1-Konjenital adrenal hiperplazi

ADRENAL BEZ HASTALIKLARI
ADRENAL
GLAND
•Korteks ve medulladan oluşur.
•Adrenal korteks fetal hayatın 4-6. haftasında
kabarıktan mezodermden gelişir.
ürogenital
•Medulla ise nöral krest kökenlidir.
•İntrauterin 7-9. haftalarda fetal hipofiz ACTH salınımına
başlamaktadır.
ADRENAL
GLAND
• Adrenal korteks üç majör steroid üretir.
1- glukokortikoid (kortizol)
2-mineralokortikoid(aldosteron)
3-seks steroidleri (Dehidroepiandrosteron(DHEA), DHEA sulfat
(DHEAS), Androstenedion(ASD))
Karbon atom sayılarına göre sınıflandırılmışlardır.
• C19 steroidler C18 ve C19 da metil grubu içerirler.C19
steroidler C17 de keton grubu içerirler. Ve 17
ketosteroid
olarak
tanımlanırlar.C19
steroidler
androjenik aktivite gösterirler.
ADRENAL
GLAND
• C21 steroidler C20 ve C21 olan iki karbon yan zincir
içerirler. C21 steroidler ise 17. pozisyonda hidroksil
grup içerdiklerinden 17 OH kortikosteroidler olarak
adlandırılırlar.C21 steroidler hem glukokortikoid hem
de mineralokortikoid özellik gösterirler.
Korteksin fonksiyonları
• Su-tuz metabolizması
• Protein –karbonhidrat metabolizması
• İkincil cinsiyet karakterinin gelişmesi ve
sürdürülmesi
• Vücudun iç ve dış çevreye uyabilmesi
• Yaşam idamesi için elzemdir.
Korteks
1- Z. Glomeruloza:
Korteksin %10 nunu mg
Aldesteron salınımından sorumlu
2- Z. Fasikülata
•
Korteksin %70 ni oluşturur
•
Lipidden zengin hücrelerin oluşturduğu kordonlar
•
ACTH nın kontrolündedir
•
Glukokortikoidleri yapar
– Glukoneogenez
– Kc de glikojen depolanması
– İltihabi cevabın baskılanması
– Lenfoid dokuda atrofi
3- Z.
Retikülaris:
•
Korteksin %20 sini oluşturur
•
Eozinofilik boyanan fosfataz ve RNA içeren yoğun hücrelerin oluşturduğu
kompakt hücrelerden oluşur.
•
Androjenik cinsiyet hormonlarının yapıldığı yerdir.
•
Protein sentezini artırır.
•
Olağandışı uyarı alınca glukokortikoidler buradan da sentezlenir
•
Lipid en fazla z. fasikülata da vardır
•
ACTH verilince fasikülatının alt kısımları lipid içeriğini kaybeder, retikülarise
benzer kompakt yapı oluşturur
Adrenal Korteksten Salgılanan Steroidler
1.Glukokortikoidler;Kortizol salgılanması
esas olarak hipofiz önlobundan salgılanan
ACTH tarafından kontrol edilir.
2. Mineralokortikoid olan Aldosteron-21C’lu
Aldosteron un salgılanmasında ACTH nin
katkısı ikinci planda kalır. Anjiyotensin,
potasyum duzeyi, vazopresin gibi fizyolojik
aktive edici etkenler ve atriyel natriuretik
peptid, dopamin ve somastatin gibi inhibitor
etkenler rol oynarlar.
Glukokortikoidler, hemen hemen bütün
etkilerini vücutta genis dagılım gösteren
glukokortikoid reseptorleri aracılıgıyla
gösterirler.
Glukokortikoid reseptörleri,nükleer reseptör superfamilyasının bir üyesidirler.
GLUKOKORTIKOID ĠLAÇ TÜRLERĠ
DOGAL GLUKOKORTIKOIDLER :
Hidrokortizon (kortizol)
İnsanda dogal glukokortikoidlerin en önemlisidir.
Hidrokortizon asetat:
112mg = 100mg hidrokortizonla esdegerdir.
Hidrokortizon hidrojen süksinat (hemisüksinat)
Kortizon asetat:
Kortizon K.C. de hidrokortizon’a dönüsür. Bu nedenle lokal
uygulamalarında etkisizdir. Oral yoldan etkisi,
absorpsiyonunun daha hızlı olması nedeniyle hidrokortizona
göre daha çabuk baslar
SENTETIK GLUKOKORTİKOİDLER :
Dogal glukokortikoidlerin aksine mineralokortikoid
etkinligi çok düsük veya hemen hemen hiç olmayan
yeni glukokortikoidler sentez edilmistir.
Adrenal korteks
hormonlarının etkileri
MĠNERALOKORTĠKOĠDLER
(Aldosteron
11-deoksikortikosteron
Kortikosteron
Kortizol)
Böbrek
•Sodyum geri emilimi
•Potasyum atılımı
ADRENAL ANDROJENLER
Pubik ve aksiller
tüylenme
Adrenal korteks
hormonlarının etkileri
