Kanserde Bireyselleştirilmiş İlaç Tedavisi

YANDAŞ HASTALIKLARDA
KULLANILAN İLAÇLARLA
ETKİLEŞİM
Dr. Hakan Akbulut
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
19 Mart 2014
İSTENMEYEN İLAÇ ETKİLERİ
• %20-30’u ilaç etkileşimlerine bağlı
• Yaşlılarda % 80’i bulabiliyor
• ABD’de tüm ölüm sebepleri arasında 6.
sırada
KANSERLİ HASTALARDA KO-MORBİDİTE
• 65 yaş üzerinde yaklaşık %80 ko-morbid hastalık var
• Yaş
ko-morbidite sayısı
2.9
65-74
3.6
75+
4.2
Cancer 1997;80:1273
Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları
İlaç sayısı
2
3
4
5
6
7
8
Etkileşme sıklığı
(hesaplanan)
5.6
Etkileşme sıklığı
(gerçekleşen)
5.6
16.8
33.6
56.0
15.8
34.3
46.7
84.0
100.0
1000.0
72.0
66.0
100.0
Ann Emerg Med 1981;10:1273
İİE ne kadar önemli?
• 405 hasta
• Kanser hastalarının en az %27 (n:109) sinde potansiyel İİE
• Toplam 276 İİE saptanmış (%50 si farmakokinetik)
• Bunların %77 si orta şiddette İİE
• %13’ünde (n:36) AKİ (Anti Kanser İlaç) yer alıyor (15 h warfarinAKİ; 6 h. Hidroklorotiazid-AKİ)
• %87 sinde non AKİ (warfarin, antihipertansif, kortikosteroid, anti
konvülzan ((19 h. Aspirin-ACE inh/B-bloker; 14 aspirin/steroid; 13
h. Warfarin-steroid; 9 h. Anti emetik proklorperazin-ACE inh; 7 h.
Proklorperazinranitidin-fenitoin
JNCI 2007;99:592-600
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ (İE)
• İlaç-İlaç Etkileşimleri (İİE)
• Besin-ilaç etkileşimleri
• Bitkisel ilaç -İlaç etkileşimleri
İİE riskini arttıran Hasta ile ilişkili faktörler
•
Böbrek yetmezliği
•
Karaciğer yetmezliği
•
Beyin tümörleri, beyin metastazları (antiepileptikler)
•
Yaşlılık
Yaşlı hastalarda
•
Hematolojik (Kİ kök hücre azalır, hem büyüme faktörlerine ceap azalır)
•
Gastrointestinal ()mukozit, dehidrasyon, yetersiz beslenme)
•
SSS (nöron azalır, degnereatif değişiklikler)
•
PSS (vinka alk. Ve cisplatin toksistesi artar)
•
Akciğer (int. Pnömonitis ve fibrozis riski artar)
Metabolizma tipleri
 Yaygın Metabolizörler (EM’s) :
 normal gen tipi
 standard doz
 standard ilaç dozuna iyi cevap
 Orta Seviyede Metabolizma (IM’s)
 enzim aktivitesinde azalma
standard doz
dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir
 Yavaş Metabolizörler (PM’s)
 çok yavaş veya hiç metabolize edemez
 ADR sık gözlenir
 ilacın kan düzeyi artar
 ciddi ADR
 İlaç dozu azaltılmalıdır
 Ultra Hızlı Metabolizörler (UM’s)
hızlı metabolize eder
 yarar sağlayamaz
 ilaç dozu arttırılmalıdır
.
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
1.
FARMAKOKİNETİK: Etki yerine ulaşan ilaç konsantrasyonunun değişmesi
2.
FARMAKODİNAMİK: İlacın dokudaki konsantrasyonu değişmeden farmakolojik
etkisinin değişmesi
3.
