versiyon 2.4.2 OBEZ Hastalarda Ameliyat için Genel Anestezi sırasında Daha Yüksek veya Daha Düşük PEEP ile Koruyucu Ventilasyon PROBESE Randomize Kontrollü Deneme ARAŞTIRMA PROTOKOLÜ PROBESE Araştırmacıları adına M. Gama de Abreu1, T. Bluth1, H. Wrigge2, A. Serpa Neto3, S.N.T. Hemmes4, P. Severgnini5, G. Cinnella6, S. Jaber 7, J. Canet8, M. Hiesmayr9, K. Markstaller10, J.P. Mulier11, L. de Baerdemaeker12, J. Sprung13, M.F. Vidal Melo14, J. Laffey15, G. Hedenstierna16, I. Matot17, C. Putensen18, M.J. Licker19, R. Rossaint20, M. Senturk21, C. Gregoretti22, M.W. Hollmann4, I. Bobek23, G. Mills24, J. Schmitt25, M.J. Schultz4, P. Pelosi26 University Hospital, Dresden, Almanya ve Yoğun Bakım Departmanı University of Leipzig, Almanya 2Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı ABC Medical School, São Paulo, Brezilya 3Yoğun Bakım Dept. Academic Medical Center University of Amsterdam, Hollanda 4Yoğun Bakım Departmanı & Deneysel Yoğun Bakım ve Anesteziyoloji Laboratuvarı University of Insubria, Varese, İtalya 1Anesteziyoloji 5Çevre, Sağlık ve Güvenlik Departmanı University of Foggia, İtalya ve Yoğun Bakım Departmanı Saint Eloi University Hospital, Montpellier, Fransa 7Yoğun Bakım ve Anesteziyoloji Departmanı (SAR B) Hospital Universitari Germans Trias I Pujol, Barcelona, İspanya 8Anesteziyoloji Departmanı Medical University, Viyana, Avusturya 9Kardiyak-, Torasik-, Vasküler Anestezi Bölümü ile Yoğun Bakım Bölümü 10Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı AZ Sint Jan Brugge-Oostende AV, Belçika 11Anesteziyoloji Departmanı Ghent University Hospital, Belçika 12Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı Mayo Clinic, ABD 6Anesteziyoloji versiyon 2.4.2 13Anesteziyoloji Departmanı Massachusetts General Hospital, Harvard University, ABD 14Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı Saint Michael's Hospital, University of Toronto, Kanada 15Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı University Hospital, Uppsala, İsveç 16Tıbbi Bilimler Departmanı, Klinik Fizyoloji Bölümü Tel Aviv Medical Center, İsrail 17Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı University of Bonn, Almanya 18Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı Hôpitaux Universitaires de Genève, İsviçre 19Service d’Anesthésiologie University of Aachen, Almanya 20Anesteziyoloji Departmanı University of Istanbul, Türkiye 21Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Departmanı Città della Salute e della Scienza, Turin, İtalya 22Anesteziyoloji Departmanı Semmelweis Egyetem, Macaristan 23Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika University Hospital, Dresden, Almanya 24Sheffield Eğitim Hastaneleri, İngiltere Cerrahi Servisleri, Yoğun Bakım ve Anestezi (OSCCA) 25Kanıt Odaklı Sağlık Hizmeti Merkezi University of Genoa, Cenova, İtalya 26Cerrahi Bilimler ve Entegre Tanıbilim Dept. İletişim Bilgileri: Marcelo Gama de Abreu, MSc MD PhD DESA Sorumlu Araştırmacı University Hospital Dresden Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine Fetscherstr. 74 01307 Dresden Almanya E-posta: mgabreu@uniklinikum-dresden.de versiyon 2.4.2 İÇİNDEKİLER 1. KISALTMALARIN VE İLGİLİ TANIMLARIN LİSTESİ ................................................................................... 2. ÖZET .............................................................................................................................................................................. 3. GİRİŞ VE GEREKÇE .................................................................................................................................................... 3.1 Postoperatif pulmoner komplikasyonlar ............................................................................................... 3.2 Ventilatörle ilişkili akciğer hasarı .............................................................................................................. 3.3 Postoperatif pulmoner komplikasyonlar ve mekanik ventilasyon ............................................. 3.4 Obez hastalarda mekanik ventilasyon ..................................................................................................... 4. AMAÇLAR VE HİPOTEZ ........................................................................................................................................... 4.1 Amaçlar ............................................................................................................................................................... 4.2 Hipotez ................................................................................................................................................................. 5. ÇALIŞMA TASARIMI .................................................................................................................................................. 6. ÇALIŞMA POPÜLASYONU .................................................................................................................................... 6.1 Popülasyon (temel) ...................................................................................................................................... 6.2 Dahil etme kriterleri ..................................................................................................................................... 6.3 Dışlama kriterleri ................................................................................................................................... 6.4 Örneklem boyutu hesaplaması ................................................................................................................. 6.5 Ara analizler ..................................................................................................................................................... 7. YÖNTEMLER ............................................................................................................................................................ 7.1 Çalışma parametreleri/ sonlanım noktaları ........................................................................................ 7.1.1 Ana çalışma parametresi/ sonlanım noktası............................................................................... 7.1.2 İkincil çalışma parametreleri/ sonlanım noktaları ................................................................. 7.1.3 Diğer çalışma parametreleri ............................................................................................................ 7.2 Çalışma prosedürleri ................................................................................................................................... 7.2.1 Randomizasyon .................................................................................................................................... 7.2.2 Mekanik ventilasyon ve recruitment manevraları ............................................................ 7.2.3 Standart prosedürler ........................................................................................................................... 7.2.4 Toplanacak veri .............................................................................................................................. 7.2.5 Kan ve idrar örnekleri .................................................................................................................. 8. İSTATİSTİKSEL ANALİZ ...................................................................................................................................... 8.1 Tanımlayıcı istatistikler ............................................................................................................................... 8.2 Analiz .................................................................................................................................................................. 8.3 Veri Güvenliği Yönetimi Kurulu (DSMB) .............................................................................................. 9. ETİK KONULAR ..................................................................................................................................................... 