Sinir sistemi
Ġştah artışı
Duygusal değişkenlik
Öfori
Ġyi hissetme
Kemik
Osteoporoz
Hipokalsemi
hipofosfatemi
Metabolik
Etkiler
•Glukoneogenez
•Lipoliz
•Proteoliz
GLUKOKORTĠKOĠDLER
Ġmmünolojik
Ġnflamasyonu
baskılar
Kardiyovasküler
etkiler
Pozitif inotrop etki
Büyüme
Fazlalığı büyümeyi
Ġnhibe eder
Konjenital adrenal
hiperplazi
Adrenal bezde steroid biyosentezi
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
17 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
Östron
Aromataz
21 hidroksilaz
21 hidroksilaz
Östradiol
Aromataz
11-beta hidroksilaz
Aldosteron
sentaz
11-beta hidroksilaz
• Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), kortizol
sentezini sağlayan enzimlerin konjenital
eksikliği sonucu oluşan, otozomal resesif
kalıtımla geçen ve sık görülen metabolik ve
endokrin bir hastalıktır.
21 hidroksilaz eksikliği:
• KAH vakalarının %90’ına neden olur.
• 21 hidroksilaz enzimini kodlayan genin iki ayrı formu
mevcuttur;
• aktif gen (CYP21)
• psödogen (CYP21P).
Her iki genin, hatalı eşleşme ve eşdeğer olmayan
çaprazlaşmaları ve DNA dizisinin intergenik
rekombinasyonu sonucu psödogende doğal bulunan
mutasyonlar aktif gene aktarılır.
• Mutasyonların %90’ı bu şekilde olurken %10’u “de
novo” oluşur.
• Vaka serilerinde delesyon (%8-36), CYP21/CYP21P büyük
gen konversiyonları (%3-15), duplikasyon (%2-9), nokta
mutasyonları (%36-86) değişik oranlarda verilmiştir.
21 hidroksilaz eksikliği:
• 1/15.000-20.000
• Tipleri
– Tuz kaybettirici tip (%75)
– Basit virilizan (%25)
– Non-klasik (1/1000)
Klasik
21 hidroksilaz eksikliği
Üretilemez
Tuz kaybettirici tip
• Prekürsörler artmıştır.
• ACTH yüksektir.
• Adrenal hiperplazi vardır
(ACTH )
• 17-OH progesteron ve
progesteron artar.
• Enzim aktivitesi hiç yoktur.
Klinik bulgular: Tuz kaybettirici tip
Aldosteron ve kortizol eksikliği bulguları (ilk 2 haftada
ortaya çıkar)
Progresif kilo kaybı
 Anoreksi
 Kusma,dehidratasyon
 Güçsüzlük
 Hipotansiyon
 Hipoglisemi
 Hiponatremi
 Hiperkalemi
 Şok, aritmi, ölüm
Klinik bulgular: Basit virilizan tip
• Aldosteron az da olsa
sentezlenir (ilk 2 yılda
ortaya çıkar)
– Kızlarda virilizasyon
(dış genital yapı
ambigous genitalya,
inmemiş testisli erkek
görünümündedir)
– Erkeklerde peniste
büyüme, skrotal
hiperpigmentasyon
Enzim aktivitesi düşüktür.
Klinik bulgular: Basit virilizan tip
• Doğumdan sonra (erkeklerde yaklaşık 18. ay)
 Erken pubik ve aksiller tüylenme.
 Penis boyutlarında artış.
 Akne.
 Hızlı boy uzaması.
 Kemik yaşının ilerlemesi.
• Kızlarda dış genital yapının anormal olması nedeniyle
doğumda tanı konulabilir.
Geç başlangıçlı 21 hidroksilaz eksikliği
• Enzim aktivitesi normalin %20-60’ı düzeyindedir.
• Doğumdan sonra herhangi bir zamanda belirti
verebilir.
• Androjen fazlalığı bulguları olur.
– Akne
– Hirsutizm
– Menstrüel düzensizlik
– Kemik yaşı ileriliği, hızlı büyüme
– Epifizlerin erken kapanması
– İnfertilite (kızlarda)
21 hidroksilaz eksikliğinde
tanı
Prenatal
tanısı
mümkündür.
Artmış
Düşük
• Prenatal tanı ile ilgili ilk çalışmalar 17OH progesteron
düzeyleri ve HLA tiplendirilmesi ile başlamış olup tanı
zorluğu nedeniyle direk DNA analizi yapılmaktadır.
• Gebeliğin 4. haftasından itibaren Dx 20mg/kg/gün verilir ve
9-11. haftalarda coriyonik villus biopsisi veya 2.
trimesterde amniosentez”yapılır PCR ile fetus cinsiyeti ve
hasta olup olmadığına bakılır.
Erkek ve hasta olmayanda DX tedavisi kesilir.
Hasta dişilerde doğuma kadar Dx verilir.
TEDAVİ:
Tuz kaybı olan olgularda akut adrenal kriz tedavisi(Iv izotonik
sodyum klorür ve hidrokortizon) verilir.
İdame tedavisinde ise

