyopsi
7.0 mg/Fe/g dry tissue
5
MRI: 2.3 mg/Fe/g
dry tissue
MRI: 0.8 mg/g
dry tıssue
0
Mar.03
Haz.04
Subat.2008 Subat 2009
Haz.09
ALT NORMAL SINIRLARDA
Kasim2010
Hastanin calisma sonrasi takibi
5000
4500
4000
30 mg/kg/g
10mg/
kg
20 mg
30 mg/kg/g
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
115.8 ng/dl
Karin agrisi
Ilac kesildi
l.0
K 8
as
.0
A 8
ra
.0
O 8
ca
.0
Su 9
b0
M 9
ar
.0
N 9
is
.0
M 9
ay
.
K 09
as
.0
A 9
ra
.0
O 9
ca
.1
M 0
ar
.1
H 0
az
.1
0
Ey
l.1
K 0
as
.1
N 0
is
.1
0
0
Ey
F
E
R
R
I
T
I
N
20mg/g
Goz, kulak,EKG normal, idrarda protein/kreatinin normal
Subat2009:Hipofiz MRI`inda demir birikimi var
KARDIAK DEMIR YUKU
T2* ms
EF %
35
30
25
20
15
10
5
2009
2010
0
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Haziran 2009-Kasim 2010
Ilacsiz adet gorme
2009
2010
Demie selasyonu
● Ferritin dusse de vucut demir yuku gozonune alinmalidir.
Deferasırox:
● Karaciger demir yukunu azaltmada-ortadan kaldirmada etkilidir.
● Kalp demir yukunu azaltmada –ortadan kaldirmada etkilidir.
● Endokrin problemleri azaltmada etkilidir.
Doz 30-40 mg olmalidir
● Yan etkiler olur veya ferritin cok duserse ilaci kesmektense doz
dusurulmelidir.
DESTEK TEDAVILERI
● Splenektomi
1996
Asilama, Penisilin
● Hepatit C enfeksiyonu
1999
Interferon, Ribavirin (2002)
● Amenore
2000
Primolut N, Climen Mylaron
● Hiperglisemi
2002
Novonorm (Repaglinid)
●
Glukofaj 850 mg 2x1
● Hipotiroidi
Euthyrox 25 mg 1x1
● Minadex surup
● Zinco surup
● Folbiol