1. De Sarro A, La Camera E, Fera MT. New and
advertisement
1 Değerli meslektaşlarım; Günümüzde tıp alanında meydana gelen ilerlemeler ve gelişen teknolojiler sayesinde pek çok hastalığa çare bulunmakta ve insan ömrü her geçen gün uzamaktadır. Ancak her gelişme beraberinde bir takım olumsuzlukları da getirmektedir. Gelişen kanser tedavileri, organ nakli, bağ dokusu hastalıklarının tedavisi sonucu sayıları giderek artan bir bağışıklığı baskılanmış insan grubu da ortaya çıkmıştır. Bu grupta meydana gelen fırsatçı infeksiyonlar da doğal olarak klasik infeksiyonlardan farklı ve üstesinden gelinmesi de oldukça güç problemler olarak karşımıza çıkmaktadır. Bağışıklığı baskılanmış grupta sıklığı artan ve her geçen gün önemi daha da anlaşılan infeksiyonların başında invazif mikozlar gelmektedir. Batı Anadolu Mantar Çalışma Grubu (BAMCAG), bu fırsatçı infeksiyonlara yaklaşım konusunda deneyimlerini paylaşmak isteyen bir grup genç İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji uzmanı tarafından 2006 yılında kurulmuştur. Başlangıçta Adnan Menderes, Dokuz Eylül, Pamukkale ve Süleyman Demirel Üniversiteleri ile İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi olmak üzere beş merkezden uzmanların katılımıyla oluşan grup daha sonra sırasıyla Celal Bayar, Ege ve Akdeniz Üniversitelerinin katılımıyla genişlemiştir. Tamamen bağımsız ve gönüllülük esasına göre çalışmalarını yürüten bu grupta sayılan merkezlerden İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji uzmanlarının yanı sıra, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji, İç Hastalıkları ve Göğüs Hastalıkları uzmanları da bulunmaktadır. Kuruluşundan bugüne çeşitli bilimsel araştırma ve eserlere imza atan BAMÇAG 2009 yılında, bu tarihe kadar kendi içinde yürüttüğü toplantılarda tartışılan konuları siz değerli meslektaşlarımızla paylaşmak ve birlikte tartışmak amacıyla bu bilimsel toplantıyı planlamıştır. Bu bilimsel toplantının sizlerin katkılarıyla daha bir anlam ve değer kazanacağını düşünüyor, sizlerle 12-13 Aralık 2009 tarihlerinde Çeşme’de buluşmayı dört gözle bekliyoruz. Sevgi ve saygılarımla Dr. Nur Yapar Batı Anadolu Mantar Çalışma Grubu Başkanı 2 Simpozyum Başkanı Dr. Nur YAPAR Simpozyum Sekreterleri Dr.M. Bülent ERTUĞRUL Dr.Hüsnü PULLUKÇU Düzenleme Kurulu Dr.Meltem AVCI Dr.Selda Sayın KUTLU Dr.Sema ALP ÇAVUŞ Dr.Gülşen MERMUT Dr.Çiğdem Banu ÇETİN Dr.Vildan AVKAN OĞUZ Dr.Onur KAYA Dr.Suzan SAÇAR Bilimsel Kurul Dr.Meltem AVCI Dr.Onur KAYA Dr. Emel CEYLAN Dr.Selda Sayın KUTLU Dr.Çiğdem Banu ÇETİN Dr.Gülşen MERMUT Dr.Sema ALP ÇAVUŞ Dr. Dilek METİN Dr. Nil ÇULHACI Dr.Vildan AVKAN OĞUZ Dr.Yelda Özsunar DAYANIR Dr.Hüsnü PULLUKÇU Dr.Çağrı ERGİN Dr.Güray SAYDAM Dr.M. Bülent ERTUĞRUL Dr.