aşırı ACTH salınımını baskılamak,

hiperplazik surrenali baskılamak,

aşırı androjen yapımını durdurmak ve

virilizasyonun ilerlemesini durdurmak için yapılır.
Oral HK 10-15mg/m2/gün olacak şekilde 2-3 doz
şeklinde verilir.Stress durmlarında doz 2-3 misli
arttırılabilir.
Tuz kaybetiren formda fludrokortizon 0.1-0.2 mg/gün
kulanılır. 1-2 gram/gün tuz eklenmelidir.
• Sıvı tedavisi defisit ve idameyi kapsar.
• Öncelikle 10-20ml/kg %0.9NaCl tedavisi verilir. Daha
sonra %5Dekstroz içinde %0.9 NaCl ile devam edilir.
• HK 100mg/m2/gün veya prednizolon 20-25
mg/m2/gün dozunda Iv verilir.Toplam dozun dörtte
biri Iv puşe geri kalanı infüzyon şeklinde verilir.Doz
günlük olarak %25 azaltılarak devam edilir.
• Mineralokortikoid olarak 9 alfa florohidrokortizon
0.1-0.15mg/gün 2 doz şeklinde verilir.
21 hidroksilaz eksikliği:
• Yenidoğan Taraması
Erkek cinsiyette 21 OHlaz enzim eksikliği adrenal kriz
ortaya çıkana kadar fark edilmeyebilir. Olguların
tanısınını geç kalınmaması adına Amerika'da pek çok
eyalette yenidoğan tarama programına alınmıştır.
• Taramada 17 OH progesteron düzeyi bakılmaktadır.
11-beta hidroksilaz eksikliği
Enzim geni olan CYP11 B1, kromozom 8q21-q22 de
bulunur.
Japonya ve Fransa’da 11 hidroksilaz eksikliğine
bağlı KAH vakalarında CYP11 B1/CYP11 B2
hibrid geni bulunmuştur.
11-beta hidroksilaz eksikliği
• KAH lı olguların %5-8’ini yapar.
• Sıklığı1/100000 dir.
• Prenatal tanı için amniotik sıvıda
11Deoksikortizol düzeyi yada moleküler
genetik çalışması yapılmalıdır.
• Tedaide HK ve hyTA’a yönelik K tutucu
diüretik(spiranolakton) ve nifedipin
verilebilir.
11-beta hidroksilaz eksikliği
11-beta hidroksilaz eksikliği
• Hafif-orta derecede
hipertansiyon (11deoksikortikosteronun
mineralokortikoid
aktivitesinden
kaynaklanır).
• Androjen fazlalığı
bulguları.
– Kızlarda virilizasyon.
– Somatik büyümede
hızlanma.
• Adrenal yetersizlik bulgusu
olmaz.
• 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz
eksikliği:
•
Bu enzimin iki izoenzimini kodlayan HSD3 B1 ve HSD3 B2
genleri kromozom 1p13.1’te bulunur.
• Hastalığın ağır (tuz kaybı) ve basit tipinde mutasyonlar
tanımlanmıştır.
3-beta hidroksisteroid
dehidrogenaz
3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz
Klinik bulgular
• Kortizol ve aldosteron
eksikliği (yenidoğan
döneminde) bulguları.
• Kızlarda dış genital
organda hafif
virilizasyon
(artmış DHEA)
• Geç başlangıçlı tip
–
–
–
–
Prematür pubarş
Hirsutizm
Adet düzensizliği
Erkeklerde yetersiz
virilizasyon
• 17 hidroksilaz eksikliği:
17 hidroksilaz enzimini kodlayan CYP17 geni, kromozom
10q24-q25’te bulunur.
Yirmiden fazla genetik defekt tanımlanmıştır.
17-hidroksilaz eksikliği
17-hidroksilaz eksikliği: Tanı
Adrenal yetersizlik yok (deoksikortikosteron etkisi).
Hipertansiyon
Hipokalemi (aldosteronun etkisiyle)
Sekonder cinsiyet karakterlerinin gelişmemesi.
– Hipergonadotropik hipogonadizm
– Düşük androjen
– Düşük östrojen düzeyleri
• Konjenital lipoid adrenal
hiperplazi (KLAH):
• Kromozom 15q23-q24’te bulunan CYP11 A geninde
kompound heterozigot mutasyon tanımlanmıştır.
• Kromozom 8p11,2 de bulunan StAR geninde mutasyon
saptanmıştır.
• Çoğunluğu Japonlarda bildirilmiş çok nadir bir hastalıktır.
• Tüm steroidogenez bozulmuştur.
• Adrenal korteks ve gonadlarda kolesterol birikir.
Konjenital lipoid adrenal hiperplazi
• StAR; Steroidogenik akut Regulatuvar Protein;
kolesterolün dış mitakondriyal membrandan iç
mitakondriyal membrana geçişini sağlayan bir
proteindir.Bu protein sentezini sağlayan genlerde
defekt olunca kolesterol içeri alınamaz ve sonuçta
hiçbir hormon biyosentezi oluşamaz.
• Bazı olgularda P450scc geninde defektler saptanmıştır.
• Plesental steroid sentezinde StAR proteinine
gereksinim olmadığından prenatal ölüm beklenmez.
Konjenital lipoid adrenal hiperplazi

