kardiyovasküler hastalıkların biokimyası

1
KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLARIN BİOKİMYASI
Kalp hastalıkları:
Kalp enzimden yana çok yönlü donatılmamıştır. Kalp enzimlerinden
karaciğerde olduğu gibi her hastalıkta pratik olarak yaralanılmaz, ancak kalp kas
hücresinin akut hastalıklarında hücreden dışarı çıkarlar.
1- İnfarktüs. Akut, kısa devam eden, ek olarak nispeten küçük
doku kısmını kapsayan hücre harabiyeti, serumda ancak enzim aktivitesinin
zamanında tayini ile meydana konulabilir. Aşağıdaki tabloda tanıda kullanılan
enzimlerinin artışının başlangıcı, maksimal değere erişme anı ve normale dönüş
süreleri ortalama olarak verilmiştir.
Bu zaman süreleri ancak bir fikir edinmek için verilmiştir. Hiç kuşkusuz
serum enzimlerinin durumu infarktüsün büyüklüğüne ve yerine bağlıdır. Burada
birkaç saat ( en az 3 saat ) geçtikten sonra serumda belirli bir enzim aktivitesi
yükselmesinin bekleneceği gösterilmek istenmiştir. İlk 6–48 saat içinde CK ve
GOT ölçülerek bir infarktusun olup olmadığına karar verilmelidir. LDH ile
ancak 3. günde sonuç alınabilir. İnfarktüsten 8–10 saat sonra LDH aktivitesinde
bir artma başlar ve 3–5 gün sonra maksimum değere erişir. İnfarktüsü takiben
10. -15. günlerde LDH aktivitesi normale döner GOT aktivitesinin aksine LDH
uzun bir süre yüksek kalmaktadır ki, bu özellik geç gelen vakalarda tanı koyma
olanağı sağlar.
Kalp infarktüsünde enzim aktivitesinin ortalama yükseklikleri şöyledir.
.
2
İnfarktüste GTP artışı sabit değildir ve GOT’ ye nazaran pek azdır.
GOT/GTP oranı komplikasyonu olmayan vakalarda 2’nin çok üzerindedir.
Koroner arterleri bağlanan ve deneysel emboli yapılan hayvanlarda infarkt
sahasının büyüklüğü ile serumda enzim yükselişi ve devamı arasında bir
paralellik bulunur. İnsanda da serumda enzim aktivitesinin artışının derecesi ile
infarktüsün büyüklüğü arasında, elektrokardiyografik uyum gibi, bir bağlılığın
olduğu görülebilir. Bazı vakalarda enzim artışının derecesinden infarktüs
alanının büyüklüğü hakkında kesin olmayan bir sonuca varılabilir, zira
maksimum enzim yükselişi tam zamanında tayin edilmemiş olabilir. Diğer
taraftan refakat eden ağır kollaps hali veya ilave olan yetersizlik olayı, diğer
organlardan ( iskelet kası, karaciğer) enzimlerin çıkışına neden olabilir. Ağır
infarktüslerde bu katkıları hesap etmek gereklidir. Fakat bunlar serumdaki enzim
düzeyi yardımı ile prognozu tayin olanağını ortadan kaldırmaz. Bu arada hiçbir
zaman unutulmamalıdır ki prognoz sadece nekroza uğrayan kalp kası kitlesinin
büyüklüğüne değil, aksine infarktüsün yeri ve kişinin yaşı kalbin daha evvel
uğramış olduğu hasara bağlıdır.
Kalp infarktüsü krizi sırasında enzim aktivitesinin yükselmesi infarktüs tanısı
için emin ve sabit bir semptomdur. Her vakada enzim aktivitesinin yükselmesi
ancak teorik olarak beklenebilir. Vakaların % 95’inde enzim aktivitesinin
yüksek olduğu saptanır. Enzim aktivitesinin zamanında tayin edilmemesi, birçok
araştırmacının kabul ettiği yüksek normal değerlerden (GOT 22 mU/ml, LDH
250mU/ml)dolayı elektrokardiyogram ile kolaylıkla saptanabilen küçük
infarktüslerin << normal enzim değerleri >> içinde kalması, infarktüsün enzim
tayinlerine dayanılarak tanımını olanaksız kılar.