FARMASOTİK ETKİLEŞME
YANIT VE TOKSİSİTE
•
FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma konsantrasyonu (metabolizma ve atılım)
“Vücut ilaca ne yapacak? ”
•
FARMAKODİNAMİK:
“İlaç vücuda ne yapacak? ”
FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER
• Absorbsiyon (
Barsakta kompleks oluşumu (Tetra-Ca, Fe); Mide barsak kanalı
motilitesi; değiştirilmesi (atropin, opiyatlar, metoklopramid); Barsaktaki metabolik
enzimlerin inh (p450); Barsak epitelindeki ilaç taşıyıcıların inh (Pgp); Barsak florasının değişmesi
)(İlaç çözünürlüğününü değişmesi: TKI (erlotinib) PPI, H2 res bloker)
• Dağılım
(Nadiren klinik önemi var; İlaçları plazma albuminine bağlandıkları yerden
ayırabilecek ilaçlar: salisilatlar-metotrexat: verapamil-digoxin; Proteine yüksek oranda bağlanan
paklitaksel, etoposid diğer ilaçlarla etkileşebilir)
• Metabolizma
(Birçok ilaç etkileşimi bu yolla olur; Enzim indüksiyonu veya
inhibisyonu; Karaciğer sitokrom p450 sistemi (CYP); CYP ailesinde öne çıkanlar: CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C, CYP1A2 ve cyp2E1; Barsak duvarında CYP3A)
• Eliminasyon
(Antikanser ilaçların çoğu metabolize edilerek atılır; Ancak, platin
bileşileri ve mtx, esas olarak GF ve aktif tubuler sekresyonla atılır (Salisilatlar ve tmp-smx, mtx
düzeyini ↑ ) NSAIİ, mtx veya sisplatin ile letal olabilir)
İLAÇ METABOLİZMASI
•
(sitokrom P450
enzimleri)
FAZ I:
N-dealkilasyon,
O-dealkilasyon, hidroksilasyon,
N-oksidasyon,
S-oksidasyon, deaminasyon
FAZ II:
glukuronidasyon,
sülfasyon,
metilasyon
FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER
CYP2A6
Tegafur
CYP2B6
Siklofosfamid
Ifosfamid
Tamoksifen
CYP2C19
Teniposid
Talidomid
CYP2C8
Paklitaksel
Tegafur
CYP2C9
Siklofosfamid
Ifosfamid
Tamoksifen
CYP2D6
Tamoxifen
Ondansetron
CYP3A4 / 5
Siklofosfamid
Ifosfamid
Doketaksel
Doksorubisin
Etoposid
Paklitaksel
Teniposid
Vinkristin
Vinblastain
Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler
 Sitokrom P450
Taksanlar, Topoizomeraz inh.,
Vinka alk., İfosfamid






Ketoreduktaz
Antrasiklinler
DPD
5-FU
Sitidin Deaminaz Ara-C
UGT2B7
Morfin, epirubisin
Metil transferaz 6-MP
………..
…….
İİE DEĞERLENDİRME KATEGORİLERİ: (bilimsel
kanıtın kalitesi)
•
Düzey
Bilimsel kanıtın kalitesi
•
-
Kanıt yok
•
0
Farmakodinamik hayvan çalışmaları, in-vitro çalışmaalr
•
1
Yetersiz, yayınlanmış vaka takdimleri
•
2
iyi dökümante edilmiş , yayınlanmış vaka takdimleri; vaka-serilerinin
retrospektif nalizi; vaka-kontrol çalışmaları
•
3
Hastalarda veya sağlıklı gönüllülerde kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları
•
4
Klinik sonlanım noktaları belirlenmiş kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ- KLİNİK ETKİ
KATEGORİLERİ
•
A: Önemsiz klinik etki
•
Herhangi bir soruna yol açmayan ilaç düzeryi artışı/azalması (Sirolimus (temsirolimus aktif metaboliti);
endoksifen (tamoksifen aktif metaboliti)
•
B: Geçici etki (<24-48 sa)
•
•
C: daha uzun etki (48-168 sa)
•
•
•
Bazı AKİ plazma fenitoin konsabtrasyonunu arttırması
D: Uzun süreli etki (>168 sa) veya kalıcı advers olay
•
•
AKİ alanlarda Coumarin dozunun ayarlanması
Bazı AKİ ın karbamezapin, fen,itoin, valproik asit düzeylerini azaltması
E: Şiddetli advers olay
•
Yaşam kurtarıcı tedavinin yetersiz hale gelmesi (siklofosfamidin siklosporini azaltması, lamivudinin
cladribine yetersizliğine yol açması
•
Nöromusküler toksisite (itraqkonazol vinkristin/vinblastin)
•
Hepatik venooklusiv hastalık (busulfan – itrakaonazol/ketokonazol)