9.1 Yönetmelik durumu ..................................................................................................................................... 10. YÖNETİMSEL BOYUTLAR VE YAYINLAMA ................................................................................................ 10.1 Veri ve dokümanların kullanılması ve saklanması ......................................................................... 11. REFERANSLAR ....................................................................................................................................................... 12. EKLER ........................................................................................................................................................................ 4 5 6 6 6 6 6 8 8 8 9 10 10 10 10 11 11 12 12 12 12 12 12 12 13 15 16 20 21 21 21 21 23 23 24 24 25 27 versiyon 2.4.2 1. KISALTMALARIN VE İLGİLİ TANIMLARIN LİSTESİ AE İstenmeyen Olay ALI Akut Akciğer Hasarı AR İstenmeyen Reaksiyon ARDS Akut Respiratuar Distres Sendromu BMI Vücut Kitle Endeksi CA Yetkili Makam COPD Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı (KOAH) CPAP Devamlı Pozitif Solunum Yolu Basıncı EU Avrupa Birliği ICU Yoğun Bakım Ünitesi NPPV Noninvazif Pozitif Basınç Ventilasyonu OSA Obstrüktif Uyku Apnesi PEEP Pozitif ekspirasyon sonu basıncı PPC Postoperatif Pulmoner Komplikasyon VALI Ventilatörle ilişkili akciğer hasarı V2.4.2 – 4/32 versiyon 2.4.2 2. ÖZET Gerekçe Özellikle genel anestezi altındaki cerrahiden sonra görülen postoperatif solunum yetmezliği, cerrahi hastalarında morbidite ve mortalite oranlarına katkıda bulunmaktadır. Anestezi uzmanları; özellikle obez hastalarda oksijenizasyonu arttırabilmek ve postoperatif pulmoner komplikasyonlara (PPCler) karşı koruma sağlamayabilmek umuduyla, pozitif ekspirasyon sonu basıncı (PEEP) ve recruitment manevralarına tutarsız bir şekilde başvurmaktadırlar. Yüksek seviyelerde PEEP ve recruitment manevralarının kullanıldığı bir stratejinin, söz konusu hastalarda PPC'leri gerçekten önlediği kesinlik kazanmış olmasa da, PEEP ile recruitment manevralarının yüksek seviyelerde kullanımı intraoperatif hemodinamiği bozabilmektedir. Amaçlar Orta ve yüksek düzeyde PPC riski taşıyan obez hastalarda yüksek seviyelerde PEEP'in recruitment manevraları ile birlikte kullanıldığı bir ventilasyon yönteminin daha düşük seviyede PEEP'in recruitment manevralarına başvurulmaksızın kullanıldığı bir ventilasyon yöntemiyle karşılaştırılması. Hipotezler Orta ve yüksek düzeyde PPC riski taşıyan obez hastalarda, yüksek seviyelerde PEEP'in recruitment manevraları ile birlikte kullanıldığı bir ventilasyon yöntemi; daha düşük seviyede PEEP'in recruitment manevralarına başvurulmaksızın kullanıldığı ventilasyon yöntemine kıyasla, PPC riskini önlemektedir. Çalışma tasarımı Uluslararası çok merkezli, randomize kontrollü çalışma. Çalışma popülasyonu Genel anestezi altında cerrahi müdahale yapılması planlanan; orta ve yüksek PPC riski taşıyan ve VKİ ≥ 35 kg/m2 olan obez hastalar. Ana çalışma parametreleri/ sonlanım noktaları Ana sonlanım (?) noktası, PPCli hastaların oranıdır. İkincil sonlanım noktaları arasında intraoperatif komplikasyonlar, postoperatif ventilasyon desteği (invazif olan ve/veya olmayan ventilasyon), beklenmeyen ICU yatışına ya da ICU'ya yeniden yatışa duyulan ihtiyaç, hastane yatışının söz konusu olmadığı gün sayısı ile 90 günlük sağkalım/mortalite bulunmaktadır. Katılım, kazanç ve grupla ilişkili olmaya bağlı yüklerin ve risklerin doğası ve boyutları (Çalışmaya katılım, yararlanma ve gruplandırmaya bağlı İntraoperatif dönemde, genel anestezi nedeniyle hastalar her iki stratejiden sonra da rahatsızlık hissetmeyeceklerdir. Ancak daha yüksek seviyede PEEP'in kullanıldığı grupta intravasküler hacim terapisi ve/veya vasoaktif ilaçlar kullanılarak tedavi edilebilecek sistemik hipotansiyon ortaya çıkabilmektedir. Eğer hipotez doğrulanırsa, daha yüksek seviyelerde PEEP'in kullanıldığı hasta grubu daha düşük PPC insidansından yarar görebilir. Kan örnekleri varolan bir intravenöz kateter ya da doğrudan damar ponksiyonu yolu ile; ancak her zaman rutin bakım için alınan kan örnekleri ile birlikte, alınacaktır ve ek kan örneklerinin miktarı minimal olarak düşünülebilir. V2.4.2 – 5/32 versiyon 2.4.2 3. GİRİŞ VE GEREKÇE 3.1 Postoperatif pulmoner komplikasyonlar Postoperatif pulmoner komplikasyonlar ve özellikle postoperatif solunum yetmezliği, cerrahi hastalarda morbidite ve mortalite oranlarını arttırmaktadır1,2. ≥ 26'lık ARISCAT skoru; VKİ'ne bakılmaksızın, orta ila yüksek postoperatif pulmoner komplikasyon (PPC) riski ile ilişkilendirilmektedir3. 3.2 Ventilatörle ilişkili akciğer hasarı Her ne kadar mekanik ventilasyon solunum yetmezliği hastalarında hayat kurtarıcı bir strateji olup, genel anestezi sırasında sıklıkla gerekse de, hem deneysel4-6 hem de klinik7-9 çalışmalar mekanik ventilasyonun akciğer hasarını arttırma veya söz konusu hasara yol açma (ventilatöre bağlı akciğer hasarı, VALI) potansiyelinin varolduğunu göstermiştir. Akciğer ünitelerinin tekrarlayan kollapsı ve yeniden açılması (atelektravma) ile akciğer ünitelerinde aşırı distansiyon (volutravma) VALI'ye10-12 yol açan olası mekanizmalardır. Pozitif ekspirasyon sonu basıncı (PEEP) ile atelektravma azaltılabilir iken, daha düşük tidal hacimlerin volutravmayı azalttığı düşünülmektedir. Bir meta-analiz daha düşük tidal hacimlerin kullanılmasının hastalarda hasarsız akciğerlerin bulunduğu, daha olumlu sonuçlarla ilişkili olduğunu göstermiştir13. Söz konusu çalışmaya hem genel anestezi için mekanik ventilasyonun kullanıldığı cerrahi hastaları; hem de daha uzun süre mekanik ventilasyona ihtiyaç duyan, kritik durumdaki hastalar dahil edilmiştir. Daha yakın tarihte yapılan bir meta analizde ise; hem daha düşük tidal hacimler hem de daha yüksek PEEP seviyeleri ile intraoperatif mekanik ventilasyon alan hastalarda akciğer hasarı gelişiminde, pulmoner enfeksiyonda ve atelektazide düşüş olduğu görülmüştür . 14 3.3 Postoperatif pulmoner komplikasyonlar ve mekanik ventilasyon Cerrahiye giren hastalar için mekanik ventilasyona sıklıkla ihtiyaç duyulmaktadır. Grubumuz açık abdominal cerrahiye alınan hastalara uygulanan düşük tidal hacimli ve pozitif ekspirasyon sonu basınçlı (PEEP) stratejinin postoperatif akciğer fonksiyonunda iyileşmeye15, hatta daha iyi genel sonuçlara16 yol açtığını göstermiştir. Yakın dönemde, benzer bir mekanik ventilasyon stratejisi ile < 35 kg/m2'lik vücut kitle endeksinin (VKİ) söz konusu olduğu; açık abdominal cerrahiye alınan orta ila yüksek riskli hastalarda PPC oluşumunun ve sağlık hizmeti kullanımının azaldığı görülmüştür17. Daha yakın bir tarihte yapılan çok merkezli, uluslararası, randomize kontrollü bir çalışmada ise daha yüksek PEEP ve recruitment < 40 kg/m2 VKİ olan hastalarda PPC'ye karşı koruyucu bir etki gösterememiştir18. Ancak, bu çalışmaya dahil edilen hastaların çoğu obez değildir, yani < 30 kg/m2 VKİ söz konusudur. Yani belirtilen sonuçlar obez hastalar için geçerli değildir. 3.4 Obez hastalarda mekanik ventilasyon Pelosi ve Gregoretti'ye göre19, vücut kitlesi sadece morbid obez hastalarda değil, orta derecede obez hastalarda da anestezi öncesinde ve sırasında solunum fonksiyonun önemli bir belirleyicisidir. Bozukluk kendini (a) artmış atelektazi ile birlikte azalmış akciğer hacmi ve/veya küçük solunum yollarında kapanma; (b) solunum sistemi fizyolojisinde bozukluk, akciğer ve göğüs kafesinde komplians değişiklikleri ve artmış direnç; ve (c)orta veya ağır hipoksemi olarak göstermektedir. Bu fizyolojik değişimler hiperkapni veya obstrüktif uyku apnesi sendromu olan obez hastalarda daha belirgindir. Söz konusu komplikasyonların yaşanmaması veya azaltılması adına, PEEP düzeyleri obez hastalarda, obez olmayan hastalara göre teorik olarak daha yüksek olacak şekilde ayarlanmalıdır. Ancak bu yaklaşımı destekleyecek klinik bir kanıt henüz söz konusu değildir. Aslında, Fransa'da 28 merkezde yürütülen gözlemsel bir çalışma ile; obez hastalar da dahil, genel cerrahinin söz konusu olduğu tüm hastalarda, obez hastalardaki ortalama PEEP değeri diğer hastalara göre daha yüksek olsa da, ventilasyon düşük PEEP (≤ 4 cmH2O) ile ya da PEEP olmaksızın uygulanmıştır20. PEEP'in akciğerin korunmasındaki etkileri kesinlik kazanmamış olsa da, öngörülen vücut ağırlığına (PBW) göre 6 ila 8 ml/kg aralığındaki tidal hacimlerin, hasar görmemiş akciğerler için de; VKİ’den bağımsız olarak koruyucu etki taşıdığına ilişkin önemli kanıtlar mevcuttur13,14,17. versiyon 2.4.2 4. AMAÇLAR VE HİPOTEZ 4.1 Amaçlar Önerilen randomize kontrollü çalışma ile recruitment manevralarının söz konusu olduğu yüksek PEEP seviyeleri ile recruitment manevraları olmaksızın uygulanan düşük seviyeli PEEP'in cerrahi için genel anestezi sırasında pulmoner ve ekstra-pulmoner sonuç ölçütlerine etkilerinin karşılaştırılması ile orta ila yüksek PPC riski taşıyan ve düşük tidal hacimler ile mekanik ventilasyonun uygulandığı obez hastalarda hastanede kalma sürelerinin de belirlenmesi amaçlanmaktadır. 