KANSERDE TROMBOZ YÖNETİMİ

KANSERDE TROMBOZ YÖNETİMİ
Mutlu DEMİRAY
Anormal laboratuvar testi -------- Masif emboli
Malignite tanısından aylar yıllar önce trombotik episod
görülebilmektedir.
 Migratuar gezici tromboflebit (Trousseau’s syndrome)
 İdiopatik derin ven trombozu
 Trombotik endokardit (marantik endokardit)
 DIC
 Trombotik mikroanjiopati (TTP)
 Arteriyel tromboz
Tromboz Patogenezi
Kansere bağlı nedenleri:
Doku faktörü (sarkom, melanom, over, pankreas, kolon ca, APL)
Doku faktörü taşıyan mikro partikül
Kanser prokoagülanları
Kanserin direkt damara invazyonu, basısı
Normal dokudan kaynaklanan prokoagülan aktivite:
P-selektin
Trombositlerdeki klonal anormallikler
Hastaya ait Faktörler:
Artan yaş ≥ 65
Steroid kullanıyor olmak
BMI ≥ 35 kg/m2
Postoperatif komplikasyonlar
Trombosit sayısı > 400.000/microL
Uzun hastanede yatış (>1 hafta)
Metastatik hastalık
VTE RİSKİ & KANSER
Danimarka Kohort çalışması; (57,591 kanser hastası; 287,476 kontrol)
VTE insidans hızı: kanser hastalarında 8.0 kontrol popülasyonda 4.7
Kanser hastalarında ilk yılda insidans hızı daha yüksektir 15.0 vs 8.6
Pankreas kanserinde (41), beyin (18), karaciğer (20), myeloma (23)
İleri evre kanserlerde de insidans yüksektir (28)
Kaliforniya çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir.
 497,180 kanser hastasını içeren retrospektif tayvan çalışmasında
VTE insidansı genel popülasyona göre 10 kat daha yüksek
bulunmuştur (185 vs 15.9).
 Kanser hastalarının en az %10’unda klinik olarak VTE saptanır.
Otopsi serilerinde oran çok daha yüksektir. Pankreas kanserli
Hastalarda yapılan otopsi çalışmasında oran %30 bulunmuştur.
Gövde ve kuyruk tümörlerinde %50 oranında tromboz bulgusuna
raslanmıştır.
Venöz Tromboemboli;
kanserde mortalitenin bağımsız risk faktörü değil
markırıdır.
Kanserde mortalitenin 3 önemli nedeninden birisidir.
 Kanser progresyonu
 İnfeksiyon
 Tromboemboli
Kansere Bağlı Tromboz Risk faktörleri ve Biomarkırları
Kanserle İlişkili
Tedaviyle İlişkili
Hastayla İlişkili
Primer bölge
Kemoterapi
İleri Yaş
Evre (ileri evrede yüksek)
Antianjiojenik ajanlar
(Thalidomide vb)
Irk (Afrika kökenli
amerikalılarda yüksek,
Asya/pasifik bölgesinde
düşük)
Kanser Histolojisi (Adeno
karsinomlarda Squamöz
hücreli tümörlere göre daha
yüksek)
Hormonal Tedavi
Komorbidite (infeksiyon,
renal hastalık, pulmoner
hastalık, arteriyel
tromboemboli)
İlk Tanıdan sonraki geçen
süre (ilk 3-6 ayda en yüksek)
Eritropoez stimüle edici ajan
kullanımı
Radyasyon tedavisi
Katater Kullanımı
Cerrahi > 60 dakika
Obezite
VTE hikayesi
Düşük performans
Biomarkırlar
Trombosit ≥ 350000/μL
Lökosit > 11.000/μL
Hemoglobin < 10 g/dl
VTE risk değerlendirmesi ve khorana skoru
KHORANA SKORU
Risk Faktörü
Puan
Primer tümör
Çok Yüksek Risk (Mide, pankreas)
Yüksek Risk (Akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane, testis)
Diğer bölge tümörleri
Kemoterapi öncesi trombosit düzeyi ≥ 350.000/microL
Hemoglobin düzeyi <10gr/dl veya Eritropoetin kullanımı
Kemoterapi öncesi lökosit > 11.000/microL
BMI ≥ 35 kg/m2
2
1
0
1
1
1
1
KHORANA Skoruna göre VTE İnsidansı
Khorana Skor VTE riski
puanı
2,5 ay (1) %
0 (Düşük)
0.8
1-2 (Orta)
1.8
VTE riski
2,5 ay (2) %
0.3
2
≥3 (Yüksek)
6.7
7.1
VTE riski
6 ay (3) %
1.5
3.8 (1 puan)
9.6 (2 puan)
17.7
VTE riski
2 ay (4) %
1.5
4.8
12.9
2701 kanser hastasının 1. Kemoterapisini aldıktan sonraki 2,5 aydaki VTE insidansı (1).