3
Bu nedenle normal değerleri 12 mU/ml civarında kabul etmeli, uygun klinik
tablo mevcutsa 12mU/ml’in üzerindeki değerleri infarktüs olarak kabul
etmelidir.
Otopside kalp infarktüsü saptandığı halde, serumda enzim yükselmesi
görülmemiş bazı vakalar mevcuttur. Bunlar çok ağır ve genellikle ilk gün içinde
ölen vakalardır. Bu atipik durumu açıklamak için erken kan alma veya özellikle
lokal dolaşım durumları tartışılmalıdır. Belirgin elektrokardiyografik bulguların
yanında enzim aktivitesinin yükseldiğinin saptanması tanının doğruluğunu bir
defa daha gösterir.
Enzim tayinin asıl pratik önemi, elektrokardiyogramda infarktüsün tipik
belirtilerinin bulunmadığı veya mevcut deformasyonlarla maskelendiği
durumlardadır. Vakaların % 10-20’si bu tip güçlükler gösterir. Ekseriye EKG’de
infarktüs işaretleri ilk infarktüsten sonra devamlı olarak kalabilir. Özellikle reinfarkt oluşur ve ilk infarkt sahasına yerleşirse, EKG bulgularına dayanarak
hüküm vermek mümkün olmaz. Burada serumda bir veya birkaç enzimin tekrar
yükselmesi büyük bir yardımcıdır. Ancak EKG’de belirgin infarkt işaretlerinin
bulunması, enzimatik değişiklik olmasa bile infarktüsün varlığını bildiren kesin
bir bulgudur.
Re-infarkt yanında şok ve sekonder kalp yetersizliği infarktüsün en
önemli komplikasyonlarıdır. Dekompansasyonun çok erken işareti olarak serum
enzim aktivitelerinde tekrar yükselme gözlenir. Bu durumda enzim örneği reinfarktakine göre belirgin farklıdır. Olay GTP’ nin yükselmesiyle başlar, bu
enzimin aktivitesi GOT’ ye erişir, bazı durumlarda onu geçer. GOT/GTP oranı
karaciğer hasarının bir işareti olarak 1’den küçüktür. CK’ da yeniden bir artma
görülmez. LDH’ nin izoenzim örneğinde anoda yavaş göç eden (absorbe
olmayan ısıya labil) fraksiyon 5 (kas ve karaciğerden kaynaklanan) artar.
Gerek akut şokta ve gerekse hızla ilerleyen stazla seyreden sekonder akut
kalp yetersizliğinde serumda çok yüksek enzim aktivitesi (transaminazlar
normalin 80 katına kadar yükselebilir) oluşabilir ve başlangıçtan ölüme kadar
sürekli artmakta devam eder.
İnfarktüs tanısı için kullanılan enzimlerin hiçbiri özgün ve özellikle kalp
kasına ait değildir. CK’nın yükselişinde iskelet kası lezyonları, GOT yükselişi
için karaciğer ve yine kas lezyonları söz konusu olabilir.
Basit angina pektoriste serumda enzim aktivitesi değişikliği ispat
edilemez. Ağır stenokardik şikâyetler altında enzim yükselişi (GOT aktivitesinin
10mU/ml etrafındaki sapmasının belirgin oluşu) oluşmuşsa olası iskemik kas
hasarı vardır.
2-Taşikardi. Çeşitli taşikardilerde (dakikada 150–180) GOT, GTP ve
CK’ da bir artma olmaz. Ancak çok uzun devam eden yüksek frekanslı
taşikardilerde karaciğer stazının başlamasının bir belirtisi olarak serumda enzim
artışı olabilir. Buna uygun olarak GTP aktivitesi GOT’den yüksektir, yani her
iki transaminazın değişimi infarktüsten farklıdır.
