BAĞIŞIKLIK SİSTEMi

Bağışıklık Sistemi dersi-1
Bağışıklık sisteminin
(immün sistemin)
çalışma prensibi
2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 3. Kurul, 10.04.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
NEDEN BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ?
ORGANİZMAYA ZARAR
VEREN MOLEKÜL ve
HÜCRELERİ TAHRİP EDER
● TEHLİKELİ
HÜCRELER
● TEHLİKELİ
MOLEKÜLLER
● ÇÖP
PARTİKÜLLERİ
ZARAR BİTTİĞİNDE
DOKU TAMİRİNİ
HIZLANDIRIR
ORGANİZMAYA ZARAR veya
Tehlikeli Olma KRİTERİ
1. Dokuda yırtılma veya hücrede hasar
sonucu stres yanıtının başlaması
2. Bağışıklık sisteminin tanıma
reseptörünün bir zararlı tanıması ve
alarm vermesi
ZARARLI HÜCRELER: Mikroplar, içi mikrop dolu
vücut hücreleri, tümör hücreleri
ZARARLI MOLEKÜLLER: Toksinler, mikrop
döküntüleri, hasarlanan vücut hücrelerinden dökülen
sitoplazma içeriği, kimyasal/ ilaç/ besin maddesinin
vücut molekülleriyle birleşmesiyle ortaya çıkan yeni
moleküller, şekli bozularak yığınlaşmış vücut
molekülleri
ÇÖP PARTİKÜLLERİ: Ölü mikroplar, ölü veya eskimiş
vücut hücreleri, kümeleşmiş doku artıkları
2
NEDEN BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ
EĞİTİMİ?
Bağışıklık Sistemi Eğitimi Neden
Gereklidir?
• Çevremiz kimyasal, fiziksel, mikrobiyolojik ve psikolojik faktörlerle
donatılmış durumdadır. Vücudu bunlarla olumsuz etkileyecek streslere
karşı direnç, stres genleri şeklinde genomumuza evrimle kazanılmıştır.
• Direnç düzeneği şöyle işler: Bir faktör stres oluşturduğunda ilgili hücre
şikayeti gelişir. Çözüm sağlayan gen veya ürünü algaçıyla şikayeti
algılar ve giderir veya strese yanıt mekanizmasını alarma geçirir.
• Bağışıklık sistemi birçok biyoaktif ve ayrıca bazı ksenobiyotik ve
zehir kaynaklı stresi tanımak ve karşı direnci sağlamaktan sorumlu
mekanizmaları içerir.
• Bağışıklık sisteminin yanlış eğitilmesi, söz konusu çevre faktörlerinin
etkisi ve bireyin genetik ardalanı bazen sistemin işlevlerini
engellemekte ve hastalıklara yol açmaktadır.
Bağışıklık Sistemi Eğitimi Neden
Gereklidir? –devam1
• Bağışıklık sistemini ilgilendiren hastalıklar özellikle iç hastalıklarının
(biyokimyasal süregen) geniş bir yelpazesini oluşturmaktadır. Ayrıca
kanser, bazı psişik sendromlar, enfeksiyon hastalıklarının gelişimi ve
transplantasyon reddi bağışıklık sistemi bilgisiyle anlaşılabilmektedir.
• Günümüzde birçok ilacın hastada etkin kılınması, birçok testten
hastanelerde ve birçok deneyden araştırma laboratuvarlarında
sonuç elde edilmesi bağışıklık sisteminin suni taklidiyle
gerçekleştirilmektedir.
• Söz konusu hastalıkların fizyopatolojisini (moleküler ve hücresel
gelişim sürecini) kavramak, lisans eğitiminde iyi bir immünoloji bilgisi
edinmek ve çok hızlı değişen bilgileri mezuniyet sonrasında sürekli
takip etmekle mümkündür.
Bağışıklık Sistemi Eğitimi Neden
Gereklidir? –devam2
Bağışıklık sistemi dersleri 5 yıl boyunca 6 aşamada verilmektedir:
• Temel immünoloji eğitiminde sistemin normal işleyişi, nasıl eğitilmesi
gerektiği ve hangi stres faktörlerinden sakınılması gerektiği öğrenilmektedir.
• İmmünopatoloji eğitiminde sistemin normalden sapma durumlarının nasıl
geliştiği ve anomalinin laboratuvarda nasıl saptanacağı öğrenilmektedir.
• Klinik immünoloji eğitiminde immün sistemle ilgili hastalıkların klinik formları,
teşhis ve tedavi yöntemleri öğrenilmektedir.