Özge TURHAN Dr.Münire GÖKIRMAK Dr.Emel TÜMBAY Dr.Can Zafer KARAMAN Dr.Nur YAPAR 3 İÇİNDEKİLER I-Toplantı Programı 4-5 II-Konuşma Metinleri 6-53 Birinci Oturum: Invaziv Fungal İnfeksiyonların Epidemiyolojisi -Maya Epidemiyolojisi: Nur YAPAR 26-8 -Küf Epidemiyolojisi: Özge TURHAN 9-12 -Ege Bölgesinde Fungal Etkenlerin Doğal Dağılımı: Çağrı ERGİN 13 İkinci Oturum: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlara Klinik Yaklaşım -Nötropenik Hastada IFI’a Klinik Yaklaşım: Güray SAYDAM 14-20 -Nötropenik Olmayan Hastada Akciğerde Klinik Yaklaşım: Emel CEYLAN 21-26 -Nötropenik Olmayan Hastada Akciğer Dışında Klinik Yaklaşım: Banu ÇETİN Üçüncü Oturum Fungal İnfeksiyonlarda Tanısal Yaklaşım -Mikrobiyolojik Tanı: Dilek METİN 27-29 -Santral Sinir Sistemi İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Yelda Ö.DAYANIR 30 -Akciğer İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Can Zafer KARAMAN 31-33 -İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Patolojik Bulgular: Nil ÇULHACI 34 Dördüncü Oturum: Antifungal Ajanlar -Polien Grubu Antifungaller: Gülşen MERMUT 35-36 -Azol Grubu Antifungaller: Selda SAYIN-KUTLU 37-38 -Ekinokandin Grubu Antifungaller: Onur KAYA 39-42 Beşinci Oturum: Sık Rastlanan Fungal İnfeksiyonlarda Uluslar arası Tedavi Kılavuzları -Kandidiyaz: Hüsnü PULLUKÇU 43-48 -Kriptokokoz: Meltem AVCI 49-53 4 Batı Anadolu Mantar Çalışma Grubu (BAMÇAG) 2009 12-13 Aralık 2009 Altın Yunus /Çeşme Cumartesi 12.00-13.00 ÖĞLE YEMEĞİ 13.00-13.15 Açılış Konuşması: Nur YAPAR 13.15-14.00: Açılış Konferansı: Türkiye’de Mikolojinin Tarihi: Emel TÜMBAY 14.00-15.00 Birinci Oturum: Invaziv Fungal İnfeksiyonların Epidemiyolojisi Maya Epidemiyolojisi: Nur YAPAR Küf Epidemiyolojisi: Özge TURHAN Ege Bölgesinde Fungal Etkenlerin Doğal Dağılımı: Çağrı ERGİN 15.00-15.30 KAHVE ARASI 15.30-16.30 İkinci Oturum: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlara Klinik Yaklaşım Nötropenik Hastada IFI’a Klinik Yaklaşım: Güray SAYDAM Nötropenik Olmayan Hastada Akciğerde Klinik Yaklaşım: Emel CEYLAN Nötropenik Olmayan Hastada Akciğer Dışında Klinik Yaklaşım: Banu ÇETİN 16.30-17.00 KAHVE ARASI 17.00- 18.30 Üçüncü Oturum Fungal İnfeksiyonlarda Tanısal Yaklaşım Mikrobiyolojik Tanı: Dilek METİN Santral Sinir Sistemi İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Yelda Ö.DAYANIR Akciğer İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular: Can Zafer KARAMAN 5 İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Patolojik Bulgular: Nil ÇULHACI 18.30-19.15 UYDU SİMPOZYUM 20.00: AKŞAM YEMEĞİ Pazar 09.00-10.15: Dördüncü Oturum: Antifungal Ajanlar Polien Grubu Antifungaller: Gülşen MERMUT Azol Grubu Antifungaller: Selda SAYIN-KUTLU Ekinokandin Grubu Antifungaller: Onur KAYA 10.15-11.30: Beşinci Oturum: Sık Rastlanan Fungal İnfeksiyonlarda Uluslar arası Tedavi Kılavuzları Kandidiyaz: Hüsnü PULLUKÇU Kriptokokoz: Meltem AVCI 11.30-12.00: KAHVE ARASI 12.00-13.15: Altıncı Oturum: Olgularla Tartışalım Kandidüri: Vildan AVKAN-OĞUZ İnvaziv Pulmoner Aspergilloz: Münire GÖKIRMAK Mukormikoz: Sema ALP-ÇAVUŞ 13.15: KAPANIŞ OTURUMU 6 Kandida Epidemiyolojisi Doç. Dr. Nur Yapar Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, İzmir nuryapar@yahoo.com Kandidemiden endoftalmite kadar pek çok ciddi klinik tabloyu içeren invazif kandidiyaz özellikle altta yatan ciddi hastalığı olan bireylerde giderek artan sıklıkta ortaya çıkmaktadır. Tüm invazif fungal infeksiyonlar gibi kandida infeksiyonları da önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Kandidaya bağlı kan dolaşımı infeksiyonları ABD’de tüm kan dolaşımı infeksiyonları arasında 4. sırada bildirilmekte