192-199 Kamokinler* 8
advertisement
Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Ufuk ÖVER*, Güner SÖYLETİR* * Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL GİRİŞ Kemokinler ve HIV infeksiyonu arasındaki ilk köprü, Aralık 1995’te Cocchi ve arkadaşları tarafından Science’ta yayınlanan bir çalışmada, CD8+ (sitotoksik T) hücrelerinin ürettiği bazı kemokinlerin spesifik antiviral etkilerinin keşfiyle kuruldu[1]. Bu keşif, AIDS ve kemokinler gibi iki farklı alanda yürütülen çalışmaları kesiştirmesi bakımından büyük önem taşımaktadır. Çünkü bu ilişki 10 yılı aşkın bir süredir bazı boşlukları bir türlü doldurulamayan HIV infeksiyonu patogenezine yeni bakış açıları getirmiş ve bu doğrultuda yapılan birçok yeni çalışmaya önayak olmuştur. Cocchi ve arkadaşlarının bu önemli çalışmasının ardından Mayıs ve Haziran 1996’da ise, HIV’ın hücreye girişi için bugüne kadar bilinen tek reseptör olan CD4’e ek olarak gereksinim duyduğu diğer faktörlerin ne olabileceğini ortaya koyan çalışmalar yayınlandı[2,4]. Bu çalışmalarda ilginç olan nokta, CXCR4 ve CCR5 olarak adlandırılan bu koreseptörlerin aslında kemokin denen bir grup sitokinin reseptörleri olmasıydı. Kemokinler, kemokin reseptörleri ve HIV infeksiyonu arasındaki ilişkiyi vurgulayan bu heyecan verici çalışmaların ardından gelen çok sayıda yeni çalışma bir yandan bu ilişkiyi pekiştirerek yeni bazı koreseptörlerin (CCR3 ve CCR2b) varlığını ortaya koyarken, diğer yandan AIDS tedavisine yaklaşımda, aşı çalışmalarında ve uygun hayvan modellerinin yaratılmasında yeni ufuklar açmıştır[5,10]. 192 KEMOKİNLER ve KEMOKİN RESEPTÖRLERİ Son 10 yıldan bu yana, lökositler ve fibroblastlar üzerinde kemoatraktan aktiviteye sahip, küçük (molekül ağırlığı 8000-16000) sitokinler bulunmuş ve bunlar gösterdikleri genetik, yapısal ve fonksiyonel benzerlik dolayısıyla aynı aile içinde toplanarak 1993’te kemokin olarak adlandırılmışlardır[6,10,11]. Kemokinler inflamatuvar cevabın önemli mediatörleri olup, esas olarak spesifik bağışıklık hücrelerinin fonksiyonel aktivitelerini indüklerler. Kemokinler bu fonksiyonlarını çeşitli reseptörler aracılığıyla hücreye bağlanarak ve bu hücreleri infeksiyon ve inflamasyon bölgesine çekerek gösterirler. Kemokinler başta aktive olmuş monosit-makrofaj, lenfosit, lökosit ve endotel hücreleri olmak üzere çeşitli hücre tipleri tarafından üretilmekte olup, farklı hücre kombinasyonları üzerinde kemotaktik aktiviteye sahiptirler. Kemokinler aralarında %20-50 aminoasit dizilim benzerliği göstermekte olup, çok düşük konsantrasyonlarda (10-8-10-11 M) aktivite göstermektedirler[6,11]. Henüz bu proteinlerin isimlendirilmesi düzenli bir sistematik içinde yapılamamakla birlikte bugüne kadar belirlenen bazı kemokinler ve bunların hücre yüzeyindeki reseptörleri Tablo 1’de verilmiştir. Bilinen kemokinlerin çoğu primer yapılarında korunmuş olan iki sistein (C) motifinin konfigürasyonuna göre iki büyük ailede sınıflandırılmışlardır: αkemokinlerde (C-X-C) iki sistein farklı bir aminoasitle birbirinden ayrılırken; β-kemokinlerde (C-C) iki Flora 1998;3(3):192-199 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Över U, Söyletir G. Tablo 1. Kemokinler ve kemokin reseptörleri Kemokin Kemokin reseptörü Alfa (C-X-C) kemokinler IL-8 (Interleukin 8) CXCR1, CXCR2, Dag (Duffy antijeni) GCP-2 (Granulocyte chemotactic protein) CXCR1, CXCR2 Mig (Monokine induced by interferon gamma) CXCR3 IP-10 (Interferon