• İmmün fizyopatoloji derslerinde ilgili hastalıkların etyogenezi, hastada
gelişim reaksiyonları, sebep olacağı sekonder problemler ve koruyucu tıp
önlemleri öğrenilmektedir.
• İmmünoloji tıbbi laboratuvarı ve immünokimya teknolojisi eğitiminde
bağışıklık sistemini taklit ederek tanı sağlayan tıbbi tetkikler öğrenilmektedir.
• İmmün farmakoterapötikler derslerinde bağışıklık sistemini taklit ederek
bağışıklık sisteminin problemleriyle tedavide nasıl başa çıkılabileceği
öğrenilmektedir.
9
İmmünoloji Derslerinin Diğer
Derslerden Farkları
Özgün terminolojisi nedeniyle bilginin salt ve basit okumayla
kazanılmasını zorlaşır. Ders kitabı takibi, resmli-videolu açıklamalar
ve arakadaşlararası tartışma işi kolaylaştırır.
Moleküler ve hücresel düzeyde en derin bilinen fizyolojik sistem
olması nedeniyle konular girişik-çapraşıktır. Anlaşılması için iyi
hücre biyolojisi ve gen biyolojisi ardalan bilgisi gerekir. Mekanizma
açıklayan derslere katılım, ardalan kitaplara başvuru ve öğretim
üyeleriyle tartışma işi kolaylaştırır.
Bağışıklık sistemi vücudun jandarması gibi davrandığından fazlalığı
veya azlığı birçok patolojide sebep veya sonuçtur. İzini sürmek ve
bunun için hastaya hangi doğru soruların sorulmasının gerektiği
bulmak hekimlikte kazanılması gereken bir reflekstir. Benzer
şekilde, stres yanıtı veya yanıtsızlığı içeren bir sorunla
karşılaşıldığında sürecin neresinde bağışıklık sisteminin olduğunu
düşünme nosyonu kazanılmalıdır.
İmmünoloji Derslerinin Mezunlara Hangi
Becerileri Kazandırması Beklenir?
Hastadan gelen verilerle sorunun bağışıklık sisteminin gizli
veya açık aşırı veya yetersiz yanıtından mı kaynaklandığını
öngörebilmek
Uygun laboratuvar testi isteyebilmek
İmmünopatolojilerde uygun ilaç ve/veya diğer tedavi
tekniklerini seçmek, ancak, ilerleyişi mutlaka takip etmek ve
gereken aşamada tedavi değişikliğini yapabilmek; yeni immün
farmakoterapötikleri tedaviye sokabilmek
Hastada sorun immünopatoloji değilse bunun bağışıklık
sistemini nasıl etkileyeceğini öngörmek ve önlem almak
Toplumda hastalığı önleyici önlemleri alabilmek
3
ZARARLILARA KARŞI SAVUNMA
Zararlılara Karşı Savunma Yapanlar
1- Cilt ve mukoza bariyerleri
2- Her bir vücut hücresi (prokaryot ve protistlerden miras)
3- BAĞIŞIKLIK SİSTEMi
Bağışıklık Sisteminin Eylemcileri
İki Çeşittir
1- Bağışıklık sisteminin MOLEKÜLLERi
(bağışıklık sistem hücreleri veya diğer vücut hücreleri tarafından üretilirler)
2- Bağışıklık sisteminin HÜCRELERi ve onlara destek
veren vücut HÜCRELERi
Mikroplara Karşı Bağışıklık Sağlayan Genlerimiz
Evrimle Kazanılmıştır ve Aşılamada Bu Genleri
Kullanmaktayız
4
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN
ZAMAN BAĞLI SAVUNMA PLANI
VÜCUTDA İLK DEFA RASTLANAN ZARARLIYA KARŞI
SAVUNMA DÖRT AŞAMALIDIR
Bariyerlerle engelleme
0- 4 saat SAVUNMASI
4- 96 saat SAVUNMASI
4- ≈15 gün SAVUNMASI (BAĞIŞIKLIK KAZANMA)
≈15 gün sonrası
Savaş bitmedi ama hasar kontrol altında tutulabiliyorsa kronik faz
Savaş bitmedi ve kontrol yoksa ağır hastalık ve ölüm
EDİNSEL
BAĞIŞIKLIK
YANITI
DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITI
İlk engel
ZARARLIYA KARŞI BAĞIŞIKLIK KAZANILMIŞ
OLDUĞUNDAN VÜCUTDA TEKRAR
RASTLANILDIĞINDA SAVUNMA İKİ AŞAMALIDIR
Bariyerlerle engelleme
EDİNSEL
BAĞIŞIKLIK
YANITI
DOĞAL
BAĞIŞIKLIK
YANITI
İlk engel
0-7 gün
≈7 gün sonrası
Savaş bitince tamir
DİNLENME HALİ
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
0-4 saat
GENEL SAVUNMA PLANI
4-96 saat
4-15 gün
zaman
İlk kez rastlanan zararlı
(ANTİJEN)
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
0-4 saat
GENEL SAVUNMA PLANI
4-96 saat
4-15 gün
zaman
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
0-4 saat
GENEL SAVUNMA PLANI
4-96 saat
4-15 gün
zaman
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
HAFIZA...
