İlaç Etken Madde Tasarım Yöntemleri

İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM VE
GELİŞTİRİLMESİ YÖNTEMLERİ
Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN
Ankara Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Prof. Dr. Esin AKI
Prof. Dr. Esin AKI
WCADD-1
İlaç Etken Maddesi
Kimyasal sentez yolu ile ya da doğal kaynaklardan
kazanılan, insan ve hayvan organizmasındaki
hastalıkların engellenmesinde, geriletilmesinde,
iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan, kimyasal
yapısı ve özellikleri saptanmış olan maddelere ilaç
etken maddesi denir.
Prof. Dr. Esin AKI
 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.
 20000 in üzerinde farmasötik ürün var.
Prof. Dr. Esin AKI
Alzheimer Hastalığının Yaygınlığı 2000-2010
Kronik Hastalıklar Yaygınlık Beklentisi
• Diabet Hastalığı 2000-2030
Yaşam Süresinin Uzaması
• Yeni İlaçlar, 52 ülkede yapılan çalışmalar
sonucunda yaşam süresinin uzamasında 40%
etkili oldukları bulunmuştur.
– U.S.A da AIDS den ölüm oranı 70%
düşmüştür.
– Yeni kanser ilaçları 50-60% 6 yıllık yaşam
süresini 1975 den bu yana arttırmıştır. İlk kez
bu oran öncesi 70 yıl gözönüne alındığında en
büyük düşüş 2003 de görülmüştür.
– Kalp hastalıklarından ölüm de azalmaktadır.
Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır
• Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı
Prof. Dr. Esin AKI
ABD de Yaşam süresinin uzaması
2010
Prof. Dr. Esin AKI
81.5
Türkiye’de yaşam beklentisi
ABD de AIDS de ölüm oranının düşmesi
Prof. Dr. Esin AKI
Kanser Tedavisinde İlaçların Önemi
• Yeni ilaçlar meme kanserinde tekrar ve ölümü azaltmıştır (
Teşhisden sonraki 5-10 yıl çalışma gerçekleştirilmiştir)
Yeni İlaçlar Ölümü Oranını Azaltmıştır
İlaçlar Artirit Hastalığında
Hareket Bozukluğunu Önler
Yeni İlaçlar Diabet Hastalığının
Komplikasyonlarını Azaltır
Yeni ilaçların kullanılması vaka başına
$111 kazandırır
Prof. Dr. Esin AKI
İdeal İlaç Geliştirmek:
1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu)
2. Daha az toksik
3. Daha az yan etkili
Ayrıca;
1. İstenen etki süreli
2. İstenen farmokinetik özelliklerini düzenleme
Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım
Prof. Dr. Esin AKI
Seçici
Radikal etkinlik gösteren
Toksik etkisi bulunmayan
Prof. Dr. Esin AKI
Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi:
1989
10.000 bileşikten birisi
12-16 yıl
1999
5.000 bileşik
12-16 yıl
Günümüzde:
4.000 bileşik
8-10 yıl
Maliyet
500 bilyon $
Prof. Dr. Esin AKI
• FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi
• 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160
dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.
Prof. Dr. Esin AKI
Yeni Bir İlaç Piyasaya Verilmesi
Prof. Dr. Esin AKI
İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM)
Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları
5.000 – 10.000
Ön Elemeler
250
Pre-Klinik Faz
5
Klinik Faz
1
Pazara Sunulabilen
Prof. Dr. Esin AKI
ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN
YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR
İLAÇ TASARIMI &
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR
KLİNİK ÇALIŞMALAR
RUHSATLANDIRMA
Prof. Dr. Esin AKI
İLAÇ TASARIMI
&
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR
CADDs
Bilgisayar
Destekli İlaç
Tasarımı
Sentez
In Vitro,
In Vivo
Aktivite
ADME/Tox.