γ-inducible protein) CXCR3 SDF (Stromal-derived factor) CXCR4 Beta (C-C) kemokinler MIP-1α (Macrophage inflammatory protein) CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, DAg MIP-1β CCR5 RANTES (Regulated on activation, normal T expressed and secreted) CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, DAg Eotaxin CCR3 MCP-1, 2, 3 (Monocyte chemoattracrant protein) CCR1, CCR2, CCR4, DAg sistein yanyana yer alır[6,10,11]. Bunlara ek olarak son zamanlarda, özellikle T hücreler üzerinde etkilerini gösteren ve C kemokinler (lymphotactin), C-X3C kemokinler olarak adlandırılan yeni tip kemokinler de tanımlanmıştır[6,10,12]. α-kemokinlerin çoğu nötrofiller üzerinde aktivite gösterirler, dolayısıyla akut inflamatuvar reaksiyonlarda önemli mediatörlerdir. Diğer yandan β-kemokinler, esas olarak monositler ve T-lenfositler üzerinde, bazıları da eozinofiller, bazofiller ve NK hücreler üzerinde etkilerini gösterirler ve özellikle kronik inflamasyonda, parazit infeksiyonlarında ve allerjide rol alırlar[10,11]. Kemokinlerin ekspresyonu, IL-1, IL-2, IFN-γ ve TNF gibi proinflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu ile artar. Ekspresyonu artan kemokinler ise inflamasyon bölgesine bütün lökosit türlerini çekme yeteneğine sahiptirler. Bunu, kısmen lökositlerin yüzeyindeki integrinlerin ekspresyonunu arttırarak ve böylece lökositlerin damar endoteline bağlanmasını ve doku invazyonunu arttırarak sağlarlar[11]. Kemokinler yukarıda sözü edilen fonksiyonlarını hücre membranındaki kemokin reseptörlerine bağlanarak ve onları aktive ederek gösterirler. Aktivasyon hücre sinyal iletim mekanizmalarından Ca2+ metabolik yolunu kullanır (Şekil 1). Bu kemokin reseptörleri, 7-transmembran protein süper ailesi içinde yer alan G-proteinine bağlı hücre yüzey reseptörleridir[6,10,11]. Bu reseptörlerin kemokinlerle uyarılmasıyla hücre içinde gelişen bir dizi enzimatik reaksiyon, Ca+ konsantrasyonunun artışına ve böylece endoplazmik retikulumdan intra- Flora 1998;3(3):192-199 sellüler mediatörlerin salınmasına ve dolayısıyla hedef proteinin fonksiyonel hale gelmesine sebep olur[7,13]. Kemokin reseptörlerinin vücuttaki normal fonksiyonu, kemokinlerin uyarımı sonucu, T hücrelerinin ve fagositik hücrelerin inflamasyon bölgesine kemotaksisini yönetmektir. Bugüne kadar α-kemokinleri bağlayan 4 reseptör (CXCR1-4); β-kemokinleri bağlayan 5 reseptör (CCR1-5) tanımlanmıştır[10]. Kemokin reseptörlerinin bir kısmı tek bir spesifik liganda bağlanırken; bazıları aynı kemokin ailesi içinde yer alan birden fazla kemokine bağlanabilir[6,10,11]. Kemokin reseptörleri ile infeksiyon etkenleri arasındaki ilişki ilk olarak 1993’te Horuk ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmayla kurulmuştur. Bu çalışmada insanda sıtma etkenleri olan Plasmodium vivax ve P. falciparum’un eritrositlere girebilmesi için bu hücrelerin yüzeyindeki Duffy kan grubu antijenine ihtiyaçları olduğu ve bu antijeni taşımayan Afrika’lıların infeksiyona dirençli olduğu vurgulanıyor ve bu antijenin aynı zamanda IL-8 ve diğer bazı kemokinler için de reseptör olduğu gösteriliyordu[14]. Kemokin reseptörlerinin, HIV infeksiyonu ile ilişkisi ise çok daha yeni olarak, 1996’da, HIV’ın hücreye girişi için CD4’e ilaveten aslında bir kemokin reseptörü olan CXCR4’e ihtiyaç duyduğunun gösterilmesiyle kurulmuştur[2]. HIV-1’İN KONAK HÜCREYE GİRİŞİ Hedef hücrelerin HIV-1’le infeksiyonu, virüsün gp120 ve gp41 