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
0-4 saat
4-96 saat
GENEL SAVUNMA PLANI .....YANGI…
4-15 gün
zaman
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
HAFIZA...
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
0-4 saat
4-96 saat
4-15 gün
GENEL SAVUNMA PLANIYANGI..YANGI…YANGI... zaman
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
HAFIZA...
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
HAFIZA
ile bağışıklığın
kazanılması...
0-4 saat
4-96 saat
4-15 gün
GENEL SAVUNMA PLANIYANGI..YANGI…YANGI.. zaman
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
SÖNME..TAMİR
HAFIZA...
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
HAFIZA..
0-4 saat
GENEL SAVUNMA PLANI
4-96 saat
4-15 gün
zaman
DİNLENME HALİ
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
HAFIZA...
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
HAFIZA..
0-4 saat
GENEL SAVUNMA PLANI
4-96 saat
4-15 gün
zaman
Aynı ANTİJENe
tekrar rastlanıyor
plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ
doğal bağışıklığın HÜCRELERi
SÖNME..TAMİR
HAFIZA...
LENFOİD DOKU,
LENFATİK DOLAŞIM
edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ
HAFIZA...
0-4 saat
GENEL SAVUNMA PLANI
4-96 saat
4-15 gün
zaman
İlk engel
Bariyerlerle engelleme
0- 4 saat
a) Vücut hücreleri ile savunma
b) Plazmada çözünmüş moleküller ile savunma
c) Zaman geçtikçe doğal bağışıklıkta rol alan hücreler ve destekleyen
hücreler
4- 96 saat
4- ≈15 gün
≈15 gün sonrası
a) 0-4 saatlerdekilerin savunmasına devam
b) Yangı (enflamasyon) başlaması, savaş biterse sönmeli ve tamir başlamalı
c) Doğal bağışıklık hücrelerinin hafıza kazanması
c) Edinsel bağışıklığa yardım
a) 4-96 saatlerdekilerin savunmasına devam
b) Edinsel yanıt sınıfı yönetiminin başlaması
c) Edinsel sitotoksik hücrelerin ortaya çıkışı
d) Antikor üretimi
e) Edinsel lenfositlerin hafıza kazanması
Savaş bitmedi ama hasar kontrol altında tutulabiliyorsa kronik faz
Savaş bitmedi ve kontrol yoksa ağır hastalık ve ölüm
EDİNSEL
BAĞIŞIKLIK
YANITI
DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITI
VÜCUTDA İLK DEFA RASTLANAN ZARARLIYA KARŞI
SAVUNMA DÖRT AŞAMALIDIR
İlk engel
Bariyerler
0-7 gün
a) Vücut hücreleri ile savunma
b) Plazmada çözünmüş moleküller ile savunma
c) Doğal bağışıklıkta rol alan hafızalı hücreler ve diğer hücreler
d) Biraz yangı
e) Hafızalı lenfositlerin eylemci üretmesi
≈7 gün sonrası
Savaş bitince tamir
EDİNSEL
BAĞIŞIKLIK
YANITI
DOĞAL
BAĞIŞIKLIK
YANITI
ZARARLIYA KARŞI BAĞIŞIKLIK KAZANILMIŞ
OLDUĞUNDAN VÜCUTDA TEKRAR
RASTLANILDIĞINDA SAVUNMA İKİ AŞAMALIDIR
BİRİNCİL ve İKİNCİL İMMÜN YANIT
BAĞIŞIKLANMA, AYNI ANTİJENE 1000 KAT FAZLA EYLEMCİYLE
SALDIRILMASINI SAĞLAR
İmmün Kudret
İmmün
kudret
ve
hafızalı
eylemci
sayısı
İlk 2- 3 2 yaş
gün
6 yaş
12 yaş
püberte
yıllar
erişkin
yaşlılık
5
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE YANIT
ALGORİTMASI
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN YANIT SINIFINI
YÖNETME ALGORİTMASI
Antijen zararlı mı zararsız mı ?
zararlı
zararsız
Hücrenin içinde mi, serbest mi ?
hücreiçi
Yanıtsızlık
hücredışı
hayır
Doku savunma için izin veriyor mu ?
