Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: 141- 5 Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler Ayşe Güler Eroğlu Özet Çok sayıda klinik çalışmada, beta adrenerjik blokerlerin erişkinlerde konjestif kalp yetersizliği tedavisinde hastalık ve ölüm oranını önemli derecede azalttığı gösterilmiştir. Kalp yetersizliği sempatik sinir sisteminin ve diğer nörohümoral sistemlerin etkinliğini artırır. Kısa dönemde, sempatik sinir sisteminin etkinliğinin artması koruyucu etki gösterir. Uzun dönemde bu koruyucu mekanizmaların miyokarda zararlı etki yaptığı ve erişkinlerde kalp yetersizliğinde klinik tablonun bozulmasına önemli katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir. Çalışmalarda beta-adrenerjik blokerlerin sempatik sinir sisteminin etkilerini ortadan kaldırdığı ve yararlı etkileri gösterilmiştir. Sonuç olarak beta-adrenerjik blokerler erişkinlerde süreğen konjestif kalp yetersizliği tedavisinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Çocuklarda kalp yetersizliği kardiyomiyopatiden çok doğuştan kalp hastalıklarına bağlıdır. Bundan dolayı, cerrahi düzeltme çocuklardaki kalp yetersizliğinin tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. Ek olarak, çocuklar (özellikle süt çocukları) fizyoloji ve gelişimsel değişiklikler açısından erişkinlerden önemli farklılıklar gösterir. Çocuklarda kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Bununla birlikte, bu çalışmalarda kalp yetersizliği olan çocuklarda belirtilerin ve ventrikül sistolik fonksiyonlarının düzeldiği gösterilmiştir. Çocuklarda kalp yetersizliği tedavisinde beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili soruları yanıtlamak için prospektif ve randomize çalışmalara gereksinim vardır. Anahtar kelimeler: beta-adrenerjik bloker, çocuk, kalp yetersizliği, karvedilol Summary A new approach to treatment of heart failure: beta-adrenergic blockers In multiple clinical trials, beta-adrenergic blockers have been shown to significantly decrease morbidity and mortality in adults with chronic congestive heart failure. Heart failure increases activation of the sympathetic nervous system and other neurohumoral systems. In the short term, activation of the sympathetic nervous system is a compensatory protective mechanism. These compensatory mechanisms have been shown to cause myocardial damage with chronic activation, which has been hypothesized to be a major contributing factor to the clinical deterioration of adults with heart failure. Studies have shown inhibition of sympatetic nervous system activity and concominant benefits with beta-adrenergic blockers. Consequently, beta-adrenergic blockers have evolved to become an important part of medical therapy for chronic congestive heart failure in adults. Pediatric heart failure is usually due to congenital heart disease than cardiomyopathy. Therefore, surgical correction is most important part of pediatric heart failure therapy. Additionally, children (especially infants) have important differences from adults in physiology and developmental changes. There is limited reported experience regarding the use of beta-adrenergic blockers in pediatric patients with heart failure. Nevertheless, these reports show improvement in symptoms and ventricular systolic function in children with heart failure. Prospective, randomized trials are necessary to answer the questions about beta-blocker therapy in pediatric heart failure. Key words: beta-adrenergic blocker, carvedilol, children, heart failure İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, İSTANBUL Yazışma adresi: Ayşe Güler Eroğlu, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Cerrahpaşa/İSTANBUL Tel: 0212-414 30 00-22567 e-mail:ageroglu2003@yahoo.com Alındığı tarih: 11.11.2004, kabul tarihi: 25.11.2004 141 Ayşe Güler Eroğlu. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik değişkenliğinin azalmasına yol açarak ani ölüm riskini artırır. blokerler Beta-adrenerjik blokerler uzun yıllardır yüksek kan basıncı, Beta-adrenerjik blokerlerin etki mekanizmaları koroner arter hastalığı ve ritm bozukluklarının tedavisinde Beta-adrenerjik blokerler etki mekanizmalarına göre 3 gruba kullanılmaktadır. Otuz yıl öncesine kadar kalp yetersizliği ayrılır (8, 10). Birinci kuşak beta-blokerler (örneğin: tedavisinde kullanılmaması gerektiği belirtilen bu ilaç, propranolol) hem β1 hem de β2 reseptörlere etki eder, başka günümüzde erişkin hastaların süreğen kalp yetersizliği bir etkisi yoktur. İkinci kuşak β-blokerler (örneğin: metoprolol tedavisinde yerini almıştır (1-13). Kalp yetersizliği ve bizoprolol) seçici bir şekilde β1 reseptörlere etki eder, tedavisindeki bu ani değişim öncelikle kalp yetersizliğinin başka bir etkisi yoktur. Metoprololün β1 reseptörler üzerine patojenezinin daha iyi anlaşılmasına bağlıdır. Kalp etkisi B2 reseptörlerden 75 kat fazladır, bizoprololun etkisi yetersizliğinde sempatik sinir sistemi uyarılmaktadır. ise 120 kat fazladır. Üçüncü kuşak beta-blokerler (örneğin: Sempatik sinir sisteminin uyarılması kısa dönemde karvedilol ve buzindolol) β1 ve β2 reseptörler için seçici miyokardın kasılmasını ve kalp hızını artırarak yararlı etki olabilir veya olmayabilir, önemli ek özellikleri vardır. göstermektedir. Ancak uzun dönemde miyokarda ve periferik Karvedilol düşük dozlarda β1 reseptörlere biraz daha fazla dolaşıma zararlı etkileri oluşmakta ve kalp yetersizliğinin etkilidir (7 kat), ancak yüksek dozlarda β1 ve β2 reseptörlere ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. eşit etkilidir. Karvedilol aynı zamanda güçlü bir α1-blokerdir, periferik damarlarda genişlemeye yol açar. Buzindolol β Sempatik sinir sistemi reseptörler için seçici değildir ve hafif direkt damar genişletici Sempatik sinir sistemi deneysel olarak ve kalp yetersizliği etkisi vardır. olan hastalarda ayrıntılı bir şekilde araştırılmıştır (8, 10, Konjestif kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik blokerlerin 14). Beta-adrenerjik reseptörler 3 tiptir: β1, β2 ve β3. etki mekanizması tam olarak anlaşılmamakla birlikte birincil Konjestif kalp yetersizliğinde β1 reseptörlerin yoğunluğu mekanizmanın sempatik sistemin aşırı uyarılması sonucu azalırken, β2 reseptörlerde değişiklik olmaz ve böylece oluşan ventrikül fonksiyon bozukluğu ve şekil değişikliğinin β1/β2 oranı normal kalpte 70-80/30-20’den, yetersizlik olan (genişleme ve yuvarlaklaşma) önlenmesi veya yeniden kalpte yaklaşık olarak 60/40’a düşer. Kalp yetersizliğinde normale dönüştürülmesi ile olduğu ileri sürülmektedir (8, β1 adrenerjik reseptörlerin yoğunluğunun yanısıra 10). Beta-adrenerjik blokerlerin diğer yararlı etkilerinin: β duyarlılıkları da azalır. β3 reseptörlerin kalp yetersizliğinde reseptörlerin yoğunluğunun ve duyarlılığının düzenlenmesi, direkt rolü gösterilememiştir. Alfa-adrenerjik sistemde 2 diğer nörohümoral sistemlerin uyarılmasının azalması, ana reseptör vardır: α1 ve α2. Periferik α1 reseptörlerin antiaritmik etki, koroner arterlerde genişleme, kalp hızında uyarılması damarların daralmasına, α2 reseptörlerin azalma, antioksidan etki ve miyokard fonksiyonlarında uyarılması ise damarların genişlemesine yol açar. artma olduğu ileri sürülmüştür. Miyokarddaki α reseptörler daha az incelenmiştir, ancak Her beta-adrenerjik blokerin kalp yetersizliğinde farklı bir ventrikül hipertrofisi ve ventrikül şekil değişikliğinde önemli yararlı etkisi olabilir. Örneğin karvedilol kuvvetli rol oynadıkları ileri sürülmektedir. antioksidandır ve kalp yetersizliğinde katekolaminlerin Norepinefrin miyositler üzerine direkt toksik etki göstererek miyokardda oluşturduğu serbest oksijen radikallerinin toksik ve β reseptörlerin duyarlılığını bozarak, dinlenme ve egzersiz etkisini önler. Bu antioksidan etki aritmi riskini azaltabilir. sırasında miyokard fonksiyonunun azalmasına neden olur. Miyokardın enerji gereksiniminin artmasına yol açarak Erişkinlerde süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta- sadece koroner arter hastalığına bağlı kalp yetersizliğinde adrenerjik blokerlerin kullanımı değil, iskemi dışındaki kalp yetersizliği olgularında da Erişkinlerde süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta- iskemik alanların oluşumuna neden olabilir. Diyastolik fazın adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili erken çalışmalar kısalması subendokardiyal kan akımını bozarak iskeminin tek bir merkezde yapılan ve az sayıda olgu içeren daha da artmasına yol açar. çalışmalardır (8, 10). Bu konuda yapılan ilk çok merkezli, Artmış sempatik uyarı aritmilere neden olabilir. Ayrıca plasebo kontrollü, randomize çalışma ‘Metoprolol in Dilated sempatik uyarıda artma ve vagal uyarıda azalma kalp hızı Cardiomyopathy (MDC)’ çalışmasıdır (1). Bu çalışmada 142 Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: 141- 5 383 idiyopatik dilate kardiyomiyopatili, ejeksiyon fraksiyonu gösterilmiştir (11). Kalp yetersizliğinde kötüleşme, ani ölüm, < %40 olan süreğen kalp yetersizliğindeki hastada metoprolol kardiyojenik şok, ventriküler taşikardi gibi ciddi yan etkiler ve plasebo verilmiştir. Metoprolol alan hastalarda ejeksiyon plasebo grubundan düşük bulunmuştur (12). Ayrıca fraksiyonu ve egzersiz süresi plasebo alan gruptan daha karvedilolün yararlı etkilerinin tedavinin erken döneminde fazla bulunmuş, ancak metoprolol kullanan grupta sağkalım doz yükseltme aşamasında başladığı gösterilmiştir (13). Bu artmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır çalışmanın sonuçları erişkinlerde ağır kalp yetersizliği (p=0,058). tedavisinde de beta-adrenerjik blokerlerin kullanımına yeşil Bunun ardından ‘Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study ışık yakmaktadır. (CIBIS)’ çalışması yapılmış, iskemik ve iskemik olmayan sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan 641 erişkin hastada Beta-adrenerjik blokerlerin farmakokinetiği bizoprolol ve plasebonun etkileri karşılaştırılmıştır (2). Süreğen kalp yetersizliği tedavisinde kullanılan beta- Bizoprolol kullanan grupta ölüm oranında %20 azalma adrenerjik blokerlerin verilme şekli ve dozu kullanılan beta- saptanmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. blokere bağlıdır. Ancak bütün beta-blokerlerin kullanımındaki Bu iki çalışmada da beta-adrenerjik blokerlerin süreğen kalp en önemli nokta: tedaviye çok düşük doz ile başlanmalı ve yetersizliği tedavisinde yaşam süresini uzattığı gösterile- doz yavaş yavaş artırılarak (genellikle 2 haftada bir) birkaç memiştir. haftada tedavi dozuna