zarf glikoproteinleri tarafından yö- 193 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Över U, Söyletir G. “Signalin” molekül hücre yüzey reseptörü plazma membran G protein enzim cAMP intrasellüler mediatör Ca2+ hedef protein Şekil 1. Hücre sinyal iletim mekanizmaları “Signaling” molekülle uyarılma sonucu, G-proteine bağlı hücre yüzey reseptörleri sayesinde iki ana metabolik yolla (cAMP ve Ca2+) küçük hücre içi mediatörler oluşur. Her iki yolda da hücre dışındaki uyarıcı molekül, reseptörün sitoplazmik kısmında değişikliğe yol açarak onun G-proteine bağlanmasına ve G-protein de bir plazma membran enzimini etkileyerek cAMP ya da Ca2+ artışına yol açmak suretiyle hücre içi mediatörlerin salınmasına ve hedef proteinin fonksiyonel hale gelmesine sebep olur. Kemokin-kemokin reseptörü ilişkisi Ca2+ metabolik yolunu izler (13 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır) netilirler. Bu viral glikoproteinler, virüs zarfı ve konak hücre membranlarının füzyonunda kritik rol oynar. Bildiğimiz gibi HIV-1’in infeksiyonu gerçekleştirebilmesi için hedef hücre üzerindeki CD4 proteinine ihtiyacı vardır[2,7]. Ancak HIV-1 için primer reseptör olan CD4, sadece insan hücrelerinde eksprese edildiğinde virüsün hücreye girişini sağlar. CD4 taşıyan insan dışı hücrelerle yapılan çalışmalar, HIV1’in bu hücrelere bağlandığını, fakat virüs-konak membran füzyonunun olmadığını göstermektedir. HIV’ın bu türe özgü tropizmi, hücreye giriş için CD4’e ilaveten sadece insan hücrelerinde bulunan aksesuar bir faktöre ihtiyacı olduğunu düşündürmektedir[2,7]. HIV infeksiyonu sırasında HIV-1 suşları değişikliğe uğramakta ve infekte kişilerden farklı özelliklere sahip HIV-1 kökenleri izole edilmektedir. Farklı HIV-1 suşlarının insandaki hedef hücre tipleri çeşitlilik göstermektedir[7]. HIV-1’in sık pasaja maruz kalmış laboratuvar suşları, primer T lenfositlerini ve T-hücre dizisi kültürlerini infekte ederken; monosit ve makrofajları (CD4 taşımasına rağmen) infekte etmezler. Bunlar T-tropik virüsler olarak adlandırılır. T-tropik 194 virüsler, hücreye giriş için CD4 reseptörünün yanısıra yukarıda sözü edilen kemokin reseptörlerinden CXCR4’ü kullanırlar. CXCR4’ün doğal ligandı SDF adlı bir α-kemokindir (Tablo 1). Buna karşın primer HIV-1 izolatlarının çoğu monositleri, makrofajları ve primer T hücrelerini (pasaja maruz kalmamış T hücreleri) etkin biçimde infekte ederken T hücre dizilerini infekte edemezler ve makrofaj veya M-tropik virüsler olarak tanımlanırlar (Şekil 2). Dolayısıyla infeksiyonun erken fazında predominant olarak bulunan ve CD4’e ilaveten CCR5 koreseptörünü kullanan M-tropik virüsler, bu koreseptörü taşıyan T hücrelerini ve makrofajları infekte edebilirler. Bu M-tropik virüsler sinsisyum oluşturmadığı için “NonSyncytia Inducer (NSI)” virüsler olarak da adlandırılır. İnfeksiyonun geç döneminde ortaya çıkan ve CXCR4 koreseptörünü kullanan T-tropik virüsler ise sinsisyum oluştururlar ve “Syncytia Inducer (SI)” virüsler olarak da adlandırılırlar. T-tropik virüsler CD4+T hücrelerinin sayısının hızla azalmasına ve böylece AIDS’in gelişimine yol açan HIV-1 izolatlarıdır[3,5,7]. M-tropik ve T-tropik virüslerin gösterdiği bu hücre tropizmi, virüsün zarf glikoproteini gp120’nin Flora 1998;3(3):192-199 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Över U, Söyletir G. CCR5 CXCR4 CCR5 makrofaj CXCR4 Primer T hücresi T hücresi dizisi T-tropik virüsler bu kemokinlere