olup, bu klinik tabloda atfedilen mortalite % 47, her bir epizodun ek maliyeti 40.000 dolar olarak bildirilmektedir. Candida cinsi funguslar; 4-6 m boyunda, ince duvarlı, tomurcuklanarak üreyen küçük mayalardır. Kandidalar, insanda deri, gastrointestinal kanal ve genitoüriner sistem gibi bölgelerde flora üyesi olarak bulunurlar. Ayrıca dış ortamda da cansız yüzeylerde saptanabilirler. İnsandaki infeksiyonlar ise genellikle endojen kaynaklıdır. Boyanmamış preparatlarında tomurcuklanan maya hücreleri hifler veya yalancı hifler görülebilir. Rutinde kullanılan besiyerlerinde krem renkli düzgün koloniler şeklinde ürerler. Candida’ların yaklaşık 150’den fazla türü olmasına rağmen 15 tanesi insanda patojendir: Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, Candida dubliniensis, Candida pelliculosa, Candida kefyr, Candida lipolytica, Candida famata, Candida inconspicua, Candida rugosa, Candida norvegenis. İnsanda en sık etken C. albicans’tır. Gerek Avrupa gerekse Amerika’da yapılan çalışmalarda, invazif kandidiyaz insidansının 1970’lerin başından 1990’lara kadar giderek arttığı bildirilmiştir. European Confederation of Medical Mycology (ECMM) tarafından 1997-1999 yılları arasında tamamlanan çok merkezli bir çalışmada insidans 0.20-0.38/1000 hastaneye başvuru ve 0.31044/10.000 hasta günü olarak bildirilmiştir. Bu hızlar yaklaşık olarak aynı tarihlerde ABD’de yapılan çalışmalarda daha yüksek (1.9-2.0/1000 hastaneye başvuru) bildirilmiştir. 1990’ların başına kadar bağışıklığı baskılanmış bireylerde en sık invazif fungal infeksiyon etkeni 7 kandidalar olarak bildirilmiştir. Bu tarihten sonra aspergilloz sıklığında artışla birlikte etken spektrumunda aspergillus lehine bir değişiklik olmuştur. Ülkemizde kandida infeksiyonlarının insidansının bildirildiği ulusal bazda herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak 2000-2003 yılları arasında kendi hastanemizde yaptığımız bir çalışmada kandidaların etken olduğu kan dolaşımı infeksiyonu insidansı 0.56/1000 hastaneye başvuru olarak bulunmuştur. Yıllar içinde insidansın istatistiksel olarak anlamlı artış gösterdiği de aynı çalışmada saptanmıştır. Tür dağılımına bakıldığında infeksiyonların yarıdan fazlasını yine C. albicans oluşturmakla beraber hasta grubuna göre değişen sıklıklarda albicans dışı etkenler artma eğilimindedir. Albicans dışı grup özellikle hematolojik maligniteli grupta artış göstermektedir. EORTC tarafından planlanan çok merkezli bir çalışmada solid tümörlü hastalarda C. albicans olguların %70’inden sorumluyken, hematolojik maligniteli hastalarda bu oran % 36 olarak bulunmuştur. Etken spektrumunda altta yatan hastalık yanı sıra yaş da etkili bir faktör olarak bildirilmekte olup C. parapsilosis sıklığı yaşla birlikte azalmakta ve C. glabrata sıklığı artmaktadır. Hastanemizde 2000-2003 yılları arasındaki çalışmada etken dağılımına bakarsak, olguların % 57.7’sinde C. albicans kalanında ise sırasıyla; C. tropicalis (% 20.2), C. parapsilosis (% 12.5), C. guilliermondii (% 3.8), C. glabrata (% 3.8) etken olarak saptanmıştır. Çalışma grubumuzun 2008-2009 yıllarında yaptığı çalışmada da etkenler sırasıyla; C. albicans (% 45.8), C. tropicalis (% 24.1), C. parapsilosis (%14.5). C. glabrata (%4.8) olarak bulunmuştur. Kaynaklar 1. Bouza E, Munoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J Antimicrob Agents 2008; 32(Suppl 2): S87-S91. 