diş hekimliğinde analjezik ve antiinflamatuvar ilaç uygulaması
advertisement
T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı DİŞ HEKİMLİĞİNDE ANALJEZİK VE ANTİİNFLAMATUVAR İLAÇ UYGULAMASI BİTİRME TEZİ Stj.Diş Hekimi İdil AY Danışman Öğretim Üyesi: Doç.Dr.Ayşe EROL İZMİR-2014 ÖNSÖZ “Diş Hekimliğinde Kullanılan Analjezik ve Antienflamatuar İlaçlar Uygulaması” konulu tezimi hazırlarken yardımlarını esirgemeyen saygıdeğer hocam Doç. Dr. Ayşe EROL’a saygılarımı sunar ve desteklerini hep hissettiğim, beni büyük emeklerle yetiştiren, sevgi ve ilgileriyle her zaman motive eden canım aileme teşekkürü borç bilirim. İZMİR - 2014 Stj. Diş Hekimi İdil AY İÇİNDEKİLER Sayfa 1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................1 2. ANALJEZİK İLAÇLAR......................................................................................2 3. NON-STEROİDAL ANTİİNFLAMATUVAR İLAÇLAR (NSAİİ) ..................4 3.1. Etki Mekanizması ve Etkileri .....................................................................4 3.2. Yan Etkileri ................................................................................................6 3.3. İlaç Etkileşmeleri .....................................................................................10 3.4. Terapötik Kullanım ..................................................................................11 4. OPİOİD ANALJEZİK İLAÇLAR .....................................................................15 4.1. Etki Mekanizması ve Etkileri ...................................................................15 4.2. Bağımlılık, Tolerans, İlaca Tutkunluk .....................................................17 4.3. Terapötik Önemleri ..................................................................................19 4.4. Tedavide Kullanılan Belirli Opioidler ....................................................20 5. AKUT VE KRONİK AĞRILARDA ANALJEZİKLERİN KULLANIMI .......25 6. ORTODONTİK TEDAVİ SÜRESİNCE KULLANILAN NSAİİ’LARIN DİŞ VE ÇEVRE DOKULARA ETKİSİ ............................................................29 7. SONUÇ ..............................................................................................................32 8. KAYNAKLAR ..................................................................................................34 9. ÖZGEÇMİŞ .......................................................................................................41 1. GİRİŞ VE AMAÇ Ağrı tedavisi, hastanelerin ve birinci basamak tıp uygulamalarının merkezinde yer alır. Klinisyen, hastada ağrıyı önlemek için opioid ve nonopioid analjezikleri seçebilir. Opioid analjezikler etkilidir, fakat sıkıntılı ve tehlikeli olabilecek yan etkileri vardır ve yanlış kullanıldıklarında potansiyel düzenleyici ve lojistik sorunlara yol açabilir. Non-steroidal antienflamatuvar ilaçların düzenleyici kısıtlamaları azdır, ama uzun süreli ya da yüksek dozda kullanımlarında görülmesi muhtemel olan çok önemli yan etkileri vardır (1). Analjezik ilaç kombinasyonları, artan doz olmadan etkinliklerini arttırma imkanı sunarlar ve dolayısıyla risk taşırlar (2, 3). Öngörülen dozaja uyum, herhangi bir ilaç ile, istenen sonucun elde edilmesi için önemlidir ve zamanı uyumsuz olan dozlamalarda sonuç genellikle kötüdür. Basitleştirilmiş bir dozajıyla tek bir formülasyon, muhtemelen hastalar tarafından takdir edilecektir ve hastaların tedaviye uyuncunu artıracaktır. Diş hekimleri, çeşitli ağız ve diş patolojilerinin tedavisinde gereğinde analjezik ilaç reçetelemek durumundadırlar. Şiddetli ağrıların kontrolü gerektiğinde, analjezik ilaçların kombine edilmesi gerekebilir. Kombinasyon dozajları akıllıca seçmek ya da hangi analjezik ilacın reçetelenmesine karar verebilmek için her kategorinin tek başına önemli farmakolojik özelliklerini anlamak gereklidir. Hastada ilerleyici ağrıyla ilişkili stres ve anksiyeteyi önleyebilir olması beklenen, ağrı tipi ve şiddetine bağlı olarak etkin bir analjezik dozajı dikkatli seçilmelidir. Klinisyenin, güvenli farmakolojik ilkeleri kullanarak beklenen ağrı şiddetini tahmin etmeye dayanan çeşitli etkin ve güvenli analjezik dozajlarını geliştirmesi mümkün ve gerekli olabilir. Bu tezde diş hekimliği günlük uygulamalarına katkıda bulunabilmek amacıyla güncel literatür desteğinde analjezik ve antiinflamatuvar ilaçların etkileri, kullanım alanları ve yan etkileri hakkında genel bilgi verilmektedir. 2. ANALJEZİK İLAÇLAR Klinisyen, hastada ağrıyı önlemek için opioid ve opioid olmayan analjezikleri seçebilir. Pratisyenin, şiddetli ağrıların kontrolü gerektiğinde, bu sınıftaki ilaçları kombine etmesi mantıklıdır. Kombinasyon dozlarını akıllıca seçmek için, her kategorinin tek başına önemli farmakolojik özelliklerini anlamak gereklidir. Hastada ilerleyici ağrıyla ilişkili stres ve anksiyeteyi önleyebilir olması beklenen, ağrı tipi ve şiddetine bağlı olarak etkin bir analjezik dozajı dikkatli seçilmelidir. Klinisyenin, güvenli farmakolojik ilkeleri kullanarak beklenen ağrı şiddetini tahmin etmeye dayanan çeşitli etkin ve güvenli analjezik dozajlarını geliştirmesi mümkündür ve gerekli olabilir. Analjezik ilaçlar, merkezi sinir sisteminde ağrı olarak yorumlanan uyarıları ileten ağrı reseptörlerinin yollarını keser. Konvansiyonel analjezikler uyarıların artmasını ve/veya bunların yorumlanmasını engeller (Şekil 1). Bazı antidepresanlar ya da antikonvülzanları içeren çeşitli analjezik yardımcı maddelerin kronik ağrı kontrolündeki etkinliği kanıtlanmıştır. Bu ilaçlar, ağrı yorumlanmasını güçlendiren ya inen inhibitör yollar geliştirerek ya da uyarıcı sinir trafiğini modüle ederek etki göstermektedir. Bu ajanların akut ağrıların tedavisinde pek az faydaları vardır ve geleneksel anlamda analjezik olarak kabul edilmezler. Konvansiyonel analjezikler, “opioid analjezikler” ve “nonsteroidal antiinflamatuvar analjezikler” olarak sınıflandırılırlar. Eski terimlerden “narkotik analjezik”, opioid analjezik ile aynı anlamdadır ve birbirinin yerine kullanılmaya devam eder. Son araştırmalar her iki sınıfın merkezde ve çevrede değişik derece etkileri olduğu gösterilmiştir (4, 5). Bu iki sınıftaki analjezikleri ayıran temel özellik, etki mekanizmalarıdır. Nonsteroidal antiinflamatuvar analjezikler, analjezik etki için 2 prostoglandin sentezini kesen maksimal doz ya da üst doza sahip olan asetaminofen ve diğer non-steroid antienflamatuvar ilaçları içerir. Morfinin temsil ettiği opioidler, mü, kappa ve delta denilen 3 spesifik reseptörün antagonisti olarak hareket ederler. Opioidlerin üst ya da sınır dozunun olmaması, hasta rahatlayana ya da kısıtlayıcı yan etkileri ortaya çıkana kadar dozun arttırılmasına izin verir. Pratisyen için şiddetli ağrıların kontrolünde bu sınıflardaki ilaçları kombine etmesi mantıklıdır. Kombinasyon dozajlarını akıllıca seçmek için, her kategorinin tek başına önemli farmakolojik özelliklerini anlamak gereklidir. Şekil 1. Nosiseptif yolaklar. [A] gelen nosiseptif (ağrılı) uyaranlar, [B] çıkan nosiseptif yollar, ve [C] gelen ağrı uyaranlarını keserek hareket eden inen inhibitör yollar. Kısaltmalar ağrı iletimine katılan ve ağrıyı kontrol etmek için potansiyel farmakolojik hedef olan çok sayıdaki nörotansmitterleri göstermektedir (6). 3 3. NONSTEROİDAL ANTİİNFLAMATUVAR İLAÇLAR (NSAİİ) Opioid analjezik ilaçlar dışında kalan analjeziklere farmakolojik etki profillerine uygun olarak “nonsteroidal (steroid olmayan) antiinflamatuvar ilaçlar” veya kısaca “antiinflamatuvar analjezikler” adı verilmektedir. Bu grup analjeziklerin antiinflamatuvar etkinliği, en güçlü antiinflamtuvar steroid ilaçlar olan glukokortikoidlere göre daha zayıftır (7). Bu ajanların analjezik etkisi genellikle gözardı edilir. Bunların, kas-iskelet ağrılarının tedavisinde opioidlerle eşdeğer ya da üstün olması üzücü bir durumdur ve kötüye kullanılma potansiyeli dahil olmak üzere, yan etki görülme insidansı düşüktür. NSAİİ’ler orta dereceli ağrıları dindirmek için mükemmel analjezi sağlar. Bunlar, inflamatuvar bileşeni olan ağrıların başlangıç tedavisinde özellikle faydalıdır. Bu tip ağrılar, kas-iskelet sistemi travması ve diş hekimliği ile ilişkili ağrıları içerir. Diş ağrısı, kas-iskelet ağrısı kategorisine girer ve yıllardır tekrar eden çalışmalar NSAİİ’lerin geleneksel opioid dozlarından genellikle üstün olduğunu göstermiştir (8, 9). Bu ilaçların farmakolojik özelliklerini gözden geçirmek önemlidir. 