4.2 Hipotez Hipotezimiz, orta ve yüksek düzeyde PPC riski taşıyan obez hastalarda, yüksek seviyelerde PEEP'in recruitment manevraları ile kullanıldığı bir ventilasyon stratejisi; daha düşük seviyede PEEP'in recruitment manevralarına başvurulmaksızın kullanıldığı ventilasyon stratejisine kıyasla, PPC riskini önlediğidir. V2.4.2 – 8/32 versiyon 2.4.2 5. ÇALIŞMA TASARIMI Genel anestezi altında cerrahi müdahale yapılması planlanan; orta ve yüksek PPC riski taşıyan ve VKİ ≥ 35 kg/m2 olan obez hastalar üzerinde; çok merkezli, uluslararası, randomize kontrollü çalışma. V2.4.2 – 9/32 versiyon 2.4.2 6. ÇALIŞMA POPÜLASYONU 6.1 Popülasyon (temel) 2 yıllık bir dönem boyunca, katılan hastanelerde cerrahiye alınması planlanan 35 kg/m2 VKİ'li obez hastaların ardışık olarak dahil edilmesini amaçlamaktayız. Şu an için, söz konusu çalışmaya yaklaşık 60 merkezin katılmasını beklemekteyiz. Bu merkezlerdeki cerrahi hastaları, günlük olarak taranacaktır. Taranan hastalara ilişkin demografik veriler, katılım kriterlerine uyma durumlarına bakılmaksızın kaydedilecektir (kayıtlar). Katılan merkezlere başvuran hastalar arasından 748 kişi tarafımızca rastgele seçilecektir; beklentimiz merkaz başına tüm dahil etme kriterlerine uyan en az 12 ila 13 hastanın rastgele seçilmesidir. 6.2 Dahil etme kriterleri Genel anestezi altında cerrahiye alınması planlanan hasta ARISCAT risk skoruna göre (≥ 26) ameliyattan sonra orta ila yüksek PPC riski (EK i'ye bakınız) VKİ ≥ 35 kg/m2 Beklenen ameliyat süresi ≥ 2 s 6.3 Çalışma dışı kalma kriterleri <18 yaş Geçirilmiş akciğer ameliyatları (varsa) Israrcı hemodinamik instabilite, ilaca dirençli şok (hastanın doktoru tarafından, çalışma için hemodinamik açıdan uygun görülmemesi) Ağır kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) öyküsü (noninvasif ventilasyon ve/veya evde oksijen tedavisi, KOAH'ın akut alevlenmeleri için tekrarlayan sistemik kortikosteroid tedavisi) Yakın zamanda alınan imünosupresif ilaçlar (cerrahiden önceki iki aya kadar kemoterapi veya radyasyon tedavisi alan hastalar) Ağır kardiyak hastalık (New York Heart Association tarafından belirlenen III. veya IV. sınıf, akut koroner sendrom ya da kalıcı ventriküler taşiaritmiler) Son 30 gün içinde; 30 dakikayı aşkın invazif mekanik ventilasyon (örn. ameliyat için genel anestezi) Hamilelik (anamnezler ve/veya laboratuar analizi ile dışlanır) Daha uzun süreli postoperatif mekanik ventilasyon gerektirmesi beklenen mevcut akut respiratuar distres sendromu > 40 mmHg sistolik pulmoner arter basıncı olarak tanımlanan ağır pulmoner arteryel hipertansiyon İntrakraniyal hasar veya tümör Nöromusküler hastalık (varsa) V2.4.2 – 10/32 versiyon 2.4.2 İntraoperatif pron ya da lateral dekubit pozisyonu ihtiyacı Tek akciğer ventilasyonu ihtiyacı Kalp ameliyatı Nörocerrahi Ameliyat sonrası için planlanan reintübasyon Başka bir girişimsel çalışmaya kayıtlı olmak ya da bilgilendirilmiş onamın reddi 6.4 Örneklem boyutu hesaplaması Örneklem boyutu hesaplaması, birincil hipotezimize ve ilk çalışma sonucuna dayanarak yapılmış; İspanya'da çok merkezli bir çalışma (ARISCAT) ile tek merkezli, intraoperatif daha yüksek seviyeli PEEP ve recruitment manevralarının laparoskopik bariatrik cerrahi uygulanan obez hastalarda postoperatif desatürasyon, göğüs enfeksiyonu ve bronkopazm oluşumuna olan etkisinin bildirildiği görece daha küçük çaplı bir deneme sonucu toplanan verilerle desteklenmiştir (EK i'ye bakınız)21. Bu hesaplamalara göre grup başına 356 hasta düşmektedir ve böylece; %30'luk yüksek seviyeli PEEP grubu ile %40'lık düşük seviyeli PEEP grubu arasında postoperatif pulmoner komplikasyonlar açısından var olması beklenen farkın tespit edilmesi için 0,05'lik, çift taraflı önem düzeyi ile %80'lik güç sağlanmaktadır (0,75'lik risk oranı). %5'lik deney tamamlayamama oranı da göz önünde bulundurulursa, yapılan çalışmada toplam 748 hastaya bakılacaktır (grup başına n=374). V24 – 11/32 versiyon 2.4.2 7. YÖNTEMLER 7.1 Çalışma parametreleri/ sonlanım noktaları 7.1.1 Ana çalışma parametresi/ sonlanım noktası Postoperatif pulmoner komplikasyonlar 7.1.2 İkincil çalışma parametreleri/ sonlanım noktaları İntraoperatif komplikasyonlar; örn. ventilasyon stratejisine bağlı komplikasyonlar (örneğin, > 1 dakika için SpO2 ≤ %92 olarak tanımlanan desatürasyon; recruitment manevraları sırasında > 2 dakika için < 90 mmHg'lik sistolik arteryel basınçla kendini gösteren hipotansiyon) Postoperatif ventilasyon desteği ihtiyacı (invazif olan veya olmayan ventilasyon) 30 gün içinde beklenmeyen ICU ilk girişleri, ya da yeniden girişleri (örn. ameliyat öncesi hastanın ICU'ya girişi planlanmaz, ancak daha sonra hasta ICU'ya alınır) 30 gün boyunca hastaneye yeniden yatış ihtiyacı 90. günde hastane dışında geçirilen gün sayısı 90. günde mortalite Postoperatif ekstra-pulmoner komplikasyonlar Postoperatif yara iyileşmesi 29 7.1.3 Diğer çalışma parametreleri (Pulmoner) Enflamasyon belirleyicilerinde sistemik seviyeler Akciğer hasarı belirleyicilerinde sistemik seviyeler Distal organ hasarı belirleyicilerinde sistemik seviyeler 7.2 Çalışma prosedürleri Katılan merkezlerdeki cerrahi hastaları, kriterlere uymaları halinde çalışma için uygun bulunacaklardır. Uygun hastalar taranacak; demografik verileri kaydedilecek (kayıt: yaş, cinsiyet, cerrahi türü) ve dışlama kriteri taşımayan hastalar randomize edilecektir. Toplamda, 748 hasta çalışmaya dahil edilecektir. Hasta Onamı Tüm hastalar ya da onların yasal vasileri; çalışmaya katılmadan önce yerel yönetmeliklere uygun olarak yazılı bilgilendirilmiş onam vermek durumundadırlar. 7.2.1 Randomizasyon Randomizasyon prosedürü Randomizasyon bu iş için hazırlanmış bir internet sayfası yoluyla yapılacak ve her bir merkez için dengelenecektir. Randomizasyon yapılırken gelişen pulmoner komplikasyon riskine (ARISCAT, EK i'ye bakınız) bakılmalı ve orta ila yüksek riskli alt gruplar arasında denge sağlanmalıdır. V2.4.2 – 12/32 versiyon 2.4.2 Randomizasyon kolları Permütasyona uğramış blok randomizasyon listesi ile (blok uzunluğu: 6) merkezi randomizasyon kullanılacaktır. Ameliyat öncesinde hastalar recruitment manevraları olmaksızın 4 cmH2O'lık PEEP'in kullanıldığı mekanik ventilasyon için ("düşük PEEP seviyesi") ya da recruitment manevralarının da söz konusu olduğu, 12 cmH2O'luk PEEP'in kullanıldığı mekanik ventilasyon için, 1:1 oranıyla gruplanacaktır ("yüksek PEEP seviyesi). Bir dakikadan daha uzun süre ile ≤ %92'lik SpO2 olarak tanımlanan desatürasyon meydana gelirse; kurtarma "Kurtarma Terapisi" alt başlığına göre yapılacaktır. Her iki yöntem de; Fransa'da yeni bir ulusal anket22, cerrahiye alınan obez hastalardaki en yeni randomize mekanik ventilasyon çalışmaları23-25 ve uzmanlar arasında; Respiration Subcomittee'nin Barcelona, İspanya'da Euroanaesthesia 2013'teki toplantısında ulaşılan fikir birliği sonucu seçilmiştir. Her bölgede en az iki araştırmacı bulunacaktır: araştırmacılardan biri izin verilen girişime bakarak intraoperatif veri toplarken; diğeri ise intraoperatif girişimleri dikkate almaksızın sonuçları değerlendirerek postoperatif pulmoner ve ekstra-pulmoner komplikasyonları skorlayacaktır. 