2. Cömert F, Külah C, Akraş E, Eroğlu O, Özlü N. Identification of Candida species isolated from patients in intensive care unit and in vitro susceptibility to fluconazole for a 3-year period. Mycoses 2006; 50: 52-7. 3. Guery PB, Arendrup MC, Auzinger G, et al. Management of invazive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care patients: Part I. Epidemiology and diagnosis. Intensive Care Med 2009; 35; 55-62. 4. Lass Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses 2008; 52: 197-205. 8 5. Ostorsky-Zeichner L, Pappas PG. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med 2006; 34(3): 857-63. 6. Pappas PG. Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin N Am 2006; 20: 485-506. 7. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 2007; 20(1): 133-63. 8. Yapar N, Uysal U, Yucesoy M, Cakir N, Yuce A. Nosocomial bloodstream infections associated with Candida species in a Turkish University hospital. Mycoses 2006; 49: 134-8. 9. Yapar N, Pullukcu H, Avkan-Oğuz V, Sayın-Kutlu S, Ertugrul B, Sacar S, Cetin B, Kaya O. Evaluation of species disrtibution and risk factors of candidemia: a multicenter case-control study. Mycoses 2009; 52(Suppl 1): 61-2. 9 Küf Türlerinin Epidemiyolojisi Yrd. Doç. Dr. Özge Turhan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Tüm dünyada, özellikle immünsüpresif hastalarda invaziv fungal infeksiyonların epidemiyolojisinde önemli değişiklikler meydana gelmiştir. Bu değişiklikler hem insidansta artma hem de spektrumda değişiklik şeklinde karşımıza çıkmaktadır. Özellikle invaziv küf mantarı infeksiyonlarının insidansında artış olduğu birçok çalışmada bildirilmiştir. ABD’ de 1980 yılında invaziv fungal infeksiyonlar, 828 ölüm ile fatal infeksiyonlar arasında 10. sırada yer alırken; 1997 yılında bu infeksiyonlar 2370 ölüm ile 7. sıraya yükselmiştir. ASPERGİLLUS TÜRLERİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ Aspergillus türleri tüm dünyada, toprakta, suda, havada, yiyeceklerde ve özellikle çürümüş bitkilerde yaygın olarak bulunmaktadır. Dünya genelinde havadaki sporların %0.1-22’ sini oluştururlar. Genellikle solunum yoluyla alveollere ulaşacak kadar küçük (2.5-3 µm) olan konidyumlar alınır. Deri ve kornea diğer giriş kapılarını oluşturabilir. Doğada yaygın olarak bulunan, konidyumlarına hava yoluyla ya da biber vd. yiyecekler yoluyla günlük olarak sıkça maruz kalınan Aspergillus türleri, bağışıklık sistemi sağlam kişilerde çok nadiren infeksiyon etkeni olarak karşımıza çıkmaktadır. Oysa immunsüprese kişilerde etkene karşı duyarlılıkta artış ve infeksiyonlar görülmektedir. Uzayan ve derin nötropenik (<100 nötrofil/µl) hastalar invaziv aspergillozis açısından yüksek risk taşımaktadırlar. Organ ve kemik iliği nakli yapılan hastalar, kortikosteroid ve TNF-α antagonistleri dâhil immunsüpresif tedavi alan hastalar, invaziv aspergillozis açısından diğer risk gruplarını oluşturmaktadır. Avrupa ülkelerinde hematolojik malignitesi olan, hematopoetik kök