3.1. Etki mekanizması ve Etkileri Analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik etkilerinin yanısıra en önemli yan etkileri, prostaglandin, tromboksan ve prostasiklin sentezini katalize eden siklooksijenazların inhibisyonuna dayanmaktadır. Bu otakoidler toplu şekilde 4 prostanoidler olarak kabul edilir ve sentezleriyle fonksiyonları Şekil 2’de gösterilmiştir. NSAİİ’ler siklooksijenaz enziminin her iki formunu da inhibe ederler: COX-1 ve COX-2. Siklooksijenaz, araşidonik asidden prostaglandin, prostasiklin ve tromboksan oluşumunu katalize eder. Mukoza koruyucu prostaglandinleri sağlayan, trombosit agregasyonunu başlatan ve renal kan akışını düzenleyen COX-1 izoenzimi yapısal olarak gastointestinal mukoza dahil bir çok dokuda eksprese edilmektedir. COX-2 izoenzimi, enflamasyonda ağrı, ödem ve doku yıkımına aracılık eden prostaglandinlerin oluşmasını uyarır. COX-2 aynı zamanda beyin ve böbreklerde eksprese edilen, tanımlanmamış bir fizyolojik rol oynamaktadır (10). Seçici olmayan NSAİİ’ler COX-1 ve COX-2 izoenzimi hem inhibe edebilir, hem de terapötik ve toksik etkiler üretebilir. Seçici olmayan NSAİİ’lerin terapötik dozları, gastrointestinal kanamalara ve mukoprotektif prostaglandinlerin inhibisyonuna yol açabilir. Bu potansiyel yan etkiler, COX-1’i klinikte kullanılan dozlarda etkilemeyerek mide koruyucu etkinin sürdürülmesine olanak sağlayan, COX-2 enzimini seçici olarak inhbie eden ilaçların keşfine yol açmıştır (11). Sikolooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri (örneğin selekoksib) ile geleneksel NSAİİ’leri karşılaştıran klinik çalışmalarda, antiinflamatuvar ya da analjezik etkinlik açısından önemli bir fark belirlenememiştir (12, 13). Klinik çalışmalar, ibuprofen ve naproksen ile karşılaştırıldığında selekoksibin analjezi olarak daha düşük etkisi olduğu bulunmuştur (12). COX-2 ajanları, kanama zamanında artışa sebep olmaması ve dispepsi insidansına rağmen düşük GI yaralanma avantajını sunar. Ancak, tartışma aterosiklorotik hastalığı olan hastalarda trombotik olaylarla ilgili riskin devam ettiği konusundadır. Şekil 2’de gösterildiği gibi, selektif COX-2 inhibisyonu prostanoid üretimini trombosit agregasyonuna doğru yöneltir. Nitekim bazı yayınlarda, COX-2 inhibitörleri ile tedavi gören, önceden koroner arter hastalığı var 5 olan hastalarda akut koroner olayda artış olduğu bildirilmiştir. Bu korelasyonun çoğu nonselektif NSAİİ ile de olduğu bulunmuştur. Naproksen, bu ilişkinin olmadığı tek NSAİİ’dir. Bununla birlikte, önemli aterosiklerotik hastalığı olan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinden kaçınmak akıllıca olacaktır (13). Şekil 2. Prostanoidlerin sentezi ve fonksiyonları (6). 3.2. Yan etkileri NSAİİ’lerin klinik kullanımında ağrı, iltihap ve ateşe neden olan prostaglandin sentezini azaltma etkisi esas alınmaktadır. Ayrıca, bu maddeler hedefe oldukça seçici olan ve aynı zamanda yararlı fizyolojik işlevleri yerine getiren ek prostaglandinlerin üretimini de inhibe eder. Bu potansiyel yan etkilerin ve kontrendikasyonların sebebidir. 6 NSAİİ’lerin en sık görülen yan etkileri gastrointestinal toksisitesiyle ilişkilidir. Prostaglandinler mide ve ince bağırsak duvarını koruyan mukusun üretimini stimüle eder. NSAİİ’lerin ortak görülen eroziv ve ülseratif yan etkileri, kendisinin bu önemli prostaglandinlerin sentezini inhibe etmesine dayandırılmaktadır. Bu eylem, oral yolla alınan bir ilacın mide mukozasına temas etmesiyle sadece lokal meydana gelmez aynı zamanda devamında gastrointestinal sistemden emilir ve sistemik olarak dağılır. Parenteral uygulama gastrointestinal erozyon ve ülserasyon riskini önlemez. Gastrointestinal toksisiteyi gerçek mukoza hasarını yansıtan dispepsiden ayırt etmek önemlidir. NSAİİ’ye dayanan dispepsi insidansı mukozal hasar ile ilişkili değildir. Dispepsiye yol açma olasılığı daha az olmasına rağmen, tamponlanmış asprin de normal asprin gibi mukozal hasar için benzer risk taşır (15). NSAİİ’lerin trombositlerde siklooksijenazı inhibe etme yeteneği normalde trombosit agregasyonuna katkıda bulunan tromboksan A2 sentezini azaltır. Bu etki, söz konusu ilaçların “antitrombositik etkisi” olarak adlandırılan etkilerine katkıda bulunmaktadır ve cerrahi prosedürleri takiben göz önünde bulundurulması gereken bir etkidir. Ancak sadece asprinin akut koroner sendromlar ya da felç gibi trombotik olayları önlemede etkinliği kanıtlanmıştır. Bunun sebebi, asprinin trombositlere etkisinin geri dönüşümsüz olması nedeniyle oluşturduğu etkinin trombositlerin ömrü boyunca (10-14 gün) devam etmesidir. Diğer NSAİİ’ler, trombosit siklooksijenazlarına zayıf ve geri dönüşümlü bağlanırlar, ilacın eliminasyonundan sonra hafif antitrombositik etkileri kaybolur (16). Aspirin dışındaki NSAİİ’ler kanama zamanını bir dereceye kadar uzatmasına rağmen, minör cerrahi işlemleri takiben görülen klinik kanama ile ilişkili değildir. Ancak, aspirin dışındaki NSAİİ’ler, büyük göğüs, karın ya da ortopedik cerrahi işlemlerinden önce verilmez. 7 Asprinin kullanımı, pıhtı oluşumu için hayatı tehdit riski olan endovasküler stent takılan hastalardaki gibi tıbbi olarak gerekli olduğunda kesilmemelidir. NSAİİ’ler, kanama bozuklukları olan ve varfarin gibi antikoagülan ve klopidogrel gibi güçlü bir antitrombik ilaç kullanan hastalarda kaçınılmalıdır. Düşük doz aspirin monoterapisi alan hastalar büyük bir endişe oluşturmamakla birlikte yine de dikkate alınmalıdır. NSAİİ’ler ile ilgili sorun, onların antitrombositik etkisinden çok bu hasta grubunda çok daha fazla kanamaya yol açabilen NSAİİ’ye bağlı gastrointestinal mukoza hasarıdır. Asprin çok düşük dozda (80 mg/gün) maksimum antitrombositik etki sağlar ve sık sık önemi olmadan varfarinle birlikte reçete edilir, çünkü bu dozlarda mide hasarı potansiyeli düşüktür. Buna karşılık, diğer NSAİİ’ler, gastrointestinal kanama riskini klopidogrel tedavisi alan hastalarda 2-3 kat, varfarin alanlarda 4-5 kat arttırır (17). NSAİİ kaynaklı mukozal hasar ile ilgili tüm endişeler, yaşlı hastalar için özellikle düşük doz asprin dahil antitrombik ilaç alanlarda daha da önemlidir. Prostaglandinler renal perfüzyonda önemli rol oynarlar ve uzun süreli NSAİİ kullanımından sonra rapor edilen nefrotoksisite vakalarının düşük düzeyde olduğuna inanılır. Sağlıklı hastalarda nefrotoksisite uzun dönem (1 yıl ya da daha fazla) yüksek doz NSAİİ kullanımına bağlıdır (18). Ancak böbrek fonksiyonu bozulmuş bir hastanın yeterli fonksiyonu prostaglandinlere daha fazla dayanır ve NSAİİ uygulamasından sonra akut böbrek yetmezliği 24 saat içinde oluşabilir. NSAİİ’ler böbrek fonksiyon bozukluğu olan ya da şüpheli hastalar için asla reçete edilmemelidir. NSAİİ’lerin böbrek fonksiyonunu değiştirme yeteneği uzun dönemli kullanımlarda hastalarda hipertansiyon ve kalp yetmezliği endişesinin doğmasına neden olmuştur (19, 20). Değişmiş böbrek fonksiyonuna bu hastalıkların patogenezi eşlik eder ve daha fazla böbrek fonksiyonun zayıflaması durumu kötüleştirebilir. Bu endişenin kısa dönem NSAİİ kullanımıyla ilişki olduğu bulunmamıştır (5-7 gün). 