4
3-Akciğer embolisi. Kalp infarktüsüne benzer semptomoloji ve nadir
olmayarak (arka cidar infarktüsü )şüpheli EKG bulgusu ile akciğer embolisi
enzim tayinleri ile aydınlatılabilir.
a) Akciğer embolisinde birçok vakalarda (%60) transaminazlarda artış
görülmez
b) Bir enzim artışı mevcutsa, transaminazlar arasında yükseliş farkı
görülmez. GTP aktivitesi GOT’ ye yakındır veya onu geçer.
c) Genellikle CK aktivitesinde artış yoktur.
d) LDH izoenzimlerinin kalp fraksiyonu 1 ve 2 değil, aksine iskelet kası
veya karaciğer fraksiyonu 5’de değişiklik görülür.
Bu bulguların tanı değeri klinik tablonun ağırlığına bağlıdır. Negatif
enzim bulguları, hafif klinik belirtiler, bir kalp infarktüsünün olmadığını
düşündürür. Diğer taraftan ağır şok durumunda veya akut sağ kalp
yetersizliğinde birçok organlarda görülen hipoksik hasar akciğer infarktüsünde
de görülebildiğinden tanı artık yapılamaz,
4-Karın organlarının acil hastalıkları. Safra kolikleri, ülser
perforasyonu, pankreas nekrozu gibi akut hastalıklarda serumda enzim aktivitesi
yükselmişse bu << karaciğer örneği>> şeklindedir. Normal koşullarda GPT,
GoT’den fazla bir aktiviteye sahiptir. LDH genellikle belirgin bir yükseliş
göstermez. LDH izoenzimleri içinde fraksiyon 5 üstünlük gösterir.
Dissekan anevrizmada (arter yırtılması) transaminaz aktivitesi evvela
normal veya pek az yükselmiştir. Fakat prefinal devrede önemli bir yükselme
gösterebilirler. Transaminazların yükselişi paralel gitmez, ayrıca CK ’nın
yükselişi çok defa yoktur.
5-Perikardit. Patogenezleri çeşitli perikarditlerde serumda enzim
aktivitesinde genellikle bir yükselme bulunmaz. Ancak pek az vakada GOT ve
LDH aktivitesi normalin iki veya beş katına yükselir. Bu bulgu sadece
miyokardın iltihaba katıldığını gösterir.
6-Miyokardit. Romatizmal akut geçici miyokardit esnasında GOT ve
LDH ‘nin aktivitesinde ılımlı bir yükselme sık olarak gözlenir. LDH aktivitesi
ancak çok az miktarda yükselmişse, hasara uğramış miyokard, kalp izoenzim
fraksiyonunun orantılı artışı ile belli olur.
Difterik miyokarditte ağır elektrokardiyografik değişiklikleri ile
serumda GOT aktivitesinin artışı (200mU/ml. kadar) arasında bağlantı vardır.
Bu bağlantı biraz şaşırtıcıdır, çünkü difteride belirgin karaciğer lezyonları ön
plandadır ve deneysel olarak difteri toksini verildiğinde <<karaciğer enzim
örneği >> ortaya çıkar.
5
7-Kalp yetersizliği. Kalp yetersizliği olan hastaların % 75-90’ında
serum transaminaz değerleri normal sınırlar içindedir. Transaminaz değerleri
50mU/ml. kadar yükselmiş çok az sayıda hastada karaciğer hücresinin hipoksik
hasarı histolojik olarak da saptanabilmiştir. Kalp yetersizliğinde bir diğer enzim
kaynağı da iskelet kasıdır. Sağ ve sol kalp yetersizliğinde enzim aktivitelerinin
serumda artışı farklı olabilir. Sağ kalp yetersizliğinde ilk etkilenen organ
karaciğer olduğundan, GTP aktivitesi vakaların %10-20’sinde yükselmiştir.
Sol kalp yetersizliğinde enzim açık belirtilere sahip değildir. GPT
yükselişi yoktur. Vakaların %10’unda GOT, LDH ve diğer glikolitik enzimlerin
aktivitesinde, nadiren CK’ da yükselme vardır. Enzim kaynağının iskelet kası
olduğu sanılmaktadır. Genellikle kalp yetersizliğinde serum enzimlerinin tanı
değeri çok azdır.