hücre/kemik iliği nakli yapılan ya da yoğun bakımda kalan hastalarda aspergillozis insidansı %0.4-23 arasında bildirilmiştir. Aspergillus fumigatus aspergillozisde en sık etken olarak karşımıza çıkmaktayken son yıllarda Aspergillus flavus ve Aspergillus terreus gibi fumigatus dışı türlerde artış olduğu görülmektedir. Özellikle hematopoetik kök hücre ya da kemik iliği nakli yapılan hastalarda infeksiyonların epidemiyolojisinde değişiklik ve invaziv aspergillozis insidansında artış tespit edilmiştir. Transplantasyon sonrası 100 gün invaziv aspergillozis açısından risk oluşturmaktayken, nakil sonrası erken dönemde (<20 gün) insidansta belirgin bir artış 10 görülmektedir. Bir kanser merkezinde hematopoetik kök hücre nakli alıcılarında yapılan çalışmada, 1992 yılında %7.3 olan invaziv aspergillozis insidansının giderek artarak 1998 yılında %16.9’ a ulaştığı bildirilmiştir. İnvaziv aspergillozis riskinin düşük olduğu bilinen otolog transplant alıcılarında da %1.1’ den %5.3’ e varan bir artış olduğu tespit edilmiştir. İnvaziv küf mantarı infeksiyonlarındaki artışın nedenleri tam olarak bilinmemektedir. Ancak erken posttransplant dönemdeki sağkalımda artışın, hazırlayıcı kemoterapi şemalarının, sitomegalovirus infeksiyonunun önlenmesine yönelik stratejilerin ve kök hücre için farklı kaynakların kullanılmasının bu artışta rol oynamış olabileceği düşünülmektedir. Değişen epidemiyolojiye bu hasta grubuna uygulanan non-miyeloablatif prosedürler, -akut ya da kronik graft-versus-host tedavisinde yüksek doz kortikosteroid kullanımı sonucu gelişen nötropeni nedeniyle- katkıda bulunmuştur. Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda da benzer eğilimler gözlenmektedir. Daha önceleri invaziv küf mantarı infeksiyonlarının hemen hepsi Aspergillus türleriyle oluşurken son zamanlarda organ transplant alıcılarında Aspergillus türleri dışındaki mantarların, küf mantarı infeksiyonlarının %37’ sinden sorumlu olduğu ve mortalitenin daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca günümüzde küf mantarı infeksiyonlarının nakil sonrası daha geç dönemlerde görülme sıklığı artmıştır. Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda invaziv pulmoner aspergillozis insidansı nakil yapılan organa göre değişmektedir. Bir çalışmada böbrek nakli sonrası invaziv pulmoner aspergillozis insidansı %0.7 iken, akciğer nakli sonrası bu oran %8.4 olarak bildirilmiştir. Aspergillus türleri hastane infeksiyonları etkeni olarak da karşımıza çıkmaktadır. Dünyada ve ülkemizde hastane kaynaklı küf mantarı infeksiyonlarında Aspergillus türleri en çok izole edilen etkenlerdir. ZYGOMYCETES TÜRLERİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ Yüksek mortalite oranlarına sahip Zygomycetes türleri, invaziv fungal infeksiyon etkenleri arasında artan oranlarda yerini almaktadır. Zygomycetes türleri, Mucorales, Mortierellales ve Entomophthorales takımlarından oluşur. Mucorales takımının elemanları olan Rhizopus, Absidia, Mucor ve Rhizomucor geniş bir coğrafi dağılıma sahiptir. En fazla toprakta, çürümüş meyve ve sebzelerde ve küflenmiş ekmekte bulunurlar. Doğada yaygın olarak bulunmalarına rağmen, düşük virulansa sahip olmaları ve