7.2.2 Mekanik ventilasyon ve recruitment manevraları Mekanik ventilasyon Mekanik ventilasyon, çalışmaya katılan her bir merkezde kullanılmakta olan anestezi ventilatörleri yoluyla uygulanacaktır. Hastalara %93 veya daha yüksek oksijen satürasyonu sağlayan en düşük oksijen oranı (FiO2) (ancak en az 0.4), 1:2'lik inspiratuar ekspiratuar (I:E) oranı ve normokapni (35 ila 45 mmHg'lik end-tidal karbondiyoksit parsiyel basıncı) sağlayan dakika solunum sayısı ile (ancak en az 0,4) hacim kontrollü mekanik ventilasyon uygulanacaktır. Daha yüksek solunan oksijen oranı (fraksiyonu) kullanıp kullanmama ise, katılımcı anestezi uzmanının kararına bırakılacaktır. Tidal hacim, 7 ml/kg İdeal Vücut Ağırlığı'na (IBW) göre ayarlanacaktır. IBW, tanımlı bir formülle hesaplanmaktadır: Erkekler için 50 + 0,91 x (santimetre cinsinden boy – 152,4) ve kadınlar için 45,5 + 0,91 x (santimetre cinsinden boy – 152,4). Bu protokol boyunca tidal hacim ile; ventilatör devresindeki mevcut solunan tidal hacim kastedilmektedir. PEEP seviyesi randomizasyon grubuna göre belirlenir; örn. 4 cmH2O ile daha düşük PEEP seviyesi ve 12 cmH2O ile daha yüksek PEEP seviyesi. Recruitment manevrası Koruyucu stratejinin bir parçası olan recruitment manevrası; anestezi uygulandıktan hemen sonra, mekanik ventilasyona olan bağlantının her kesilişinden sonra, cerrahi sırasında her saat başı ile ameliyatın bitmesinden önce anestezi uzmanı tarafından belirlenen, V2.4.2 – 13/32 versiyon 2.4.2 hemodinamik açıdan stabil durumlarda uygulanacaktır. Recruitment manevrası mevcut anestezi ventilatörleri ile kolayca uygulanamaz; çünkü makinelerin hepsi için inspiratuar durdurma fonksiyonu ve uygun tesisler söz konusu değildir. Merkezlerin standardizasyonunun sağlanması açısından recruitment manevraları aşağıdaki gibi, hacim kontrollü ventilasyonla sağlanacaktır: 1. Pik inspiratuar basınç sınırı 55 cmH2O'ya ayarlanır 2. PEEP 12 cmH2O (ya da kurtarma sırasındaysa, daha yüksek) iken, tidal hacim 7 ml/kg'ye; dakika solunum sayısı ise 6 ya da daha fazla nefes/dk'ya ayarlanır. 3. İnspiratuar ve ekspiratuar oran (I:E) 1:1 olacak şekilde ayarlanır. 4. Plato basınç 40-50 cmH2O'ya ulaşana kadar, 4 ml/kg IBW'lik adımlarla tidal hacim arttırılır. 5. Anestezi ventilatorünün kaldırabildiği maksimum tidal hacme ulaşılmışsa ve tidal hacim 40 cmH2O'dan düşükse PEEP gerektiği kadar, maksimum 20 cmH2O olacak şekilde, arttırılır. 6. 40 - 50 cmH2O'luk plato basınç korunurken üç nefese izin verilir. 7. PEEP 12 cmH2O'da (kurtarma esnasında ise daha fazla) korunurken; respiratuar oran, I:E, inspiratuar duraklama ve tidal hacim recruitment öncesi değerlere ayarlanır. 8. Protokolde sapma Anestezi uzmanları; hastanın güvenliğine ilişkin endişelerin ortaya çıkması halinde veya cerrahın isteğiyle, ventilasyon prosedüründen sapabilirler. Aşağıdaki komplikasyonlardan birinin oluşması ve özel konvansiyonel terapiye cevap vermemesi halinde; PEEP anestezi uzmanının kararınca değiştirilebilir: Üç dakikadan uzun süre 90 mmHg'den düşük sistolik arteryel basınç ile sıvı ve/veya vasoaktif ilaçlara tepkisizlik Advanced Cardiac Life Support Guidelines26 tarafından önerilmiş olan tedaviye cevap vermeyen yeni aritmiler Anestezi uzmanı tarafından belirlenen tolerans sınırında dozlarda vasoaktif ilaçlara olan ihtiyaç Hct > %21 (Hb > 7 mg/dl) düzeyinin korunması adına 24 saatte >%100 kan hacmi veya 4 saatte >%50 kan hacmi (yetişkinlerde kan hacmi ortalama 70 mL/kg'dir) değişimi olarak tanımlanan, büyük transfüzyonlara duyulan ihtiyaç Yaşamı tehdit eden cerrahi komplikasyon Kurtarma terapisi (daha düşük PEEP düzeyi ile) Daha düşük PEEP düzeyi grubundaki bir hastada oksihemoglobin desatürasyonu (SpO2 ≤ %92) görülmesi durumunda; solunum yolu problemleri, oto-PEEP, hemodinamik bozukluklar, ve ventilatörün bozulması durumlarının dışlanmasından sonra kurtarma stratejisi, aşağıdaki tabloda verilmiştir: V2.4.2 – 14/32 versiyon 2.4.2 Adım FIO2 PEEP 1 0.5 4 cmH2O 2 0.6 4 cmH2O 3 0.7 4 cmH2O 4 0.8 4 cmH2O 5 0.9 4 cmH2O 6 1.0 4 cmH2O 7 1.0 5 cmH2O 8 1.0 6 cmH2O 9 1.0 7 cmH2O (+RM) (+RM), zorunlu olmayan rekrutman manevrası Kurtarma terapisi (daha yüksek PEEP düzeyi ile) Daha yüksek PEEP grubundaki bir hastada desatürasyon (SpO2 ≤ %92) görülmesi halinde; olası bir neden olarak hemodinamik bozukluğun dışlanması önemlidir. Ayrıca, solunum yolu problemleri, oto-PEEP ve vantilatörün bozulması da muhtemel nedenler olarak elimine edilmiş olmalıdır.. Söz konusu faktörler elendikten sonra kurtarma stratejisi, aşağıdaki tabloda verilmiştir: Adım* FIO2 PEEP 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0.4 0.4 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.0 14 cmH2O (+RM) 16 cmH2O (+RM) 18 cmH2O (+RM) 18 cmH2O 18 cmH2O 18 cmH2O 18 cmH2O 18 cmH2O 18 cmH2O 20 cmH2O (+RM) (+RM), zorunlu olmayan recruitment manevrası *Adımlardan herhangi birinde: SpO2; diğer açılardan hemodinamiği stabil bir hastada daha da kötüye giderse PEEP'in 10 ve sonrasında 8 cmH2O'ya çekilmesi düşünülmelidir 7.2.3 Standart prosedürler Cerrahinin başlaması; açık cerrahi için insizyonun açıldığı ya da laparoskopik cerrahi için trokarın yerleştirildiği an olarak tanımlanacaktır. Ameliyatın sonu ise cerrahi yaranın kapatıldığı andır. Her merkezin özel uzmanlık alanına ve klinik rutinine göre; rutin genel anestezi, post-operatif ağrı yönetimi, fizyoterapötik prosedürler ve sıvı yönetimi intra-operatif ve/veya post- V2.4.2 – 15/32 versiyon 2.4.2 operatif dönemde uygulanacaktır. Ancak araştırmacılar aşağıdakileri önermektedir: İnhalasyonel izofluran, desfluran ya da sevofluran, intravenöz propofol, remifentanil ya da sufentanil ile, sisatrakuryum, atrakuryum, vekuronyum ya da rokuronyum (gerektiği kadar) kullanılması Nöromüsküler fonksiyonların monitorüzasyonu kılavuzluğunda (örneğin, dörtlü zincir); kas gevşemesi için prostigmin veya neostigmin ile atropin veta glikopirrolatın dengelenmiş bir solüsyonunun kullanılması 3'ün altında VAS ağrı skorunun tutturulması için postoperatif ağrı yönetimine başvurulması. İndikasyonuna göre bölgesel veya nöroaksiyal analjezi kullanılmalıdır. Postoperatif dönemde; erken mobilizasyon, güdüleyici spirometri varken veya olmaksızın yapılan derin nefes alıştırmaları ile öksürük uyarılması şeklinde fizyoterapiye başvurulması Sıvıların gereğinden az veya fazla olmamasının sağlanması (anestezi uzmanının kararına göre) İndikasyon konması halinde, arteryel kan basıncının invazif yolla ölçülmesi İndikasyon konması halinde, uygun profilaktik antibiyotiklerin kullanılması Rutin intra-operatif izleme; invazif olmayan kan basıncı ölçümlerini, nabız oksimetrisini, endtidal karbon diyoksit fraksiyonunu ve elektrokardiyografiyi içermelidir. Her hastaya; çalışma dönemi boyunca sıvı resüsitasyonunun yeterince sağlanması için en az bir periferal venöz yol uygulanmalıdır. Yerel pratiklere ve/veya kılavuzlara bağlı olarak nazogastrik tüpler, mesane kateterleri ve/veya diğer intravenöz kateterler ile başka invazif görüntüleme yöntemleri kullanılabilir. Diğer prosedürler için ise, Güvenli Cerrahi Kontrol Listesi izlenmelidir (www.who.int/patientsafety/safesurgery/en/index.htm). 