duyarsızdı. Diğer yandan HIV-1’e karşı birçok kez maruz kaldığı halde infekte olmayan kişilerden elde edilen CD4+ lenfositlerinin de, kültürde M-tropik HIV-1 virüslerle infeksiyona dirençli olduğu ve bu direncin bu kişilere ait CD8+T lenfositleri tarafından yüksek miktarda üretilen β-kemokinlerle (RANTES, MIP-1α ve MIP1β) ilişkili olduğu gösterildi[4,7]. KEMOKİN RESEPTÖRLERİ ve HIV-1 Makrofaj-tropik T-tropik Şekil 2. Makrofaj-tropik ve T-tropik HIV-1 izolatlarının koreseptör kullanımı (3 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır) çok değişken olan V3 kısmı ile ilişkili bulunmuştur. Bu bölgede 4-5 aminoasitte görülen farklılık HIV1’in makrofajı mı yoksa T hücresini mi infekte edeceğini belirler[3,7]. Diğer yandan infeksiyonun erken döneminde predominant olarak görülen M-tropik (NSI) virüslerle, geç dönemde ortaya çıkan T-tropik (SI) virüsler arasında geçiş formu olarak nitelendirilen Dual-tropik virüslerin de varlığı ortaya konmuştur[5,15,16]. Bu dual tropik virüsler, konak hücreye girişte, CCR5 ve CXCR4 koreseptörlerini kullanabildikleri gibi CCR2b ve CCR3 adlı β-kemokin reseptörlerini de kullanabilmektedirler[5,6]. KEMOKİNLER ve HIV-1 Yazımızın giriş bölümünde de belirttiğimiz gibi kemokinler ve HIV infeksiyonu arasındaki ilk köprü Cocchi ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, CD8+T lenfositler tarafından üretilen ve β-kemokin (C-C) grubunda yer alan RANTES, MIP-1α ve MIP1β’nın HIV-1’e karşı özgül baskılayıcı aktivitelerinin gösterilmesiyle kuruldu[1,17]. Enteresan olan, bu kemokinlerin HIV baskılayıcı aktivitesi tüm HIV-1 izolatlarına karşı aynı değildi. M-tropik virüslerin replikasyonu bu kemokinler tarafından inhibe edilirken, 1984’ten bu yana HIV’ın hücreye girişinde majör reseptörün CD4 olduğunu ancak sadece CD4 varlığının bu giriş için yeterli olmadığını biliyoruz. HIV’ın hücreye girişinde CD4 yanında etkili olan diğer faktör ya da faktörlerin (koreseptör yada koreseptörler) ne olduğu sorusuna ilk anlamlı yanıt Feng ve arkadaşlarının 1996’da yayınladıkları bir çalışmayla geldi[2]. Bu çalışmada kemokin reseptör ailesinde yer alan ve ilk olarak Fusin (yeni olarak CXCR4) olarak adlandırılan bir proteinin, özellikle T-tropik HIV-1 izolatları ile konak hücre arasında füzyon oluşumu ve virüsün hücreye girişi için gerekli bir kofaktör olduğu gösteriliyordu. Diğer yandan CXCR4’ün M-tropik HIV-1 izolatlarının CD4+ hücrelere girişinde ve sinsisyum oluşumunda bir rolü olmadığı da gösterilmişti[2]. CXCR4’ün T-tropik virüsler için koreseptör özelliğinin gösterilmesi ancak bu özelliğin M-tropik virüsler için geçerli olmaması, M-tropik virüsler için farklı bir koreseptörün sözkonusu olabileceğini düşündürmüştür. CD8+ hücreler tarafından salgılanan bazı β-kemokinlerin (RANTES, MIP-1α ve MIP-1β), Mtropik virüslerin yaşam döngüsünde inhibitör etki göstermesi ve adı geçen kemokinleri yüksek oranda salgılayan kişilerden alınan CD4+ hücrelerin M-tropik virüslerle infeksiyona dirençli olması bu düşünceyi destekleyici verilerdir[1,4]. Bu bilgilerden yola çıkılarak yapılan çalışmalar, M-tropik virüslerin hücreye girişinde CD4’e ilaveten gerekli koreseptörün, CCR5 olduğunu belirlemiştir[3,4,6,18]. Aslında RANTES, MIP-1α ve MIP-1β gibi kemokinlerin doğal re- Tablo 2. HIV içinde koreseptör olarak davranan kemokin reseptörleri Reseptör HIV özgüllüğü Hücresel dağılımı CXCR4 T-hücre tropik Geniş* CCR5 M-tropik Geniş** CCR3 Dual