F: Multiorgan yetmezliği (busulfan ve metronidazol)
•
ölüm (metotreksat trimetoprim veya co-trimaxazole kombinasyonu)
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
• A etkileşim yok
• B Etkileşim var, girişim gerekmez
• C Etkileşim var, takip et
• D Etkileşim var, modifikasyon yap
• X Kombinasyondan kaçın
İE
Anti-Kanser İlaç (AKİ)
Etkinlik
Toksisite
AKİ ile
İlişkili İlaç
NON-AKİ (yandaş)
İE
AKİ + AKİ
•
•
paklitaksel + dokso = kardiotoksisite
trastuzumab + siklofosfamid/dokso = kardiotoksisite
AKI + AKİ-ilişkili
•
siklofosfamid + aprepitant = ↓ AKİ etkinlik
AKİ + yandaş
•
•
doksorubisin + digoxin = ↓ digoxin etkisi
tamoksifen + warfarin = ↑ warfarin etkisi
AKİ- ilişkili ilaç etkileşimi
Siklofosfamid + Aprepitant
Siklofosfamid (Prodrug, bioaktivasyon gerekir (CYP3A4 : 4-OH-siklofosfamid), Emetojenik
Aprepitant (Emend) (Akut ve gecikmiş emeziste etkili; CYP3A4 substratı, inhibitör (orta derecede)
•
Klinik çalışma
– Birlikte kulanım (n=6) vs referans grup (n=49)
– Siklofosfamid ve metabolit düzeyleri ölçülmüş
• 4-OH-siklofosfamid düzeyinde azalma (5%)
• Enzim indüksiyonunda azalma (7%)
• Aprepitantla bulantı/kusmada azalma (0.5 vs 4.8 gün)
•
Mekanizma
– Aprepitant CYP3A4 inhibe eder siklofosfamidin biyoaktivasyonunu
azaltır
•
Öneri
– Tümör cevabında azalma olup olmadığını izle
– Kemoterapi veya antiemetik rejimini modifiye et (gerekirse)
– Diğer CY3A4 inhibitörleri ile kullanımına dikkat et (antibiyotikler,
antifungaller)
de Jonge et al. Cancer Chemotherapy & Pharmacology 2005. 56(4):370-378
AKİ- yandaş ilaç etkileşimi
Kemoterapi + Digoxin
Kemoterapi (Hızlı çoğalan hücreleri etkiler (epitel, kıl follikül hücreleri)
– GI mukoza örtüsünü değiştirir  absorpsiyonu değiştirir)
Digoxin (KY ve aritmilerde kullanılır, terapötik düzey 0.8-2 ng/ml)
•
Klinik çalışma
– (n=6) AKİ öncesi ve sonrası digoksin alıyor.
– Digoxin AUC yaklaşık 55% azalmış (31.8 –vs– 17.4 ng*hr/ml)
•
Mekanizma – AKi sitotoksistesi digoksin emilimini etkilemesi
•
Takip
– Digopksin etkisini izle (kaybolabilir)
– Digoksin düzeylerini izle, duruma göre doz ayarlaması yap.
Bjornnson et al. Clin Pharmacol Ther. 1986 Jan;39(1):25-8
AKİ- yandaş ilaç etkileşimi
Tamoksifen + Warfarin
Tamoxifen (CYP 2D6, 3A4 ile metabolize edilir)
Warfarin (Terapötik pencere dar (INR 2-3), CYP 2C9, 3A4 ile
metabolize edilir)
• Klinik kanıt
– Vaka takdimleri
•
Mekanizma -- plazma proteinlerine-bağlanmada yer değiştirme) (her
ikisi de %99 bağlanır)
•
Takip
– Yakın INR takibi monitoring
– warfarin dozunu ayarla
Cozza et al. Drug Interaction Principles. 2003 ed
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-1
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Tüm sitostatikler,
dasatinib,imatinib,
nilotinib sorafenib,
suntinib, alemtuzumab,
rituximab
Canlı aşılar (BCG,
KKK, rotavirüs, tifo
Generalize
enfeksiyon
Birlikte aşı yapma
0
Busulfan
İtrakonazol,
ketokonazol
Buslufan serum
düzeyi artar
Kombine etme, ilacı kes
3E
İrinotekan
İtrakonazol,
ketokonazol
vorikonazol
SN38 AUC arttırır
CYP3A4 için alternatif kullan, SN38 AUC yi izle
3A
Temsirolimus
Everolimus
İtrakonazol,
ketokonazol
vorikonazol
Serum AKİ düzeyi
artar
CYP3A4 için alternatif kullan, AKİ
dozunu azalt
1A
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-2
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
TKI (dasatinib, erlotininb,
gefitinib, lapatinib,
nilotinib, sunitinib)
trakonazol,
ketokonazol
vorikonazol