7.2.4 Toplanacak veri Preoperatif değişkenler Preoperatif değişkenler anestezi öncesi vizitte, ya da genel anestezinin verilmesinden hemen önce toplanacaktır: Cinsiyet ve yaş; erkek + yaş Boy ve kilo; kg + cm American Society of Anaesthesiologists'e (ASA) skalasına göre fiziksel durum Kardiyak durum: New York Heart Associarion'a (NYHA) göre kalp yetmezliği; Canadian Cardiovascular Society Classification'a (CCS) göre koroner kalp hastalığı, atriyal flatter/fibrilasyon Bilinen obstruktif uyku apnesi (OSA) olmayan hastalarda STOP-Bang skoru V2.4.2 – 16/32 versiyon 2.4.2 Bilinen OSA'sı olan hastalarda apne-hipopne endeksi (AHI) İnhalasyon terapisi ve/veya steroidlerin söz konusu olduğu KOAH; varsa: belirtiniz Son aydaki solunum yolu enfeksiyonları; varsa, üst veya alt solunum yolu enfeksiyonu olduğunu belirtiniz Sigara kullanma alışkanlığı; yoksa, geçmişteki (en az üç ay öncesindeki) ya da mevcut alışkanlık Aktif kanser geçmişi; eğer varsa kanserin türü, sınıflandırılması + tedavisini belirtiniz Diabetes mellitus öyküsü; eğer varsa: besidüzensel tedavi, oral medikasyon veya insülin terapisi Hipertansiyon öyküsü Gastroesofagal reflü hastalığı öyküsü Mobilitenin değerlendirilmesi için Kümülatif Ambulasyon Skoru (CAS)27; Ek ii'ye bakınız Son 2 haftadaki alkol durumu; günde 0-2 içki veya günde > 2 içki Son 3 aydaki antibiyotik kullanımı; eğer varsa, endikasyon + ilacı belirtiniz Statin kullanımı; eğer varsa, türü ve dozu belirtiniz Aspirin kullanımı; eğer varsa, dozu belirtiniz Oral anti-diyabetik kullanımı; eğer varsa türü ve dozu belirtiniz İnvazif olmayan solunum desteği kullanımı; eğer varsa, CPAP ya da NPPV olduğunu, süresini ve şiddetini belirtiniz Ameliyat önceliği; seçime bağlı, zorunlu, acil Cerrahi prosedür; visseral (bilier, gastrik, pankreatik, karaciğer kolonik, rektal, diğer - belirtiniz), torasik (tek akciğer ventilasyonu gerektirmeyen - belirtiniz), vasküler (belirtiniz), ortopedik (kalça, diz, diğer - belirtiniz), ürolojik (mesane, böbrek, prostat, diğer - belirtiniz); ya da diğer Transfüzyon; paketli kırmızı kan hücreleri, taze dondurulmuş plazma, 24 saat içinde dondurulmuş plazma (FP24), fibrinojen, kriyopresipitat ile bunu izleyen altı saatte PPSB ve plateletler; eğer varsa, hastaya verilen ünite/miktarın türünü ve sayısını belirtiniz Mevcut organ fonksiyonu değerlendirmesi V2.4.2 – Dakika solunum sayısı SpO2 (oda havasında, şezlong pozisyonunda 10 dakika); % Yatak başı spirometrisi (FVC, FEV1) - zorunlu değildir Görsel Analog Skala (10 cm): dispne, torasik ve abdominal dinlenme ve yüzey ağrısının değerlendirilmesi Solunum yolu sekresyon skoru: hastayı öksürterek balgam varlığını ve kıvamını subjektif olarak değerlendiriniz; varsa, pürülan olup olmadığını belirtiniz Göğüs röntgeni - zorunlu değil Noninvasif ortalama arteryel basınç; mmHg Kalp atım hızı; BPM 17/32 versiyon 2.4.2 Vücut sıcaklığı; oC BUN, Kreatinin, AST, ALT, Bilirubin, Hb, Platelet, PT, PTT, WBC sayıları İndüksiyon değişkenleri Anestezi indüksiyonu sırasında hastanın pozisyonu ile CPAP ve NPPV kullanımı belgelenecektir. İntra-operatif değişkenler İntra-operatif dönemde, aşağıdaki değişkenler kaydedilecektir (değişkenler indüksiyon sonrasında, her saat başı, recruitment manevralarından hemen önce ve hemen sonra ölçülecektir): Anestezi prosedüründe geçen; trakeal intübasyondan ekstübasyona kadar ya da ameliyathaneden çıkışa kadar olan süre; dakika Cerrahi prosedürde; ilk insizyon ve insizyonun kapatılışı arasında geçen süre; dakika Operasyon sınıflandırılması; Berard ve Gandon'a28 göre temiz, temiz-kontamine, kontamine veya kirli Cerrahi yaklaşım: laparoskopik cerrahi (intraabdominal basıncı belirtiniz); yardımlı laparoskopik (intraabdominal basıncı belirtiniz), açık, laparoskopikten açığa çevrilen Ameliyat sırasında hastanın pozisyonu: yatay, Trendelenburg, ters Trendelenburg, litotomi, oturur pozisyon Anestetiklerin türü ve toplam dozu: inhalasyonel, intravenöz ya da dengeli + doz Nöraksiyal anestezi; eğer varsa epidural, pleksus ya da periferal olduğunu belirtiniz Antibiyotik profilaksi; eğer varsa, düzeni belirtiniz Pik ve plato basınçlar; cmH2O PEEP; cmH2O Tidal hacim Ventilatör ayarları, saatlik: Solunum sayısı İnspirasyonun ekspirasyona oranı Solunan oksijen fraksiyonu; % Periferal oksijen satürasyonu; % CO2 son tidal fraksiyonları; mmHg Noninvasif sistolik, diyastolik ve ortalama arteryel basınç; mmHg Vasoaktif ilaçlar; eğer varsa, türü ve dozu belirtiniz Kalp atım hızı Ameliyat sonundaki sıcaklık; 0C V2.4.2 – 18/32 versiyon 2.4.2 Sıvı gereksinimleri (kristaloidler, yapay kolloidler ile albumin; türünü ve miktarını belirtiniz) Transfüzyon; erirosit suspansiyonu, taze dondurulmuş plazma, 24 saat içinde dondurulmuş plazma (FP24), fibrinojen, kriyopresipitat ile bunu izleyen altı saatte PPSB ve plateletler; eğer varsa, hastaya verilen ünite/miktarın türünü ve sayısını belirtiniz Ameliyatın boyunca kan kaybı; ml Ameliyat boyunca idrar çıkışı; ml Protokole bağlılık; protokolde yaşanan tüm sapmaları belirtiniz: Sıvılara ve/veya vasoaktif ilaçlara cevap vermeyen hipotansiyon (BPsys < 90 mmHg) Girişime cevap vermeyen yeni aritmiler (ACLS-Yönergeleri'ne göre) Anestezi uzmanı tarafından belirlenen tolerans sınırında dozlarda vasoaktif ilaçlara olan ihtiyaç Büyük transfüzyonlara [Hct > %21 (Hb > 7 mg/dl) düzeyinin korunması adına 4 saatte >%50 kan hacmi değişimi] duyulan ihtiyaç Yaşamı tehdit eden cerrahi komplikasyon (kanama, tansiyon, pnömotoraks, intrakraniyal hasar da dahil; hemodinamik ve respiratuar sistem ile beyinde hasar) Diğer nedenler, belirtiniz Muhtemelen recruitment manevralarına bağlı intraoperatif komplikasyonlar: Yeni hipotansiyon (RM'den önce, BPsys < 90 iken, BPsys < 90mmHg veya BPsys düşüşü > 10mmHg) Yeni bradikardi (RM'den önce HR < 50 iken, HR <50bpm veya HR düşüşü > %20) Yeni hipoksemi (RM'den önce SpO2 < %92 iken, SpO2 ≤ 92% veya SpO2 düşüşü > %5) Diğer durumlar, belirtiniz: Post-operatif değişkenler Hastalar, ameliyattan sonraki birinci ve beşinci gün ile son gün, hastaneden çıkışlarından önce değerlendirilecektir. Klinik veri ile pulmoner ve ekstrapulmoner postoperatif komplikasyonların varlığı puanlanarak, tüm komplikasyonların oluşum tarihi belgelenecektir (tanımlar için EK iii'e bakınız). Söz konusu dokümentasyonda, EK iv'deki zaman çizelgesine uyulacaktır. Ameliyattan hemen sonra non-invazif veya invazif mekanik vantilasyonun, ameliyathane dışında da devam ettirilmesi; eğer söz konusuysa endikasyonu ve süreyi, saat cinsinden belirtiniz. Non-invazif CPAP veya NPPV'ye duyulan yeni gereksinimler; eğer varsa endikasyon, süre ve yoğunluğunu belirtiniz İnvazif mekanik vantilasyona duyulan yeni gereksinimler; eğer varsa endikasyon, süre ve yoğunluğunu belirtiniz Doğrudan post-operatif olan ICU kalışı; eğer varsa nedenini belirtiniz V2.4.2 – 19/32 versiyon 2.4.2 Post-operatif dönemde, herhangi bir zamanda ICU'ya yapılan yeni giriş ya da tekrar giriş; eğer varsa, nedenini belirtiniz Postoperatif bulantı ve kusma (PONV) Fizyoterapi ve nefes alıştırmaları Mobilitenin değerlendirilmesi için CAS27; Ek ii'ye bakınız Yara iyileşmesi; yaranın eksik iyileşmesi, hasarlı dokudaki mekanik bütünlüğün zamanında ve tahmin edilebilen iyileşmesinin sekteye uğraması olarak tanımlanabilir29 Cerrahi yarada enfeksiyon; eğer varsa, yerini belirtiniz (yüzeysel veya derin; apse, ampiyem veya flegmon 30) Bağırsak fonksiyonunun eski haline dönmesi Anti-aritmik ve vasoaktif ilaçlara duyulan herhangi bir ihtiyaç; eğer varsa belirtiniz Post-operatif sıvı gereksinimleri (kristalloidler, yapay kolloidler veya albumin; türünü ve son değerlendirmeden itibaren miktarını belirtiniz) Eritrosit suspansiyonları, taze dondurulmuş plazma, 24 saat içinde dondurulmuş plazma (FP24), fibrinojen, kriyopresipitat ile bunu izleyen altı saatte PPSB ve plateletlerin post-operatif transfüzyonu; eğer varsa, son değerlendirmeden itibaren verilen ünitenin türünü ve miktarını belirtiniz Oda havasında solunum sayısı ve periferik oksijen satürasyonu, (10 dakika oda havası ile ve şezlong pozisyonunda) Solunum yolu sekresyonunun varlığı veya yokluğu (hastayı öksürterek balgam varlığını ve kıvamını subjektif olarak değerlendiriniz, varsa, pürülan olup olmadığına bakınız) Noninvasif ortalama arteryel basınç Kalp atım hızı (bpm) Timpanik sıcaklık; oC Dispne, torasik ve abdominal dinlenme ve yüzey ağrısı için VAS değerlendirilmesi Göğüs röntgeni - zorunlu değil Yatak başı spirometrisi (FVC, FEV1) - zorunlu değildir BUN, Kreatinin, AST, ALT, Bilirubin, Hb, Platelet, PT, PTT, alyuvar sayıları Hastaneden taburcu olma tarihi 7.2.5 Kan ve idrar örnekleri Ameliyattan önce, sonra ve ameliyatı izleyen 5. günde kan örnekleri (sitrat, heparin ve EDTA'da 2 x 5 ml) ile idrar örnekleri alınarak aşağıdakilerin ölçülmesi için, -80oC'de saklanacaktır: İnflamatuar mediyatörler (sitokinler, kemokinler, diğer inflamatuar proteinler) Akciğer hasarı belirleyicileri (anjiyopoitein-2, A ve D surfaktan proteinleri) organ hasarına dair özel belirleyiciler (örn. sistatin C, NGAL) V2.4.2 – Distal 20/32 versiyon 2.4.2 8. İSTATİSTİKSEL ANALİZ 8.1 Tanımlayıcı istatistikler Hastaların özellikleri karşılaştırılacak ve uygun istatistiklerle tanımlanacaktır. 