No Slide Title - Mustafa Sait Gönen

MULTİPL ENDOKRİN
HASTALIKLAR
Prof.Dr.M.Sait Gönen
İstanbul Bilim Üniversitesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Bir hekim bir çok
endokrin bezi birden
etkileyebilecek
hastalıkları tanımak
zorundadır.
Multipl endokrin hastalıkları
tanımanın gerekçeleri:
1: bir hastalık tanımlandığında diğer bir organı
da etkileyebilecek olan bir patolojiyi de
araştırır.
2: bir organın hastalığı multipl patolojiye ait
olduğunda izole olduklarından daha farklı
tedaviyi gerektirirler.
3: bir çok hastalık ailesel özellik taşıdıklarından
bir bireyde hastalığın tanınması diğerlerini de
araştırılmasını gerektirir , böylece hastalık
başlangıç anında tanınabilir.
POLİGLANDÜLER NEOPLAZİ
Üç bir birinden farklı neoplastik sendrom tek bir
endokrin bezinden fazlasını etkiler:
multipl endokrin neoplazi tip 1, tip 2a ve 2b ve McCuneAlbright sendromu...
MEN TİP 1
MEN tip 1 otosomal dominant geçişi olan
özelliktedir.
Paratiroid, pankreas adacık hücreleri, ön
hipofiz (pitüiter) [ 3P], daha seyrek olarak da
adrenal bez neoplazileri, timus ve akciğer
karsinoidleri ve lipomlarının oluşturduğu bir
sendromdur.
Tiroid neoplazmları toplumda sık görüldüğü
için MEN 1 ile ilişkisi tartışmalıdır.
PARATİROİD HASTALIK
• Hiperparatiroidi MEN 1 deki en sık karşılaşılan
patolojidir.
• Hastaların %90 nında bulunur. Serum kalsiyum
değerlerinin yüksekliği çoğunlukla 20-40 yaşları
arasında farkedilir ( sporadik hiperparatiroidide daha
geç yaşlarda ).
• Hastalık her dört paratiroid bezini de etkiler. Etkileşim
asimetrik ve asenkronedir. Bu nedenle eksik cerrahi
tedaviye neden olabilir.
PANKREAS ADACIK HASTALIĞI
• Hastaların % 80 ninde otopsilerde pankreas
anormalileri görülür.
• Çok sayıda hastada gastrin, insulin, pankreatik
polipeptid, somatostatin, vasoaktif intestinal
polypeptid, veya glukagon seviyelerinde bazal
veya dinamik testler sonucunda yüksek
değerler görülebilir.
Pankreas çok kez mikroadenom
ve/veya makroadenomlarca
kaplanmış olarak gözlenir.
Karakteristik olarak birden fazla
adacık hormonu salgılanır. Fakat
hastalarda yine de bir veya iki
hormonun fazlalığına dair
belirtilerin olması tipik bir
bulgudur.
• En sık rastlanan patoloji gastrinoma
[Zollinger-Ellison] sendromudur.
Gastrinomalar, mide ve pankreasta
bulunurlar.
• İnsülinomalar MEN-1 deki en sık
karşılaşılan adacık tümörüdür!!
HİPOFİZ HASTALIĞI
• Sporadik olgularda olduğu gibi hipersekresyon
sendromu veya baskı semptomları veya hipofiz
yetersizliği şeklinde belirti verir.
• Hipofiz tm leri tüm vakaların yarısından fazlasında
saptanabilir.
• Prolaktinomlar en sık karşılaşılandır.
• Adrenokortikal hiperfonksiyon primer hipofizer
adenomdan veya incebarsakdaki bir karsinoidden
ACTH ya da CRH salgısı sonucu da oluşabilir.
• Akromegali de benzer şekilde ortaya çıkabilir.
PATOGENEZ
MEN 1 geni 11 kromozom, 11q13 bandında yer alır ve
610 aminoasitli menin adı verilen bir protein üretir.
Bunun bir tümör baskılayıcı gen olduğu
düşünülmektedir. Yapısal anormalliklerine yol açan
mutasyonlarla menin normal fonksiyonlarını
kaybederek MEN sendromuna yol açar.
MEN tip 2A ve 2B
MEN 2a
MEN 2b
Hiperparatiroidism
Medüller kanser
Feokromositoma
Medüller kanser
Feokromositoma
Mukozal tümörler
Hiperparatiroidism
MEN tip 2A ve 2B
• MEN 2b de hiperparatioridi nadirdir. bunun yerine dil,
göz kapağı, dudak, gastrointestinal sistemin mukozal
tümörleri vardır.