Serum TKI artar
CYP3A4 için alternatif kullan, TKI
dozunu azalt
1A
Vinblastin, vinkristin
trakonazol,
Nörotoksisite artar
Itrakonazol için alternatif veya
toksisteyi yakından izle
2E
Busulfan
Metronidazol
Busulfan düzeyi
artar
Kombine etme, metronidazolü
kes
3F
Florourasil
Metronidazol
5FU toksisitesi
Alternatif kullan, kan tablosunu
yakın takip
3D
Cladribine
Lamuvidin,
emtirisitabin
Cladribin etkisi
kaybolur
Antiviralleri kullanma
2E
Doksorubisin
Atazanavir,
darunavir,
lopinavir, nelfinavir,
ritonavir,
fosamprenavir,
indinavir,tipranavir
Doksorubisin
toksisitesi
Toksisteyi yakın takip
1B
Siklofosfamid
Lopinavir, ritonavir
Siklofosfamid etkisi
azalır
Antiviralleri kullanma
0E
Etoposid
Lopinavir, ritonavir
Etoposid metab
inh. eder
Antiviralleri kullanma
0C
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-3
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
irinotekan
Klar,itromisin,
eritromisin
SN-38 AUC artar
CYP3A4 inh için alternatif kullan
veya SN38 AUC izle
3A
Temsirolimus
Klaritromisin,
eritromisin
Sirolimus düzeyi
artar
CYP3A4 inh için alternatif kullan
veya temsirolimus dozunu azalt
1A
TKI (dasatinib, erlotininb,
gefitinib, lapatinib,
nilotinib, sunitinib)
Klaritromisin,
eritromisin
Serum TKI artar
CYP3A4 için alternatif kullan, TKI
dozunu azalt
1A
İrinotekan
Rifabutin, rifampin
SN38 AUC azalır
CYP3A4 indükleyici için alternatif
kullan, SN-38 AUC izle
3A
Metotreksat
Ko-trimaksazol,
trimetoprim
Mtx toksistesi
Kombine etme, anti bakteriyel için
alternatif kullan
3A
Temsirolimus
Everolimus
Rifabutin, rifampin
AKİ düzeyi azalır
CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya AKİ dozunu arttır
3A
TKI (dasatinib, erlotinib,
imatinib, gefitinib,
lapat,inib, nilotinib,
sunitinib, sorafenib)
Erlotinib
Rifabutin, rifampin
TKI düzeyi azalır
CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya TKI etkisini izle veya
TKI dozunu arttır
3A
ciprofloksasin
TKI düzeyi artar
Erlotinib dozu azalt
3A
bortezomib
klaritromisin
bortezomib düzeyi
artar
bortezomib dozu azalt?
teorik
Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-4
• Aminoglikozidler---cisplaitn, mtx renal toksistesini
arttırır
• Oral geniş spektrumlu antibiyotikler– orl AKİ emilimini
azaltabilir
• Penisilinler –mtx, topotekan, irinotekan renal tübüler
sekresyonunu azaltır – kan düzeyi artar
Yandaş hastalıklarda İİE- GIS hastalıkları
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Carmustine
simetidin
Serum carmustin
düz aertar
Simetidin alternatifi kullan
3D
TKI (dasatinib, erlotinib,
gefitinib, nilotinib)
Anti-asidler
TKI emilimi azalır
En az 2 saat ara
1A
TKI (dasatinib, erlotinib,
gefitinib, nilotinib)
Mtx
PPI, H2 reseptör
blokerları
PPI, H2 reseptör
blokerları
TKI yararlanımı
azalır
Mtx düzeyi artar
PPI veya H2RB için alternatif
düşün (ör antiasid)
Alternatif düşün
1A
3A
Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-1
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Kapesitabin, 5FU, tegafur
Fenitoin
Serum fenitoin
artar
Fenitıoin düzeyini izle
2C
Bleomisin, carboplatin,
carmustin, cisplatin,
siklofosfamid, dakarbazin,
doxo, merkaptopurin,
vinblastin, vinkristin
Fenitoin
Serum fenitoin
azalır
Fenitıoin düzeyini izle
3D
Etoposid
Fenitoin
Serum fenitoin
azalır
Fenitıoin düzeyini izle
2D
İrinotekan
Karbamezapin,
fenitoin, primidon
fenobarbital,
SN38 AUC azalır
CYP3A4 indükleyici için alternatif
kullan, SN-38 AUC izle
3A
Mtx, teniposid, etoposid
Karbamezapin,