Erken çocukluk döneminde kaybedilirler.

Tuz kaybı olur.PRA yüksektir.

Adrenal hipoplazi ile karışabilir.


Herzaman görünümleri dişidir. Androjen
sentezlenemez.Gonadlarda biriken kolesterol
nedeniyle over granulosa hücre yıkımı olur ve
gonadlar devre dışı kalarak Hipergonadotropik
hipogonadizm gelişir.
Görüntüleme tekniklerinde masiv adrenal büyüme
vardır.
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
 P450 oksiredüktaz (POR) enzimi; CYP17 ve CYP21 başta olmak üzere
tüm sitokromp450 enzim aktivasyonu için gereklidir.
 Geni 7. kromozomun q11.3 bölgesinde lökalizedir.
 Komplet ve parsiyel enzim eksikliği olabilir. Komplet formunda tüm
hormon biyosentezi bozulurken parsiyel eksikliklerinde ise yetersiz
maskülinizasyon ve kızlarda virilizasyon gözlenir.
 Plesental aromotaz aktivitesi de azalır böylece maternal virilizasyon
ve dişi fetusda virilizasyon gözlenir.
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Bu enzim eksikliğinde bazı konjenital anomaliler beraber gözlenebilir. Bu
tabloya Antley- Bixler Sendromu denir. Bu anomalilier şunlar olabilir;

Koanal atrezi

Frontal bossing

Orta yüz hipoplazisi

Piropitozis

Kardiyak ve renal anomaliler

Humeroradiyal sinositoz

Kamptodaktili

İnce parmaklar

Dar iliak kanat

Femur eğriliği
Adrenal
bezde
steroid
biyosentezi
P450
OKSĠREDÜKTAZ
EKSĠKLĠĞĠ
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
21 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
21 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
Östron
Aromataz
Östradiol
11-beta hidroksilaz
Aromataz
11-beta hidroksilaz
Aldosteron
sentaz
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Tanı
17 OH progesteron
SERUM
17 OH pregnenalon
ARTAR
21 deoksikortizol
Pregnandiol
ĠDRAR
Pregnantriol
Kortikosteron
metabolitleri
Ayrıca Ġdrar kortizolü düşer
ARTAR
P450 OKSĠREDÜKTAZ EKSĠKLĠĞĠ
Ayırıcı tanıda;
Maternal ve fetal virilizasyona yol açabilen gebelik luteomasını düşünmelidir.
Ayrıca konjenital adrenal hiperplaziyide (öz 21 OHlaz eksikliği) ekarte etmek
gerekir.
ALDOSTERON SENTAZ EKSĠKLĠĞĠ
 Enzimi kodlayan CYP1B2 gen mutasyonundan kaynaklanır.
 Kortikosteron aldosterona dönüşemez.
 Kortizol biyosentezi normaldir.
 Aldosteron eksikliği bulguları geç çocukluk dönemine kadar
tanınmayabilir. Olguların hiçbiri 21OHlaz enzim eksikliğine bağlı KAH
‘nin tuz yitimi olan formu kadar ağır değildir. Bazen geç çocukluk
döneminde büyüme gelişme geriliği ile başvurabilirler.