ÖNDER
MOLEKÜL
Prof. Dr. Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
MEKANİSTİK
TASARIM
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
***
Hastalık Etmenin
Moleküler Düzeyde
Saptanması Tanımı
Efektör
Hedef
Tanımı
Tanımı
PRE-KLİNİK ÇALIŞMAL
BİLGİSAYAR
DESTEKLİ İLAÇ
TASARIMI
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ
ETKEN
MADDESİ
Esin AKI
Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ
Pre-Klinik Faz
Klinik Faz
16
Ruhsatlandırma
14.2
14
Yıl
14.2
1.8
12
11.6
10
2.1
8.1
5.5
5.5
8
2.4
2.8
6.3
4.4
6
4
2
2.5
5.1
5.9
6.1
3.2
0
1960’lar
1970’ler
1980’ler
1990’lar
DiMasi, JA, “New Drug Development in US 1963-1999”, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001
Prof. Dr. Esin AKI
WCADD-1
• FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi
• 10 İlaçtan sadece 3 ü hesaplanan kar
oranını yakalamış ya da üzerine geçmiştir.
• 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160
dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.
Prof. Dr. Esin AKI
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR
1. Farmakokinetik Faz (ADME/Tox)
2. Farmakodinamik Faz (Efektör-Hedef İlişkileri)
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
MEKANİSTİK TASARIM
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
Hastalık Etmenin Tanımı
Efektör
Hedef
Tanımı
Tanımı
Yapı Etki İlişkilerinin
Çözümlenmesi (QSAR)
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDESİ
Prof. Dr. Esin AKI
Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ
 İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile
bulunabilir
 Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu
ilaçlar örnek
 İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu
bulunmaktadır
 Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım
yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.
Prof. Dr. Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK
TASARIM
Hastalık Etmenin
Moleküler Düzeyde
Saptanması Tanımı
Efektör
Hedef
Tanımı
Tanımı
BİLGİSAYAR
DESTEKLİ İLAÇ
TASARIMI
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ
ETKEN
MADDESİ
Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ
TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ
 Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen
etki için fazla sayıda bileşik taranır.
 Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak
görülmemektedir.
 Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın
mekanizması aydınlatılamaz.
 Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.
Prof. Dr. Esin AKI
HTS (High-throughput Screening) Yöntemi



İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir
Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir
Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir
Prof. Dr. Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK
TASARIM
Hastalık Etmenin
Moleküler Düzeyde
Saptanması Tanımı
Efektör
Hedef
Tanımı
Tanımı
BİLGİSAYAR
DESTEKLİ İLAÇ
TASARIMI
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ
ETKEN
MADDESİ
Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde
etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya
da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak
Prof. Dr. Esin AKI
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
 Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var
olması gerekir.
 Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele
geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak,
etki potensini arttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün
olabileceği görülmüştür.
Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler.
 İzosterik gruplar kullanılır
türdeş (analog) veya
benzeş (homolog) türevler
 Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır.
 Deneme-yanılma yöntemi. Sistematik olarak çalışılır ya da CADD ile
birlikte kullanılırsa yararlı olabilir.
Prof. Dr. Esin AKI
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
• Kimyasal çeşitleme işlemi, genellikle,
monovalen, bivalen ve/veya halka eşdeğerleri
gibi izosterik gruplar kullanılarak, eldeki
moleküler yapının türdeş (analog) veya benzeş
(homolog) türevlerini oluşturacak
modifikasyonlar ile gerçekleştirilir.
• Bu modifikasyon işlemi, sterik, elektronik
ve/veya lipofilik özellikler açısından farklı
fizikokimyasal nitelikler içeren yeni bazı
türevlerin ortaya çıkmasını sağlayarak, aktivite
için optimum moleküler nitelikleri taşıyan yapının
ele geçirilmesini amaçlar.