Antikor
izotip kararı
evet
evet
Sıvısal yanıt
Hücresel yanıt
doğal
edinsel
• Doğal öldürücü
• Doğal sitotoksikler
•Edinsel sitotoksik
edinsel
doğal
• Bağ.Sist. molekülleri
• Kompleman
• Fagositler
Bağışıklık Sistemi dersi-2
Antijen tanıma ve
tahribat kimyası
2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 3. Kurul, 10.04.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
İMMÜNOJEN ve ANTİJEN
Zararlının yüzeyindeki moleküllerin motiflerinden onun
bir tehlikeliye ait olduğu anlaşılır. Bu bilgi evrimle
kazanılmıştır
Tümör yüzeyi
Bakteri yüzeyi
Mantar yüzeyi
Çöp yüzeyi
Virüs genomu
Virüs yüzeyi
Bazı mikrop parçalarının moleküllerine
örnekler
1. Lipopolisakkaridler (LPS, Gr- bakteri duvarında)
2. Mannozlar (bakteri ve mantar duvarında), polisakkaridler
3. Çift zincir RNA (virüsler)
4. G-fosfor-C metilsiz DNA (bakteriler)
5. Kütikül (parazitler), proteinler
6. Glikoprotein ve lipoproteinler
Denatüre olmuş bazı konak
parçalarının moleküllerine örnekler
1. Parçalanmış hücre zarı
2. Hücre dışına çıkmış DNA, RNA
3. Hücredışında sitoplazmik protein,
glikoprotein, glikolipoprotein
İmmünojen Tanım: Bağışıklık sisteminin yanıt verdiği, sonunda
konağın bağışıklık kazandığı, zararlıya ait motif taşıyan molekül
parçaları. Parçalar orijinalde bir partiküle bağlı olabilir.
Antijen Tanım: Bağışıklık sisteminin tanıma reseptörlerince
bağlanılan/ tanınan molekül parçaları veya onların partiküle bağlı
hali.
Epitop Tanım: Edinsel bağışıklık sisteminin tanıma
reseptörlerince bağlanılan/ tanınan 10-20 amino asit veya
eşdeğer uzunlukta molekül parçaları veya onların partiküle bağlı
hali.
Bir mikrobun antijenik motifleri ve EPİTOPları
EPİTOP
MOTİFLER
2
EPİTOP veya MOTİF ile TANIMA
RESEPTÖRÜ ARASINDAKİ İLGİ
1) Afinite 10-3 M'dan düşük ise BİRBİRLERİNE
KENDİLİĞİNDEN YAPIŞMA ve AYRILMA süreklidir,
bağlanma sayılmaz
2) Afinite 10-4-10-5 M arasında ise bağlanma kapasitesi
vardır ama sinyal gönderemez
3) Afinite 10-6 civarında ise çok zayıf sinyalli bir bağlanma
söz konusudur
4) EĞER bağlanma 10-7-10-12 M arasında ise ReseptörLigand ilişkisi kurulur, sinyal vardır
5) Eğer bağlanma 10-12 M'dan yüksek ise bağlanmanın
ayrılması çok zordur, istenmeyen bağlanmadır
AFİNİTE'nin Molar hesabı: 1 mol İmmün
Kompleks kaç Litre suyla seyreltildiği
birbirlerinden ayrılıyor
1 L suda (1 M = 100 M)
1 mol reseptör-ligand
Su
10 L suda (0,1 M = 10-1 M)
+
100 L suda (0,01 M = 10-2 M)
10.000 L suda (0,00001 M = 10-5
M)
1.000.000.000.000 L suda (10-12
M)
1 trilyon Litre suyla seyreltildiği halde hala birbirinden ayrılmayan İmmün
Kompleks birbirine çok güçlü bağlanmış demektir
3
BAĞIŞIKLIK SİSTEMinin PLAZMADA
ÇÖZÜNMÜŞ EYLEMCİ MOLEKÜLLERİ
Hücrelerin içindeki
sıvı 28L
İntersitial
sıvı 11L
Plazma
KAN
•
ANTİ-MİKROBİYALLER,
•
ENZİMLER ve ENZİM SİSTEMİ KOMPLEMAN
•
YAPIŞKANLAR (LEKTİNLER ve ANTİKORLAR)
•
DETERJANLAR
Plazma
3L