Bu hastaların arasındaki 1365 ECOG 0-1 olan hastadaki insidans (2) Yeni tanı konmuş
veya progrese olmuş, ve 3 ay içinde kemoterapi almamış hastalardaki 6 aydaki VTE
riski. Faz I klinik çalışmada 2 aylık VTE riski.
DMAH Kullanımı VTE riskini azaltıyor mu ?
DMAH kullanımı ile ayaktan hastalarda VTE riski
azalması %5 altındadır.
Absolü risk azalması %1-2 düzeyindedir.
PROTECHT (Prophylaxis ThromboEmbolism during ChemoTherapy)
1150 metastatik veya lokal ileri hasta (nadroparin vs plasebo)
VTE ve trombotik olay oranı azalmıştır (2.0 vs 3.9)
SAVE-ONCO Çalışması (semuloparin vs Plasebo)
3212 metastatik ve lokal ileri hasta
VTE %1.2 vs %3.4
Pankreas kanserlerinde VTE riski adeno kanserlere
oranla 7-8 kat daha yüksektir. Sadece pankreas
kanserlerinde yapılan 2 çalışmada (PROSPECT ve
FRAGEM) VTE riskindeki azalma %10-20 oranında
bulunmuştur. Tedavi edilen grupla kontrol grubu
arasında
sağkalım
ve
kanama
açısından fark bulunmamıştır.
komplikasyonu
Proflaksi
 Herhangi bir sebeple hospitalize edilen aktif kanseri olan
hastalarda eğer bir kontrendikasyon yoksa profilaktik
antikoagülasyon önerilmektedir.
 Kemoterapi ve/veya steroid ile birlikte Thalidomide veya
lenalidomide ile tedavi edilen hastalar
 Yüksek riskli hastalar proflaksi için değerlendirilmelidir
(Khorana skoru ≥3; pankreas kanserleri)**
 Hikayesinde kanser tanısından önce provoke edilmemiş VTE olan
hastalar da proflaksi açısından değerlendirilmedir.**
ANTİKOAGÜLANLARIN ANTİTÜMÖRAL ETKİLERİ ?
VTE önlenmesinden bağımsız olarak antikoagülasyon
sağkalımı uzatbilmektedir.
11 hastalık metaanalizdeVTE den bağımsız olarak DMAH’lerle
%8, warfarin ile %3 1 yıllık mortalitede azalma saptanmıştır.
2007 Cochrane değerlendirmesin de Heparin veya DMAH
kullananlarda anlamlı sağkalım avantajı sağlanmıştır. Alt grup
analizde anlamlı artış sadece sınırlı hastalığı olan KHAK’li
hastalarda saptanmıştır.
Altınbaş ve ark. Çalışmasında da tümör yanıt oranları DMAH
kullananlarda daha iyi bulunmuştur (%69.2 vs %42.5 p=0.07)
VTE TEDAVİSİ
VTE tedavisinde heparin, fondaparinux,
DMAH kullanılmaktadır. Heparin ve DMAH
arasında etkinlik açısından fark olmadığı
düşünülmektedir.
Ancak
DMAH
kullan
hastalarda ilk 3 ayda anlamlı sağkalım
avantajı vardır.
Tedavide
öncelikli
olarak
DMAH’ler
kullanılmalıdır. Ancak renal yetersizliklerde
unfraksiyone
trombositopeni
heparin
gelişen
tercih
edilebilir,
hastalarda
fondaparinux tercih edilebilir.
da
ACCP
NCCN
ASCO
İlk/Akut Tedavi
Kanser hastalarına özel
değildir
DMAH
Dalteparin 200U/kg 1x1
Enoxaparin 1 mg/kg 2x1
Tinzaparin 175U/kg 1x1
Fondaparinux 5mg <50 kg;
7.5mg 50-100 kg;10 mg>100kg
Unfraksiyone Heparin infüzyonu
DMAH öncelikli tercih
edilmelidir.
Uzun dönem
Tedavi
DMAH’ler VKA’lerine tercih
edilmelidir.
DMAH ilk 6 aylık tedavide monoterapi
olarak tercih edilmelidir.
Warfarin 2.5-5 mg/gün sonrasında INR
2-3 olacak şekilde uygulanmalıdır.
Uzun dönem tedavide
DMAH’ler tercih edilmelidir.