üremeleri için uygun ortama ihtiyaç duymaları nedeniyle hazırlayıcı faktörler varlığında infeksiyonlara neden olurlar. Hematolojik maligniteli hastalarda, HIV pozitif hastalarda, kemik iliği nakli yapılan ya da kortikosteroid tedavisi alan nötropenik ve immunsüpresif hastalarda 11 zigomikozis riski artmıştır. Diyabetik ketoasidoz, kontrolsüz diyabet, kronik metabolik asidoz gibi metabolik durumlar; deferoksamin tedavisi; yanık, cerrahi, travma gibi deri-yumuşak doku bütünlüğünü bozan durumlar; vorikonazol profilaksisi diğer risk faktörleri arasında yer almaktadır. Hazırlayıcı faktörlerin düzeltilmediği, risk faktörü bulunan hastalarda mortalite oldukça yüksektir. Hematolojik maligniteli hastaların dâhil olduğu bir çalışmada zigomikozis ilişkili mortalite %64 oranında bildirilmiştir. Değişik çalışmalarda hematolojik maligniteli hastalarda ve kemik iliği nakli yapılan hastalarda mukormikoz insidansı %1-4 arasında değişmektedir. Zigomikozis epidemiyolojisi gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler arasında farklılık göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde hala nadir görülmekteyken ve daha çok hematolojik malignite, transplantasyon, kemoterapi vb. risk gruplarında ön plandayken; gelişmekte olan ülkelerde -özellikle Hindistan’ da- insidans giderek artmakta ve kontrolsüz diyabetli hastalar en önemli risk gruplarını oluşturmaktadırlar. DİĞER KÜF MANTARLARININ EPİDEMİYOLOJİSİ Fusarium türleri, tüm dünyada toprak, bitki artıkları ve benzer organik maddelerin üzerinde bulunan küf mantarlarıdır. Nötropenik hastalarda giderek artan oranda görülen fusariyozis daha çok deri lezyonları, sinobronşial infeksiyon, beyin apsesi, peritonit ve dissemine form olarak karşımıza çıkmaktadır. Çoğunluğunu AML hastalarının oluşturduğu bir çalışmada Fusarium türlerinin, infeksiyonların %0.1’ den sorumlu olduğu tespit edilmiştir. Ondört hematoloji merkezinin katıldığı başka bir çalışmada ise mikrobiyolojik olarak % 1.7 oranında Fusarium infeksiyonu dökümente edilmiştir. Fusarium infeksiyonlarında hematopoetik kök hücre ya da solid organ nakli, hematolojik kanserler, yanık, kortikosteroid kullanımı, nötropeni, ciddi immunsupresyon ve graft-versus-host hastalığı risk faktörleri olarak yer almaktadır. Fusarium infeksiyonlarında immunkompromize hastalarda %50-90 mortalite oranları bildirilmektedir. Scedosporium türleri ise hem immunkompetan hem de immunkompromize hastalarda lokal ve dissemine infeksiyonlara neden olabilen, toprak, gübre, çürümüş sebze ve diğer doğal ortamlarda bulunan küf mantarlarıdır. Scedosporium apiospermum ve Scedosporium prolificans tıbbi öneme sahiptir. Özellikle hematolojik kanserli hastalarda ve transplant alıcılarında dissemine infeksiyonlar bildirilmektedir. Sonuç olarak dünyanın pek çok ülkesinde invaziv fungal infeksiyonların epidemiyolojisinde bir kayma söz konusudur. İnvaziv küf mantarı infeksiyonlarının önemi ve 12 görülme sıklığı giderek artmakta; ayrıca sık görülen mantarların dışında küf mantarları etken olarak karşımıza çıkmaktadır. KAYNAKLAR 1. Erjavec Z, Nelemans HK, Verweij PE. Trends in invasive fungal infections, with emphasis on invasive aspergillosis. Clin Microbiol Infect. 