Kalp Hastalıklarında Prognoz. (seyir)
- Kalp hastalıkları hayati öneme sahip olduğundan bu grup hastalıkların
tanınması büyük önem taşır.
- Dünya sağlık örgütünce, AMİ tanımlanması için üç kıstas belirlenmiştir
1) Hikâye (anamnez)
2) EKG: elektrokardiyografik bilgilerin farklılıkları, örneğin anormal
ST ya da Q değişikliklerinin değerlendirilmesi sonucu infarktüsün
lokalizasyonu, zamanı, ağırlığı saptanabilmektedir.
3) Serum kardiyak markerleri: Bir kısım serum enzim ve
proteinlerindeki değişiklikler, bunların düzeyleri, çok spesifik olarak
yer alan bazı enzimlerdir.
- Özellikle akut miyokard infarktüsünde monitorizasyon ve perfüsyon
tedavilerde kullanılır.
- Kardiyak defektlerin bir kısmı kalıcı olabilir. İşte markerlerin bir kısmı bu
defektlerin kalıcı veya geçici olduğunun ayırdını yapmakta kullanılır.
- Kullanılan markerler stabil, kolay ve tekrar denenebilen(tekrarlanabilen)
testler olmalıdır
- Klinik olarak gözlenen kardiyak semptomların yanında laboratuar testleri
tanı ve tedavi için kullanılabilir.
Klinik Biyokimya Ulusal Akademisi (USA) AMİ için iki grup biyokimyasal
markeri önermiştir. Erken marker olarak altı saat içersinde artan semptomları
birinci, altı ila dokuz saatte gözlenen / artan semptomları da ikinci grupta
değerlendirmiştir.
6
Akut miyokard infarktüsünde laboratuar
1-Enzimler
En duyarlı test anjiyotensin olmasına rağmen AST, AMİ’de ilk kullanılan
laboratuar testi olmuştur.
Laktat dehidrogenaz( LD, LDH), yine AMİ için kullanılan testlerdendir.
Kardiyak doku hasarı için spesifik olmayan ve stoplazmik bir enzimdir. Ancak
LDH, izoenzimleri daha spesifik olarak LD1 ve LD2 şeklinde ayırt edilmiştir.
Bir diğer enzim kreatin kinaz(CK)dır.CK’ da CK1, CK2 , CK3 olarak alt
gruplarda değerlendirilir.
CK1, CK-BB özellikle beyinde bulunan izoenzim dir
İskelet kasında özellikle CK-MB izoenzim olarak yer alır. Bu kardiyak
kaslardaki izoenzimdir, total CK’nın %3-29’unu oluşturabilir.
Erken AMİ tanısında % 40 değerinde duyarlılığı vardır ve spesifikliği %80
dolayındadır.
CK-MB, kalp infarktüsü tanısında ‘altın standart’ olarak diğer kardiyak
markerlerin arasında değerlendirilir. Her ne kadar enzim yükselmesi en erken 4–
6 saatte başlasa da pik yükselmesi (yapması) 12–24 saat içinde gerçekleşir, daha
sonra (2–3 gün içinde) serum enzim aktivitesi normal değerlere döner.
Tablo1)
7
CK-MB, kalp kası için %85’den fazla duyarlılıkta olmakla birlikte iskelet
kasında da bulunduğundan yanlış değerlendirmelere yol açabilir. CK-MM3 kalp
kasında bulunur trombolitik tedavi uygulamaları sonucu re-perfüsyon takibinde
kullanılır.(AMİ hastalığında)
Kardiyak proteinler
Miyoglobin, oksijen bağlayan bir heme proteindir. Bu, tüm stoplazmik
proteinlerin %5-10’unu oluşturur ve hızla çizgili kaslardan ( harabiyet
durumlarında hem, iskelet kasından hemde, kalp kasından) salınır. Çeşitli yaş ve
cins değişikliklerinde fiziksel aktivite farklıdır. Aynı zamanda,miyoglobinin
farklı formlarda olduğu bilinmektedir. Kardiyak-spesifik miyoglobin henüz tam
açıklanamamıştır. Dolayısıyla marker olarak değeri henüz yoktur.
Gerek biyokimyasal (immünobiyolojik) gerekse radyobiyolojik yöntemler
bu proteinin tayini için kullanılmaktadır.
Özellikle AMİ takibinde miyoglobin, CK-MB kadar önemlidir hatta ilk
birinci saatte onlardan önde gelir bir bütün AMİ hastalığında ilk birinci saatte
yükseldiği gözlenen en önemli testtir. 6–9 saatte pik yapar ve 18- 24 saatte
normale döner.(tablo1)
Kas fibrillerinin kimyasal enerjisini ATP’ye çeviren bu enzimler
elektrolitler ve proteinler aktive olabilir ve bunlarda kas fibrillerini aktive
ederler. Aktomiyozin; ATPaz, kalsiyum, aktin miyozin ve üçlü troponin
kompleksinin Troponin I, Troponin C, Troponin T, etkinliğini sağlarlar.
Troponin T infarktüs için önemli bir marker dır. Troponin T,infarktüste ağrı
duyulmadan yükselmeye başlayan bir enzimdir. İnfarktüste 2–5 gün arasında
serumda plato yapar. 7. günde normal kan düzeylerine döner,
Troponin T, CK-MB ya da miyoglobinden daha erken olarak infarkta
bilgilendirici durumundadır.
Troponin T’nin 3–4 günlük miyokard infarktüsündeki yükselmiş düzeyleri,
pratik olarak miyokarda infarktüsünün büyüklüğünü görmek için kullanılır.
Troponin I, yalnız erişkinlerdeki miyokarda bulunur ve kalp hastalıkları
için spesifiktir.
Kalp kasında CK-MB de çok daha yüksek olarak bulunur ve miyokard
infarktüsü için çok daha duyarlı parametredir.
Akut ve kronik iskelet kası hastalıklarında, renal yetmezliği olan
hastalarda ve CK-MB yükselmesi olan hastalarda miyokard hasarı olmadan
Troponin I yükselebilir.
8
AMİ sonucu Troponin I,4–6 saat dolaylarında yükselir, daha ağrı yokken
12 -18 saatte pik yapar ve altı gün(AMİ büyüklüğüne bağlı olarak) referans
değerlerine düşer.
Kardiyak miyozin hafif zinciri (MLC)
Kas kasılması ile ortaya çıkan bir yapıdır bunlar kardiyak proteinler
arasında ufak bir yer tutar. Ancak, AMİ tanısında CK-MB den daha duyarlıdır.
Troponinler gibi MLC, reversibil iskemik dokularda görülürler. Rutin olarak
önemli kardiyak markerler arasında kabul edilirler.
İnflamatuar ve koagulasyon hastalıklarındaki markerler
1- Hs-CRP
Akut faz proteinleri olarak kabul edilen bazı proteinlerin kardiyovasküler
risk faktörü olarak değerlendirilmesi yapılmıştır ve C-reaktif protein (CRP)
bunlardan biridir. CRP başlıca karaciğerde sentezlenen ve interlökin–6
tarafından enflamasyon durumlarında hızla sentezi sağlayan bir proteindir.
Plazma konsantrasyonu,sentez hızı karaciğer fonksiyonlarının göstergesi
olarak ta özellikle kronik enflamasyon durumlarında kullanılır.
Özellikle travmada ve enfeksiyonlarda yükselmesi,tanı için kullanılır.
2- Fibrinojen
Çözünebilir gliko protein yapısındaki fibrinojen karaciğerde yapılır ve
platelet (trombosit) agregasyonu ve pıhtılaşmada rol oynar Enflamasyonlardaki
akut faz reaksiyonu için önemli bir elemandır.
3-D-Dimer
Trombus oluşumunda son ürün olarak gözlenen akut Koroner hastalıkta
aktif olarak yer alan bir yapıdır. Troponin ve CK-MB yükselmeden, miyokard
infarktüsünün göstergesi olarak ortaya çıkar. Kardiyak hasar ve Trombus
oluşumunda etkin şekilde rol oynar.