• MEN 2b MEN2a dan daha seyrek ve her ikisi de
MEN 1 den daha seyrekdir.
• Her ikisi de RET proto-oncogene mutasyonlarından
kaynaklanır.
MEN tip 2A ve 2B
• Her iki patolojide de medüller kanser ve
feokromositoma bilateral olarak bulunur.
• MEN 2a olgularının yarısında feokromasitoma oluşur.
McCUNE-ALBRIGHT SENDROMU
Poliostotik fibröz displazi, cafe-au-lait lekeleri,
endokrinopati (prekoks puberte: gonadotropin ilişkili;
hipertiroidi: otozomal tiroid nodülleri;
akromegali: hipofiz adenomu;
adrenokortikal hiperfonksiyon: ACTH dan bağımsız
adrenal adenomları...
OTOİMMÜN POLIGLANDÜLER
DİSFONKSİYON
• Organa spesifik otoimmünite, lenfositik infiltrasyon ve
organ-spesifik otoantikorlarla karakterize olan ve
endokrin hipofonksiyon veya hiperfonksiyona neden
olan bir patoloji grubudur.
• Klinik belirtiler genellikle bir organa aittir. Ancak tek
bir hastada yada aile bireylerinde birden fazla
endokrin sorunların görülmesi ender değildir.
Otoimmun poliglandular sendrom (APS-1)
(APECED)
• Otozomal resesiftir. Kardeşlerde insidans %
25’dir. Otoimmun poliendokrinopati-kandidiazisektodermal distrofi triadı ile karakterlidir.
• Tanı için kronik mukokütanöz kandidiazis,
otoimmun hipoparatiroidizm, adrenal yetmezlikten
iki tanesi istenir.
• Kronik mukokütanöz kandidiazis (oral mukoza ve
tırnakları içeren özofagustaki sıklığı az olan)
Otoimmun poliglandular sendrom 1(APS-1)
• Bu ender hastalık tipik olarak erken çocukluk çağında
ortaya çıkar.
• Mukokütanöz kandidiyazis genellikle hastalığın ilk
belirtisidir ve hastaların tümünde görülür.
• Hipoparatiroidi ve Addison hastalığı en sık gözlenen
endokrin sorunlardır ( hastaların % 70-80) her iki
hastalıkda 15 yaşından önce belirti verirler.
• Prematür over fonksiyon kaybı hastaların % 60 ında
olur, testis yetersizliği daha seyrektir.
• Tip 1 DM hastaların %12 sinde gözlenir ve daha çok
ileri yaşta ortaya çıkar.
ENDOKRİN DIŞI ELEMANLARI
Alopesi, vitiligo, kornea opasiteleri,
otoimmün hepatit, timpanik membran
kalsifikasyonu, tırnak displazisi,
pariyetal hücre atrofisi, intestinal
malabsorbsiyonu, asplenism.
•
•
•
•
APS-1’de kadın üstünlüğü yoktur,
HLA bağımlı değildir.
Sporadik veya ailevi olarak ortaya çıkar.
21. kromozomun uzun kolu hastalığın
genetik geçişinden sorumludur (21q22.3)
• APS-1’de otoimmun regülatuar genin
(AIRE) farklı mutasyonlara bağlı olduğu
gösterilmiştir.
Otoimmun poliglandular sendrom2 (APS-2)
• Poliglandular yetmezlik sendromları içinde en sık
görülenidir.
• Kadınlarda erkeklerden 3 kat fazladır.
• Şu özelliklerden en az 2’sinin olması gerekir.
1-Adrenal yetmezlik,
2-otoimmun tiroid hastalığı (hipotiroidi,
graves hastalığı, hipertiroidi, tiroidit)
3-tip 1DM.
Otoimmun poliglandular sendrom 2(APS-2)
• Otoimmün diyabet veya tiroid hastalığı
olan kişilerde çoğunlukla sadece bir
bezin rahatsızlığı belirti verirse de
otoimmün adrenal hastalığı olan
kişilerde diğer endokrin bezlerinde
patolojileri gözlenebilir.
• Adrenal yetmezlik aynı zamanda, hastalığın
başlangıcından 2 dekat sonra görülebildiği
gibi hiçbir zamanda ortaya çıkmayabilir.