2009;15(7): 625-33. 2. Jantunen E, Nihtinen A, Anttila VJ. Changing landscape of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2008;10(3):156-61. 3. Kuştimur S. Aspergillus, Fusarium türleri ve diğer küf mantarları. Topçu Willke A, Söyletir G, Doğanay M (editörler). Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 3. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi, 2008:2458-68. 4. Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses. 2009;52(3):197-205. 5. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. Int J Antimicrob Agents. 2006;27 Suppl 1:3-6. 6. Meis JF, Chakrabarti A. Changing epidemiology of an emerging infection: zygomycosis. Clin Microbiol Infect. 2009; 15 Suppl 5:10-4. 7. Uzun Ö. İnvaziv fungal infeksiyonların değişen epidemiyolojisi. In: Önemli ve Sorunlu Fungal İnfeksiyonlar. Ulusoy S, Arman D, Uzun Ö (editörler). Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2006: 21-6. 8. Zilberberg MD, Shorr AF. Fungal Infections in the ICU. Infect Dis Clin N Am. 2009; 23: 625–42. 13 Ege Bölgesinde Fungal Etkenlerin Doğal Dağılımı Dr. Çağrı ERGİN Pamukkale ÜTF Mikrobiyoloji AD, Denizli cagri@pau.edu.tr İnsanın konak olduğu mantar hastalıkları çoğunlukla çevresel kaynaklıdır. İnvaziv mantar infeksiyonlarının sayısındaki hızlı artış, etkenin ekolojisi ve bulaş zinciri hakkında daha fazla bilgi ihtiyacını ön plana çıkarmıştır. Patojen mantarların ekolojisi, etkenin yaşam döngüsü ve insana bulaşma özellikleri hakkındaki veriler özellikle koruyucu hekimlik açısından önemlidir. Teknolojik imkanların ilerlemesi ve nüfusun artması, insanların daha önceden bulunmadıkları veya az bulundukları ortamlarda daha sık yaşamalarına ve patojenlerle daha sık karşılaşmalarına yol açmaktadır. Ülkemizde bu konudaki örnekler özellikle turistik aktivitelerin artmasıyla gündeme gelmektedir. Ziyarete yeni açılan mağaralar, daha büyük turistik tesis imkanlarına kavuşan kaplıcalar, arkeolojik kazı alanlarına medya ve sponsor desteğinin arttırılması ile düzenlenen turlar ve yüksek rakımlardaki yayla turizmi ülkemiz için çok farklı ortamlarda, çevresel patojen mantarların varlığının aranmasını gerekli hale getirmektedir. Ege Bölgesi; insan hareketliliğinin yoğun olduğu, farklı coğrafik yapılanmalara sahip, çeşitli çevresel faktörün fungal patojenlerin kolonizasyonuna uygun ortam sağladığı, heterojen bir yapıya sahiptir. Ülkemizde ve Ege Bölgesi’nde yaklaşık 70 yıldır doğadan insan patojeni fungal etkenler ile ilgili taramalar yürütülmektedir. Bu konuda yapılan çalışmalar çoğunlukla Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Exophiala dermatitidis’in kolonize olduğu ortamların saptanması, risk bölgelerinde keratinofilik ve alerjik küflerin dağılımlarının belirlenmesi, ortamı etkileyen jeolojik ve klimatolojik özellikler üzerine yoğunlaşmıştır. Simpozyum sunumunda; Ege bölgesinde sahadan yapılan insan-patojeni mantar taramaları, ekolojik yatkınlığı oluşturan güncel hipotezler ışığında tartışılacaktır. 