Kolesterol Metabolizması

Kolesterol Metabolizması
Prof. Dr. Fidancı
• Kolesterol oldukça önemli bir biyolojik moleküldür.
• Membran yapısında önemli rol oynar.
• Steroid hormonların ve safra asitlerinin sentezinde öncül maddedir. • Diyet kolesterolu ve de novo sentezlenen kolesterol her ikisi de dolaşımda lipoprotein partiküller ile taşınır. • Kolesterolun sentezi ve kullanımı sıra dahilinde çok sıkı
düzenlenir. Bu şekilde aşırı birikimi ve depolanması önlenir.
• Kolesterolun ve kolesterolden zengin lipoproteinlerin damar çeperinde anormal depolanması klinik önemlidir. • Birikim atherosclerosis olarak bilinir koroner arter hastalıklarını ifade eder. http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Biyosentez karaciğerde (günlük üretimin yaklaşık %10’u) ve bağırsaklarda olur (yaklaşık %15).
• Kolesterol sentezi sitoplazma ve mikrozomlarda olur asetil‐
CoA’nın iki‐karbonlu asetat grubu kullanılır. Olaylar 5 temel aşamayı kapsar: 1. Asetil‐KoA’lar 3‐hidroksi‐3‐metil glutaril‐CoA (HMG‐CoA)’ya çevrilir 2. HMG‐CoA mevalonata çevrilir.
3. Mevalonat izopren esaslı moleküle izopentenil pirofosfata (IPP) çevrilir, 4. IPP squalene çevrilir
5. Squalen kolesterole çevrilir. http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Kolesterol sentezinin ön maddesi asetil‐CoA olup bu sentez mevalonik asit ve squlen üzerinden yürür. • Başlangıçta bir mol asetil‐CoA bir mol asetoasetil‐CoA ile kondanse olur ve 3‐hidroksi‐3‐metil‐glutaril‐CoA (HMG‐CoA) oluşur. • Daha sonra HMG‐CoA, HMG‐CoA redüktaz adlı enzimin ve NADPH'ın etkisiyle, mevalonik asit (3,5‐dihidroksi‐3‐
metilvalerik asit)'e indirgenir. http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3‐Fosfo‐
5‐pirofosfo mevalonat'ı oluşturur. • Yapıda 5. karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılır. • Yapıdan 3 fosfat ve bir CO2'in ayrılması ile de izopenteril pirofosfat oluşur. • Bir izomeraz bunu dimetil allil pirofosfata izomerize eder.
• Bundan sonra prenil transferi gerçekleşir. Bu transfer için izopenterylpirofosfat ve dimetilallil pirofosfatın ortamda dengeli bir karışım oluşturmaları gereklidir. • Prenil transferaz enzimi izopenteril pirofosfat'ın 4‐dimetilallil pirofosfat 1. karbonları ile kondenzasyonunu sağlayarak geranilpirofosfat oluşturur. • Bir diğer prenil molekülü zincire katılarak karbon zincir uzar ve farnesil pirofosfat meydana gelir. http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Daha sonra 2 molekül farnesil pirofosfat squalen'e dönüşür. Reaksiyonda iki mol PPi serbest hale geçer. Bir numaralı
karbon indirgenir ve bu reaksiyon için de NADPH gereklidir. • Özetle kolesterol sentezinin mevalonik asitten skualene kadar olan safhasında meydana gelen ara ürünler sırasiyle; – 5‐fosfomevalonik asit, – 5‐pirofosfomevalonik asit, – 3‐izopentenil pirofosfat, – dimetilallil pirofosfat, – geranil pirofosfat, – farnesil pirofosfattır. • İki molekül farnesil pirofosfatın indirgenerek kondansasyonu ile bir izoprenid olan skualen meydana gelir.
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Flavin monooxygenase
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Skualenden, skualenin hidroksilasyonu ve halka kapanması reaksiyonlarından sonra, lanosterol oluşur. • Lanosterol'ün kolesterole dönüşümüne kadar en az 25 reaksiyonun olduğu bildirilmektedir. • Lanosterolden 3 metil grubunun CO2 şeklinde ayrılması
ile zymosterol oluşur. • Zimosterolde çift bağ yer değiştirerek desmosterol'ü ve desmosterolün yan zincirindeki çift bağın hidrojenasyonu ile kolesterol meydana gelir.
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Kolesterol memelilerde dışkı ile atılan sterollerin, safra asitlerinin ve steroid hormonların biyosentezinde öncül maddedeir. • Kolesterol karaciğerden özellikle safra ile salgılanır, barsaklara geçer ve emilir. Emilen kolesterol lenf ve kan yolu üzerinden karaciğere gelir ve tekrar safra ile salgılanır. Yani kolesterol entero‐hepatik dolaşıma uğramaktadır. http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Kolesterol Sentezinin Düzenlenmesi
• Normal sağlıklı bir yetişkin günde yaklaşık 1 g kolesterol sentezler ve günde yaklaşık 0,3 g tüketir. Kolesterolun vücutta sabit düzeyi 150 ‐ 200 mg/dL primer olarak de novo sentez düzeyiyle kontrol edilir. • Kolesterol sentezinin hızı diyetle alınan kolesterol miktarıyla düzenlenir. Diyet ve sentezden gelen kolesterol membran yapımında ve steroid hormonların ve safra asitlerinin yapımında kullanılır. • Kolesterolun hücresel kaynağı üç mekanizma düzeyi ile sağlanır: 1. HMGR aktivitesi ve düzeylerinin regülasyonu 2. Hücre içi serbest kolesterol fazlasının regülasyonu (açil‐KoA: kolesterol açiltransferaz, ACAT aktivitesinden gelen)
3. Plazma kolesterol düzeylerinin LDL reseptör‐aracılı alım ve HDL‐
aracılı zıt transport yoluyla regülasyonu. • HMGR aktivitesinin regülasyonu (Enzim dört mekanizma tarafından kontrol edilir: feed‐back inhibisyon, gen basımının kontrolu, enzim yıkımlanması hızı ve fosforilasyon‐defosforilasyon)
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
HMGR
• Kolesterol HMGR’nin bir feed‐back inhibitorü olarak etkir. • HMGR nin regülasyonu; fosforilasyon ve defosforilasyonun bir sonucu olarak görülen kovalan modifikasyon. Enzim modifiye formda daha çok aktiftir. • HMGR; AMP‐aktive protein kinaz, AMPK ile fosforile olabilir. • AMPRK bizzat kendisi fosforilasyonla aktive olabilir. • AMPK nın fosforilasyonu AMPK kinaz ile katalizlenir.
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci
HMGR
• HMGR aktivitesi ek olarak cAMP sinyal geçidi ile kontrol edilir. cAMP artışı cAMP‐bağımlı protein kinaz, PKA aktivitesini açıklar. • cAMP nin hücreiçi düzeyi hormonal uyarı ile regüle edilir, regulation kolesterol biyosentezinin regülasyonu hormonal kontrol edilir. Insulin cAMP düşüşünü izah eder. • HMGR activitesi üzerinde insulinin uyarıcı ve glukagonun inhibe edici etkisi bu hormonların diğer metabolik geçitlerdeki görevleri üzerine oturur. • HMGR aktivitesinin uzun süreli kontrolu primer olarak enzimin sentezi ve yıkımının kontrolu esasına dayanır. Kolesterol düzeyi yükseldiğinde HMGR genin basımı düzeyini düşürür. Tersine, düşük kolesterol düzeyleri genin basımını
aktive eder. • Insulin şu halde HMGR sentezini artırmak suretiyle kolesterol metabolizmasını uzun vadeli regüle eder. http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci