Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi
advertisement
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Nörolog Olmayanlar İçin Nöroloji Sempozyum Dizisi No: 42 • Ocak 2005; s. 263-268 Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi Doç. Dr. Hülya Apaydın PARKİNSON HASTALIĞI Parkinson hastalığı (PH) patolojisi substansiya nigranın (SN) özellikle posterior putamenle bağlantılı kompakta kısmında, lokus seruleus ve vagus sinirinin dorsal motor çekirdeğinde melanin içeren pigmentli dopaminerjik nöronların %60-80’den fazlasının kaybı, sağlam kalan nöronların sitoplazmasında Lewy cismi (LC) adı verilen eozinofilik inklüzyonların varlığı, nigrostriatal yolda %80’in üzerinde dopamin eksikliği ve buna bağlı olarak putamen ve kaudat çekirdekten oluşan striatumda kolinerjik aktivitenin göreceli olarak artmasıdır. Otonom sistem yapılarında ve premotor ve ek motor korteksin piramidal hücrelerinde de hafif derecede kayıp söz konusudur. Glia hücreleri dejenere olmaz, ancak nöron kaybı sırasında aktif hale geçerek trofik faktörler salmak üzere protektif rol oynarlar. Parkinson hastalığına tanı koydurucu olan LC’leri fosforillenmiş nörofilamentler, ubikuitin, alfa-sinüklein, DYT1 gen ürünü torsin A proteini, fosfolipidler ve diğer hücre iskeleti yapı taşlarını içerir. SN nöronları yaşa bağlı olarak ta azalır, ayrıca PH tanısı için gerekli LC sayısı tanımlanmamıştır. LC’leri Alzheimer hastalığında ve başka nörodejeneratif hastalıklarda da saptanır. 60 yaş sonrası bireylerin %10’unda rastlantısal LC’leri gözlenmiştir ve preklinik parkinsonizmi yansıtır. Dopamin, beyin korteksini bazal gangliyonlardan geçerek talamusa ve tekrar frontal kortekse bağlayan motor döngüyü modüle eder: nigrostriyatal yolun striatumdaki dopamin 1 (D1) reseptörü taşıyan ve P maddesi ile modüle olan GABAerjik nöronlar üzerine eksitasyon etkisiyle buradan bazal gangliyonların veri çıkış yapıları olan globus pallidus interna (GPi) ve substansiya nigranın retikülata parçasına (SNr) uzanan direkt yolu inhibe eder ve striatumdaki dopamin 2 (D2) reseptörü taşıyan ve enkefalinin modüle ettiği GABAerjik nöronları inhibe eder. Ancak Parkinson hastalığında SN’nın kompakta (SNk) kısmındaki dopaminerjik nöron dejenerasyonundan dolayı 263 • Hülya Apaydın striatumdaki D1 reseptörü taşıyan nöronlar direkt yolak üzerinden veri çıkış yapılarını yeterince inhibe edemezler. D2 reseptörü taşıyan nöronlar ise yeterince inhibe olmadığından serbestleşerek aşırı GABA salınımı ile veri çıkış yapılarına doğru endirekt yolakta yer alan- globus pallidus eksterna (GPe) üzerine inhibitör etkilerini arttırırlar. GPe normalde subtalamik çekirdek (STN) üzerinde GABAerjik inhibitör etkiye sahiptir, ancak PH’da baskılanmış olduğundan, hem STN hem de GPi üzerine inhibitör etkisi azalmıştır. STN disinhibisyon sonucu serbestleşir ve aşırı glutamat salınımı ile GPi ve SNr üzerine güçlü eksitasyon yapar. GPi ve SNr bazal gangliyonların veri çıktılarını GABAerjik inhibitör bağlantılarla ventrolateral talamusa iletirler. Özetle PH’nın fizyopatolojik belirleyici özelliği, D1 reseptörleriyle ilişkili olan direkt yolun aktivitesinin azalması, D2 reseptörleriyle ilişkili indirekt yolun aktivitesinin artması, dolayısıyla subtalamik çekirdek (STN) ve GPi’da aktivite artmasıdır. Sonuçta PH’da talamokortikal projeksiyon nöronları baskılanarak presantral motor alanlar az uyarılır (Şekil 1), klinik tabloda akinezi ve rijidite ortaya çıkar. Parkinson hastalığında beyin omurilik sıvısında homovalinik asit Şekil 1. Bazal gangliyonların motor döngüsü 264 Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi • düzeyleri santral dopamin yıkımının göstergesidir. Pozitron emisyon tomografisi (PET) dopamin kimyasındaki değişiklikleri görüntüleyebilmek için iyi bir araçtır. Dopamin reseptörleri ve dopamin taşıyıcı (transporter) moleküller için geliştirilen işaretli maddeler (radyoligand) Parkinson hastalığındaki sinaps öncesi ve sonrası nörokimyasal kusurları incelemeye imkan tanır. PET incelemesinde dopaminin geri alımını gösteren levodopanın 18F-dopa ile işaretlenmesi hastalığın erken ve geç evresindeki hastalar arasında farklar olduğunu ortaya koymuştur. Parkinson hastalığının hafif evresinde putamendeki ileri doğru ileti akımının azalması, ileri ve şiddetli evresinde ise ileri doğru artması gösterilmiştir. Hastalığın ilerlemesiyle ve kronik ilaç tedavisiyle levodopa etkisindeki belirgin değişiklikler motor dalgalanmalara yol açmaktadır. PET çalışmaları Parkinson hastalarında zihinsel işlevler yapılırken frontostriyatal döngülerde belirgin kusur ortaya koymuştur ve dopamin eksikliği bazal gangliyonlardan kortekse gelen akımı bozmaktadır. Tek foton emisyon bilgisayarlı tomografisi (SPECT) striatumun dopaminerjik aktivitesini değerlendiren bir başka görüntülemedir ve bu teknikte dopamin taşıyıcılarına bağlanan 123I β-CIT ligantı yaygın biçimde kullanılır. SPECT ile hastalığın ilerlemesi 123I β-CIT, 123I-FP ve 123I -IPT kullanılarak gösterilebilir ve striatumda dopamin taşıyıcısı eksikliğini yansıtır. 123I β-CIT tutulumundaki göreceli azalma hem asimetriktir Striatumda hem de putamende kaudattan daha yüksektir. Marek ve ark. 15 ay izlem sonucunda hastalığın erken evresinde 123I β-CIT tutulumunda yılda ortalama % 12 kayıp bildirmişlerdir. 123I β-CIT SPECT ile in vivo görüntüleme çalışmaları yapıldığında Parkinson hastalarında putamende ligand tutulumunda %50–70 oranında azalma gösterilmiştir. Parkinson hastalığının sebebi bilinmez; genetik yatkınlık ve çevre toksinlerinin ortak etki ederek seçici olarak SNk hücrelerinde hasar geliştirebildikleri multifaktoriyel bir hastalıktır. II. Dünya savaşı gazilerinden ikiz olanlarda tek ve çift yumurta ikizleri arasında benzer konkordans saptanmıştır. Söz konusu ikizlerin kayıtları genetik etkilerin, Parkinson hastalığı 50 yaş sonrası başladığında anlamlı olmadığına ama 50 yaş öncesi başlamışsa güçlü olduğuna işaret etmiştir. Yakın zamanda iyi kaydedilmiş, PH’nın otozomal dominant geçiş gösterdiği sülaleler bildirilmiş ise de son derece nadirdir. Bunlar arasında geniş bir sülalede ilk kez alfa-sinüklein (ASN) mutasyonuna bağlı ailevi parkinsonizm geliştiği anlaşıldıktan sonra otozomal dominant parkinsonizm patogenezinde bugün için toplam 5 gen; a-sinüklein, a-sinüklein triplikasyonu, ubikuitin karboksi terminal hidrolaz L1 (UCH- L1), SNCAIP ve NR4A2 265 • Hülya Apaydın (Nurr1) ve gen lokusları sırasıyla kromozom 4q21, 4p15, 4p14-16.2, 5q23 ve 2q22-23 olmak üzere bildirilmiştir, 100 civarında aileyi kapsarlar. ASN nöron membranlarını hasara uğrattığı bilinen peroksit oluşumunu kataliz eder, ASN mutasyonları bozulmuş dopamin depolanmasına yol açar ve transglutaminin başlattığı agresyon LC oluşumuna yol açar. ASN’in dopaminerjik hücre dejenerasyonundaki rolü ailevi olmayan olgularda da ASN kusuru aranmasına yol açmıştır. Ailevi PH’ında haplo yetersizlik varlığı ASN geninde klinik tablonun ağırlığıyla ilişkilendirilir. Yakın zamanda parkin adı verilen, lokusu kromozom 6q25.2-27 olan bir genin otozomal resesif geçişli genç yaşta başlayan ve tüm genetik geçişli parkinsonizm olgularının %10-20’sinden sorumlu olduğu bildirilmiştir. Bu genin ekson eksilme mutasyonları sporadik Parkinson olgularında da bildirilmiştir. Son olarak otozomal resesif geçişli DJ- 1 geninin lokusu 1p36 olarak bildirilmiştir ve tüm genetik geçişli olguların %2’sinden sorumlu olduğu sanılmaktadır. Tablo 1’de parkinsonizmin kalıtsal tipleri özetlenmiştir. Mitokondriyel DNA’nın genetiği anlaşıldıktan sonra anneden geçiş gösteren PH sergileyen bazı aileler dikkati çekmiştir. Çocuklarda PH başlangıç yaşının anneye göre daha erken olduğu (antisipasyon), 5 ailede mitokondriyel Tablo 1. Parkinsonizmin kalıtsal tipleri Lokus Kr. bölgesi Gen PARK1 4q21-23 α-sinuklein dominant 4 aile PARK2 6q25.2-27 Parkin resesif % 10- 20 (< 50 yaş) PARK3 2p13 ? dominant PARK4 4p15 α-sinuklein triplikasyonu dominant Görülme sıklığı birçok aile 1 aile PARK5 4p14 UCH- L1 dominant PARK6 1p35-36 ? resesif birçok aile PARK7 1p36 DJ- 1 resesif % 2 (< 45 yaş) PARK8 12p11.2-q13.1 ? dominant birçok aile PARK9 1p36 ? dominant 1 aile PARK10 1p32 ? dominant birçok aile PARK 11 2q ? dominant 65 aile 1 aile Sinfilin-1 5q23 SNCAIP dominant 2 aile Nurr1 2q22-23 NR4A2 dominant 10 aile Mitokondri NADH kompleks 1 mitokondriyel 266 Kalıtım şekli Parkinson Hastalığı Etiyopatogenezi • DNA’da NADH kompleks1 gen kusuru saptanmıştır. Bu kusur elektron transportu zincirinde rol alan eksitotoksisite potansiyelini arttırmaktadır. Ancak bu kusurun kalıtsal primer mi yoksa çevre faktörlerine sekonder mi geliştiği ya da eksikliğin bu iki unsurun birleşmesinden mi ortaya çıktığı bilinmemektedir. Ailevi olmayan Parkinson hastalarında trombositlerde kompleks 1 düşüklüğü saptanmaktadır ancak bu yönde mutasyona uğradığı düşünülen hastalarda anneden geçiş gösterilememiştir. Genetik araştırmalar manganez superoksit dismutaz genini, N-asetil transferaz 2, E2 alt birimi alfa-ketoglutarat kompleksinin en alt birimini, alfa 1 antikimotripsin gen polimorfizmini, α-2 makroglobin geni ve MAO-B intron 13 alel polimorfizmini, katekol-O-metil transferaz, glutatyon transferaz, nNOS ve İNOS genlerini, NFKB1 genini, demire ilişkin genleri, paraoksonaz 1 sistemini ve bunların polimorfizmlerini de içermektedir. CYP2D6 polimorfizmi yaşlanma ile ilişkilidir. Ancak dinukleotid tekrar belirleyicileri CYP2D6’ya yakın kromozom 22q13’te yer almaktadır. Hipoteze göre Parkinson hastalığında genetik yatkınlık da 22. kromozomda 22q13 lokusunda yer almaktadır ve bu gen de araştırılmaktadır. Bir çalışmada 137 PH olgusunda epsilon E3/epsilon E3; epsilon E2/epsilon E2’ye göre epsilon E4 apolipoprotein aleli taşıyanların hastalık başlangıç yaşının nispeten daha erken olduğu bulunmuştur. Alzheimer hastalarının aksine ApoE4 Parkinson demansı ile ilişkili bulunmamıştır. Bir çalışmada tau geni haplotipleri araştırılmış Parkinson hastalarında H1/H1 genotipi sıklığı yüksek bulunmuştur. PH’da oksidatif reaksiyonlardan kaynaklanan serbest radikal toksisitesi olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. SN’da yüksek dopamin içeriği ve onun oksidasyonunu kolaylaştıran demir miktarının artmış, serbest radikal oluşumuna karşı koruyucu olan glutatyon düzeylerinin azalmış olması ve kompleks 1 eksikliğine ilişkin mitokondriyel solunum yetmezliği hücrelerin seçici olarak oksidatif stresle zedelenebilir ve dejenerasyona yatkın olmasına yol açar. Dopamin oksidasyon reaksiyonları ile metabolize olur ve