akut poststreptokoksik glomerülonefrit

Dr. Kenan ATEŞ
AKUT GLOMERÜLONEFRİTLER
Akut glomerülonefrit veya akut nefritik sendrom ani başlayan hematüri, proteinüri,
hipertansiyon, ödem, glomerüler filtrasyon hızında (GFH) ve idrar miktarında azalma ile
karakterizedir. Hematüri sıklıkla makroskobiktir ve hastalar idrar rengini glomerüler hematüri
ile uyumlu şekilde koyu kırmızı-kahverengi veya kola rengi olarak tanımlarlar. İdrarın pıhtı
içermemesi, böbrek dışı makroskobik hematüri nedenlerinden ayırım bakımından önemlidir.
İdrar sedimentinde eritrositlerin çoğu dismorfiktir ve eritrosit silendirleri patognomonik bir
bulgudur. Glomerüllerdeki akut inflamasyonun bir sonucu olarak idrarda sıklıkla lökositler de
saptanır. Proteinüri genellikle 2 gr/gün’ün altındadır, ancak özellikle erişkinlerde daha
şiddetli proteinüri de görülebilir.
Glomerüler filtrasyon hızında değişken derecede azalma vardır. Azalmanın en önemli
nedeni glomerüllerdeki belirgin hipersellülaritenin kapiller yumakların tıkanmasına neden
olmasıdır. Ayrıca, anjiotensin II ve eicosanoidler gibi lokal vazoaktif maddeler de filtrasyon
yüzey alanının azalmasına katkıda bulunurlar.
Ödem ve hipertansiyon ekstrasellüler volüm ekspansiyonuna bağlıdır. Ancak, renin
düzeyleri hipervoleminin derecesine uygun bir şekilde baskılanmış olmayabilir. Ödem göz
kapakları çevresinde en belirgindir ve nisbeten güç godet bırakır. Erişkinlerde plevral
effüzyon ve pulmoner konjesyon, çocuklarda assit olmak üzere hipervolemiye ait diğer
bulgular da saptanabilir.
Akut nefritik sendromun en tipik örneği akut poststreptokoksik glomerülonefrit
olmakla beraber, Tablo 1’de görüldüğü gibi çok sayıda neden bu klinik tabloya yol açabilir.
Ayrıca IgA nefropatisi, membranoproliferatif glomerülonefrit ve mezangial proliferatif
glomerülonefrit gibi bazı primer glomerüler hastalıklar da klinik olarak akut glomerülonefritle
seyredebilir. Başlatıcı nedenden bağımsız olarak ışık mikroskobisinde tipik histopatolojik
lezyon diffüz endokapiller proliferatif glomerülonefrittir. Endotel ve mezangial hücre
proliferasyonu ile inflamatuvar hücre infiltrasyonuna bağlı belirgin glomerüler
hipersellülarite gözlenir. Akut glomerülonefrit çoğunlukla kendini sınırlayan bir sendrom
olmakla beraber, klinik seyir altta yatan glomerüler lezyonlara ve nedene göre değişkenlik
gösterir.
1
AKUT POSTSTREPTOKOKSİK GLOMERÜLONEFRİT
Akut poststreptokoksik glomerülonefrit (APSGN), A grubu beta-hemolitik
streptokokların bazı suşları ile geçirilen bir üst solunum yolu veya deri infeksiyonunu takiben
karakteristik bir latent dönemden sonra ortaya çıkan ve tipik olarak akut nefritik sendromla
seyreden bir hastalıktır.
Epidemiyoloji
APSGN en sık 6-10 yaşları arasındaki erkek çocuklarda görülür. İki yaşından önce ve 40
yaşından sonra görülmesi nadir ise de, olguların yaklaşık % 15’i bu yaş dilimlerimde ortaya
çıkar. Tipik klinik tablo akut glomerülonefrit olmakla beraber, hastaların aile bireylerinde
yapılan çalışmalar asemptomatik mikroskobik hematürinin 4 kat daha sık görüldüğünü
göstermiştir. Akut eklem romatizması ile birliktelik oldukça nadirdir.
Sıklığı Batı ülkelerinde giderek azalmakta ve daha çok sporadik olgular şeklinde
görülmektedir. Daha az olmakla beraber, epidemik olgular da hala ortaya çıkabilmektedir.