8.2 Analiz Primer hedef, cerrahi sonrası ilk beş günde gelişen postoperatif pulmoner komplikasyonların birleşimidir. Bu komplikasyonlar aspirasyon pnömonisini, bronkospazmı, hafif solunum yetmezliğini, orta dereceli solunum yetmezliğini, ciddi solunum yetmezliğini, akut respiratuar distres sendromunu (ARDS), pulmoner enfeksiyonu, atelektaziyi, kardiyak yetmezlik sonucu gelişen pulmoner ödemi, pleural efüzyonu, pnömotoraksı ve yeni pulmoner infiltrasyonları (tanım için bakınız Ek iii) kapsar. Yukarıda bahsedilen komplikasyonlardan en az birini geliştiren hastanın primer hedefi sağladığı düşünülür. Postoperatif pulmoner komplikasyon primer etkinlik analiz oranları için iki girişim yapılan grup karşılaştırılacak ve odds oranları, rölatif riskler ile eşlik eden % 95 güvenlik seviye aralıkları lojistik regresyon analizleri kullanılarak hesaplanacaktır. Kalan parametreler bakımından: Normal dağılımlı değişkenler ortalama ve standart sapmalarına göre belirtilecek; normal dağılımlı olmayan değişkenler ise medyan ve çeyrekler arası aralıklarına göre belirtilecektir. Kategorik değişkenler n (%) ile gösterilecektir. Devamlı normal dağılımlı değişken gruplarının test edilmesi için Student'ın t-testi kullanılacaktır. Ancak, eğer devamlı veri normal olarak dağılmamışsa, Mann-Whitney U testi kullanılacaktır. Kategorik değişkenler Chi-square testi, Fisher'ın kesin testleri veya, uygun olması halinde, görece riskler ile karşılaştırılacaktır. Zamana bağlı veri ise hastaların bazal özelliklerindeki muhtemel dengesizlikler için ayarlanmış oransal tehlike modeli kullanılarak analiz edilecektir. Veri analizleri ilk aktarılan istatistik analiz planını takip edecek ve veri toplanması tamamlanmadan sonlandırılacaktır. Tanımlanması gerekirse, sadece primer hedefin analizi doğrulayıcıdır, diğer tüm analizler araştırma niteliğindedir. Analizlerin stratejisi tedaviye niyet etme prensibine dayanır. Analizler deneyimli, kör bir istatistikçi tarafından değerlendirilecektir. İstatistiksel önem, 0,05'lik p-değeri için söz konusudur. Uygun olması halinde, istatistiksel belirsizlik güven seviyelerinin %95'i ile görülecektir. Analizler SPSS ile gerçekleştirilecektir. 8.3 Veri Güvenliği Yönetim Kurulu (DSMB) DSMB; birinin kurul başkanı olduğu dört kişiden oluşacaktır. DSMB'nin ilk toplantısı, ilk 100 hastadan sonra olacaktır. DSMB daha sonra her altı ayda bir, video konferanslara katılacaktır. Tüm istenmeyen durumlar inceleme için DSMB'ye bildirilecektir. Tüm ciddi durumlar; bu durumların düzenleyen merkez tarafından görülmesini takiben 24 saat içinde, kurula bildirilecektir. Ciddi olmayan durumlar ise, düzenleyen merkezin görmesini takiben bir hafta içinde bildirilecektir (EK v) Çalışmayla ilişkili olan ya da olmayan, beklenmeyen tüm istenmeyen durumlar DSMB'ye bildirilecektir. Söz konusu istenmeyen durumlar, kontrol ve tedavi grubunda beklenmedik ölüm, kasıtsız ekstübasyon, recruitment manevrası ya da PEEP ayarları sırasında hemodinamik bozukluğun oluşması, ventilatör ayarında değişiklik yapılırken ani hipoksemi, hiperkarbi ya da pnömotoraksı kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir (EK v) DSMB denemenin genel durumunu izleyecektir: toplamda ve merkez başına çalışmaya katılan hasta sayısı, genelde ve her bir merkezde protokole olan bağlılık ve ara analiz sonuçları. DSMB'de aşağıdaki kişilerden biri bulunabilir: Prof. J. Wiener-Kronish, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, ABD Prof. J. Hunter, University of Liverpool, Liverpool, İngiltere Prof. J. L. Vincent, University Erasme, Brüksel, Belçika Prof. D. Sessler, Outcomes Research/ P77 Cleveland Clinic 9500 Euclid Avenue Cleveland, OH, ABD V2.4.2 – 21/32 versiyon 2.4.2 V2.4.2 – 22/32 versiyon 2.4.2 9. ETİK HUSUSLAR 9.1 Yönetmelik durumu Söz konusu çalışma Helsinki Bildirgesi'nin esaslarına uygun biçimde yürütülecektir. V2.4.2 – 23/32 versiyon 2.4.2 10. YÖNETİMSEL BAKIŞ VE YAYINLAMA 10.1 Veri ve dokümanların kullanılması ve saklanması Katılan tüm hastalara, rastgele olarak hasta tanımlama kodu verilecektir. Kod kayıtları dijital olarak çift şifreyle şifrelenerek tutulurken, kayıtların sert kopyası kilit altında korunacaktır. Tüm veriler çalışma süresince ve sonrasında, yerel kanun gereğince veya gelecekteki yayımlar için, saklanacaktır. Kişisel verinin her türlü kullanımı yerel kanun uyarınca gerçekleşecektir. V2.4.2 – 24/32 versiyon 2.4.2 11. REFERANSLAR 1. Arozullah AM, Daley J, Henderson WG, Khuri SF: Multifactorial risk index for predicting postoperative respiratory failure in men after major noncardiac surgery. The National Veterans Administration Surgical Quality Improvement Program. Ann Surg 2000; 232: 242-53 2. Smetana GW, Lawrence VA, Cornell JE: Preoperative pulmonary risk stratification for noncardiothoracic surgery: systematic review for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2006; 144: 581-95 3. Canet J, Gallart L, Gomar C, Paluzie G, Valles J, Castillo J, Sabate S, Mazo V, Briones Z, Sanchis J: Prediction of postoperative pulmonary complications in a populationbased surgical cohort. Anesthesiology 2010; 113: 1338-50 4. Tremblay LN, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS: Injurious ventilatory strategies increases cytokines and c-fos expression in an isolated rat lung. J Clin Invest 1997; 99: 944952 5. Dreyfuss D, Saumon G: Ventilator-induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 294-323 6. Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Keshavjee S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Injurious mechanical ventilation and end-organ epithelial cell apoptosis and organ dysfunction in an experimental model of acute respiratory distress syndrome. JAMA 2003; 289: 2104-2112 7. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella C: Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 54-61 8. Terragni PP, Rosboch G, Tealdi A, Corno A, Menaldo E, Davini O, Gandini G, Herrmann P, Mascia L, Quintel M, Slutsky AS, Gattinoni L: Tidal hyperinflation during low tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 160-166 9. Terragni PP, Del Sorbo L, Mascia L, Urbino R, Martin EL, Birocco A, Faggiano C, Quintel M, Gattinoni L, Ranieri VM: Tidal volume lower than 6 ml/kg enhances lung protection: role of extracorporeal carbon dioxide removal. Anesthesiology 2009; 111: 826835 10. dos Santos CC, Slutsky AS: Invited review: mechanisms of ventilator-induced lung injury: a perspective. J Appl Physiol 2000; 89: 1645-1655 11. dos Santos CC, Slutsky A: The contribution of biophysical lung injury to the development of biotrauma. Annu Rev Physiol 2006; 68: 585-618 12. Duggan M, Kavanagh BP: Pulmonary atelectasis: a pathogenic perioperative entity. Anesthesiology 2005; 102: 838-54 13. Serpa Neto A, Cardoso SO, Manetta JA, Pereira VG, Esposito DC, Pasqualucci Mde O, Damasceno MC, Schultz MJ: Association between use of lung-protective ventilation with lower tidal volumes and clinical outcomes among patients without acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1651-9 14. Hemmes SN, Neto AS, Schultz MJ: Intraoperative ventilatory strategies to prevent postoperative pulmonary complications: a meta-analysis. Curr Opin Anaesthesiol 2013; 26: 126-33 15. Severgnini P, Selmo G, Lanza C, Chiesa A, Frigerio A, Bacuzzi A, Dionigi G, Novario R, Gregoretti C, de Abreu MG, Schultz MJ, Jaber S, Futier E, Chiaranda M, Pelosi P: Protective Mechanical Ventilation during General Anesthesia for Open Abdominal Surgery Improves Postoperative Pulmonary Function. Anesthesiology 2013: 1307-1321 V2.4.2 – 25/32 versiyon 2.4.2 16. Hemmes SN, Serpa Neto A, Schultz MJ: Intraoperative ventilatory strategies to prevent postoperative pulmonary complications: a meta-analysis. Curr Opin Anaesthesiol 2013; 26: 126-33 17. Futier E, Constantin JM, Paugam-Burtz C, Pascal J, Eurin M, Neuschwander A, Marret E, Beaussier M, Gutton C, Lefrant JY, Allaouchiche B, Verzilli D, Leone M, De Jong A, Bazin JE, Pereira B, Jaber S, Group IS: A trial of intraoperative low-tidal-volume ventilation in abdominal surgery. N Engl J Med 2013; 369: 428-37 18. Hemmes SN, Severgnini P, Jaber S, Canet J, Wrigge H, Hiesmayr M, Tschernko EM, Hollmann MW, Binnekade JM, Hedenstierna G, Putensen C, de Abreu MG, Pelosi P, Schultz MJ: Rationale and study design of PROVHILO - a worldwide multicenter randomized controlled trial on protective ventilation during general anesthesia for open abdominal surgery. Trials 2011; 12: 111 19. Pelosi P, Gregoretti C: Perioperative management of obese patients. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2010; 24: 211-25 20. Jaber S, Coisel Y, Marret E, Malinovsky JM, Bouaziz H: Ventilatory management during general anesthesia: A multicenter observational study, Annual Meeting of the American Society of Anesthesiologists, 2006 21. Talab HF, Zabani IA, Abdelrahman HS, Bukhari WL, Mamoun I, Ashour MA, Sadeq BB, El Sayed SI: Intraoperative ventilatory strategies for prevention of pulmonary atelectasis in obese patients undergoing laparoscopic bariatric surgery. Anesth Analg 2009; 109: 1511-6 22. Jaber S, Tassaux D, Sebbane M, Pouzeratte Y, Battisti A, Capdevila X, Eledjam JJ, Jolliet P: Performance characteristics of five new anesthesia ventilators and four intensive care ventilators in pressure-support mode: a comparative bench study. Anesthesiology 2006; 105: 944-52 23. Schumann R: Anaesthesia for bariatric surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2011; 25: 83-93 24. Bein B, Scholz J: Anaesthesia for adults undergoing non-bariatric surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2011; 25: 37-51 25. Aldenkortt M, Lysakowski C, Elia N, Brochard L, Tramer MR: Ventilation strategies in obese patients undergoing surgery: a quantitative systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2012; 109: 493-502 26. Morrison LJ, Deakin CD, Morley PT, Callaway CW, Kerber RE, Kronick SL, Lavonas EJ, Link MS, Neumar RW, Otto CW, Parr M, Shuster M, Sunde K, Peberdy MA, Tang W, Hoek TL, Bottiger BW, Drajer S, Lim SH, Nolan JP, Advanced Life Support Chapter C: Part 8: Advanced life support: 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Circulation 2010; 122: S345-421 27. Kristensen MT, Jakobsen TL, Nielsen JW, Jorgensen LM, Nienhuis RJ, Jonsson LR: Cumulated Ambulation Score to evaluate mobility is feasible in geriatric patients and in patients with hip fracture. Dan Med J 2012; 59: A4464 28. Berard F, Gandon J: Postoperative Wound Infections: The Influence of Ultraviolet Irradiation of the Operating Room and of Various Other Factors. Ann Surg 1964; 160: 1-192 29. Franz MG, Steed DL, Robson MC: Optimizing healing of the acute wound by minimizing complications. Curr Probl Surg 2007; 44: 691-763 30. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR: Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, 1999. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control 1999; 27: 97-132 V2.4.2 – 26/32 versiyon 2.4.2 12. EKLER EK i. Tablo 6. Lojistik Regresyon Modeli için Seçilen Değişkenlerde PPC Riski Yaş ≤ 50 51 – 80 > 80 Preoperatif SpO2, % ≥ 96 91 – 95 ≤ 90 Son aydaki solunum enfeksiyonu Preoperatif anemi (≤ 10 g/dL.) Cerrahi kesikler Periferal Üst abdominal İntratorasik Ameliyat süresi, s ≤2 > 2 ila 3 >3 β Katsayıları Risk Skor§ 1 1,4 (0,6 - 3,3) 5,1 (1,9 - 13,3) 0,331 1,619 3 16 1 2,2 (1,2 - 4,2) 10,7 (4,1 - 28,1) 0,802 2,375 8 24 5,5 (2,6 - 11,5) 1,698 17 4,4 (2,4 – 8,01) 3,0 (1,4 - 6,5) 1,105 11 1 6,9 (4,0 – 11,9) 16,9 (8,4 - 34,1) 1 4,4 (2,3 - 8,5) 11,4 (4,9 - 26,0) 1,48 2,431 15 24 1 6,1 (3,2 – 11,3) 11,2 (6,3 – 20,1) 1 4,9 (2,4 - 10,1) 9,7 (4,7 - 19,9) 1,593 2,268 16 23 Bivariyat Analizi Multivariyat Analiz OR (%95 CI) OR (%95 CI) n = 1627 N = 1624 1 3,1 (1,5 – 6,7) 8,8 (3,8 – 20,3) 1 3,1 (1,8 - 5,3) 15,2 (7,2 – 32,5) 6,1 (3,4- 11,1) Acil durum prosedürü 2,1 (1,2 - 3,7) 2,2 (1,04 - 4,5) 0,768 8 Kısaltmalar: CI, güvenlik aralığı; OR, tahmini risk oranı; SpO2, nabızla oksihemoglobin satürasyonu Cerrahiyi izleyen postoperatif pulmoner komplikasyonlarda yüksek ila orta risk: ARISCAT risk skoru ≥ 26 V2.4.2 – 27/32 versiyon 2.4.2 EK ii. Kümülatif Ambulasyon Skoru (CAS) Hasta, aşağıdaki fonksiyonlara göre değerlendirilir: . Yatıştan oturuşa, oturuştan yatışa geçiş . Oturuştan kalkışa, kalkıştan oturuşa geçiş (koltuktan) . Yürüme (uygun yürüme yardımıyla) Her fonksiyon aşağıdaki gibi puanlanır: . Fonksiyonu kendi başına yapabilir - 2 . Yalnızca bir ya da iki kişinin yardımıyla fonksiyonu yapabilir - 1 . Fonksiyonu, iki kişinin yardımına rağmen yapamaz - 0 CAS; belirli bir gün için alınan değerlerin toplamı olarak hesaplanır. V2.4.2 – 28/32 versiyon 2.4.2 EK iii. Pulmoner post-operatif komplikasyonların TANIMLARI Aspirasyon pnömonisi: Kusturulmuş gastrik içeriğin inhalasyonundan sonraki solunum yetmezliği olarak tanımlanır Bronkopazm: Yeni tespit edilmiş ve bronkodilatörlerle tedavi edilen ekspiratuar hırıltı olarak tanımlanır Hafif solunum yetmezliği: Solunum sırasında en az 10 dakika, oda havasında PaO2 < 60 mmHg veya SpO2 < %90 iken, oksijen desteğine cevap verilmesi (hipoventilasyon dışında) Orta solunum yetmezliği: Oksijen desteğine rağmen PaO2 < 60 mmHg veya SpO2 < %90 (hipovantilasyon dışında) Ağır solunum yetmezliği: Non-invazif veya invazif mekanik vantilasyon ihtiyacı (hipoventilasyon dışında) ARDS: Berlin tanımına göre hafif, orta ve ağır: Pulmoner enfeksiyon: Şu unsurlardan en az ikisi ile yeni veya ilerleten radyografik sızıntı olarak tanımlanır:antibiyotik tedavisi, timpanik sıcaklık > 38ªC, lökositoz veya lökopeni (WBC sayısı < 4.000 hücre/mm3 veya > 12.000 hücre/mm3) ve/veya pürülan salgılar Atelektazi: Mediastinum, hilum veya hemidiyaframda, etkilenen alana doğru kayma ve teğet nonatelaktik akciğerde dengeler nitelikte, aşırı şişmeler ile akciğer opasifikasyonuyla kendini gösterir Kardiyopulmoner ödem: Göğüs röntgeninde vasküler belirleyiciler ve difüze alveolar interstitial sızıntılarda artış görülmekte iken; dispne, ödem, raller ve jugüler venöz dolgunluk gibi tıkanmaya yönelik klinik belirtiler olarak tanımlanır Plöral efüzyon: Kostofrenik açının düzleşmesi, ipsilateral hemidiyaframın dik pozisyondaki keskin hatlarının kaybolması, yakın anatomik yapılarda yer değiştirme veya (yatay pozisyonda) korunan vasküler gölgelerle bir hemitoraksta bulanık opaklık gösteren göğüs röntgeni Pnömotoraks: Visseral plörayı çevreleten vasküler yatak olmaksızın, plöral boşlukta hava olarak tanımlanır Yeni pulmoner sızıntılar: Diğer klinik belirtiler olmaksızın, yeni monolateral veya bilateral sızıntıları gösteren göğüs röntgeni V2.4.2 – 29/32 versiyon 2.4.2 Ekstra-pulmoner post-operatif komplikasyonların TANIMLARI Sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS): Bu bulgulardan iki veya daha fazlasının varlığı: Vücut sıcaklığı < 36 0C veya > 380C – Kalp atım hızı > dakikada 90 atım - Respiratuar oran > dakikada 20 veya, kan gazında, PaCO2 < 32 mmKg (4,3 kPa) - WBC sayısı < 4.000 hücre/mm3 veya > 12.000 hücre/mm3 veya > %10 bant formu Sepsis: Doğrulanmış enfeksiyöz sürece tepki olarak SIRS; enfeksiyon şüpheli ya da doğrulanmış (kültür, leke, veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)); veya enfeksiyon için klinik sendrom patognomoniği olabilir. Enfeksiyona ilişkin özel kanıtlar arasında normalde steril sıvılarda WBC (idrar veya serebrospinal sıvı (CSF) gibi), delinmiş visseraya ilişkin kanıt (abdominal röntgende veta CT taramasında, boştaki hava, akut peritonit belirtileri), pnömoni ile tutarlı anormal göğüs röntgeni (CXR) (fokal opasifikasyonlu), ya da peteşi, purpura veya purpura fulminans sayılabilir Ağır sepsis: Organ disfonksiyonlu, hipoperfüzyonlu ya da hipotansiyonlu sepsis Septik şok: Yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen refrakter arteryal hipotansiyon veya hipoperfüzyon anormallikleri ile sepsis; sistemik hipoperfüzyon belirtileri ya son-organ bozukluğu, ya da serum laktatın 4 mmol/dL olması şeklinde görülebilir. Diğer belirtiler arasında oligüri ve değişmiş akli durum sayılabilir. Agresif sıvı resüsitasyonundan sonra genellikle 6 litreden veya 40 ml/kg kristaloidden fazla olacak şekilde sepsis ve hipotansiyon söz konusuysa, hasta septik şok geçirmektedir. Ekstra-pulmoner enfeksiyon: Yara enfeksiyonu + diğer enfeksiyonlar Koma: Terapötik koma veya sedasyonun yokluğunda, Glasgow Koma Skoru < 8 Akut miyokardiyal infarktüs: Şu unsurlarla birlikte, üst referans sınırına kadar olan aralığın %99'luk bölümünün de üstünde olan en az bir değer ile, kardiyak belirleyicilerde (tercihen troponin) yükselme ve/veya düşüşün tespit edilmesi: iskemi semptomları, yeni iskemiyi belirten ECG değişiklikleri, patolojik Q-dalgalarının oluşumu ya da yaşayabilir miyokardiyumdaki yeni kayıplar veya yeni bölgesel duvar hareketi anormalliği Veya: kardiyak iskeminin varlığını gösterebilir nitelikteki yeni semptomlarla kardiyak arrest de dahil, ani ve beklenmeyen kardiyak ölümü (ancak, kanda kardiyak işaretçilerinin görülmesinden önce gerçekleşen ölüm) Akut renal yetmezlik: Belirtildiği gibi belgelenen renal yetmezlik: Risk: arttırılmış kreatinin x 1,5 ya da GFR düşüşü > %25 veya idrar çıkışı (UO) < 0,5 ml/kg/s x 6 sa - Hasar: arttırılmış kreatinin x2 ya da GFR düşüşü > %50 veya UO < 0,5 ml/kg/s x 12 sa - Yetmezlik: arttırılmış kreatinin x3 ya da GRF düşüşü > %75 veya UO < 0,3 mk/kg/s x 24 sa ya da anurya x 12 sa - Kayıp: persistan ARF = böbrek fonksiyonunun tamamen yitirilmesi > 4 hafta Dissemine intravasküler koagülasyon: V2.4.2 – 30/32 versiyon 2.4.2 Belirtildiği gibi belgelenen DIC skoru: Platelet sayısı < 20 (2 puan), < 100 (1 puan), ya da ≥ 100 (0 puan) - D-dimer > 4 µg/ml (2 puan), > 0,39 µg/ml (1 puan) ya da ≤ 0,39 µg/ml (0 puan) protrombin süresi > 20,5 saniye (2 puan), > 17,5 saniye (1 puan) ya da ≤ 17,5 saniye (0 puan); eğer ≥ 5 puan ise, açık DIC Gastro-intestinal yetmezlik: Gastro-intestinal kanama Belirtildiği gibi belgelenen gastro-intestinal yetmezlik (GIF) skoru: 0 = normal gastrointestinal fonksiyon; 1 = abdominal cerrahiden sonraki 3 günde hesaplanan ihtiyaçların %50'sinden azında enteral besleme ya da beslemenin olmayışı; 2 = gıda intoleransı (FI) ya da intraabdominal hipertansiyon (IAH); 3 = FI ve IAH; 4 = abdominal kompartman sendromu (ACS) Hepatik yetmezlik: Kısa dönem takipte (postoperatif 5 gün) karaciğer yetmezliği aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Postoperatif 5. gün total bilirubin seviyesinin postoperatif 1. güne oranı > 1,7 ve uluslararası normalize edilmiş oran (INR)’nin postoperatif 5. gününün postoperatif 1. güne oranı > 1,0. Uzun dönem takipte (postoperatif 90. güne kadar) karaciğer yetmezliği aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Karaciğer hasarının ilk belirtilerinden sonra (örn: sarılık), kronik karaciğer hastalığına dair bir gösterge olmaksızın 8 hafta içerisinde yeni hepatik ensefalopati ve koagülopati (INR > 1,7) gelişimi. V2.4.2 – 31/32 versiyon 2.4.2 EK iv. Çalışma sayfası. Sırasında Cerrahi sonu önce (her saat) Gününde Hastaned e Cerrahi 1. Gün 3. Gün 5. Gün X X X X X X X X X X X X X X X cerrahinin taburcu Çalışmaya uygun her hasta Tarama ve Randomizasyon Günlük trama Demografik veri (kayıt) Dahil etme/etmeme kriterleri ARIBCAT skoru Bilgilendirilmiş onam Randomizasyon Cerrahi Öncesi Demografik veri Önceden var olan hastalık Fiziksel muayene Oda havasında SpO2 Spirometre (fakültatif) PA akciğer grafisi (fakültatif) Rutin laboratuar testleri (fakültatif) Kan testleri (özel markerlar, fakültatif) X X X X X Randomize edilen hastalar X X X X Cerrahi Sırasında Respiratuar değişkenler Hemodinamik değişkenler Cerrahi Sonu Protokole katılmama? Kurtarma terapisi? Anestezi değişkenleri Yan etkiler (olasılıkla RM’lere başlı) Cerrahi değişkenler İnttraoperatif sıvı dengesi/transfüzyon gereksinimi X X Ameliyat sonrası mekanik ventilasyonun sürdürülmesi Kan testleri/özel markerlar (fakültatif) X Takip Fiziksel muayene İyileşme süreci (YBÜ kalışı, ventilasyon desteği, mobilite, barsak hareketleri, yara iyileşmesi) Oda havasında SpO2 Spirometre (fakültatif) PA akciğer grafisi (fakültatif) Rutin laboratuar testleri Kan örnekleri (özel markerlar, fakültatif) Post-operatif sıvı ve transfüzyon gereksinimi Pulmoner komplikasyonlar (EK iii) Ekstrapulmoner organ yetmezliği (EK iii) Yan etkiler Hastane taburculuk tarihi 90 günlük sağ kalım İlk 90 günde hastane dışında geçen zaman V2.4.2 – 32/32 Ek V. Istenmeyen olaylar 1. Tanımlar Istenmeyen bir olay genellikle ya çalışma sırasında oluşan ya da başlangıçta olmayıp çalışma sırasında ortaya çıkan veya eğer başlangıçta mevcutsa giderek kötüleşen herhangi bir olumsuz ve istenmeyen tanı, semptom (anormal labaoratuar bulgu dahil), sendrom veya hastalık olarak tanımlanır. Istenmeyen olaylar çalışmaya yapılan müdahale ile ilişkisi gözardı edilerek kaydedilecektir. Dereceleri ile ilgili olarak istenmeyen olaylar aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir: Hafif: Bazı semptomların farkındalığı, ama kolayca tolere edilen Orta: Günlük aktiviteleri yeteri kadar kısıtlayan semptomlar Şiddetli: Günlük aktiviteyi yapmayı yada çalışmayı engelleyen kısıtlayıcı durum Ciddi bir istenmeyen olay herhangibir girişimin klinik çalışmaya katılan katılımcılara göre önemli bir tehlike veya yan etki olarak ifade edilmesi olarak tanımlanır. Bu herhangi bir deneyim içerir ki: Ölümcül yada hayatı tehdit eden Kalıcı sekel bırakan; örn: normal yaşam biçimini sürdürme yeteneğini engelleyen yada kısıtlayan Hastanede yatmayı gerektiren yada hastanede kalış süresini uzatan Diğer tıbbi açıdan önemli durumları içerir ( yukarıda belirtilen koşulları önlemek için tıbbi tedavi gerektiren) Ciddi bir istenmeyen olayın özel bir formu ‘şüpheli beklenmeyen ciddi yan etki’ dir. Çalışma sırasında muhtemel ortaya çıkan yan etkiler; beklenmeyen ölüm, yanlışlıkla ekstübasyon, recruitment manevrası ya da PEEP ayarı sırasında hemodinamik kötüleşmenin gelişmesi, ani hipoksi, hiperkapni veya control grubunda veya tedavi grubunda ventilasyon ayarlarının değişimi sırasında ortaya çıkan pnömotoraks sınırlayıcı olmayıp dahil edilmiştir. 2- istenmeyen olaylar ve ciddi istenmeyen olayların dokümentasyonu Randomize müdahalenin başlangıcıyla 90 günlük takip sırasında ortaya çıkan bütün istenmeyen olayların derhal katılımcının elektronik CRF sinde belgelenmesi gerekmektedir. Istenmeyen olaylar ya ciddi ya da ciddi olmayan olarak sınıflandırılır. Klinik semptomlar hakkındaki detaylar, klinik dersler ve eğer tıbbi olarak tedavi edildiyse tedaviler hakkında çalışma müdahalesi, yoğunluğuna ve istenmeyen olaylar ile ilişkisiyle ilgili bilgililendirme sağlanmalıdır. 3.Istenmeyen olayların raporlanması Yerel koordinatörün sorumluluklarını raporlama Randomize çalışma müdahalesinin başlamasından sonra ortaya çıkan herhangi bir istenmeyen olay raporlandırılacaktır. Katılımcı semptomlar gerileyene kadar takip edilecektir. Istenmeyen olay/ciddi istenmeyen olay raporlanırken bu olayın klinik içeriğini veren ve Data Safety Management Board (DSMB) tarafından istenmeyen olaylar/ ciddi istenmeyen olayların dikkatlice incelenmesine izin veren klinik öykü dahil edilmelidir. Istenmeyen olaylar koordinasyon merkezi tarafından alınmasının takiben birhafta içerisinde elektronik CRF tarafından raporlandırılır. Ciddi istenmeyen olayların yanısıra ilgili bütün olaylar veya muhtemel olaylar ve bütün beklenmedik olaylar koordinasyon merkezi tarafından alındıktan sonra 24 saat içinde elektronik CRF yoluyla raporlanmalıdır. Çalışma hastasının ölmesinin yanısıra şüpheli beklenmedik ciddi istenmeyen olay halinde ciddi istenmeyen olay yöneticisi email yoluyla haberdar edilmelidir. Istenmeyen olay / ciddi istenmeyen olay yönetimi Ciddi istenmeyen olay yöneticisi: Ary Serpa Neto, MD, MSc, Amsterdam, The Netherlands Ciddi istenmeyen olay yöneticisi önceden tanımlanmış zaman dilimleri içinde raporları toplar ve değerlendirir. Bütün ilişkili veya muhtemel ilişkili olaylar ve beklenemedik tüm olaylar daha ileri inceleme için DSMB ye iletilir. DSMB üyeleri iletilen olayları değerlendirir ve bütün merkezlerdeki bütün ciddi istenmeyen olaylar ve istenmeyen olaylar talep edilmesi halinde her 6 ayda bir veya daha önce değerlendirilir. Eğer DSMB bir olayı çalışma tedavisi ile ilişkili olarak derecelendirirse, araştırma başkanına bildirmelidir. Çalışma hastalarının ölümünün yanısıra şüpheli beklenmedik ciddi istenmeyen olaylar halinde Dresden Üniversitesi etik kurulu 7 gün içinde bilgilendirilmelidir. Ek olarak her yıl iki kez bütün ciddi istenmeyen olayların özeti sunulmalıdır.