Prof. Dr. Esin AKI
PENİSİLİNLER
Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK
TASARIM
Hastalık Etmenin
Moleküler Düzeyde
Saptanması Tanımı
Efektör
Hedef
Tanımı
Tanımı
BİLGİSAYAR
DESTEKLİ İLAÇ
TASARIMI
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ
ETKEN
MADDESİ
Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI
 Biyolojik yolak bilinmeli
 Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir
 Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir
Prof. Dr. Esin AKI
Bilgisayar ve
İnformasyon
Teknolojileri
BİLGİSAYAR DESTEKLİ
İLAÇ TASARIMI
(CADD)
RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI
ZAMAN
KAZANÇ
EMEK
PARA
CADD’ in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR
İLAÇ TASARIMI &
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR
KLİNİK ÇALIŞMALAR
RUHSATLANDIRMA
Prof. Dr. Esin AKI
BİLGİSAYAR DESTEKLİ TASARIM
1. Farmakokinetik Faz
2. Farmakodinamik Faz
3. Farmasötik Faz
Prof. Dr. Esin AKI
Farmakokinetik Faz
Prof. Dr. Esin AKI
•
Absorbsiyon
•
Dağılım (Hedefe Ulaşma)
•
Biyotransformasyon (Metabolizma)
•
Atılım (İtrah)
Farmakodinamik Faz
HEDEF-EFEKTÖR ETKİLEŞMELERİ
Prof. Dr. Esin AKI
•
Farmakolojik Etkiler
•
Terapötik Etkiler
•
Toksik Etkiler
Efektör:
Organizmadaki doğal endojen maddeler.
Ör: Ligantlar.
İlaç Etken Maddeleri
Hedef:
Organizmada ligantların etki yaparak yanıt
oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller.
Yapı-etki ilişkilerinin (SAR) rasyonel tanımlanması, efektör-hedef veya ligantreseptör etkileşmelerinin incelenmeğe başlanması ile başlamıştır.
Anahtar-Kilit
Örneği
AnahtarKilit Örneği
Prof. Dr. Esin AKI
EFEKTÖR:
Hedefin etkili yüzeyini işgal eden,hedefi
olumlu ya da olumsuz etkileyen doğal endojen
maddeler veya ilaçlar.
Prof. Dr. Esin AKI
RESEPTÖR
***Hücre membran yüzeyinde, sitoplazma ve/veya
çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli
bir biyolojik yanıtı oluşturabilen proteinler olarak
tanımlanmaktadır.
Bir çok kaynakta reseptör terimi, organizmada
efektörlere
afinite
gösteren
ve
efektörlerle
etkileşerek biyolojik yanıt oluşturabilen yapılar
olarak da kullanılmaktadır.
Ligant + Reseptör
RL
R + Etki
Prof. Dr. Esin AKI
Hedeflerin yapılarının aydınlatılması:
•X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin,
•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin,
•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları,
reseptör ve enzimlerin primer yapıları aydınlatılır.
Prof. Dr. Esin AKI
Efektörlerin etkileştiği hedefler
Hedef
Bulunduğu Yer
Örnek
Reseptör
Hücre Yüzeyi
-Adrenoreseptör
Reseptör
İntraselüler
Enzim
Hücre Yüzeyi /
İntraselüler
Hormon Yanıtlayıcı
Eleman
Nükleik Asit
Oligonükleotid
Öksüz Reseptör
Periferal Benzodiazepin Reseptörü
(Mitokondiriyal)
Anjiyotensin-Dönüştürücü Enzim
Retinoid Reseptörler
Sitoplazma
NPY-Y1
Sitoplazma
COUP-TF
Prof. Dr. Esin AKI
Efektör-Hedef Etkileşmeleri
• Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit
örneği şeklinde etkileşecek
• Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar
karşılıklı uyum içinde olacak
• Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal bağlar
oluşacak
Prof. Dr. Esin AKI
hERG ‘e inhibitörlerin bağlanması:
dış
membran
Bağlanma yöresi
İç membran
G.Yellen Nature 2002, 419, 35-42
D. Rampe et al., J. Med.Chem. 2003, 46, 1-6
J.S.Mitcheson et al, PNAS, 2000, 97(22), 12329-33
V625
MK-499
G648
Y652
F656
•
Biyolojik etki gösteren bileşiklerin taşıdığı fonksiyonel grupların, uzaysal özelliklerinin bağlanma yöresi
ile belirli bir uyum içinde olması gerekmektedir.