8 NSAİİ’ler siklooksijenaz inhibisyonuyla, araşidonik yolağını lökotrien sentezine doğru yönlendirirler (Şekil 1). Lökotrienler, bronkospazm ve anafilaksiyle ilişkili olanlar dahil çeşitli doku yanıtlarına aracılık ederler. Bazı kişiler, alerjik bulgu ve semptomlarla sonuçlanan lökotrien sentezinin çok az bir artışına bile son derece hassas olabilir. Bu reaksiyonu immünglobulin E’nin (IgE) aracılık ettiği gerçek hipersensitif tepkilerden ayırmak için “Aspirin ya da NSAİİ intoleransı” teriminin kullanılması önerilmektedir. Herhangi bir NSAİİ’ye alerjik reaksiyonu olduğunu bildiren hastalarda, geçmişte sorunsuz tolere ettiklerini bildikleri belli bir ilacı tanımlamıyorlarsa, asetaminofen geleneksel bir alternatiftir (14). Özetle, NSAİİ, nefropati, eroziv ya da ülseratif gastrointestinal mukoza durumları, antikoagülan tedavisi, hemorajik bozukluklar ya da herhangi bir NSAİİ’ye alerji veya intolerans öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. Prostaglandinler fötal gelişim sırasında duktus arteriosus açıklığını koruduğundan bu ilaçlardan ayrıca gebelik süresince de kaçınılmalıdır. Bu endişe daha çok 3. trimester süresince ilgili olmasına rağmen, NSAİİ’den genellikle gebelik boyunca kaçınılmalıdır. NSAİİ’lerin kontrendike olduğu tüm durumlarda, asetaminofen geleneksel bir alternatifidir. Diğer NSAİİ’ler ile karşılaştırıldığında asetaminofenin etki mekanizması çok açık değildir ancak merkezi sinir sisteminde prostaglandin sentezinin inhibe edilmesiyle ilgili olduğuna inanılmaktadır (21). Periferde prostaglandin sentezi üzerine, özellikle de iltihaplı dokular içinde küçük bir etkisi vardır (15). Bu, antienflamatuvar etkinliğin eksikliği ve NSAİİ’ye bağlı periferde yan etkilerin hiç olmamasıyla ilgili olası bir açıklamadır. Bu ilaç, NSAİİ’lera herhangi bir kontrendikasyonu olan hastalar için en ideal analjeziktir. Analjezik ve antipiretik olarak, asetaminofen asprine göre eşit ve muhtemel olarak ibuprofen ve diğer NSAİİ’lera göre biraz düşük etkinlik ve potansiyele sahiptir (6, 22) 9 Hepatotoksisite, asetaminofenin en önemli yan etkisidir. Bu dozlar 24 saatlik süre içinde 200-250 mg/kg aştığı zaman yeterince konjuge edilemediğinden toksik metabolit olarak kabul edilir (23). Bu doz, kötü beslenen, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan, ya da diğer hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalar için daha az olabilir. Örneğin, 4g/gün doza izin verilen hastanın aksine kronik alkolizmden şüphelenilenlerde günlük maksimum alım 2 g ile sınırlandırılmalıdır. 3.3. İlaç Etkileşimleri Uzun süreli kullanımdan sonra, NSAİİ’ler, antihipertansif ilaç sınıflarının çoğuna müdahale edebilir; kalsiyum kanal blokerleri önemli istisnadır. Bu etkileşimin mekanizması kesin olarak bilinmemektedir ama renal prostaglandinlere bağlı azalmış vazodilatatör eylemleri ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Postoperatif olarak analjeziklere nadir durumlarda 5 günden fazla devam edilir, hipertansif hastaların kan basıncı değerlendirilmesi için kontrole gelmeleri gerekir. Kan basıncı normal sınırdan %10’dan fazla artmış ise, NSAİİ’yi asetaminofen ile değiştirmek akıllıca olur. İbuprofenin, aspirinin antitrombositik etkisini kompetitif olarak inhibe ettiği bulunmuştur (24, 25). Bu etkileşimde rol oynayan tek NSAİİ ibuprofendir, ancak diklofenak ve selektif COX-2 inhibitörlerinin de etkileşim göstermeyen tek maddeler olduğu teyit edilmiştir (25). Bu sorunun ampirik bir çözümü, düşük doz aspirinin antitrombositik etkisinin absorpsiyondan sonra hepatik portal sistem içinde trombositlerle temas ettiği zaman meydana geldiği gerçeğine dayandırılmaktadır (26). Basitçe hastaya aspirini sabah kalktığı zaman alması ve ibuprofenin ilk dozunu 1-2 saat geciktirerek alması önerilir. Bu süre içinde asprinin antitormbositik etkisi gerçekleşmiş olacaktır (27). Bu konunun gerçek klinik önemi tartışmalı olmuştur. 10 Cryer ve arkadaşları aspirin ile tromboksan inhibisyonunun eş zamanlı ibuprofen kullanımıyla 10 gün sonra sadece %1 oranında azaldığını bulmuştur, ve Patel, düşük doz aspirin ile ibuprofen alan koroner arter hastalarında 10 yıl süre içinde myokardial infarktüs insidansında hiçbir artış olmadığını göstermiştir (28, 29). Son zamanlardaki endişe, selektif seratonin geri alım inhibitörü (SSRI) antidepresan ve NSAİİ alan hastalarda gastrointestinal mukoza hasarı riskini arttırdığının tanımlanmasıdır. Bu risk uzun süreli NSAİİ kullanımından sonra daha önemlidir. Ancak mukozal yaralanma hikayesi olan hastalarda kısa dönemli kullanımlarda da dikkatle alınması önerilebilir (30, 31). Son olarak serum lityum ve metotreksat seviyeleri NSAİİ tüketimi sırasında eş zamanlı yükselir. Toksisiteyi önlemek için, NSAİİ’ler, bu ajanlarla tedavi alan özellikle yüksek doz kullanan hastalarda kaçınılması önerilir. 3.4. Terapötik Kullanımı Genel olarak, belli bir NSAİİ’nin bu sınıfın diğer üyelerine göre daha etkili ve güvenli olduğuna dair hiçbir inandırıcı kanıt yoktur (12). Selekoksib gibi selektif COX-2 inhibitörleri kısa dönem kullanımdan sonra daha az gastrointestinal toksisiteye yol açar, ama kullanım devam ettiği sürece bu avantaj azalır. Bununla birlikte belli bir ajana karşı hastaların klinik yanıtları ve gastrointestinal toleransları önemli ölçüde değişmektedir. Eşsiz etkinliği, düşük yan etki profili ve maliyeti göz önüne alındığında, ibuprofen, akla gelen ilk seçenektir. Bununla birlikte, seçilen ajandan bağımsız olarak, alternatif ajan reçete edilmeden önce 2-3 gün boyunca optimum doza devam edilmelidir. Tezgahüstü ulaşılan ürünlerin etkinliğini sorgulayan hastalar için başlangıç tedavisi için alternatif bir NSAİİ seçmek akılcıdır. Seçilen NSAİİ ne olursa olsun, klinik değerlendirmeler aynıdır. 11 Tüm NSAİİ’lerin analjezik ve antipiretik etkileri antienflamatuvar etkilerinden daha güçlüdür; antienflamatuvar etki elde etmek için analjezik etki için gerekenden daha yüksek dozlar gereklidir. Örneğin, 200 - 400 mg arasında tek doz ibuprofen, ağrı ve ateşi azaltabilir; ama enflamasyonu yeterli olarak baskılamak için günlük 1600-2400 mg tüketim gereklidir. Buna rağmen, sadece kendi analjezik özelliklerini göz önüne alırsak, NSAİİ’ler için doz-yanıt eğrileri tavan etki gösterirler; dozda ilave artışlar başka bir yarar sağlamaz. Aspirin ve asetaminofen için tavan yanıtlar 1000 mg’da meydana gelir, ve ibuprofen için analjezik tavan yanıta 400 mg’da ulaşılır (32, 33). Bir NSAİİ dozunu arttırdıkça, maksimum güvenli dozlara kadar antienflamatuvar etkileri iyileştirir. Çoğu NSAİİ’nin tavsiye edilen doz aralıkları vardır; ama onların analjezik tavan dozları kesin olarak tespit edilmemiştir. İbuprofen’de olduğu gibi, daha düşük dozların analjezi sağladığını, daha yüksek doz aralıklarının ilacın antienflamatuar etkinliğine katıkıda bulunduğunu tahmin etmek mümkündür. Bu düşünceyle, inflamatuvar olmayan ağrılar için daha düşük dozlar seçilmesi önerilir ve yüksek dozlar aralıkları, inflamasyon ve ödem gibi önemli faktörlerin bulunduğu durumlar için ayrılmıştır. Elbette diş ağrısı çoğu durumda bir dereceye kadar enflamasyona katkıda bulunur. NSAİİ’lerin preoperatif kullanımında, ağrının şiddetini ve ödemi azalttığı defalarca gösterilmiştir (34,35). NSAİİ’ler prostaglandin formasyonunu inhibe ettiği için bu şaşırtıcı değildir, ancak zaten oluşmuş olanları inhibe etmez veya zarar vermezler. Son zamanlarda ağrı mekanizmalarının lokal anestezi azalmadan önce, bu uygulamanın yararlarının prostaglandin sentezini inhibe ettiği sürece belirgin olduğu anlaşılır şekilde ortaya çıkmıştır. Aksi takdirde, prostaglandinler beyne giden ve ağrı şiddetinin yorumunu sonlandıran nosiseptif uyarıları tetikler. Geniş çaplı bir cerrahi işlem planlandığı zaman, dokuların anestezisi devam ederken, NSAİİ’nin optimum serum seviyesi preoperatif dönemde veya hasta taburcu olmadan önce sağlanmış 12 olmalıdır. Bu “önleyici analjezi”, endodontik ve geniş kapsamlı restoratif işlemler için yararlı olabilir. Tablo 1. Sık Reçetelenen Nonsteroidal (Steroid Olmayan) Antiinflamatuvar İlaçlar (6) İlaç Dozlam İbuprofen 400-800 mg günde 3 kez Flurbiprofen 50-100mg günde 3 kez Ketoprofen 25-75 mg günde 3 kez Naproksen sodyum 550 mg günde 2 kez Diflunisal 500 mg 8-12 saatte bir Diklofenak potasyum 50-100 mg günde 2 kez Selekoksib 200 mg günde 2 kez Asetaminofen 500-1000 mg günde 3 kez Daha yaygın olarak reçetelendirilerek kullanılan NSAİİ’ler hakkındaki veriler Tablo 1’de özetlenmiştir. Bu ilaçların optimal dozu, diş ağrısı için reçete edilen tüm dozların ilk bileşeni olmalıdır. Nonstreoidal antiinflamatuvar analjeziklerin uygun kullanımı için gereken özellikler aşağıda yer almaktadır (6): 1) Analjezik etkileri için, amaçları özellikle enflamasyonu baskılamak olmadıkça artan dozları hiçbir yarar sağlayan tavan bir dozda kullanılır. Klinisyen üretici tarafından önerilen doz aralığı olan bir ajanı seçtiğinde, düşük dozu analjezik etki, yüksek dozu antienflamatuar etki kabul etmelidir. 