Sporadik olgular daha çok üst solunum yolu, epidemiler ise deri infeksiyonunu izleyerek
ortaya çıkar. Nefritojenitesi kanıtlanmış streptokok türleri ile epidemi sırasında klinik atak
oranı yaklaşık % 12 olarak bildirilmiştir, fakat % 25-35 gibi yüksek de olabilir. Atak oranı
arasındaki farklılıklar, aşikar nefrit gelişimine duyarlılığı belirlemede konakçı faktörlerinin de
önemli olduğunu düşündürmektedir. Nitekim, farklı toplumlarda HLA-DRW4, DP5, DPA*02022 ve DPB1*05-01 gibi antijenler hastalık ile ilişkili bulunmuştur.
Etyoloji ve Patogenez
A grubu beta-hemolitik streptokokların sadece bazı türleri nefritojeniktir. Nefritojenik
streptokoklar hücre duvarında yer alan M proteinin serotiplendirilmesi ile ayırt edilirler.
Olguların % 90’dan fazlası tip 12, 4 ve 1’e bağlıdır. Farenjit ile ilişkili tipler 1, 3, 4, 12 ve 25;
impetigo ile ilişkili tipler 2, 49, 55, 57 ve 60’dır.
Hastalığın streptokok infeksiyonu ile ilişkisinin iyi bilinmesine karşın, hastalığa yol
açan patogenetik mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. İnfeksiyon ile nefrit arasında
latent dönem bulunması, streptokok antijenlerine karşı antikor titresinin yüksek saptanması,
kompleman aktivasyonu, glomerüllerde granüler immün birikimlerin varlığı APSGN’in bir
streptokok ürününün indüklediği ve alternatif yolla kompleman aktivasyonunun eşlik ettiği
immün kompleks aracılı hasar sonucu geliştiğini düşündürmektedir. Endostreptosin olarak
adlandırılan sitoplazmik bir antijen, streptokinaz, streptokinaz ile ilişkili proteinazı (nefrit
strain associated protein, NSAP) içeren çeşitli katyonik antijenler, zimogen, gliseraldehid
fosfat dehidrogenaz gibi birçok streptokok proteini patogenezde rol oynayabilir. Ancak,
hastalığın bir streptokok antijeninin glomerüllere direkt toksik etkisine bağlı olarak gelişmesi
de olasıdır. Hasara bir antijenin glomerül içine yerleşmesi, dolaşan immün komplekslerin
birikimi, normal bir renal antijenin değişikliğe uğrayarak self antijene dönüşmesi, antijen
2
taklitçiliği yoluyla bir self antijene karşı otoimmün yanıtın indüklenmesi gibi çok sayıda farklı
mekanizmalar aracılık edebilir. Patogenezde birden fazla streptokok antijeninin ve birden
fazla sayıda mekanizmanın rol oynaması daha olasıdır.
A grubu streptokokların yüzeyinde bulunan M protein molekülleri glomerül antijenleri
ile çapraz reaksiyon veren epitoplar içerir. Bu şekilde, M proteinlere karşı oluşan antikorlar
glomerüler antijenlerle reaksiyona girebilirler. Bu nedenle, nefritojenik yanıtı tetikleyen ve
alternatif kompleman yolunu aktive eden antijen veya antijenler çok büyük olasılıkla spesifik
nefritojenik M proteinleri ile ilişkilidir.
Patoloji
Tipik histolojik özellik hemen tüm glomerüllerin tüm segmentlerini etkileyen nötrofil
ve monositlerden oluşan lökosit infiltrasyonu ile mezangial ve endotel hücre
proliferasyonuna bağlı belirgin bir hipersellülaritedir. Glomerüller normalden büyüktür ve
kapiller lümenler sıklıkla daralmış ve tıkanmıştır. Seyrek olarak, az sayıda glomerülü etkileyen
kresentler görülebilir. İnterstisyel ödem ve mononükleer lökositlerden oluşan inflamasyon
bulunabilir ve tübüller sıklıkla eritrosit silendirleri içerir. İyileşme sürecinde önce lökosit
infiltrasyonu, en son mezangial proliferasyon geriler.
İmmünflöresan mikroskobide mezangiumda ve bazal membran boyunca yoğun C3 ve
değişken derecelerde IgG’den oluşan granüler tarzda birikimler saptanır. IgM ve IgA birikimi
daha seyrek ve daha az yoğundur. Tipik elektron mikroskobi bulguları bazal membranın
epitelyal tarafında sıklıkla bir hörgüç görünümü oluşturan büyük, amorf, elektron yoğun
birikimlerdir, bunlar muhtemelen epitelyal hücre yüzeyindeki antijen-antikor komplekslerini
temsil ederler. Daha küçük subendotelyal, intramembranöz ve mezangial birikimler de
bulunabilir. Endotelyal ve mezangial hücrelerde sıklıkla şişme vardır. Hörgüçler ve immün
birikimler APSGN’in akut fazının rezolüsyonundan sonra kaybolurlar.