fenitoin,
fenobarbital
Serum düzeyleri
(antiepileptikler)
azalır
Serum düzeyini takip et
2D
Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-2
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Temsirolimus
Everolimus
Karbamezapin,
fenitoin, primidon,
fenobarbital
Serum AKİ azalır
CYP3A4 ind için alternatif, veya
AKİ dozunu arttır
3A
TKI (dasatinib, erlotinib,
imatinib, gefitinib,
lapat,inib, nilotinib,
sunitinib, sorafenib)
Karbamezapin,
fenitoin,
fenobarbital
TKI dozu azalır
CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya TKI etkisini izle veya
TKI dozunu arttır
3A
cisplatin, siklofosfamid,
dakarbazin, doxo,
daunourobisin, tioguanin,
vinkristin, sitarabin
Carbamazepin
Serum
carbamazepin
azalır
carbamazepin düzeyini izle
2D
Bleomisin, cisplatin,
siklofosfamid, sitarabin,
doxo, etoposid, ifosfamid,
Mtx, paklitaksel
Valproik asit
Serum Valproik asit
azalır
Valproik asit
düzeyini izle
2D
Yandaş hastalıklarda İİE- İmmün süpresyon
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Antrasiklinler
Siklosporin
Antrasiklin düzeyi
artar
Mümkünse kullanma, siklosporin
için alternatif kullan
3E
Siklofosfamid
Siklosporin
Siklosporin düzeyi
azalır
Siklosğporin düzeyini izle
2E
Etoposid
Siklosporin
Etoposid düzeyi
artar
IV etoposid dozunu azalt
3E
Mtx
Siklosporin
Hem mTx hem
siklosporin düzeyi
artar
Mtx advers etkilerini izle, bb
fonksiyonlarını izle, siklosporin
düzeylerini izle
3D
Yandaş hastalıklarda İİE- Kardiyovasküler sistem
hastalıkları-1
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Tüm sitostatik ajanlar
Kumarin türevleri
Kumadin etkisi
azalır veya artar
LMWH kullan veya INR izle
1B
Tamoksifen
Kumarin türevleri
Kumadin etkisi
artar
INR izle
1F
İmatinib
erlotinib
Atorvastatin,
simvastatin
Statin düzeyi artar
(myopati riski artar)
Alternatif statin kullan
3A
Mitotan
sopironolakton
Mitotan etkisi azalır
Kombinasyondan kaçın, veya
spironolakton düzeyini izle
1D
Doksorubisin
Verapamil
Dokso etkisi artar
Dokso yan etkisi izle
3A
Sorafenib
Digoksin
Yakın takip
2D
İmatinib
gefitinib
metoprolol
metoprolol düzeyi
artar
Metoprolol dozunu azalt
2D
İmatinib
erlotinib
deksametazon
warfarin
Statin düzeyi artar
Kombinasyondan kaçın
2E
Simvastatin,
atorvastatin
Statin düzeyi azalır
Statin etkinlik takip
3B
Yandaş hastalıklarda İİE- Romatizmal hastalıklar
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Mtx
NSAID
Mtx düzeyi artar
Kombinasyondan kaçın, veya mtx
düzeyini ve toks. İzle, bb
fonksiyonlarını izle
3E
Temsirolimus
Everolimus
Deksametazon
AKİ düzeyi azalır
CYP3A4 indük. İçin alternatif
kullan, veya AKİ dozunu arttır
3A
TKI (dasatinib, erlotinib,
imatinib, gefitinib,
lapat,inib, nilotinib,
sunitinib, sorafenib)
Deksametazon
TKI düzeyi azalır
CYP3A4 indük için alternatif
kullan veya TKI etkisini izle veya
TKI dozunu arttır
3A
Mtx
Asetil salisilik asit
(80 mg)
Deksametazon
Mtx düzeyi artar
Mtx doz azaltması?
C teorik
IRI düzeyi azalır
Deksa kullanma
3A
İrinotekan
Yandaş hastalıklarda İİE- Psikiyatri
AKİ
Etkileşen ilaç
Etki
Önlem
Kod
Tamoksifen
Paroxetine,
fluoxetine,
sertraline,
c,talopram
Tmx aktif metabolit
düzeyi azalır
Mümkünse birlikte kullanma, veya
alternaif SSRI (ör fluvoxamine)
kullan
3A
Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları
İlaç sayısı
2
3
4
5
6
7
8
Etkileşme sıklığı
(hesaplanan)
5.6
Etkileşme sıklığı
(gerçekleşen)
5.6
16.8
33.6
56.0
15.8
34.3
46.7
84.0
100.0
1000.0
72.0
66.0
100.0
Ann Emerg Med 1981;10:1273