Hiponatremi

Hiperkalemi

Aldosteron düzeyinde düşüklük

18OHkortikosteron düzeyinde artış

PRA yüksekliği
ile karakterizedir.
 Tedavide mineralokortikoid verilmelidir.(fludrokortizon 0.05-0.3
mg/gün ve/veya Na klorid) Ġzlemde PRA’nın normal düzeyde tutulması
tedavinin doğru olduğunu gösterir.
Adrenal
bezde SENTAZ
steroid
biyosentezi
ALDOSTERON
EKSĠKLĠĞĠ
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
21 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
17 hidroksilaz
17 hidroksilaz
21 hidroksilaz
3β hidroksi steroid
dehidrogenaz
Östron
Aromataz
Östradiol
11-beta hidroksilaz
Aromataz
11-beta hidroksilaz
Aldosteron
sentaz
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde,
kızlarda aşırı virilizasyon, erkeklerde ise yetersiz
maskulinizasyon ortaya çıkar?
A) 3β -hidroksisteroid dehidrogenaz
B) 17α-hidroksilaz
C) 11β -hidroksilaz
D) 21-hidroksilaz
E) 5 alfa -redüktaz
2007 ekim
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde,
kızlarda aşırı virilizasyon, erkeklerde ise yetersiz
maskulinizasyon ortaya çıkar?
A) 3β -hidroksisteroid dehidrogenaz
B) 17α-hidroksilaz
C) 11β -hidroksilaz
D) 21-hidroksilaz
E) 5 alfa -redüktaz
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde
hipertansiyon, hipokalemi ve yetersiz virilizasyon
görülür?
A) 17α-hidroksilaz / 17-20 liyaz
B) Kolesterol dezmolaz
C) Aldosteron sentaz
D) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz
E) 11-hidroksilaz
92. Aşağıdaki enzimlerden hangisinin eksikliğinde
hipertansiyon, hipokalemi ve yetersiz virilizasyon
görülür?
A) 17α-hidroksilaz / 17-20 liyaz
B) Kolesterol dezmolaz
C) Aldosteron sentaz
D) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz
E) 11-hidroksilaz
2008 mayıs
97. Altı yaşında bir kız çocuk belirgin klitoral büyüme ve
komplet labial füzyon nedeniyle getiriliyor. Yapılan
muayenede çocuğun boy yaşının 8.5 yaş, kemik yaşının 13
yaş ile uyumlu olduğu saptanıyor.
Bu çocukta öncelikle aşağıdakilerden hangisi
düşünülmelidir?
A) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
B) 17α-hidroksilaz eksikliği
C) 11β-hidroksilaz eksikliği
D) Tuz kaybettiren tip 21-hidroksilaz eksikliği
E) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
Aralık 2008
97. Altı yaşında bir kız çocuk belirgin klitoral büyüme ve
komplet labial füzyon nedeniyle getiriliyor. Yapılan
muayenede çocuğun boy yaşının 8.5 yaş, kemik yaşının 13
yaş ile uyumlu olduğu saptanıyor.
Bu çocukta öncelikle aşağıdakilerden hangisi
düşünülmelidir?
A) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
B) 17α-hidroksilaz eksikliği
C) 11β-hidroksilaz eksikliği
D) Tuz kaybettiren tip 21-hidroksilaz eksikliği
E) 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
Aralık 2008
93. Karyotipi 46,XX, gonadları over, dış genitalyası virilize
olan bir bebekte ön tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A)5α-redüktaz eksikliği
B)Ovotestiküler sendrom
C)Mikst gonadal disgenezis
D)17α-redüktaz eksikliği
E)21-hidroksilaz eksikliği
2011 temmuz
93. Karyotipi 46,XX, gonadları over, dış genitalyası virilize
olan bir bebekte ön tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A)5α-redüktaz eksikliği
B)Ovotestiküler sendrom
C)Mikst gonadal disgenezis
D)17α-redüktaz eksikliği
E)21-hidroksilaz eksikliği
2011 temmuz
93. Kuşkulu genitalyası olan bir bebekte fizik
muayenede iki taraflı gonadlar palpe edilemiyorsa
öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?
A) 5α-redüktaz eksikliği
B) Mikst gonadal disgenezi
C) Ovotestiküler sendrom
D) Komplet androjen rezistan sendromu
E) Konjenital adrenal hiperplazi
2009 mayıs
93. Kuşkulu genitalyası olan bir bebekte fizik
muayenede iki taraflı gonadlar palpe edilemiyorsa
öncelikle aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?
A) 5α-redüktaz eksikliği
B) Mikst gonadal disgenezi
C) Ovotestiküler sendrom
D) Komplet androjen rezistan sendromu
E) Konjenital adrenal hiperplazi
2009 mayıs
94. Karyotipi 46,XX olan bir bebekte dış
genital organda saptanan virilizasyonun en
olası nedeni aşağıdaki enzim
eksikliklerinden hangisi olabilir?
A) 17-hidroksilaz
B) 21-hidroksilaz
C) 20-22 desmolaz D) 18-hidroksilaz
E) 5α-redüktaz
2009 mayıs
94. Karyotipi 46,XX olan bir bebekte dış
genital organda saptanan virilizasyonun en
olası nedeni aşağıdaki enzim
eksikliklerinden hangisi olabilir?
A) 17-hidroksilaz
B) 21-hidroksilaz
C) 20-22 desmolaz D) 18-hidroksilaz
E) 5α-redüktaz
2009 mayıs
3 aylık bir bebek ambigus genitalye nedeni ile getiriliyor.
Annede gebelik sırasında kıllanma artışı ve ses kalınlaşması
olduğu belirtiliyor. Laboratuvar tetkiklerinde 17 OH