Klinik Seyir
Tipik olgularda hastalık bir üst solunum yolu infeksiyonundan 1-3 hafta veya deri
infeksiyonundan 2-6 hafta sonra ani başlayan akut glomerülonefrit tablosu ile kendini
gösterir. Hematüri en tipik bulgudur ve olguların yarısından fazlasında makroskobiktir.
Hastalarda sıklıkla idrar miktarında bir azalma gözlenirken, oligüri olguların % 30’unda, anüri
ise % 10’undan azında görülür. Anüri varlığı, kresentik gelişimi düşündürmelidir.
Hastaların % 75’inden fazlasında hafif-orta derecede hipertansiyon görülür. Kan
basıncı en belirgin olarak nefrit başlangıcında yüksektir, diürezin başlamasıyla şiddeti giderek
azalır. Özellikle yaşlılarda daha sık olmak üzere kalp yetmezliği gelişebilir. Ödem başlangıçta
hastaların yaklaşık 2/3’ünde bulunur ve sıklığı % 90’a kadar yükselebilir. Tipik olarak yüzde ve
alt ekstremitelerde görülür, özellikle çocuklarda assit ve anazarka tarzı ödem gelişebilir.
Baş ağrısı, halsizlik, iştahsızlık ve yan ağrısı (böbrek kapsülünün gerilmesine bağlı) gibi
semptomlar olguların % 50 gibi önemli bir kısmında bildirilmiştir. Özellikle çocuklarda
3
ensefalopati bulguları ortaya çıkabilir. Bu durumdan, hipertansiyon dışında santral sinir
sistemi vasküliti de sorumlu olabilir.
İyileşme sürecinde ilk haftanın sonuna doğru idrar miktarı artmaya başlar ve buna
paralel olarak ödem ve hipertansiyon 1-2 haftada, azotemi ise 2-3 haftada geriler. Hematüri
ve proteinüri aylarca devam edebilir, fakat bir yıl içinde kaybolması beklenir.
Laboratuvar Bulguları
Özellikle epidemiler sırasında asemptomatik aile bireylerinde lökositüri ile seyreden
olgular bildirilmiş olmakla beraber, hematüri varlığı kuraldır. Mikroskobik incelemede
dismorfik eritrositler ve eritrosit silendirlerinin yanı sıra lökositler ile hiyalen ve granüler
silendirler de saptanabilir. Proteinüri olguların hemen tümünde vardır ve sıklıkla nefrotik
düzeyin altındadır. Ancak, çocukların % 5’inde, erişkinlerin ise % 20’sinde nefrotik düzeyde
proteinüri görülebilir.
Glomerüler filtrasyon hızında hafif-orta derecede azalma sıktır, özellikle yaşlılarda
azalma daha şiddetli olabilir. Volüm ekspansiyonuna bağlı renin baskılanması sonucu geçici
bir hiporeninemik hipoaldosteronizm ve buna bağlı hafif-orta derecede hiperpotasemi
gelişebilir. Glomerüler filtrasyon hızındaki azalma da hiperpotasemiye katkıda bulunur.
Hemodilüsyona bağlı hafif anemi ve lökositoz sıktır, sedimentasyon hızı genellikle artmıştır.
Hastalığın tanısında yakın zamanda geçirilmiş streptokok infeksiyonunun kanıtlanması
önemlidir. Streptokok için deri ve boğaz kültürleri olguların ancak % 25’inde pozitif sonuç
verir. Son zamanlarda geçirilmiş streptokok infeksiyonunu kanıtlamak için anti-streptolizin-O
(ASO), anti-streptokinaz, anti-hyaluronidaz, anti-deoksiribonükleaz-B ve anti-nikotinamid
adenin dinükleotidaz gibi streptokok antijenlerine karşı oluşmuş antikor titreleri ölçümlenir.
Bunların en yaygın kullanılanı olan ASO üst solunum yolu infeksiyonunu takiben gelişen
olguların 2/3, deri infeksiyonunu takiben gelişen olguların ise 1/3’ünde pozitif bulunur.
Ancak, titrede ortaya çıkan artış son zamanlarda geçirilen streptokok infeksiyonu için daha
spesifiktir. Birkaç streptokok antikorunun kombine edildiği Streptozim testi de daha yararlı
olabilir. Anti-hyaluronidaz ve anti-deoksiribonükleaz-B titreleri impetigo için daha özgüldür.