13 2) Tüm NSAİİ’lerin, herhangi bir NSAİİ’ye alerji öyküsüyle başvuran, gastrointestinal ülserasyon geçiren, böbrek yetmezliği olan, antikoagülan tedavisi gören, kanama bozukluğu olan ya da hamile hastalarda kaçınılması önerilir. 3) İbuprofen, hastada önceden daha etkili olmuş bir ajan tanımlanmadıkça ilk kullanılacak en ideal ilaçtır. 4) NSAİİ’ler ile asetaminofeni kombine etmek uygundur. İkisi de prostoglandin sentezini inhibe ederler ama farklı yollardan hareket ederler. Yine de, 2 ya da daha fazla NSAİİ ilacı kombin etmek mantıklıdır. 14 4. OPİOİD ANALJEZİK İLAÇLAR 4.1. Etki mekanizması ve Etkileri Opioidler, terapötik ve yan etkilerini opioid reseptör agonisti gibi hareket ederek gösterirler. Bilim adamları, bu reseptörlerin fizyolojik önemini hala tam anlamıyla çözebilmiş değildir, fakat toplu olarak “endorfinler” adı verilen çeşitli endojen ligandlar tarafından aktive edilirler. Klinik pratikte, opioid reseptörler ile ilgili kısımlar merkezi sinir sistemi içinde yer alır, fakat periferdeki reseptörleri de karakterize edilmiştir (36). Tavan analjezik etkisi gösteren nonopioidlerden farklı olarak, opioidler, doz arttıkça daha büyük etkinlik göstermektedirler. Ağrı çok şiddetli olduğunda tam bir analjezi sağlamak için yeterli doz kullanıldığında ne yazık ki yan etkileri önlenememektedir. Şimdiye kadar izole edilen 5 opioid reseptöründen sadece ikisinin klinik önemi vardır. Mü ve kappa reseptörlerinin etkileri Tablo 2’de özetlenmiştir. Morfin, etkilerini mü ve kappa reseptörleri agonisti olarak, nalokson ise antagonisti olarak gösterir (37). Mü reseptörü, analjeziye aracılık eder ve opioidlerle ilgili en istenmeyen iki yan etkiden sorumludur: solunum depresyonu ve bağımlılık. Mü, etkileri doz ile artan, sınırsız bir yoğunluğa sahiptir. Bu nedenle, mü agonistlerinin sınırsız analjezik etkisi ile NSAİİ için tanımlanan sınırlı ya da tavan etkisi arasında çarpıcı bir zıtlık bulunmaktadır. Mü reseptörü gibi, kappa reseptörü de analjezi ve solunum depresyonuna aracılık eder, ancak bu reseptörün etkinliği sınırlıdır (21). Bu iki reseptör de 10 mg eşdeğer IM morfin uygulamasından sonra karşılaştırılabilir etkiler 15 sağlar, ancak kappa reseptörleri dozlar arttırıldığında etkileri daha fazla artmaz. Yüksek doz opioid kullanıldığı zaman, selektif kappa agonistleri güvenli gibi görünür; ancak geleneksel mü agonistleriyle karşılaştırıldığında daha düşük analjezik etkilidir. Tablo 2. Opioidlerin Etkileri (14). Reseptörler mü (µ) Yaygın Etkileri Analjezi Analjezi Solunum depresyonu Solunum depresyonu Sedasyon Sedasyon Öfori,bağımlılık Disfori/ psikomimetik Diğer Etkileri kappa (κ) Kabızlık +++ + Nalbufin -- ++ Nalokson --- --- Morfin Kappa reseptörleri ile ilgili bilinen, kappa reseptör agonisti olarak sentezlenen birçok yeni bileşiğin mü reseptör antagonisti olarak etki etmesidir (Örneğin Nalbufin) (Tablo 2) (14). Bu “agonist-antagonistler” olarak adlandırılan bileşikler, kabızlığa neden olmazlar, yüksek dozlarda daha az solunum depresyonuna yol açarlar ve daha düşük kötüye kullanım potansiyeli vardır; ama postoperatif ağrı şiddetli olduğunda sınırlı analjezik etkisi onların değerini azaltır. Yüksek dozlar, konvansiyonel dozlardan daha etkili değildir. Çünkü mü reseptör antagonistleri gibi hareket ederler, agonist-antagonistler opioid bağımlı hastalarda yoksunluk sendromuna neden olabilir. Bunlar, geçmişte ilaç bağımlılığı öyküsü olan hastalar 16 için iyi birer seçenektir; ancak halen bağımlı olan hastalarda asla verilmemelidir. Bu ajanlar oluşturduğu disforik reaksiyonlara önceden sigma reseptörlerinin aracılık ettiğine inanılırdı. Ayrıca, bu reseptör artık opioid reseptör olarak kabul edilmemektedir ve disfori, kappa reseptör fenomeninin bir kazancıdır. Tablo 3. Opioid Analjezikler (14). İlaç Eş Analjezik Dozları (mg) IM Oral Hidromorfon 1.5 7.5 Morfin 10 30 Metadon 10 20 75-100 300 120 180-200 Hidrokodon - 30 Oksikodon - 20 Propoksifen - 200 Meperidin Kodein 4.2. Bağımlılık, Tolerans, İlaca Tutkunluk Bağımlılık ve ilaca tutkunluk korkusu genellikle akut, kronik ve hatta terminal ağrılar için opioidlerin tezgah altı reçete edilmesinin sonuçlarıdır. Bu üzücü uygulama, bağımlılık, tolerans ve ilaca tutkunluğun az anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. Bağımlılık, vücutta ilacın etkileri yerleştiğinde ve aniden ilaç kesildiği zaman, hastada belli bir ilacın sağladığının tersi reaksiyonları içeren yoksunluk 17 sendromunun meydana gelmesidir. Örneğin, opioidler letarji (uyuşukluk), sedasyon ve kabızlığa neden olur. Opioid yoksunluğu gelişen hastalarda, heyecan, karın krampları ve ishal görülür. Eğer opioid dozları aşamalı olarak azaltılırsa, bağımlı hastada yoksunluk meydana gelmeyecektir. Düzenli olarak bir haftadan fazla opioid tüketen hastalarda, bazı derecelerde bağımlılık gelişir. Bu durumda, ağrılı durumun şiddetlenmesi olarak karıştırılabilen yoksunluk semptomlarından kaçınmak için dozun aşamalı olarak azaltılması gereklidir. Ancak, hastada bağımlılık geliştiği anlamına gelmez (12, 37). Tekrarlayan uygulamalardan sonra, hastalarda opioid toleransı gelişir. Bu, geçmişte daha düşük dozlarla sağlananla aynı etkiyi sağlamak için daha yüksek dozlar gerektiği demektir. Analjeziye, sedasyona ve solunum depresyonuna tolerans aynı anda ortaya çıkar, ama opioidlerin kabızlık ve miyotik etkilerine karşı tolerans olmaması ilginçtir. Bu kronik veya terminal ağrılı hastalar için problemli bir durumdur. Ağrıyı kontrol etmek için şaşırtıcı dozlar gerekebilir ve bu dozlar genellikle hastanın solunum durumunu tehlikeye atmayacak dozlar ise de, kabızlık son derece şiddetli hale gelebilir ve gece görüşü bozulabilir. Benzer dozlar tolerans gelişmemiş hastalara (yani daha önce opioid almamış hastalar) uygulanırsa kesin olarak öldürücü olacaktır. Kronik opioid bağımlısı olan hastalarda diş ağrısını tedavi ederken bu tanımlanan durumlar dikkate alınmalıdır. İlaç tutkunluğu (addiction), tolerans ve bağımlılıktan belirgin olarak farklıdır. Bu, tıp dışı nedenlerle genellikle zevk için bir ilacı ve onun etkilerini arama merkezli kompulsif bir davranıştır. Bu, karmaşık psikiyatrik bir fenomendir, ancak ilaca bağlanmamalıdır. Adiktif davranış, belirli bir ilaç tarafından güçlendirilebilir, ama ilacın farmakodinamik bir özelliği değildir. Adiktif davranıştan yoksun bir hastada, adiktif davranışı tetikleme korkusu olmadan kolayca opioid dozu kesilebilir. Aksine, adiktif hasta, bağımlılıkla ilgili bir kanıt olmaması ve tıbben ilaca ihtiyaç 18 duyulmamasına rağmen, ilaç arayışlarına girecektir. Opioidler, 5-7 günlük tedavide dahi az da olsa bağımlılığa yol açar ve bu azalan doz programı uygulamasını gerektirir. Ayrıca, opioidler bağımlılık yaratmazlar, onlar, hastada bağımlılık gelişecektir varsayımı üzerine kullanmaktan alıkoyulmamalıdır (37). Açıkçası, opioidler adiktif karakter gösteren hastalar için dikkatlice reçete edilmelidir. 4.3. Terapötik Önemleri Bilimsel literatürün aksine, bazı opioidlerin diğerlerine göre daha etkili veya daha tehlikeli olduğuna inanılır. Eşdeğer dozda eşdeğer analjezi olduğu durumu her zaman yoktur. 