çıkılmalıdır. Hastalar ilk birkaç haftada 1996 yılında, iki çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize, belirtilerin artabileceği olasılığına karşı uyarılmalıdır. Beta- çift kör çalışmada üçüncü kuşak beta-bloker olan karvedilolun blokerlerin yan etkileri genellikle doz yükseltme döneminde sol ventrikül fonksiyon bozukluğuna bağlı hafif-orta kalp görülür, kendiliğinden düzelir ve az sayıda hastada ilacın yetersizliği olan hastalarda submaksimal egzersiz üzerine kesilmesini gerektirir (8, 10). Karvedilolun en sık yan etkileri etkisi araştırılmıştır (3, 4). Bu çalışmalarda karvedilolun doza bağlı olarak α bloker etkisine (başdönmesi ve kan egzersiz üzerine etkisi gösterilememiş ancak çalışmaların basıncı düşüklüğü) ve doza bağlı olarak β-bloker etkisine birinde plasebo ile karşılaştırıldığında mortalitede %65 (sıvı tutulması, kalp yetersizliğinde kötüleşme ve bradikardi) azalma saptanmıştır (p<0,001) (3). Diğer çalışmada; bağlıdır (9, 15-18). Karvedilol tedavisi sırasında başdönmesi karvedilol düşük, orta ve yüksek dozda kullanılmış ve veya kan basıncı düşüklüğü gelişirse karvedilol veya ACE karvedilolun plasebo ile karşılaştırıldığında doz ile ilşkili inhibitöründen biri verilmez, ACE inhibitörü azaltılabilir, olarak sol ventrikül fonksiyonunu ve yaşam süresini uzattığı karvedilol dozu azaltılabilir veya artırılmaz. Sıvı tutulması gösterilmiştir (4). Bunun üzerine 1997 yılı başlarında FDA veya kalp yetersizliğinde kötüleşme hemen tedavi edilir. karvedilolun süreğen konjestif kalp yetersizliği olan erişkin Sıvı tutulmasında diüretik dozu artırılır. Bradikardi gelişirse hastalarda kullanımını onaylamıştır. genellikle geçici değildir. Belirti verirse veya ciddi Bu çalışmalar sonucu erişkinlerdeki kalp yetersizliğinin bradikardilerde karvedilol dozunu azaltmak gereklidir (10). tedavisinde şu ortak sonuca varılmıştır. İskemik veya iskemik Çocuklarda karvedilol digoksinin etkisini artırır, digoksin olmayan dilate kardiyomiyopatili, NYHA sınıf II ve III zehirlenmesinden korunmak için karvedilol başlandığında belirtileri olan, diüretikler ve ACE inhibitörleri ile tedavi digoksin dozu azaltılmalıdır (19). edilen, beta-adrenerjik bloker kullanımında sakınca olmayan, hafif-orta kalp yetersizliği olan hastalar beta-adrenerjik Çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta- bloker kullanımına adaydır. adrenerjik blokerlerin kullanımı Yakın zamanda tamamlanan ‘Carvedilol Prospective Çocuklarda kalp yetersizliği erişkinlerden çok farklı bir Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS)’ hastalık grubunda ortaya çıkmaktadır, kardiyomiyopatiden çalışmasında istirahatte veya hafif egzersiz ile belirtileri çok doğuştan kalp hastalıklarının seyrinde görülmektedir. ortaya çıkan (NYHA III ve IV), ejeksiyon fraksiyonu <%25 Çocuklardaki kalp yetersizliğinin tedavisinde cerrahi tedavi olan ağır kalp yetersizliğindeki 2289 hastada 10 aylık izlemde tedavinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Çocuklardaki karvedilolun etkisi araştırılmış ve ölüm oranının %34, kalp nörohümoral uyarı sistemi erişkinlere benzemektedir. Ancak yetersizliğinden hastaneye yatış süresinin %40, tüm özellikle süt çocuklarında fizyoloji ve gelişimsel değişiklikler nedenlerden hastaneye yatış süresinin %27 azaldığı erişkinlerden farklıdır. Konjestif kalp yetersizliği olan 143 Ayşe Güler Eroğlu. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler çocuklarda beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili belirlemek için daha fazla çalışmaya gereksinim vardır (21). çalışmalar kısıtlıdır ve genellikle az sayıda olguda yapılmıştır. Shaddy ve arkadaşları (22) yaşları 1 gün ile 17 yaş arasında Kalp yetersizliğinde ve yaşları ortalama 8,6+1,3 (dağılım değişen, sistemik ventrikül fonksiyon bozukluğu sonucu 2,5-15 yaş) olan 15 olguda (9 olgu idiyopatik dilate kalp yetersizliği gelişen 150 olguda randomize, plasebo kardiyomiyopati, 3 olgu antrasiklin kardiyomiyopatisi, birer kontrollü bir çalışma planlamışlardır. Bu çalışmada olgu Duchene müsküler distrofi, miyokardit sonrası karvedilolun kalp yetersizliği belirtilerine etkisi, kalp kardiyomiyopati, cerrahi sonrası kardiyomiyopati) metoprolol yetersizliğinden hastaneye yatış, bütün nedenlere bağlı ölüm, kullanılmıştır (15). Bütün olgular metoprolol başlanmadan ekokardiyografi ile ilacın ventrikül fonksiyonlarına ve şekline önce 22,5+9 aydır digoksin, diüretik ve ACE inhibitörleri etkisi, nörohümoral sistemler üzerine etkisi ve karvedilol ile tedavi edilmekteyken, 0,1-0,2mg/kg/doz günde 2 kez dozu araştırılacaktır. Bu çalışma ve yapılacak diğer prospektif, verilmiş ve birkaç haftada yavaş yavaş artırılarak randomize, plasebo kontrollü çalışmalar çocuklarda süreğen 1,1+0,1mg/kg/gün (0,5-2,3mg/kg/gün) dozuna çıkılmıştır. kalp yetersizliği tedavisinde beta-adrenerjik blokerlerin Kalp yetersizliğinin geleneksel tedavi ile kontrol altına kullanımına ait sorularımızı cevaplandırmaya yardımcı alınmasından metoprolol başlanmasına kadar geçen sürede olacaktır. kısalma fraksiyonu (%13,1+1,2, %15+1,2) veya ejeksiyon fraksiyonunda (%25,6+2,1, %27+3,4) önemli değişiklik olmamıştır. Ancak 23,2+7 aylık metoprolol tedavisi sonrası Kaynaklar kısalma fraksiyonu (23,3+2,6) ve ejeksiyon fraksiyonunda (%41,1+4,3) önemli artış saptanmıştır (p<0.05). Bu çalışmada 1. metoprololun konjestif kalp yetersizliği olan dilate Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idipathic dilated cardiomyopathy . Lancet kardiyomiyopatili çocuklarda ventrikül fonksiyonunu 1993; 342: 1441- 6. düzelttiği sonucuna varılmıştır. Diğer bir çalışmada soldan 2. CIBIS investigators and Comittees. A randomized trial of sağa şantı ve konjestif kalp yetersizliği olan 6 süt çocuğunda beta-blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol propranolol kullanılmıştır (20). Tanıları 3 olguda tam Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765- 73. atriyoventriküler septal defekt, 2 olguda triküspit atrezisi 3. ve 1 olguda çift çıkışlı sağ ventriküldür. Propranolol tedavisi Packer M, Bristow MR, Cohn JN. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. solunum ve kalp hızının azalmasına ve kilo alımının N Engl J Med 1996; 334:1349- 55. artmasına neden olmuştur. Etki mekanizması tam olarak 4. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Carvedilol bilinmemekle birlikte bu klinik tabloda beta-blokerler yararlı produces dose-related improvements in left-ventricular function bulunmuştur. Ancak bu konuda başka çalışmalara gereksinim and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA vardır. Investigators. Circulation 1996; 94: 2807- 16. Azeka ve arkadaşları (16) geleneksel tedaviye rağmen ağır 5. Gheorghiade M, Benatar D, Konstam MA, Stoukides CA, kalp yetersizliğinde olan yaşları 3,2 ay ile 10 yaş arasında Bonow RO. Pharmacotherapy for systolic dysfunction: a değişen, ejeksiyon fraksiyonu <%30 olan 22 olguda review of randomized clinical trials. Am J Cardiol 1997; 80: prospektif, randomize, plasebo kontrollü, çift