Kompleman komponentlerinin izlenmesi de APSGN tanısı için önemlidir. Akut atak
sırasında ilk hafta içinde hastaların % 90’ında total hemolitik kompleman ve C3 düzeyleri
azalır, C4 düzeyi ise normaldir. Bu durum alternatif yolla kompleman aktivasyonu ile
uyumludur. Azalmış kompleman düzeyi sıklıkla 8 hafta içinde normale döner. Olguların % 3040’ında romatoid faktör, % 60-70’inde kryoglobülinler ve dolaşan immün kompleksler ve %
10’unda miyeloperoksidaza karşı ANCA pozitifliği bildirilmiştir. Hastalarda fibrinojen, faktör
VIII ve plasmin aktivitesinde yükselme gibi koagülasyon anormallikleri görülebilir ve
trombositopeni gelişebilir. Koagülasyon bozukluklarının varlığı kötü prognostiktir.
Böbrek biyopsisi nadiren gerekir. Ancak hipokomplamentemi düzelmeyen,
makroskobik hematüri tekrarlayan, proteinüride ilerleyici artış ve böbrek fonksiyonunda
ilerleyici bozulma olan olgularda biyopsi yapılmalıdır.
4
Tedavi
Tedavi büyük oranda, özellikle sodyum ve su dengesini korumaya yönelik konservatif
yaklaşımlardan oluşur. APSGN kendini sınırlayan bir hastalıktır. Destekleyici yaklaşımla
çocukların % 95’inde tam iyileşme gözlenir. Çocukların muhtemelen % 1’inden azında hızlı
ilerleyen glomerülonefrit gelişir. Geri kalanlarda ise aktif nefritik tablonun rekürrensi ile
birlikte veya rekürrens olmadan kronik glomerülonefrite yavaş bir progresyon görülür.
Erişkinlerde ise prognoz daha kötüdür. Uzun süren şiddetli proteinüri ve düşük GFH
prognozun kötü olacağını gösterir. Epidemilerde prognoz, sporadik olgulardan daha iyidir.
Hastalara akut nefrit bulguları gerileyinceye kadar istirahat önerilir. Farinks veya
deride infeksiyon kanıtları olan hastalara, infeksiyonun bulaşmasını önlemek amacıyla
penisilin veya alerjisi varsa eritromisin uygulanabilir. Ancak, antibiyotik tedavisinin nefritin
klinik seyri üzerine etkisi yoktur. Ödem ve hipertansiyon tuz ve su retansiyonuna bağlı olduğu
için tuz ve sıvı kısıtlaması ile birlikte furosemid uygulaması ile tedavi edilir. Kan basıncı bu
önlemlerle kontrol altına alınamayan olgularda, özellikle vazodilatörler olmak üzere diğer
antihipertansifler kullanılabilir. Ancak, antihipertansif seçerken hastalardaki hiperpotasemi
eğilimi dikkate alınmalıdır. Hipervolemi konservatif önlemlerle kontrol edilemeyen veya
belirgin azotemi ve hiperpotasemi gelişen olgularda geçici bir diyaliz tedavisi gerekebilir.
Spontan düzelen bir hastalık olduğundan immünsüpresif tedavinin yeri yoktur. Kresentik
glomerülonefritle seyreden olgularda immünsüpresif tedavi uygulanabilirse de, etkinliği
konusunda ciddi şüpheler vardır.
5
Tablo 1. Akut glomerülonefritin nedenleri.
İnfeksiyöz nedenler
Akut poststreptokoksik glomerülonefrit
Diğer postinfeksiyöz glomerülonefritler
İnfektif endokardit
Stafilokok sepsisi (şant nefriti)
Pnömokoksik pnömoni
Meningokoksemi
Tifo
Sekonder sfiliz
Akut viral infeksiyonlar (sitomegalovirus, Ebstein-Barr, varisella, hepatit B, koksaki)
Mikoplazma
Trişinoz
Toksoplazmoz
Falsiparum malarya
İnfeksiyon dışı nedenler
Sistemik hastalıklar
Sistemik lupus eritemotosiz
Henoch-Schönlein purpurası
Nekrotizan vaskülitler
Alport sendromu
Goodpasture sendromu
Primer glomerüler hastalıklar
IgA nefropatisi
Mezangial proliferatif glomerülonefrit
Membranoproliferatif glomerülonefrit
6