•
Uyum ne kadar fazla olursa ilacın reseptöre afinitesi ve biyolojik aktivitesi artmaktadır.
A)
S1
L
S2
A
R
1
B
R
C
R
2
Reseptör R deki bağlanma
yöresi S1 ve S2’ ye ligant L , ya
sulu fazdan doğrudan difüzyon
ile
veya
membran
içinde
dağılıma
uğradıktan
sonra
bağlanma yöresine difüzyonu
sonucu ulaşır.
B) Lipit tabakasının yapısı
lipofilik ve özellikle amfoter
ilaçların belirli bir derinliğe
kadar
penetre
olmalarını
kısıtlarlar; ilaç X yeterli derinlikte
bulunduğundan dolayı rahatlıkla
bağlanma yöresi ile etkileşir,
yeterli derinliğe ulaşamayan ilaç
Y
ise
yeterli
derecede
etkileşemez.
C)
İlacın
konformasyonu
membran
tarafından
da
düzenlenir. Bu konformasyon
sıvı fazdaki konformasyonundan
farklı da olabilir. Burada ilaç X
etkili iken ilaç Y’ nin etkisi
bulunmamaktadır .
İlaçların Etki Mekanizmaları
•
İlaçların organizmayı terkettikten sonra bile etkileri
saatler, günler sürebilir.
•
Ekstraselüler
dönüşür.
•
İkinci Ulak (second messenger)
sinyaller
intraselüler
sinyallere
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç
veya
ligantın
plazma
membranının
lipid
tabakasını
aşması
sonucunda
kimyasal
bilginin
taşınması
ve
transmembran
sinyallerinin
oluşması (çeşitli biyolojik yanıtlar)
5 değişik mekanizma sonucu
meydana gelmektedir.
HÜCRE DIŞI
1: Yağda çözünür özelliğe sahip ligant,
membranı geçerek hücre içi hedeflerle
etkileşir ;
2: Ligant, transmembran proteinin hücre
dışı kısmına bağlanarak hücre içi
enzimler aktivite edilir;
3: Ligant, transmembran proteininin hücre
dışı kısmına bağlanarak, protein tirozin
kinaz aktive edilir;
EFEKTöR
MEMBRAN
HÜCRE İÇİ
G
A
B
-Y
-Y-P
X
Y
4: Ligant, reseptörün hücre dışı kısmına
bağlanarak,
iyon
kanalının
açılıp
kapanması sağlanır;
5: Ligant hücre yüzeyindeki reseptöre
bağlanarak, G protein aktive edilir ve
bunun sonucu olarak hücre içi ikinci ulak
meydana gelir.
Prof. Dr. Esin AKI
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının
Tarihçesi ve Gelişmesi
• 60 – 70 ler … QSAR
• 80 ler … Moleküler Modelleme
• 90 ların başı … 3D (3 Boyutlu) Tarama, Hedef Tabanlı
İlaç Tasarımı (de Novo tasarımı)
• 90 ların sonu … Kombinatoryal Kimya, HTS (High
Througput Screening)
• 00 ler … Tüm Yöntemlerin birarada kullanımı
Prof. Dr. Esin AKI
QSAR Çalışmaları Ürünü
• NOROXIN®,
antibakteriyel - Kyorin
Pharmaceutical
• Norfloxacin: QSAR
6-Fluorokinolonlar’ın
antibiyotik olarak
kullanıma sunulması.
• Koga, H. et al. J. Med. Chem.