Hücrelerin içindeki
sıvı 28L
•
ANTİ-MİKROBİYALLER mikrobu zehirler
•
ENZİMLER ve KOMPLEMAN zararlıyı eritir
•
LEKTİNLER ve ANTİKORLAR:
İntersitial
sıvı 11L
(1) zararlıya yapışarak onu paketlerler, böylece başka bir yere yapışmasını
engellerler (NÖTRALİZASYON);
(2) hem de yüzeyde oluşturdukları işaretleme ile onun immün hücreler
tarafından tanınıp tahrip edilmesine yardımcı olurlar (OPSONİZASYON)
•
DETERJANLAR zararlıyı paketler ve yüzeyini eritir, zararlının bulunduğu
yüzeyi kayganlaştırır
Plazma
3L
4
BAĞIŞIKLIK SİSTEMinin EYLEMCİ
HÜCRELERİ
DOĞAL İMMÜNİTEde yer alan lökositler
Mast hücre
Folüküler
Dendritik
H
MZ B
PlazmaSistoid
ϒδ T
B1
Not: ϒδ T hücresinin antijen tanıma reseptörü biyokimyasal olarak ϒδ yapısındadır
DESTEK HÜCRELERİ
•
EPİTEL HÜCRELER; (1) stres bildirirler, (2) antijeni kabaca fagosite eder ve
sunarlar, (3) mukozalarda kayganlaştırıcı mukus salgılayarak mikrobun
paketlenmesine yardımcı olurlar, (4) mukozalardaki epitel hücreler lümende
nötralize edilmiş antijenleri steril alanına nakledebilir
•
ENDOTEL HÜCRELER; (1) stres bildirirler, (2) antijeni kabaca fagosite eder ve
sunarlar, (3) endotelyumun lümen yüzeyini şekerli tabaka ile örterler
•
DİĞER TÜM HÜCRELER STRES BİLDİRİRLER
EDİNSEL İMMÜNİTEde yer alan lökositler
CD4+ Ty
CD8+ T
CD4+ T düz CD4+Ty17
B2
NOT: CD8+ T lenfositleri sitotoksik olduğundan CTL veya STL olarak da isimlendirilirler
Vücutda stres geliştiğinde bağışıklık sisteminin farklı
eylemcileri zararlı çeşidine göre ve mekanizmalar farklı
zamanlarda devreye girer
STOKLAR ve KALKANLAR
LÖKOSİTLER VENLERDE YAPIŞARAK STOKLANIR
BAZI ANTİKORLAR LENFOSİT İÇİNDE DEPOLANIR
HAFIZALI HÜCRELER TELOMERAZ AKTİVİTESİYLE UZUN SÜRE SAĞ KALIR
MUKOZAL EPİTELDEN MUKUS ve ANTİBİYOTİK SALINIMI SÜREKLİDİR
PLAZMA ve HÜCREİÇİ ENZİM KONSANTRASYONU BELİRLİ SEVİYEDEDİR
PLAZMA NÖTRALİZAN SEVİYESİ SABİTTİR
5
BAĞIŞIKLIK SİSTEMinde KULLANILAN
GEN TİPLERİ
Normal gen DOĞAL İMMÜNİTEdeki tanıma
reseptörlerinin yapısında kullanılır
Genom
Kromozomda gen lokusu
Lokusda genler
Gende bölgeler
Promotor Ekzon1
2
3
Gen pre mRNA’sı
Gen mRNA’sı
Ilk ekzon PAMP tanıyan bölge
4 Sonlanma
Olağan Gen
mRNA başlama pozisyonu
Promotor dizisi
mRNA'dan translasyon başlama pozisyonu
Sonlanma dizisi
Çift sarmal DNA
Yükseltici dizi
1. Ekzon bölgesi
Üzerine
transkripsiyon
faktörleri bağlanır
2. Ekzon bölgesi
İntron bölgesi
Mini gen segmentleri içeren gen EDİNSEL
İMMÜNİTEdeki tanıma reseptörlerinin
yapısında kullanılır
Sonlanma dizisi
Çift sarmal DNA
Yükseltici dizi
Mini gen segmentleri bölgesi
2. Ekzon bölgesi
İntron bölgesi
İlk Ekzonu Somatik Üretilecek Gen
6
TAHRİBAT KİMYASI
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE TAHRİBAT BENZER
KİMYASALLARLA GERÇEKLEŞTİRİLİR
Asitler ve reaktiflerle
parçalama
Enzim ve yüzey
aktiflerle eritme
Zehirlerle
sinyalizasyonu
bozma
Nötralizanla
paketleme/bloklama