Minimum 3 ay, aktif kanseri olan
hastalarda veya risk devam ediyorsa
tedavi sürdürülmelidir.
En az 6 ay tedavi edilmelidir.
Aktif kanseri olan ve
kemoterapi alan hastalarda
DMAH ile tedavi
uzatılmalıdır
DMAH uygulanamayacak
hastalarda dabigatran veya
rivaroxaban tercih
edilmelidir.
Tedavinin süresi
3 ayın üzerinde tedavi
süresi önerilir
Eğer DMAH’ler mümkün
değilse VKA’leri
değerlendirilebilir.
Trombolitik Tedavi
Karşılaştırmalı çalışma olmamakla tek
merkezli bir çalışmada kanserli hastalarda
trombolitik tedavi için ekstra bir risk olmadığı
görülmüştür.
Trombolitik tedavi endikasyonu için kanser
hastaları farklı değerlendirilmemelidir.
VTE SONRASI PROFLAKSİ
Uzun dönem proflakside DMAH’ler tercih edilmelidir.
VKA’leri
kanser
hastalarında
daha
az
etkindir.
Karşılaştırmalı çalışmalarda ve metaanalizde bu bulgu
saptanmıştır. DMAH’ler ile relatif risk azalması %53’tür.
RENAL YERTERSİZLİK DURUMUNDA
ANTİKOAGÜLASYON
 DMAH preparatlarının temel klirensi renal yol iledir.
CrCl<30 mL/dak olduğunda birikici etkileri ortaya çıkar.
Çoğu üreticinin renal yetersizlik durumunda doz önerisi
yoktur (enoxaparin hariç).
 Tinzaparin uzun zincirli olduğu için RES tarafından da
klirense uğramaktadır.
 Faktör Xa düzeyi takip edilemiyorsa uygun seçenek
VKA’leridir.
SEKONDER PROFLAKSİNİN SÜRESİ
İlk 3-6 ay dan sonra antikoagülan tedaviye devam
edilemelimidir ?
Eğer risk devam ediyorsa Evet?
Risk devam etmiyorsa ?
Aktif kanseri olan ve tedavisi devam eden hastalarda
antikoagülan tedaviye devam edilebilir. Ancak uzun
dönem çalışmaların sonuçları halen alınamamıştır.
(LONGEVA)
Antikoagülan Tedavi Altında Tekrarlayan VTE
Tekrarlayan VTE
Tedaviye uyum ve HBT
değerlendir
Etkin Olmayan
Antikoagülasyon
VKA
DMAH veya
Heparin ile
geçiş sonrası
VKA (INR 2-3)
DMAH
Etkin Antikoagülasyon
VKA
DMAH
DMAH‘e geç
DMAH dozunu %20-25
arttır
Etkin Dozda
DMAH
1. Haftada
Değerlendirme
Düzelme Yok
Semptomatik Düzelme
Maksimum anti-Xa
Düzeyi
Mevcut Tedaviye
Devam
Hedef anti-Xa düzeyine
göre tedavi
1X1
1.0-2.0 U/mL
2X1
0.8-1.0 U/mL
Akut VTE ile Birlikte Trombositopeni
Plt≥50x109/L
Tam doz DMAH
Plt<50x109/L
Plt≥50x109/L
Olacak Şekilde
Transfüzyon
Plt≥50x109/L
Sağlanamıyorsa
Plt
20-50x109/L
Tam doz DMAH
Yarı dozda
DMAH
Plt
<20x109/L
Antikoagülasyon
sonlandırılır
AKILDA KALMASI GEREKENLER
 KANSER HASTALARINA BÜYÜK ORANDA TROMBOZ EŞLİK
ETMEKTEDİR.
 AKTİF HASTALIĞI BULUNAN HASTALAR HASTANEYE YATTIĞINDA
PROFLAKSİ YAPILMALIDIR.
 AYAKTAN TEDAVİ UYGULANAN HASTALARA RUTİN PROFLAKSİ
ÖNERİLMEZ. ANCAK BAZI HASTALAR PROFLAKSİ AÇISINDAN
DEĞERLENDİRİLEBİLİR. (Khorana Skoru ≥ 3 )
 AKUT VTE TEDAVİSİNDE VE UZUN DÖNEM PROFLAKSİDE
ÖNCELİKLİ OLARAK DMAH’LER TERCİH EDİLMELİDİR.
 UZUN DÖNEM PROFLKASİ 6 AYDAN AZ OLMAMAKLA BİRLİKTE
AKTİF HASTALIĞI OLAN VE TEDAVİ ALAN HASTALARDA
PROFLAKSİYE DEVAM EDİLMESİ DÜŞÜNÜLMELİDİR.