1980, 23, 1358-1363.
Prof. Dr. Esin AKI
QSAR +Moleküler Modelleme
Çalışmaları Ürünü
• COZAAR® for
Antihipertansif - DuPont,
Merck
• Losartan: Angiotensin II
reseptör antagonisti
•
Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem.
1990, 33, 1312-1329; Duncia, J.
V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12,
149-191.
Prof. Dr. Esin AKI
Moleküler Modelleme ürünü
• TEVETEN® Hipertansiyon
Tedavisinde kullanılır Smithkline Beecham
• Eprosartan: Angiotensin II
receptör antagonisti
• Weinstock, J. et al. J. Med.
Chem. 1991, 34, 1514-1517;
Keenan, R. M. J. Med. Chem.
1993, 36, 1880-1892.
Prof. Dr. Esin AKI
Hedef Tabanlı Tasarım (SBD)
• CRIXIVAN® for AIDS –
Merck
• Indinavir: HIV-1 Protease
Inhibitor developed via Xray crystallography,
molecular mechanics
calculations, and
structure-based design
• Dorsey, B. D. et al. J. Med.
Chem. 1994, 37, 34433451; Holloway, M. K. et al.
In Computer-Aided
Molecular Design,
Reynolds, C. H. et al., Eds.
ACS Symp. Series 589,
1995, 36-50.
Prof. Dr. Esin AKI
• Merck researchers
involved with this study
have received ACS
award for “Creative
Invention” Chem. Eng.
News, 1999, Jan. 11
Hedef Tabanlı Tasarım ve ab initio
hesaplamaları Ürünü
• TRUSOPT® for Glokom
Tedavisinde - Merck
• Dorzolamide: Karbonik
Anhidraz İnhibitörü
• Greer, J. et al. J. Med.
Chem. 1994, 37, 10351054; J. Med. Chem. 1989,
32, 2510
Prof. Dr. Esin AKI
Farmakofor Analizleri (Moleküler
Modelleme) Ürünü
• ZOMIG® Migren
tedavisinde Wellcome, Zeneca
• Zolmitriptan: 5HT1agonisti
• Glen, R. C. et al. J. Med.
Chem. 1995, 38, 35663580.
Prof. Dr. Esin AKI
TGF- Inhibitörü
200,000
compounds
HTS Yöntemi
Eli Lilly
Drug Target (eg. TRI)
87
compounds
Farmakofor Analizleri
N
N
NH
N
IC50 27nM
Biogen-Idec
Sildenafil Farmakofor Modeline
uygulanarak bulunmuştur.
Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development
and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La
Jolla, pp 269-288.
Prof. Dr. Esin AKI
Piyasadan çekilen İlaçlar
• Mibefradil (Posicor)
• Kalcium-kanal blokörü
• Hoffmann LaRoche
• Piyasaya sürülüşü: May 1997
• Piyasadan çekilişi: Haz 1998
• Pazarda kalış süresi: 11 ay
• Nedeni: ilaç-ilaç
etkileşmeleri (p450 3A4
inhibisyonu)
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç Adaylarının 1964-1985 İngiltere’de
Başarısızlık Saptamaları
10.1%
10.1%
39.4%
11.1%
29.3%
Pharmacokinetics
Efficacy
Animal Toxicity
Adverse Effects
Business/Other
• Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25,
387-396
İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM
YÖNTEMLERİ
EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI
Efektörden hareket edilir
Efektörün yapısı bilinir
Ligantlar
İlaç Etken Maddeleri
HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI
Hedeften hareket edilir
Hedefin yapısı bilinir
Reseptör, Enzim ve Nükleik Asit
Prof. Dr. Esin AKI
EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI
1. Geleneksel (2D) QSAR, QSPR
2. 3-D QSAR (CoMFA, CoMSIA)
3. Farmakofor Analizi
Kemoinformatik çalışmalar
Prof. Dr. Esin AKI