progesteron düzeyi 35 ng/ml bulunan bebekte kraniosinositoz
saptanıyor. Bu bebek için en olası tanı aşağıdakilerden
hangisidir.
A) 21-hidroksilaz eksikliği
B) 17-hidroksilaz eksikliği
C) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
D) 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
E) P450 oksiredüktaz eksikliği
2010 ekim
3 aylık bir bebek ambigus genitalye nedeni ile
getiriliyor. Annede gebelik sırasında kıllanma artışı ve
ses kalınlaşması olduğu belirtiliyor. Laboratuvar
tetkiklerinde 17 OH progesteron düzeyi 35 ng/ml
bulunan bebekte kraniosinositoz saptanıyor. Bu
bebek için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir.
A) 21-hidroksilaz eksikliği
B) 17-hidroksilaz eksikliği
C) Lipoid konjenital adrenal hiperplazi
D) 3 beta hidroksi steroid dehidrogenaz eksikliği
E) P450 oksiredüktaz eksikliği
2010 ekim
CUSHĠNG SENDROMU
Cushing sendromu (CS) glukokortikoid aşırılığını tanımlamaktadır.
 Hipofizde ACTH’ın aşırı üretilmesinden oluşan hiperkortizolizme Cushing
hastalığı denir. ACTH salınımı ekstrapituuter kaynaklı ise ektopik ACTH
sendromu denir. Cushing hastalığı çocuklarda erişkinlere göre daha sıktır.
 7yaşdan daha büyük çocuklarda Cushing sendromunun ensık nedeni
Cushing hastalığıdır.
 7 yaşdan daha küçüklerde ise adrenal tümörler predominanttır.
Cushing sendromunun (CS)diğer nedenleri
 Adrenal adenom
 Adrenal karsinoma
 Multinodüler adrenal hiperplazi
İatrojenik CS ile diğer tüm nedenler den ayırt edilmelidir.
İatrojenik Cushing sendromunda çeşitli nedenlerle
(örn.malignensilerin tedavisinde) ekzojen yolla olgular
suprafizyolojik dozlarda glukokortikoid almaktadır,bu
durumun klinik yansıması İatrojenik CS’dur.
CUSHĠNG SENDROMUNDA KLĠNĠK BULGULAR
Santropedal obezite
“Moon-face “ yüz görünümü
Buffalo-hump
Baş ağrısı
Pletore
Karında mor renkli sitrialar
Hirsutismus
Akne
Hipertansiyon
Büyüme geriliği
Gecikmiş puberte ,amenore
İmmünodepresyon
Sık enfeksiyon
Glukoz intoleransı,diabet
Yara iyilleşmesinde gecikme
Emosyonel instabilite
Hiperkalsüri
Osteopeni,osteoporoz
Tanı
 Serum kortizol düzeyi yükselir. (Sabah kortizol>25µg/dl; ACTH>50 pg/ml)
 Diurnal ritm kaybolur.( Normalde kortizol salınımı gün boyunca farklılık
gösterir. Sabah en yüksekkensabah kortizolü yüksek akşam sabaha göre %50-70
düşmelidir)
 24 saatlik idrarda 17OH kortikosteroid ile serbest kortizol artar.
Klinik ve yukarıdaki bulgular varsa hastada;
HİPERKORTİZOLİZM düşünülür.
Düşük doz deksametazon testi yapılır.
(Gece 25-30µg/kg
oral Dx verilir. Sabah kortizolü 5 µg/dl’nin altına inmeli.CS’da baskılanma olmaz.)
CS tanısı alan olgulara ACTH ile değerlendirildiğinde;
ACTH suprese ise;kortizol salan tümör
ACTH çok yüksekse;ACTH salan tümör
ACTH N veya hafif yüksekse; Hipofizer ACTH salan adenom
Yüksek doz deksametazon testi yapılır.
(30-120 µg/kg24 sa 4 doza bölünmüş
Dx verilir.)
Kortizol baskılanmazsa;Kortizol salan tümör
Ektopik ACTH salan tümör
Kortizol baskılanabilmişse; Hipofizer ACTH salan
adenom
Tedavi;
Cushing hastalığında tedavi cerrahidir.(Transsfeinodal tümör rezeke
edilir).Preop adrenal steroid sentez inhibitörleri ketakanozol
,aminoglutetimid verilebilir.Siproheptadin seratonin antogonistidir. Santral
ACTH salınımını baskılar.
Ektopik ACTH salan tümörlerde surrenalektomi
Beniny adrenal adenomlarda unilateral surrenalektomi
Adrenalektomi operasyonu sonrası hipofizer ACTH salınımına bağlı hipofizde
adenom ve hiperpigmentasyon gelişebilir. Buna Nelson sendromu denir.
Adrenokortikal kanserlerde metestaz (öz akciğer ve karaciğere)sıktır ve
prognoz kötüdür.
Adrenal korteks yetmezliği-Primer adrenal yetmezlik
Konjenital adrenal hipoplazi
Adrenolökodistrofi
Adrenal içine kanama
Addison hastalığı (kronik adrenal yetersizlik)
Wolman hastalığı
Mitokondrial hastalıklar
Edinsel immun yetmezlik
İyatrojenik
İzole glukokortikoid yetersizliği
İzole mineral kortikoid eksikliği
Psödohipoaldosteronizm (aldosterona direnç)
Hiporeninemik hipoaldosteronizm
Adrenal korteks yetmezliği-Sekonder
Hipopitüitarizm
Glukokortikoid tedavisinin ani kesilmesi
ADRENOKORTĠKAL YETMEZLĠK
A)Konjenital (Kalıtımsal)
B)Akkiz
A)KALITIMSAL NEDENLER;
1-Konjenital adrenal hiperplazi (21OHlaz,lipoid adrenal hiperplazi,3beta OHSDH
enzim defektleri aldosteron ve kortizol üretemezler)
2-Konjenital adrenal hipoplazi
DAX1 gen mutasyonu, Duchenne musküler distrofi,Gliserol kinaz eksikliğiile birliktelik gösterebilir.
Doğumdan sonra beslenme güçlüğü, kusma, ishal, sonrasında taşikardi, siyanoz, hiperpreksi, ve hızlı
solunum gibi akut şok tablosu gelişir.
Hiperpigmentasyon
Laboratuarda ACTH yüksek ama kortizol ve androjenler düşüktür.