tropik, M-tropik Eozinofiller CCR2b Dual tropik, T-tropik Mononükleer fagositler * Neoplastik T hücre ve promonositik hücre dizileri (periferik kan hariç) ** Primer T hücreleri, mononükleer fagositler, dendritik hücreler Flora 1998;3(3):192-199 195 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Över U, Söyletir G. a b CD4 CD4 gp 120 Virüs CCR5 veya CXCR4 gp41 gp120 Disülfit bağı Hedef hücre Virüs Füzyon peptidi Şekil 3. HIV-hedef hücre füzyonu a. gp120’nin CD4 ve koreseptöre bağlanmasıyla, gp41’in füzyon peptidi aktive olmakta ve b. Virüs-hücre füzyonu gerçekleşmektedir (23 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır) septörü olan CCR5’in M-tropik HIV-1 izolatları için koreseptör görevi görüyor olması, adı geçen kemokinlerin virüsü baskılayıcı etkilerini ve dolayısıyla böyle kişilerdeki infeksiyon direncini açıklar gibi gözükmektedir. Bu bağlantıyı vurgulayan bir diğer bulgu, CCR5 eksprese etmeyen kişilerin, sıklıkla HIV1’e maruz kaldıkları halde HIV infeksiyonuna direnç göstermeleridir[19-21]. Direnç gösteren bu kişilerde yapılan çalışmalar, 32 baz-çifti delesyonunun (∆32 alel) veya tek baz çifti mutasyonunun (m303 alel), hücre yüzeyinde CCR5 ekspresyonunu inhibe ettiğini göstermektedir[19,21]. Bu mutasyonlar sonucu CCR5’in hücre yüzeyinde eksprese edilmemesi de, bulaşmadan esas sorumlu olan M-tropik virüslerin konak hücreye girişini önlemekte böylece kişi infeksiyona dirençli olmaktadır. Yine bu çalışmalarda dual tropik HIV-1 izolatlarının her iki koreseptörden (CXCR4 veya CCR5) birini hücreye giriş için kullanabildiği, ayrıca sınırlı sayıda bazı HIV-1 izolatlarının CCR3, CCR2b diye adlandırılan kemokin reseptörlerini de koreseptör olarak kullanabildikleri gösterilmiştir[5,6]. Bu iki ilave koreseptörün hücresel dağılımı sınırlı olup CCR2b, mononükleer fagositik sistem hücrelerinde, CCR3 ise eozinofilik granülositler üzerinde eksprese edilmektedir[5,6,10]. CCR5 ve CXCR4 koreseptörleri aynı zamanda HIV-2 ve SIV tarafından da hücreye giriş için kullanılmaktadır. Bir başka çalışmada ise CXCR4’ün, HIV-2’nin bazı izolatları için majör reseptör olduğu ve bu izolatların hücreye girişte CD4’e gereksinim duymadığı saptanmıştır[22,23]. HIV koreseptörleri 196 olarak davranabilen kemokin reseptörleri ve HIV özgüllükleri Tablo 2’de gösterilmektedir. HIV - KEMOKİN - KEMOKİN RESEPTÖRÜ ÜÇGENİ Bugüne kadar biriken tüm bu bilgilerin ışığında, kemokinler, kemokin reseptörleri ve HIV arasındaki ilişkiyi yansıtacak bir model yaratmak mümkün olmuştur. İnfeksiyon sırasında olgun virüsün, gp120 aracılığıyla konak hücre yüzeyindeki CD4 reseptörüne bağlanması, konformasyonel değişimi indüklemekte ve bu değişiklikler sonucunda, gp120’nin V3 bölgesi koreseptöre bağlanarak onu aktive etmektedir. Bu bağlanma ve aktivasyon virüs zarfında ilave konformasyonel değişikliklere yol açarak gp41’in füzyon peptidini aktive etmekte ve böylece virüs-konak hücre füzyonu gerçekleşmektedir (Şekil 3). Hücre yüzeyinde koreseptör bulunmaması halinde, CD4 reseptörüne bağlanarak konformasyonel değişime uğrayan virüs derhal inaktive olmaktadır, çünkü bu değişim virüsün stabilitesini ortadan kaldırmaktadır[6,7,23]. Yapılan çalışmalar gp41’in kemokin reseptörüne bağlanmasıyla oluşan sinyalin hücre içindeki Ca+ konsantrasyonunu değiştirdiğini ve böylece başlayan bir dizi olay sonucunda HIV’ın hücreye girişinin gerçekleştiğini göstermektedir[7,23]. M-tropik ve T-tropik virüslerde gp120’nin V3 bölgesindeki farklılık, bu virüslerin hangi koreseptörü (CCR5 veya CXCR4) kullanacağını belirlemektedir[6,7]. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada sitomegalovirüs (CMV) ile infekte hücreler tarafından eksprese edilen US28 adlı proteinin, CCR5 ve CXCR4 ke- Flora 1998;3(3):192-199 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut A Över U, Söyletir G. HIV B gp120 CD4 CD4 CCR5 kemokin RNA CCR5 Şekil 4. HIV’ın giriş kapısının kapatılması a. HIV yüzeyindeki gp120’ye, CD4’ün bağlanmasıyla oluşan kompleks CCR5’e bağlanır ve HIV-RNA’sı hücreye girer b. Eğer bir kemokin veya bir ilaç CCR5’i bloke ederse, HIV hücreye giremez (9 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır) mokin reseptörleri gibi davranarak, HIV-1 ve HIV2’nin hücreye girişini sağladığı gösterilmiştir[24]. Buna ek olarak CCR5 ve CXCR4 taşımadığı halde CMV ile infekte ve US28 eksprese eden hücrelerin (merkezi sinir sistemi hücreleri), HIV’la infekte olabildiği gösterilmiştir[25]. Bu çalışmaların sonuçları, HIV infeksiyonunda sıklıkla fırsatçı patojen olarak karşımıza çıkan CMV infeksiyonunun, HIV patogenezine etkisi konusunda yeni yaklaşımların ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bunlardan biri sitomegalovirüsün, US28 aracılığıyla HIV’a yeni bir giriş kapısı yaratarak, immün sistemin baskılanmasında ve majör koreseptörleri taşımayan çeşitli hücrelerin HIV’la infeksiyonunda bizzat rol alıp almadığıdır. İnfeksiyonun geç döneminde ortaya çıkan dual tropik virüslerin, CCR5 ve CXCR4 koreseptörlerinden herhangi birini kullanabilmesi ayrıca M ve T-tropik virüsler için bahsedilen HIV-reseptör ilişkisinin yanısıra, bunları eksprese etmeyen ancak CCR2b veya CCR3 eksprese eden hücreleri de infekte edebilmesi, bu tip HIV izolatlarının infekte edebildiği hücrelerin çeşitliliğini, dolayısıyla infeksiyonun geç döneminde immün sistemin hızla çökertilmesi sonucu gelişen AIDS’in patogenezini açıklar gibi gözükmektedir. Yirmi ay gibi kısa bir sürede ardarda gelen bu heyecan verici çalışmalar sadece HIV infeksiyonunun patogenezine yaklaşımda değil; aynı zamanda AIDS’in tedavisinde, aşı çalışmalarında ve uygun hayvan modellerinin yaratılmasında da yeni ufuklara yol açmıştır. Bu çalışmaların ışığında HIV proliferasyonunun ve yayılımının önlenmesi için geliştirilen yeni stratejiler: 1. Gen tedavisi 2. Aşılar Flora 1998;3(3):192-199 3. Koreseptör antagonistlerini kapsamaktadır[8,10,22,26,27]. CCR5 geninin delesyonunu hedefleyen gen tedavisi yaklaşımı, HIV’ın ilk basamakta hücreye tutunmasını bloke edecektir. Bu genin delesyonunun, organizmaya bilinen bir zararı yoktur. Ancak bu konu henüz spekülasyon aşamasındadır. Aşı çalışmalarına gelince, Pasteur Enstitüsü’nden Girard adlı araştırıcı, HIV aşısı ile aşıladığı 4 şempanzeden 3’ünün infeksiyondan korunduğunu ve bunlarda kontrole göre yüksek düzeyde β-kemokinlerin üretildiğini gözlemlemiştir. Benzer sonuçlar İngiltere’den de bildirilmiş olup HIV aşısının, bilinmeyen bir mekanizma ile immün sistemi uyararak yüksek düzeyde RANTES, MIP-1α ve MIP-1β gibi β−kemokinlerin üretilmesine neden olduğu saptanmıştır[9]. β-kemokinlerin antiviral etkilerinden yararlanarak koruyucu aşı geliştirilmesi çalışmalarının yanında, gp41’in immünodominant bölgesini bloke edecek monoklonal antikorlar da (2F5), immünizasyon çalışmalarının yoğunlaştığı alanlardan biridir[22]. Diğer yandan büyük farmasötik şirketler şimdiden, kemokin