10 mg morfin, 75 mg meperidin ve 150 mg kodein subkutan ya da intramuskuler uygulandığında hepsi eşit analjezi ve yan etkileri sağlar (37). Parenteral uygulama ile ulaşılan analjezinin sağlanması için oral uygulamadan sonra, midede parçalanma ve ilk geçiş metabolizması nedeniyle daha büyük dozlar gereklidir. Örneğin morfin için oral ve parenteral doz oranı 3:1’dir. Standart olarak 10 mg morfin IM enjeksiyonuyla sağlanan analjezi etkisini elde etmek için 30 mg oral doz reçete edilmelidir. Opioidlerin genellikle kullanılan eşdeğer analjezik dozları Tablo 3’te gösterilmiştir. Etkin ağrı kontrolünde belli bir ajanın seçilmesi yerine optimal dozun seçilmesi esas alınmalıdır. Bununla birlikte, hasta yanıtında ve farmakokinetik aşamalardaki (örneğin süresi, eliminasyon yarı ömrü) gibi bireysel farklılıklar, belirli bir ajanın tercih edilmesini gerektirebilir. Yatan hastalarda analjezi sağlamak için, 7,5-10 mg İM morfin nispeten güvenli ve yaygın kullanılan bir standarttır. Bu bir referans noktası olarak kullanılırsa, hem parenteral ve oral dozlar, hem de diğer ajanlar için eşdeğer analjezik dozlar seçilebilir. 19 4.4. Tedavide Kullanılan Belirli Opioidler Kodein Kodein, mü reseptörü için düşük afiniteye sahiptir ve hastalarda ana ilacın %10’u sitokrom P450 CYP2D6 tarafından morfine dönüştürüldüğü için, bir ön-ilaç olarak kabul edilir. Morfin metabolitleri, morfinin analjezik etkisinin tamamını içerir. CYP2D6’nın değişen etkisi, kodein ve türevlerinin aşağıda ele alınacak olan çeşitli yanıtları için bir açıklama sunar. Kafkas nüfusun yaklaşık %5-10’u kodeini iyi metabolize edemez, çünkü bu bireylere CYP2D6 sentezi için 2 fonksiyon dışı allel miras kalmıştır. Bu bireyler için, kodeinden beklenen analjezi yanıtları genel nüfusa göre daha düşük olacaktır. Ayrıca Kafkasyalıların % 1-7’sinde CYP2D6 aktivitesinin arttığı bulunmuştur ve bunun artan duyarlılık için hesaplanabileceği tahmin edilmektedir. Aynı şekilde, bir hasta CYP2D6 aktivitesini inhibe eden ya da indükleyen çeşitli ilaçları aynı anda alıyor olabilir. Örneğin selektif serotonin reuptake inhibitörü (SSRI) antidepresanlar CYP2D6 inhibitörleridir, kodeinin etkisini azaltır. Bu etki, fluoksetin ve paroksetin için saptanmıştır, ama bu sınıfın diğer ajanları ile daha az olası görünür. Buna karşıt olarak, deksametazon bir CYP2D6 indükleyicisidir (uyarıcısıdır) ve demetile kodeinin morfineoranını arttıracaktır (14). Hidrokodon ve Oksikodon Hidrokodon ve oksikodon, kodeinden daha etkili analjeziklerdir. Bunlar da metile edilmiştir, ama bunların etken maddesinin opioid reseptörüne afinitesi kodeinden daha iyidir. Hidrokodon, ana ilaç ve onun aktif metaboliti ile analjezik etkisine 20 yeterli miktarda katkıda bulunan hidromorfona dönüştürülür. Bu nedenle, hidrokodon kodein için daha önceden dimetilasyonla ilgili ele alınan aynı hususları paylaşır (38). Karşıt olarak oksikodonun analjezik etkisi neredeyse tamamen ana ilaca bağlıdır, ancak yetersiz miktarda oksimorfona demetile edilmektedir (38). Bu, CYP2D6 inhibitörü ilaç aldığı bilinen hastalar için daha iyi bir seçenek haline getirmiştir. Bunların potansiyeli bu ajanların düşük dozlarına izin verir ve kodeinle karşılaştırıldığında mide bulantısı insidansını azaltır. Ne yazık ki, irrasyonel dozaj formülasyonları içeren kombinasyon ürünlerinin çıkmaıyla ortaya çıkan bu kodein türevleri için eşdeğer analjezik dozlar, başlangıçta iyi anlaşılamamıştır. Referans kitaplarda listelenmiş eşdeğer dozlar biraz değişiklik gösterir, ama Tablo 3’te iyi kabul edilen ve 200 mg kodein, 30 mg hidrokodon ve 20 mg oksikodonun eşdeğer analjezik güçteki oral dozları gösterilmiştir ve bunlar 10mg IM veya 30 mg PO morfine eşdeğer analjezik güçteki standart konvansiyonel opioid dozlarıdır. Kodein dozları üzerine iyi çalışmalar vardır, ve bu tabloda kodein için oral dozun IM morfin dozunun yaklaşık 20 katı olduğunu görebiliriz ( 200 mg kodeine karşılık 10 mg morfin). Kodein türevlerinin eşdeğer analjezik dozları üzerine yapılan klinik çalışmalar seyrektir, ama bunlar aynı oranları destekler. Beaver ve arkadaşları 10mg oksikodonun 100mg kodein ile karşılaştırılabilir olduğunu bulmuşlardır ve bunun 20 mg oksikodon ve 200 mg kodein olduğu sonucuna varmışlardır. Hopkinson ve Beaver tarafından yapılan çalışmalar 10 mg hidrokodonun 60 mg kodeine yaklaşık olarak eşpotansiyelde olduğunu göstermiştir ve 33 mg hidrokodon ve 200 mg kodein olduğu sonucuna varmışlardır (14). Hastalarda alerjik reaksiyon olarak önceden rapor edilen vakalarda bulantı seyrek değildir. Ayrıca, IgE antikorlarının kodein dahil olmak üzere çeşitli opioidler ile tepkimeye girdiği tespit edilmiştir ve hemen hemen tüm opioidler histaminin doğrudan serbestlenmesini sağlayan mast hücrelerinin degranülasyonunu tetikleme 21 yeteneğine sahiptir. Opioidler arasında çapraz reaksiyonlar ile ilişkili sorunlar çözülene kadar, moleküler olarak benzemeyen alternatifleri seçmek ihtiyatlı bir seçim olacaktır. Örneğin, bir hastada doğal olarak klinik belirtiler veren alerji rapor edilmişse, morfin ya da kodein türevi olmayan (propoksifen, pentazosin) bir ajan seçilmelidir (39). Meperidin 75-100 mg meperidin, 10 mg IM uygulanan morfinle eş analjeziye sahiptir. Meperidinin IM bir dozunun önemli bir bölümü, herhangi bir analjezik özelliği olmayan ama kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi uyaranı olan normeperidin metabolitine dönüştürülür. Ayrıca, bu metabolit ana ilacın 3 saati ile karşılaştırıldığında 15 saat-20 saate kadar- yarı ömre sahiptir (37). Yatan hastalar için meperidin yalnızca 1 ya da 2 gün için kullanılır; aksi takdirde normeperidin birikir. Ayrıca birçok hastane bu ilacı farmakopelerinden (ilaç endeksi/vademekum) kaldırmıştır. Bu sorun ayakta tedavi edilen hastalar için oral uygulamalardan sonra daha problemli hale gelir. 75 mg IM morfin dozuyla eş analjezi olması için 300mg dozda verilmesi gereken meperidinin oral biyoyararlanımı % 25’tir. Bu normeperidin birikimi için daha büyük bir riskle karşı karşıya bırakmaktadır. Ağızdan emilimin düşüklüğü ve normeperidin birikimi, meperidini oral analjezik olarak kötü bir seçim yapar. Propoksifen Propoksifen sadece oral uygulamalar için uygundur. Morfin ile karşılaştırılabilir eşanaljezik doz henüz saptanmamıştır, ama bunun potansiyeli düşüktür. Geleneksel 22 olarak 100 mg’nin, 60 mg kodeine göre eşpotansiyelde olduğu düşünülmektedir. Propoksifen, 30 saat yarı ömrüne sahip bir stimülan olan norpropoksifene dönüşmesi yönüyle meperidine benzer (37). Kullanımı hafif ve orta dereceli ağrıların kısa dönem tedavisiyle sınırlıdır. Pentazosin Pentazosin, ABD’de yararlanılan tek oral agonist-antagonist analjeziktir. Analjezik etkisini kappa reseptör agonisti gibi hareket ederek sağlar, ancak kendisi mü reseptör antagonistidir. Aynı zamanda alınırsa geleneksel mü agonist opioidlerinin tüm etkilerini ters çevirir. Mü agonistlerinden farklı olarak, sınırsız analjezik etki sağlayan kappa agonistleri analjezik etkisini bir tavan dozda sergiler ve 50 mg’nin üstünde artan dozlarda hiçbir fayda sağlamaz. Pentazosin, ABD’de nalokson ile birleştirilerek kullanımı parenteral enjeksiyonların kötü sonuçlarını önlemek için uygundur. Eğer enjekte edilirse, nalokson pentazosinin tüm etkilerini bloke eder ve faydasız hale getirir. Ağızdan alındığında ayrıca naloksenin oral biyoyararlanımı yoktur ve pentazosinin etkilerini engellemeyecektir. Pentazosin, diğer opioidlerin varlığında kullanılmamalıdır. Diğer opioidlerin varlığında, pentazosin bir opioid antagonisti gibi davranacaktır ve böylece hastanın analjezisi azalacaktır. Ek olarak, opioid bağımlılığı ve bağımlılık riski olan hastalarda reçete edilmemelidir. Opioidlerin kötüye kullanımı öyküsü olan hastalar için bu cazip bir seçenektir, çünkü konvansiyonel mü agonistleri tarafından aracılık edilen öforik etkileri sağlamaz. Çünkü bu bir mü agonisti değildir, kabızlık görülmez (14). 