kör çalışma 14-27H. yapılmıştır. Karvedilol 0,01mg/kg/gün başlanıp haftada bir 6. Waagstein F. Efficacy of beta blockers in idiopathic dilated artırılarak 0,2mg/kg/gün’e çıkılmış ve bu dozda 6 ay cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol izlenmiştir. Karvedilol grubundaki 4 olgu ölmüş, 1 olgu 1997; 80: 45- 9J. kalp nakline gitmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 7. %17,8’den %34,6’ya çıkmış, fonksiyonel sınıfları düzelerek Goldstein S. Clinical studies on beta blockers and heart failure preceding the MERIT-HF trial. Am J Cardiol 1997; 80: 50- kalp nakli listesinden çıkmışlardır. Plasebo grupta 2 olgu 3J. ölmüş, 2 olguya kalp nakli uygulanmıştır. Kısalma fraksiyonu 8. Teerlink JL, Massie BM. Beta-adrenergic blocker mortality ve ejeksiyon fraksiyonunda önemli değişiklik saptanmamıştır. trials in congestive heart failure. Am J Cardiol 1999; 84: 94- Çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta- 102R. adrenerjik blokerlerin yerini, gerekçelerini, dozlarını 9. 144 Maack C, Elter T, Nickenig G, et al. Prospective crossover 141 Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: 141- 5 comparison of carvedilol and metoprolol in patients with 10. 16. chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 939- 46. infants and children from the heart transplantation waiting Brisrow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic list after carvedilol treatment. J Am Coll Cardiol 2002; 40: heart failure. Circulation 2000; 588: 558- 69. 11. 12. 13. 2034- 8. Fowler MB. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative 17. therapy in pediatric heart failure: an initial multicenter experience. failure. Am J Cardiol 2004; 93: 35- 9B. J Pediatr 2001; 138: 505- 11. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol 18. Williams RV, Tani LY, Shaddy RE. Intermediate effects of on the morbidity of patients with chronic heart failure: results treatment with metoprolol or carvedilol in children with left of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival ventricular systolic dysfunction. J Heart Lung Transplant (COPERNICUS) Study. Circulation 2002; 106: 2194- 9. 2002; 21: 906- 9. Krum H, Roecker EB, Mohaassi P, et al. Effects of initiating 19. Ratnapalan S, Griffiths K, Costei M, et al. Digoxin-carvedilol interactions in children. J Pediatr 2003; 142: 572- 4. from the COPERNICUS Study. JAMA 2003; 289: 754- 20. 6. Buchorn R, Bartmus D, Siekmeyer W, et al. Beta-blocker therapy of severe congestive heart failure in infants with left- Cody RJ. The sympathetic nervous system and the renin- to-right shunts. Am J Cardiol 1998; 81: 1366- 8. angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease. 15. Bruns LA, Chrisant MK, Lamour JM, et al. Carvedilol as Survival (COPERNICUS) trial: carvedilol in severe heart carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results 14. Azeka E, Ramirez JAF, Valler C, Bocchi EA. Delisting of 21. Shaddy RE. Beta-adrenergic blockers in the treatment of Am J Cardiol 1997; 80: 9- 14J. pediatric heart failure. Progress in Pediatric Cardiology 2000; Shaddy RE, Tani LY, Gidding SS, et al. Beta-blocker treatment 12:113- 8. of dilated cardiomyopathy with congestive heart failure in 22. Shaddy RE, Curtin EL, Sower B, et al. The pediatric randomized children: a multi-institutional experience. J Heart Lung Transplant trial in children with chronic heart failure: rationale and design. 1999; 18: 269- 74. Am Heart J 2002; 144: 383- 9. 145