• Daha seyrek olan diğer elemanları ise
primer hipogonadizm, hipofizitistir.
Pernisiyöz anemi, vitiligo, çölyak
hastalığı, alopesi, myastenia gravis de bu
sendromla ilişkilidir.
• Bazı diabetik hastalarda (% 2-3) çöliak
hastalığı gelişir. Glutenden bağımsız diet
genellikle etkilidir. Eğer tedavi edilmezse
hipokalemi, osteopeni ve bazen de
gastrointestinal lenfoma ortaya çıkabilir.
OTOIMMÜN POLIGLANDÜLER
SENDROMLARIN KLİNİK BULGULARI
TİP 1
M
u
H
i
A
d
P
r
c
p
o
o
d
i
c
p
i
m
u
a
s
o
e
r
t
r
a
a
t
n
h
n
i
i
r
e
o
o
i
H
a
s
p
o
g
O
t
o
i
m
m
ü
n
t
O
t
o
i
m
m
ü
n
d
i
u
d
t
i
i
ı
n
i
a
a
n
d
i
d
i
a
s
m
l
o
y
c
s
a
o
r
s
ğ
a
ı
d
d
b
i
h
e
z
a
t
m
s
t
a
l
ı
ğ
ı
i
s
k
s
ı
İ
g
ö
P
Ç
o
S
ı
k
N
a
S
ı
k
S
ı
S
ı
k
O
N
a
O
l
d
u
i
r
r
k
T
2
r
ü
d
i
k
l
u
S
ı
k
S
ı
k
l
r
r
m
e
z
OTOIMMÜN POLIGLANDÜLER
SENDROMLARIN KLİNİK BULGULARI
hipofizitis
Olur
Olur
Otoimmün hepatitis
Olur
görülmez
pernisiyöz anemi
Olur
Olur
Vitiligo
Olur
Olur
çölyak hastalığı
malabsorbsiyon sendromu Olur
a
l o
p
e
M
y
a
s
s
t
i
h
ı
S
e
n
i a
g
r
a
v
i s
g
ö
k
r
ü
l m
e
z
O
l u
r
O
l u
r
OTOIMMÜN POLIGLANDÜLER
SENDROMLARIN KLİNİK BULGULARI
Keratopati
Sık
görülmez
Timpanik membran
kalsifikasyonu
Sık
görülmez
Kalıtım
Otozomal recessive
HLA ilişkili
Başlangıç yaşı
Genellikle çocukluk
Genellikle yetişkin yaş
Otoimmun poliglandular sendromlardaki başarı
• Tek kalıcı tedavi hormon replasman tedavisidir(HRT)
• Tedavi başarısı ilgili bozukluğun komponentlerinin
erken tanısını gerektirir. Uzun dönem kontrollere de
ihtiyaç duyulur.
• Burada spesifik bez yetmezliklerine yönelik tedaviler
tanımlanmıştır. Örneğin; tedavi edilmemiş addison
hastalığında tiroksin replasmanı hayatı tehdit eden
adrenal yetmezliği presipite edebilir.
• Hipoglisemi veya tip 1 dm’de insülin gereksiniminin
düşmesi, adrenal yetmezliğin bir işareti veya en erken
semptomu olabilir.
• APS-2’de görülen hipokaleminin,
hipoparatiroidiye göre çöliak hastalığına
bağlılığı daha sıktır.
• APS-1’li hastalarda kandidiazis ketakonazol
ile tedavi edilebilir. Bu antifungal sitokrom
p 450’yi inhibe eder. Ayrıca karaciğer
enzimlerini yükseltebilir.
Morbidite ve
mortaliteden
korunmada tarama
tek yoldur.
• Tip 1 dm’li hastaların 1. derece akrabalarında
yıllık TSH ölçümleri önerilebilir.
• Preklinik safhada antikor ölçümleri yardımcı
olabilir.
• Elektrolitler, kalsiyum ve fosfor düzeyleri
tiroid ve karaciğer fonksiyon testleri, kan
sayımları ve vitamin B-12 ölçümleri APS-1’li
hastalarda önerilmektedir.
APS-2’de ise tip 1 DM, çöliak
hastalığı ve tiroid hastalığı birlikteliği
sık olduğu için TSH ölçümleri
yanında transglutaminaz antikorlarını
da içeren çöliak hastalığında en sık
tutulan endomisial antikorların
gösterilmeside gerekir.