reseptörlerini bloke edecek antagonistleri geliştirmek üzere yoğun çalışmalar yapmaktadırlar[9] (Şekil 4). Bu koreseptör antagonistlerinin, klasik tedaviyle kombine biçimde kullanılması belki de viral yayılmayı kontrol ederek, immün sistemi HIV’ın etkisinden kurtaracaktır. Kemokin ve kemokin reseptörlerinin HIV’la ilişkisini kısmen aydınlatan bu çalışmaların bir diğer sonucu, HIV patogenezi ve aşı geliştirilmesiyle ilgili çalışmalarda primatlar dışında yeni hayvan modellerinin kullanılmasına olanak sağlayacağı umudunu doğurmasıdır. Şu anda birçok araştırma grubu, genetik 197 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Över U, Söyletir G. as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+T cells. Science 1995;270:1811-5. 2. VSV 3. CXCR4 4. CD4 5. gp120 6. İnfekte konak hücre 7. Şekil 5. Rekombinan DNA teknolojisi sayesinde yüzeyinde CD4 ve CXCR4 eksprese etmesi sağlanan VSV, infekte konak hücre yüzeyindeki HIV’a ait gp120 glikoproteinine bağlanır; böylece infekte hücrenin yeni bir konak hücreyle füzyonu engellenir ve infeksiyon kontrol altına alınmış olur (31 no’lu kaynaktan uyarlanmıştır) mühendisliğinin yardımıyla, kemokin reseptörlerini taşıyan daha küçük ve pratik hayvan modellerinin yaratılması için çalışmaktadır[9]. Fareler ve tavşanlar bu konuda en revaçta olan hayvanlardır. Ancak viral genlerin fare hücrelerinde kendini kopyalayamaması araştırıcıların karşısına problem olarak çıkmaktadır. Yapılan çalışmalar transgenik tavşan hücrelerinde HIV replikasyonunun daha kolay olduğunu göstermiştir. Tüm bu çalışmaların bir diğer umut verici sonucu, rekombinan DNA teknolojisi sayesinde AIDS tedavisinde kullanılabilecek vektör virüslerin yaratılmış olmasıdır. Böylece hücreye giriş için kendi glikoproteinlerini kaybetmiş; buna karşın CD4 ve CXCR4 eksprese etmesi sağlanan vektör virüsler (Vesicular stomatitis virüs, Rhabdovirüs), yüzeyinde HIV glikoproteinlerini taşıyan infekte hücrelere spesifik olarak bağlanarak, sitopatik etkileriyle bu hücreleri yok edebileceklerdir[28,31] (Şekil 5). Son olarak, 20. yüzyılda insanlığın korkulu rüyası haline gelen HIV infeksiyonu ile savaşta atılan her adım, bizi bu infeksiyondan tümüyle koruyacak çarelere biraz daha yaklaştırmaktadır. KAYNAKLAR 1. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, Lusso P. Identification of RANTES, MIP-1α, MIP-1β 198 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: Functional cDNA cloning of a seventransmembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996;272:872-7. Deng HK, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996;381:661-6. Dragic T, Litwin V, Allaway GP, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CCCKR-5. Nature 1996;381:667-73. Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the β-chemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996;85:1149-58. Choe H, Farzan M, Sun Y, et al. The β-chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates. Cell 1996;85:1135-48. Bates P. Chemokine receptors and HIV-1: An attractive pair? Cell 1996;86:1-3. Balter M. New hope in HIV disease. Science 1996;274: 1988-9. Cohen J. Exploiting the HIV-chemokine nexus. Science 1997;275:1261-3. Gallo RC, Lusso P. Chemokines and HIV infection. Curr Opin Infec Dis 1997;10:12-7. Oppenheim J, Ruscetti FW. Cytokines. In: Stites DP,Terr AI, Parslow TG (eds). Medical Immunology. Ninth edition, Appleton and Lange, 1997;146-68. Kelner GS, Kennedy J, Bacon KB, et al. Lymphotactin: A cytokine that represents a new class of chemokine. Science 1994;266:1395-1403. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Cell Signaling. In: Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular Biology of The Cell. Third edition, New York & London: Garland Publishing, Inc, 1994;721-86. Horuk R, Chitnis CE, Darbonne WC, et al. A receptor for the malarial parasite Plasmodium vivax: The erythrocyte chemokine receptor. Science 1993;261:1182. Collman R, Balliet JW, Gregory SA, et al. An infectious molecular clone of an unusual macrophage-tropic and highly cytopathic strain of human immunodeficiency virus. J Virol 1992;66:517-21. Shibata R, Hoggan MD, Broscius C, et al. Isolation and characterization of a syncytium-inducing macrophage/ Tcell line-tropic human immunodeficiency virus type 1 isolate that readily infects chimpanzee cells in vitro and in vivo. J Virol 1995;69:4453-62. Oravecz T, Pall M, Norcross MA. β-chemokine inhibition of monocytotropic HIV-1 infection interference with a postbinding fusion step. J Immunol 1996;157:1329-32. Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC. CC CKR5: A RANTES, MIP-1α, MIP-1β receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996;272: 1955-8. Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722-5. Flora 1998;3(3):192-199 Kemokinler ve Kemokin Reseptörleri: HIV Patogenezinde Yeni Umut Över U, Söyletir G. 20. Garred P. Chemokine-receptor polymorphisms: clarity or confusion for HIV-1 prognosis? Lancet 1998; 351:23. 21. Quillent C, Oberlin E, Braun J, et al. HIV-1 resistance phenotype conferred by combination of two separate inherited mutations of CCR5 gene. Lancet 1998; 351:148. 22. Endres MJ, Clapham PR, Marsh M, et al. CD4-Independent infection by HIV-2 is mediated by fusin/CXCR4. Cell 1996;87:745-56. 23. Binley J, Moore JP. The viral mousetrap. Nature 1997; 387:346-8. 24. Pleskoff O, Treboute C, Brelot A, Heveker N, Seman M, Alizon M. Identification of a chemokine receptor encoded by human cytomegalovirus as a cofactor for HIV-1 entry. Science 1997;276:1874-8. 25. Balter M. Does a common virus give HIV a helping hand? Science 1997;276:1794. 26. Moore JP. Coreceptors: Implications for HIV pathogenesis and therapy. Science 1997;276:51-2. 27. Moser B. Chemokines and HIV: a remarkable synergism. Trends Microbiol 1997;5:88-90. 28. Schnell MJ, Johnson JE, Buonocore L, Rose JK. Construction of a novel virus that targets HIV-1 infected cells and controls HIV-1 infection. Cell 1997;90:849-57. 29. Nolan GP. Harnessing viral devices as pharmaceuticals: fighting HIV-1’s fire with fire. Cell 1997;90:821-4. 30. Mebatsion T, Finke S, Weiland F, Conzelmann KK. A CXCR4/CD4 pseudotype rhabdovirus that selectively infects HIV-1 envelope protein-expressing cells. Cell 1997;90:841-7. 31. Cohen J. HIV gets a taste of its own medicine. Science 1997;277:1606. Yazışma Adresi: Dr. Ufuk ÖVER Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Haydarpaşa-İSTANBUL Makalenin Geliş Tarihi: 03.04.1998 Kabul Tarihi: 12.05.1998 ACI KAYBIMIZ ‹nfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji camiasının değerli büyüğü, bilimadamı, dergimizin Yardımcı Editörü Prof. Dr. Kemal YÜCE’yi kaybetmenin derin üzüntüsünü yaşıyoruz. Ailesine ve sevenlerine başsağlığı diliyoruz. Flora İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Dergisi Flora 1998;3(3):192-199 199