23 Tramadol Tramadol, ikili eylem ile santral etkili bir analjeziktir. Bu, ABD’de kontrollü bir bileşik olarak sınıflandırılmamıştır. Etken maddesi, seratonin ve norepinefrinin geri alınımını inhibe eder. Bu trisiklik antidepresanların eylemleri ile benzerdir ve gelen nosiseptif uyarılarıları inhibe eden inen nöral yolları güçlendirirler. Bu eylemin kronik ağrıların tedavisindeki etkinliği kanıtlanmıştır. Ayrıca, tramadol’un akut postoperatif ağrıların tedavisinde herhangi bir yararı tanımlanmamıştır. Tramadolun başlıca metabolitinin, O-desmetiltramadol (M1), yaklaşık 60 mg kodeinin yaptığına yakın analjezik etkinlik oluşturarak mü reseptörler üzerine agonist etki gösterir. Bu metabolitin oluşumu CYP2D6 enzimleri tarafından sağlanır ve kodein için daha önce anlatılan ilaç etkileşimleri için aynı derecede risk tanımlanır. Tramadol, opioid bağımlılığı ya da kötüye kullanma eğilimi olan hastalar için önerilmez (40). Asetaminofen ile kombinasyonu uygundur kombinasyonundan daha etkili değildir (41). 24 ama kodein-asetaminofen 5. AKUT VE KRONİK AĞRILARDA ANALJEZİK KULLANIMI Orta dereceli ağrıların tedavisi genellikle uygun doz opioid olmayan analjezikler kullanılarak yapılır: 400-800 mg ibuprofen, 1000 mg asetaminofen ya da bu ikisinin kombinasyonu. Bunu NSAİİ ile kombinlemek mantıklı görünmese de asetaminofeni NSAİİ’ye eklemek makuldür, çünkü analjezik etkisini farklı yollardan etki ederek gösterirler (42,43,44). Ağrı şiddeti ne olursa olsun, bu ajanların 24 saatlik dozları optimize edilmelidir ve sonra gerekiyorsa şiddetli ağrılar için doza bir opioid eklenmelidir. Bu uygulama genellikle gereken opioid dozu miktarını, bazen Tablo 3’te listelenen maksimum dozların bir kısmına kadar azaltacaktır. Opioid kombinasyonlarını rutinde ilk seçenek analjezik olarak reçete etmek mantıklı değildir. NSAİİ’ler kas ve iskelet ağrıları için konvansiyonel dozlarda opioidlerden daha etkilidir. Aslında 5 mg oksikodon plasebodan daha etkili değildir. Ayrıca ibuprofene küçük miktarda bir opioid eklenmesi (5 mg oksikodon) ağrı dindiriciliği güçlendirecektir. Bu, opioidlerin sinerjistik olduğu gerçeğini göstermektedir ve uygun dozda opioid olmayan analjeziğe opioid eklenerek titre edilmesiyle analjezi güçlendirilebilir. Opioidlerin çoğu hidrokodon ya da oksikodon içerirler. Eşdeğer analjezik doz stratejileri verilen bu kombinasyonların bazıları fazla dikkate alınmayarak formüle edilmiş görünmektedir. Buna ek olarak, fazla miktarda asetaminofen içeren çoğu ürün, şiddetli ağrısı olan hastalarda yeterli miktarda opioide ulaşmak için birden fazla tablet kullanımını engelleyebilir. Kombinasyon ürünleri reçete edildiğinde, klinisyen tek başına ya da birleşik kullanılan asetaminofen miktarının günlük 4 mg’lik dozu geçmemesine önemle dikkat 25 etmelidir. Birçok vakada hastanın analjezik ihtiyaçlarına daha iyi cevap verecek şekilde opioid ve opioid olmayan analjezik dozlarını ayrı reçete etmek daha iyidir. Diş hekimi, hekimi tarafında uzun dönemli tedavide reçete edilen opioid kullanan hastalarda dikkatli olmalıdır. İdeali, bu hastada reçetelenen opioid dozunun hastanın doktoruyla ve diğer sağlık çalışanlarıyla danışılarak azaltılmasıdır (45). Ayarlamalar ne olursa olsun, dişhekimi o an kullanılan opioid dozunu arttırmaktan ya da postoperatif ağrı kontrolü için ek opioid dozları reçete etmekten kaçınmalıdır. Hastanın günlük opioid olmayan analjezik dozu optimize edilmeli ve gerekiyorsa hekimine dozun geçici olarak arttırılması konusunda danışılmalıdır. Dental cerrahi sonrası yaşanılan ağrı, hastanın normal kronik ağrı yoğunluğuna katkıda bulunur ve opioid toleransı opioid dozunun geçici olarak arttırılmasını gerektirebilir. Etkili bir analjezik rejimini dikkatli olarak seçmek, hastanın deneyimlediği ağrının tipine ve miktarına dayalıdır. Bu stratejiyle atılım ağrısına bağlı stres ve anksiyete önlenebilir (46-48). Analjezikler başarısız olduğunda ağrıyı dindirmek için umutsuz girişimler yapmak olağandışı değildir. Klinisyen, beklenen ağrı şiddetine göre birkaç güvenli ve etkili analjezik rejimlerini geliştirmelidir. Akut postoperatif ağrının doğru tedavisinde püf noktalar aşağıda verilmiştir (14): 1. Hastalar, gün içinde düzenli, saate göre ayarlanmış belirli aralıklarla verilen en uygun NSAİİ dozlarından yarar görürler. Bu ajanlar etkili ve göreceli olarak güvenlidir ve opioidlere olan ihtiyacı azaltırlar. Ağrının ön görülebildiği durumlarda, analjezi, uygulama başlangıcında lokal anestezi sona ermeden önce verilmeye başlanarak optimize edilebilir (yani, preemptif analjezi). 2. NSAİİ’ler düşük doz aralıklarında kendi analjezik tavan dozlarına ulaşmasına rağmen, diş ağrılarının çoğunda antienflamatuar özelliklerinden yararlanmak için yüksek dozlarda reçete edilmesi uygundur. 26 3. Asetaminofenin etki yolları diğer NSAİİ’lerdan farklıdır. Bu yüzden, asetaminofenin analjezik etkisi NSAİİ ile kombine edildiği zaman sinerjistik açıdan göz önünde bulundurulmalıdır. 4. Eğer bir NSAİİ, asetaminofen ya da kombinasyonları ile verilen doz optimize edilmiş, ama ağrı sürüyorsa, rejime opioid eklenmelidir. Opioid ve asetaminofen içeren ticari olarak uygun kombinasyon ürünleri bir seçenektir ve reçete etmek kolaydır. Ayrıca, bu kombinasyon ürünleri reçete edildiğinde pratisyen karaciğer hasarı riski yüzünden günde 4 gram önerilen asetaminofen dozunu aşmamaya dikkat etmelidir. 5. Opioidlerin tavan dozları olmadığı için, bazı durumlarda opioid dozlarını ayrı ayrı reçete etmek daha uygundur. Bu, opioidin gereken dozunu titre etmeye ve asetaminofen toksisitesi için endişeleri azaltmaya izin verir. 6. Kronik ağrı için zaten opioid almakta olan hastalarda ve opioidin kötüye kullanımı tedavisi alanlarda herhangi bir opioid ürünü reçete etmekten kaçınılmalıdır. Gerekirse, hastanın hekiminden dozun arttırılmasının istenmesi uygundur. Kronik orofasial ağrı, baş ve yüz bölgesinde devamlı ağrılara yol açabilen bir grup heterojen bozukluk gruplarını içerir (49). Kronik orofasial ağrıların tedavisi, akut ağrılardan önemli farklılıklar içerir. Tüm ağrıların genel algıyı etkileyen nosiseptif ve psikolojik bileşenlerinin her ikisinin de olmasına karşın, kronik ağrının sık sık hastanın günlük ağrıyla başa çıkma yeteneği ve psikolojik sağlığı üzerine önemli etkisi vardır. Depresyon ve endişe yaygındır ve ağrının daha derinden algılanmasına etki edebilir bu nedenle, psikotropik ilaç kullanımı yaygındır. Kronik ağrı çeken çoğu hasta için psikolojik terapi çok azdır, ve bazen farmakolojik ve girişimsel önlemlerden daha önemlidir. Akut ağrılara karşılık kronik ağrılar için kullanılan çok farklı analjezik ilaç sınıfları mevcuttur. Bunlar, antidepresanları özellikle trisiklik antidepresanlar ve 27 selektif seratonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRİ’ler),eğer inflamatuvar bir durum varsa nonsteroid antienflamatuvar ilaçları (NSAİİ’ler) ve opioidleri içerir (49-52). Bu ajanlara ek olarak, antiepileptik ilaçlar da nöropatik ve nörovasküler ağrılar için yaygın olarak kullanılır. Kas gevşeticiler kronik ağrıda akut kas ve iskelet ağrılarında olduğu gibi yararlı değildir, bununla birlikte baklofen ve tizanidin içeren farklı bir grup olan antispastik ilaçlar bir dizi hastalıkta yarar sağlar. Çeşitli primer baş ağrılarında yukarıda bahsedilen ilaçlara ek olarak pek çok farklı gruptan ilaçlardan yararlanılır: beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, lityum, triptanlar, ergot ve türevleri (49). Kronik orofasyal ağrı dozu açısından, ilaçlar, belli zaman çizelgesine göre reçetelendirilmelidir ve eğer uygunsa daha uzun aralıklı dozlamı olan ilaçların reçete edilmesi tercih edilir. Hastalar ihtiyaç olduğunda gün içinde sık sık ilaç alırlar, aynı zamanda bazı kişilerde ağrı ile ilgili davranışları pekiştirir. Kronik orofasyal ağrılarda hastanın tedaviye uyuncu çok akut ağrılara göre daha karmaşık bir durumdur (49). 