serbest radikaller doğurur. Serbest radikaller oluşunca membran lipidleriyle anında etkileşirler ve lipid peroksidasyonu yaparlar, membran zarar görür ve hücre ölümü olur. Diğer yandan SN nöronları NMDA reseptörleri taşır ve eksitasyon etkisine sahip glutamaterjik uyarıları hem beyin korteksinden hem de subtalamik çekirdekten alır. Eksitatör amino asit reseptörleri aktive olunca hücre içine kalsiyum girer ve bu da nöronal nitroz oksit sentazı aktive eder ve peroksinitrit oluşur, sonuçta nörotoksisite gelişir. Önemli bir hipotez de apoptozis adı verilen ve hücrenin içsel genetik programları aracılığıyla gerçekleşen hücre ölümüdür. Parkinson hastalığında 267 • Hülya Apaydın dopamin nöronlarının apoptozisteki olası rolü nöron hücre ölümünün gözlenmesinden kaynaklanır. Deneysel parkinsonizm geliştirilen bazı hayvan modellerinde apoptoz dopamin nöronlarında başlatılabilmiştir. 1 metil 4 fenil, 1,2,3,6 tetrahidropiridin (MPTP), iv. uyuşturucuya eklenen bir madde olarak verilince PH’na benzer tabloya yol açar, eşlik eden yaygın ya da çeşitli odaklarda zehirlenme bulgusu olmaz. MPTP ön toksindir, MPP+’ye dönüşerek kompleks 1’in aktivitesini inhibe ederek sinaptozomal adenozin trifostat eksilmesi oluşturarak toksik olur. Bu dönüşümde MAO-B enzimi rol alır. Deney hayvanına MPTP ile birlikte MAO-B inhibitörü verilince parkinsonizm gelişmez. MAO-B inhibitörlerinin PH’nda potansiyel koruyucu etkisi kabul görmüştür. Proapoptotik olan Bax proteini MPTP sonrası SN hücrelerinde birikmektedir. MPTP’ye maruz bırakılan hayvanlarda Bax’ın yok edilmesiyle dopaminerjik dejenerasyon önlenmiştir. Bir çok prevalans çalışmasında kafein ve sigara tüketimiyle PH gelişmesi ters orantılı ilişkilendirilmiştir. Deneysel modellerde de sigara içmenin PH’ndan koruyucu etkisini gösteren kanıtlar elde edilmiştir. Kafeinin adenozin reseptör antagonisti gibi, tütünün ise MAO-B enziminin düzeyini azaltarak etki ettiği sanılmaktadır. Tarımda kullanılan rotenon içeren ilacın mitokondri toksini şeklinde etki ederek PH’na yol açtığı sanılmaktadır. KAYNAKLAR 1. Jankovic J. Pathophysiology and clinical assessment of parkinsonian symptoms and signs. In: Pahwa R, Lyons KE, Koller WC, eds. Handbook of Parkinson’s disease. Third ed. New York: Marcel Dekker. 2003, p:71-107. 2. Marek K, Seibyl J. Neuroimaging in Parkinson’s disease. In: Pahwa R, Lyons KE, Koller WC, eds. Handbook of Parkinson’s disease. Third ed. New York: Marcel Dekker. 2003, p:179-202. 3. Gearing M, Mira SS. Neuropathology of movement disorders: an overview. In: Watts RL, Koller WC, eds. Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. 2nd ed. New York: McGraw-Hill. 2004, p:143-158. 4. DeLong MR, Juncos JL. Parkinson’s disease and other movement disorders. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. Chapter 351. New York: McGraw-Hill. 2005, p:2406-2424. 5. Maraganore DM. Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease. In: Adler CH, Ahlskog JE, eds. Parkinson’s Disease and Movement Disorders: Diagnosis and Treatment Guidelines for the Practicing Physician. Totowa, New Jersey: Humana Press. 2000, p:85-90. 6. LeWitt PA. Parkinson’s disease: etiologic considerations. In: Adler CH, Ahlskog JE, eds. Parkinson’s Disease and Movement Disorders: Diagnosis and Treatment Guidelines for the Practicing Physician. Totowa, New Jersey: Humana Press. 2000, p:91-100. 7. Suchowersky O. Parkinson’s disease: etiology and treatment. Continuum: Lifelong Learning in Neurology 2004;10(3):15-42. 268