Na düşük, K yüksek met. asidoz,

Serum kortizol/ aldosteron düşük

Plazma renin yüksek
3-Adrenolökodistrofi

SSS’de dismyelinizasyon ve adrenokortikal yetmezlikle karakterizedir. Addison nörolojik disfonksiyondan yıllar
önce gözlenir. Bazen izole adrenal hipoplazi olarak ortaya çıkabilir.

X’e bağlı geçiş gösterir. Xq28 üzerinde lökalize ABCD1 gen mutasyonu nedeniyle oluşur.

Neonatal formu OR geçer. İlk yıllarda ölürler. Zelweger sendromunun alt grubudurlar.

Çok uzun zincirli yağ asidleri nin peroksizomlardaki beta oksidasyonu bozuktur.

Çok uzun zincirli yağ asidleri doku ve sıvılarda artış gösterir.

Adölesan dönemde progresiv ağır nörolojik bulgular oluşur.

Tedavi seçenekleri Lorenzo’nun yağı (gliserol trioleat ve gliserol trieukat;)KİT,lovastatin,fenofibrat ve gen tedavisi
dir.
4-Familyal Glukokortikoid Eksikliği

Zona granulosa korunmuştur, aldosteron düzeyi normaldir.

Kronik adrenal yetmezlik vardır.

ACTH düzeyi yüksektir.

ACTH reseptör gen mutasyonu saptanmıştır.

Glukokortikoid eksikliğine bağlı hipoglisemi,konvülsiyon ve hiperpigmentasyon vardır.
5-Triple A sendromu

Akalazya, alacrima ve ACTH direnci sendromu ile karakterizedir.
6-Wolman hastalığı

lizozomal asit lipazı kodlayan gen mutasyonu,

OR geçer

Kolesterol esterleri intralizozomal birikir ve multiorgan disfonksiyonu gelişir.

Organomegali(HSM),abdominal şişlik,ağır GG oluşturarak ilk yılda ölürler.

Bilateral adrenal kalsifikasyon tipiktir.
7-Smith- Lemli- Opitz Sendromu

mikrosefali, yüz anomalisi, gelişme geriği,ekstremite anomalileri ile karakterizedir.
B)EDİNSEL NEDENLER
1-Otoimmün(en sık)

Başlangıçta izole glukortikod eksikliği varken sonra tüm komponentler yetersiz hale geçer.

21OHlaz antikorları pozitiftir.

Poliglandüler otoimmün hastalık Tip1 ve 2’nin komponenti olarak gelişebilir.