28 6. ORTODONTİK TEDAVİ SIRASINDA KULLANILAN NONSTEROİDAL ANTİİNFLAMATUVAR İLAÇLARIN DİŞ VE ÇEVRE DOKULARA ETKİSİ Ortodontik tedavi sırasında dişin kademeli olarak hareketi dişte rezorpsiyon ve apozisyon sayesinde mümkündür. Bir dişe ortodontik kuvvet uygulandığında, diş alveol içindeki konumunu değiştirir ve bölgedeki kan damarlarında baskı yaratır. Kısa bir zaman sonra, fibroblast ve osteoblastların şekil değiştirmesine bağlı olarak periodontal aralığa prostoglandin ve interlökin-1 beta salgılanır. Sitokinler ve nitrik oksit de salınır, aynı zamanda bunlar aynı zamanda diğer hücresel olayları düzenlerler. Bu maddeler, kemik rezorpsiyonuyla sonuçlanan tip 1 kollagenin yıkımını uyarır. Osteoblast ve osteoklastların aktivitesini uyaran prostoglandin E, en önemli inflamatuvar mediatör olarak görünmektedir (53). Bu süreç, genellikle işlemin uygulanmasını takiben ilk birkaç gün içinde oluşan ağrının yanı sıra takip ziyaretleri sonrasında oluşan ağrıyla da ilişkilendirilir. Analjezik kullanımı çoğu zaman, diş hareketine bağlı oluşan ağrıyı dindirmek için gerekli olur. Bu ağrı nedeniyle hastalar, çoğu zaman herhangi bir eczanede ve hatta markette reçetesiz satılan geniş analjezik grubundan bir ilaç seçer. Ortodontistlerin görevi, hasta için güvenli olacak ve ortodontik tedaviyi olumsuz etkilemeyecek duruma uygun olan ilacı belirtmektir (54, 55) Ortodontik tedavide analjeziklerin etkisi olabilir: İlk olarak, kök rezorpsiyonunun seviyesinde etkili olabildikleri gibi diş hareketiyle ilgili süreçte de etkili olabilirler. İkinci olarak, ilaçların yan etkileri müköz membranda aşınmalara sebep olan kuru ağız semptomlarının yanı sıra oral inflamatuvar durumların artması hastaların apparata uyumunu engelleyebilir. 29 En az toksik NSAİİ ibuprofendir; ancak ortodontik diş hareketini engeller. Seçici olmayan COX inhibitörlerinin büyük çoğunluğu(asprin, diklofenak), osteoklast sayısını azaltması yoluyla azalmış diş hareket aralığını uyarır (56). Ancak Gonzales ve arkadaşlarının farelerle yürüttüğü çalışmalarda asprinin dişin hareket aralığına etkisinin olmadığı ve kök rezorpsiyonuna yol açmadığı belirtilmiştir. Kameyama tarafından farelerle gerçekleştirilen çalışmalarda gösterildiği gibi, aspirin, diş köklerinde dişe geri dönüşümsüz zarar veren undermining rezorpsiyonunu engeller (57). Dişte ortodontik harekete bağlı oluşan kök rezorpsiyonu riski, yüksek seçici COX-2 inhibtörleri ile daha da azdır (selekoksib). Aynı zamanda, ortodontik kuvvet altındaki dişe ilacın etkisi, engelleyici ve, ya tedavi süresinin artmasına ya da kuvvet değerlerinin artışına sebep olmasıdır. Ancak 2007 yılında Carlos tarafından yürütülen çalışma, selekoksib kullanımının dişin hareket süresini etkilemediği ve çalışmada rofekoksib kullanılmasıyla hareketlerin tamamen engellendiği belirtilmiştir (58). Meloksikam bir ölçüde daha güvenli selektif COX-2 inhibitörü gibi görünür ama uzun dönemde kullanılması, ülseratif stomatit gibi dişeti kanamalarına sebep olabilir (57). Ortodontik tedaviden dolayı, bu tür yan etkiler hastanın tedaviye uyumunu etkileyebilir ve çevre dokuları devamlı tahriş eden braketler bu etkilerin görülme sıklığını arttırabilir. Metamizol sodyum bir takım oral yan etkileri olan diğer bir ilaçtır. Metamizol, COX’un merkezi sinir sistemi üzerine olan etkisini engeller, ama kök rezorpsiyonu görülme sıklığı üzerine etkisiyle ortodontik diş hareket aralığı üzerine etkisini değerlendiren bir çalışma yoktur. Birçok yazar açıkça en güvenli olarak asetaminofen’i (parasetamol) gösterir ve ortodontik tedavi sırasında ağrıyı hafifletmek için önerilen bir ilaçtır. Parasetamol, hamile kadınlar ve küçük çocuklarda kullanılan analjezikler arasında tehlikeli yan etkisinin olmaması yönüyle bir numaralı pozisyondadır. Ayrıca, parasetamolün ne dişin hareket aralığına bir etkisi vardır ne de hareket eden dişte kök rezorpsiyonu 30 riskini arttırır. Herhangi bir oral yan etkiyle ilişkili olmadığından dolayı, uygulamayla ilişkili süreçte negatif bir etkisi olmayacaktır (59). Stabile ve Stuani çalışmalarında kısa zamanlı, iki gün selekoksib kullanımının diş hareketine etkisi olmadığının ve asetaminofen için alternatif bir tedavi teşkil edebileceği sonucuna varmışlardır (60). Ortodontistlerin NSAİİ’lerin ağız boşluğu içinde ortaya çıkabilen ortodontik diş hareket aralığına etkisiyle birlikte, hareket eden dişlerde kök rezorpsiyonu riskinin ve diğer yan etkilerinin farkında olması önemlidir. COX’u non-selektif inhibe eden NSAİİ’lerde sık görülen dezavantajlar; oral enfeksiyonlar, gingival kanamalar ve tükürük salgılama bozukluklarını içerir. Selektif ve non-selektif COX inhibitörlerinin her ikisi de, meloksikam hariç, dişin hareketini engelleyen ortodontik diş hareket ağrısını dindirmek için kullanılır. Pek çok yazar tarafından güvenli NSAİİ olarak gösterilen parasetamol, dişin hareket aralığı üzerine bir etkisi olmadığı, kök rezorpsiyonu veya oral kavitede yan etki görülme riski olmadığı için tercih edilen ilaç olarak görünmektedir (54). 31 7. SONUÇ Çeşitli ağrı tiplerine göre etkili analjezik dozu seçimi dikkat gerektirir ve hastada ilerleyici ağrıyla ilgili endişe ve stresi önlemesi beklenir. Analjezikler başarısız olduğunda hastaların ağrıyı dindirmek için umutsuzluğa düşmesi olağan bir durumdur. Klinisyen, farmakolojik prensiplere bağlı kalarak, çeşitli etkili ve güvenli ağrı şiddetini öngörmeye dayalı analjezik dozları geliştirmeli ya da geliştirilmesini önermelidir. Akut postoperatif ağrının doğru şekilde tedavisi için anahtar özellikler aşağıda özetlenmiştir: 1) Hastaların düzenli ve saate bağlı zaman aralıklarında verilen uygun dozda NSAİİ almaları faydalıdır. Bu ajanlar etkili ve nispeten güvenlidir ve opioidlere olan ihtiyacı azaltır. 2) Asetaminofenin analjezik etkisi, diğer NSAİİ ile kombine edildiğinde sinerjistik etki gösterir. 3) NSAİİ ve/veya asetaminofen tek dozda optimize edilmiştir ancak ağrı devam ederse opioid kullanımı gündeme gelebilir. Opioid ve asetaminofen kombinasyonu ya da sadece asetaminofen analjezik ürün olarak reçete edilirken karaciğer hasarı endişesi yüzünden hastada günlük 4 g dozu geçmemeye dikkat etmelidir. 4) Opioidlerin tavan dozu yoktur, opioidleri ayrı ayrı reçetelendirerek opioid dozlarının kullanılması daha uygun olacaktır. Kronik orofasiyal ağrıların birçok kaynağı olduğuna dikkat edilmelidir; örneğin göz, tükürük bezi, burun mukozası ve intrakraniyal lezyonlardan hatta akciğer kanserinden kaynaklananlardır. Çeşitli durumların varlığı sebebiyle, farklı 32 ilaç sınıflarından yararlanılır. Bu durumların çoğu genellikle diş hekimi tarafından tedavi edilemez, ancak orofasiyal ağrıyı tedavi eden diş hekimi herhangi bir danışma için ayırıcı tanıyı geniş tutmalıdır. 33 8. KAYNAKLAR 1. Merry A, Power I. Perioperative NSAIDs: towards greater safety. Pain Rev 1995,2,268–91. 2. Mehlisch DR. The efficacy of combination analgesic therapy in relieving dental pain. J Am Dent Assoc 2002,133, 861–71 3. Desmeules J, Rollason V, Piguet V, Dayer P. Clinical pharmacology and rationale of analgesic combinations. Eur J Anaesthesiol Suppl 2003, 20, 7–11. 4. Malmberg AB, Yaksh TL. Hyperalgesia mediated by spinal glutamate or substance P receptor blocked by spinal cyclooxygenase inhibition. Science. 1992, 257, 1276–1279. 5. Stein CS. The control of pain in peripheral tissue by opioids. N Engl J Med. 1995, 332, 1685–1690. 6. Becker DE, Phero JC. Drug therapy in dental practice: nonopioid and opioid analgesics. Anesth Prog 2005, 52, 140-149. 7. Melli M ve Kayaalp O. Nonsteroidal Antiinflamatuvar İlaçlar.Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Kayaalp O, s:837-870, 12. Baskı, 2009. 8. Forbes JA, Kehm CJ, Grodin CD, BeaverWT. Evaluation of ketorolac, ibuprofen, acetaminophen, and an acetaminophen-codeine combination in postoperative oral surgery 9. Van Dyke T, Litkowski LJ, Kiersch TA, Zarringhalam NM, Zheng H, Newman K. Combination oxycodone 5 mg/ibuprofen 400 mg for the treatment of postoperative pain: a double-blind, placebo- and active-controlled parallel-group study. ClinTher. 2004,26, 2003-14. 34 10. Dionne R. COX-2 inhibitors: better than ibuprofen for dental pain? CompendContin Educ Dent 1999, 20(6) 518–20, 22–4. 11. Hawkey CJ. COX-1 and COX-2 inhibitors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001, 15(5), 801–20. 12. Abramowicz M, ed., Drugs for pain: treatment guidelines from The Medical Letter. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 2007,5, 23-32. 13. Chou R, Helfand M, Peteron K, et al. Drug Class Review on Cyclooxygenase (COX)-2 Inhibitors and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs). Portland, Ore: Oregon Evidence-Based Practice Center, Oregon Health & Science University, 2006. 14. Becker DE. Pain management: Part 1: Managing acute and postoperative dental pain. Anesth Prog. 2010, 57(2), 67-78. 15. Kimmey MB. Cardioprotective effects and gastrointestinal risks of aspirin: maintaining the delicate balance. AmJ Med. 2004,117,72s-78s 16. Goldenberg NA, Jacobson MT, Manco-Johnson MJ. Duration of platelet dysfunction after a 7-day course of ibuprofen. Ann Intern Med. 2005,142, 506-509. 17. DelaneyJA,Opatrny L, BrophyJM, Suissa S. Drug-drug interactions between antithromboticmedications and the risk of gastrointestinal bleeding.CMAJ. 2007,177, 347-351. 18. DeBroe ME, Elseviers MM. Analgesic nephropathy. N EnglJMed. 1998,338, 446-452. 19. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009,169, 141-149. 20. White WB. Defining the problem of treating the patient with hypertension and arthritis pain. Am J Med. 2009,122(5 suppl), S3-S9. 35 21. Piletta P, Porchet HC, Dayer P. Central analgesic effect of acetaminophen but not aspirin. Clin Pharmacol Ther. 1991,49, 350-354. 22. Cooper SA. Comparative analgesic efficacies of aspirin and acetaminophen. Arch InternMed.1981,141,282-285. 23. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol. JAMA. 1994,272,1845-1850. 24. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N EnglJMed. 2001,345,1809-1817. 25. MacDonald TM,Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet. 2003,361,573-574. 26. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug.N Engl J Med. 1993,30,1287-1294. 27. Abramowicz M. Do NSAIDS interfere with the cardioprotective effects of aspirin? The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 2004,46,61-62. 28. Cryer B, Berlin RG, Cooper SA, Hsu C, Wason S. Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrations in aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther. 2005,27,185191. 29. Patel TN, Goldberg KC. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction. Arch Intern Med. 2004,164,852-856. 30. Ianiro S, Jeansonne B, McNeal S, Eleazer P. The effect of preoperative acetaminophen or a combination of acetaminophen and ibuprofen on the success of inferior alveolar nerve block for teeth with irreversible pulpitis. J Endod 2007, 33, 11–4. 31. Cooper SA, Schachtel BP, Goldman E, Gelb S, Cohn P. Ibuprofen and acetaminophen in the relief of acute pain: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. J Clin Pharmacol 1989, 29, 1026–30. 36 32. Troullos ES, Freeman RD, Dionne RA. The scientific basis for analgesic use in dentistry. Anesth Prog. 1986,33,123-138. 33. Laska EM, Sunshine A, Marrero I, et al. The correlation between blood levels of ibuprofen and clinical analgesic response. Clin Pharmacol Ther. 1986,40,1-7. 34. Dionne RA, Campbell RA, Cooper SA, Hall DL, Buckingham B. Suppression of postoperative pain by preoperative administration of ibuprofen in comparison to placebo, acetaminophen, and acetaminophen plus codeine. J Clin Pharmacol. 1983,23,37-43. 35. Jackson DL, Moore PA, Hargreaves KM. Preoperative nonsteroidal antiinflammatorymedication for the prevention of postoperative dental pain. J Am Dent Assoc.1989,119,641-647. 36. Stein CS. The control of pain in peripheral tissue by opioids. N EnglJMed. 1995,332,1685-1690. 37. Gutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In: Brunton LL, Lazo JS, & Parker KL, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, McGraw-Hill, 2006. 38. Smith HS. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc. 2009, 84,613-624. 39. Becker DE. Management of allergic and pseudoallergic reactions. Dent Clin North Am. 1995,39,577-586. 40. CiceroTJ, Adams EH, GellerA, et al. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol) abuse in the United States. Drug Alcohol Depend. 1999,57,7-22. 41. Moore PA, Crout RJ, Jackson DL, et al. Tramadol hydrochloride: analgesic efficacy compared with codeine, aspirin with codeine, and placebo after dental extraction. J Clin Pharmacol. 2003,38,554-560. 37 42. Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, Kehlet H. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. Br J Anaesth. 2002,88,199-214. 43. Breivik EK, Barkvoll P, Skowlund E. Combining diclofenac with acetaminophen or acetaminophen-codeine after oral surgery: a randomized, double-blind, singledose study. Clin PharmacolTher. 1999,66,625-635. 44. Issioui T, Klein KW, White PF, et al. The efficacy of premedication with celecoxib and acetaminophen in preventing pain after otolaryngologic surgery. Anesth Analg. 2002,94,1188-1193. 45. Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, et al. Opioid treatment guidelines: clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain. 2009,10,113-130. 46. Apfelbaum JL, Chen C, Mehta SS, Gan TJ. Postoperative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged. Anesth Analg. 2003,97,534-540. 47. Mehlisch DR. The efficacy of combination analgesic therapy in relieving dental pain. J Am Dent Assoc. 2002,133,861-871. 48. Becker DE, Phero JC. Drug therapy in dental practice: nonopioid and opioid analgesics. Anesth Prog. 2005,52,140-149. 49. Ganzberg S. Pain Management Part II: Pharmacologic Management of Chronic Orofacial Pain. Anesth Prog. 2010,57(3),114-8. 50. Wernicke J, LuY, D’Souza DN,Waninger A,Tran P. Antidepressants: duloxetine at doses of 60 mg QD and 60 mg BID is effective in treatment of diabetic neuropathic pain (DNP). In: Abstracts of the 2d Joint Scientific Meeting of the American Pain Society and the Canadian Pain Society. May 2004. J Pain. 2004,5(3 suppl1),S48. 38 51. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2003,60,1284-1289. 52. Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, et al. A double-blind,multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum. 2004,50,2974-2984. 53. Meikle M.C. The tissue, cellular, and molecular regulation of orthodontic tooth movement: 100 years after Carl Sandstedt. Eur. J. Orthod. 2006 Jun,28(3),221-40. 54. Krasny M, Zadurska M, Cessak G, Fiedor P.Analysis of effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on teeth and oral tissues during orthodontic treatment. Report based on literature review. Acta Pol Pharm. 2013 May-Jun,70(3),573-7. 55. Krishnan V., Davidovitch Z. The effect of drugs on orthodontic tooth movement. Orthod Craniofac Res. 2006 Nov,9(4),163-71. 56. Arias O., Marquez-Orozco M. Aspirin, acetaminophen, and ibuprofen: their effects on orthodontic tooth movement. Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop., 130, 364 (2006). 57. Gonzales C., Hotokezaka H., Matsuo K.I., Shibazaki T., Yozgatian J.H., Darendeliler M.A., Yoshida N. Effects of steroidal and nonsteroidal drugs on tooth movement and root resorption in the rat molar. Angle Orthod. 79, 715 (2009). 58. de Carlos F., Cobo J., Perillan C., Garcia M.A., Arguelles J., Vijande M., Costales M. Orthodontic tooth movement after different coxib therapies. Eur. J. Orthod. 2007 Dec,29(6),596-9. 59. Bartzela T., T¸rp J.C., Motschall E., Malthad JC. Medication effects on the rate of orthodontic tooth movement: a systematic literature review. Am. J. Orthod. Dentofacial Ortop. 2009 Jan,135(1),16-26. 39 60. Stabile A.C., Stuani M.B., Leite-Panissi C.R., Rocha M.J. Effects of short-term acetaminophen and celecoxib treatment on orthodontic tooth movement and neuronal activation in rat. Brain Res. Bull. 2009 Aug 14,79(6),396-401. 40 9. ÖZGEÇMİŞ 1991 yılında İzmir’de doğdum. İlkokul ve ortaokulu Gaziemir Atatürk İlköğretim Okulu’nda okudum. 2005-2009 yılları arasında liseyi Bornova Anadolu Lisesi’nde okudum. 2009 yılında Ege Üniversitesi Diş hekimliği Fakültesi’ni kazandım. 41