APECED (Tip1);OR geçer. Adison,Mukokütanoz kandidiasis,Hipoparatiroidi ile karakterizedir.Otoimmün regülatör1 gen mutasyonundan kaynaklanır. Bu gen 21q22.3 bölgesine lökalizedir.

(Tip2);Adison, Haşimato, (Schmidt sendromu);Tip1 diabet(Carpenter sendromu) gözlenir.
2-Enfeksiyon

Meningokoksemi (Waterhouse-Frederiksan sendromu) Günümüzde en sık enfeksiyon etkenidir.

Tbc (Eskiden ensık nedendi)
3-Ġlaçlar

Antifungal ajan Ketakanozol

Fenitoin,fenobarbital

Rifampisin

Mitotan
4- Hemoraji
Distosilerde öz makad gelişinde akla gelmelidir.
ADRENAL YETMEZLİKTE KLİNİK BULGULAR
A)Glukokortikoid eksikliği

Hipoglisemi

Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri,

Hipostenüri, poliüri,

Kas güçsüzlüğü, halsizlik

Gastrik veya abdominal ağrı

Bulantı, kusma, anoreksi

Gastrik asiditede azalma, Steatore, diyare
B)Mineralkortikoid eksikliği

Hipotansiyon, Hiperpotasemi, Hiponatremi,

Kas güçsüzlüğü, yorgunluk

Bulantı, kusma, anoreksi

Tuz açlığı

Asidoz
c)Androjen eksikliği

Pubis ve koltukaltı kıllanmasında azalma

Libidoda azalma


Beta lipotropin artışı
Hiperpigmentasyon
Tanı,
Primer adrenal yetmezlikte tanı koymada en kesin test ACTH uyarısına
kortizol yanıtının değerlendirilmesidir.
Bazal kortizol düşükken ACTH sonrası yükselmeyen kortizol primer kortizol
yetmezliği,yükselirse sekonder kortikal yetmezliği düşündürür.
Tanı için etyolojiye yönelik testler yapılabilir. Görüntüleme tekniklikleri de
(Ultrasonografi,CT,MRI) kullanılır.
Tedavi
Tedavi acildir.
Tüm biyokimya,hormon düzeyleri alındıktan sonra hastanın durumu
uygunsa Iv sıvı tedavisi başlanır ve IV ACTH stimülasyon testi yapılır.
Hipovolemi için SF içine %5glukoz solüsyonu başlanır.
Hiperpotasemi ağırsa Iv Ca ve/veya HCO3,intrarektal K bağlayıcıreçine
veya glukoz- insülin tedavisi başlanır.
Hidrokortizon sodyum süksinatgibi HK’un suda eriyen formları Iv verilir.İlk 24 saatte 6
saate bir
Bebek;10mg
Oyun çocuğu;25mg
Büyük çocuk 50mg
Adölesan;100mg verilir.
Yanıt alınınca HK orale geçilir.3 dozda 10mg/m2/gün.Prednizon ve prednizolonun
eşdeğer dozları HK’nun %25’i günde 2 kez verilir. Primer adrenal yetmezlikte HK doz
yeterliliği ACTH düzeyleri ile izlenirken KAH’da prekürsör hormon düzeyleri daha
anlamlıdır.
Mineralokortikoid olan fludrokortizon (florinef) oral verilmelidir.PRA; tedavi etkinliğini
izleme de önemlidir.
SEKONDER ADRENAL YETMEZLĠK
Uzun süreli suprafizyolojik dozlarda alınan GK’ler hipotalamus –hipofiz ve surrenal
aksı suprese eder. Aniden kesilirse veya doz hızlı azaltılırsa adrenal yetmezlik ortaya
çıkar.
ĠZOLE ACTH EKSĠKLĠĞĠ

Konjenital lezyonlar

Kraniofarengeoma

Germinom

Hipofiz bölgesinde dekstriksiyona yol açan durumlar(akut otoimmün hipofizit)

Panhipopittutarizm

İzole GH,TSH ve ACTH eksikliği
SEKONDER AY’de surrenal normaldir. Aldosteron eksikliği gözlenmez ve PRA normaldir.O
nedenle GK eksikliği ile ilgili bulgular ön plandadır.
Glukokortikoidlerin kısa-sürede ortaya çıkan etkileri
Gastrit
Büyümede duraklama
İştah artışı
Hiperkalsüri
Glukozüri
İmmünsupresyon
Ateş ve influmasyon maskelenmesi
Toksik psikoz
Glukokortikoidlerin uzun-sürede ortaya çıkan etkileri
Gastrik ülser
Boy kısalığı
Kilo alımı
Osteoporoz,kırık
Epifiz kayması
İskemik kemik nekrozu
Yara iyileşmesinde gecikme
Katarakt
Kapiller frajilite artışı
Adrenal-hipofizer supresyon
Toksik psikoz