14 İnvazif Fungal İnfeksiyonlara Klinik Yaklaşım Nötropenik Hastada Klinik Yaklaşım Doç.Dr. Güray Saydam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı guray.saydam@ege.edu.tr I.GİRİŞ Kanser hastalarında ve özellikle allojeneik kök hücre nakillerinin uygulandığı akut lösemi başta olmak üzere hematolojik maliniteli hastaların tedavisini takiben invazif fungal enfeksiyonların (IFE) sıklığında ciddi bir artış söz konusudur. Bu artışta, daha yoğun kemoterapi rejimlerinin kullanımı, akraba dışı donör nakillerinin daha yoğun kullanılması, HLA tam uyumlu olmayan (haplo-identik) nakillerin yaygınlaşması, T hücre azaltılmış nakil uygulamaları gibi pek çok faktörün rolünün olduğunu söylemek mümkündür. IFE varlığı, tek başına ciddi bir mortalite sebebi olabildiği gibi, hastanın yaşamı için gerekli olan kemoterapinin ertelenmesi ya da tamamen iptaline yol açarak da mortaliteye katkıda bulunabilmektedir. Güncel klinik pratikte pek çok yeni antifungal ajanın var olmasına rağmen, klinik açıdan bu hastaların takibi güçtür ve tanı zaman almakta ve her zaman da başarılı olamamaktadır. Hastayı takip eden klinisyenler her zaman kültür sonuçlarını bekleyecek kadar sabırlı olamamakta, ya da hastanın genel durumu buna izin verememektedir. Bu da, hedefe yönelik spesifik tedaviden öncelikli olarak ampirik yada proflaktik uygulamaların tercih edilmesine ve son zamanlarda gündemde olan, radyolojik ve serolojik dökümantasyona dayalı preemptif yaklaşımın uygulanmasına yol açmaktadır. Hematolojik maliniteli hastalarda Candida ve Aspergillus türleri, en önemli IFE sebebi olarak sayılabilir. Ancak, antifungal proflaksinin yaygın uygulanmaya başlamasıyla, AML ya da ALL tanısıyla kök hücre nakli uygulanan hastalarda invazif kandidiyazis oranları %5’in altına düşerken, Fusarium ya da Zygomycetes gibi nadir görülen ajanlarla oluşan enfeksiyonlarda bir artış saptanmıştır. Candida albicans, invazif kandidiyaz (IC)ın en önemli sebebidir. Ancak kandida türlerinden özellikle antifungal direnci olan tiplerle de karşılaşılabilir. Hatta bazı çalışmalarda C. glabrata %31, C. kruzei %24 oranında saptanmıştır. Amerika kökenli bazı yayınlarda, özellikle transplant merkezlerinde C. glabrata, C. albicans’dan daha fazla rapor edilmektedir. Bunun nedeni de azol türevlerinin proflakside kullanımı ve febril nötropenide artan antifungal kullanımıdır. Hatta ekinokandin dirençli C. albicans bildiren yayınlar da vardır. 15 İnvaziv aspergilloz (IA), allojeneik kök hücre alıcılarında %10-20, AML hastalarında %10, ALL hastalarında %5 ve otolog kök hücre nakli uygulanan hastalarda %2 oranında bildirilmektedir. Vorikonazolün klinik kullanıma girmesini takiben, Aspergilloz vakalarında belirgin bir azalma olmakla birlikte, zigomikozlar artmıştır. Hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) yapılan hastalarda IA enfeksiyonu bimodal bir seyir göstermektedir. Erken dönemde (pre-engrafman, transplanttan ortalama 16 gün sonra) ve geç (post-engrafman, transplanttan ortalama 96 gün sonra) IA saptamak mümkündür. Geç dönemde, hastalar genelde taburcu olmuş olur ve hastanenin korunaklı ortamından uzaktır ve oral antifungal profaksiye uyumun düşüklüğü bunda önemli rol oynar. IA varlığında lösemi ve lenfoma hastalarında mortalite %50, transplant hastalarında %87’lere ulaşmaktadır. Ancak daha etkin antifungallerin kullanıma girmesiyle bu oranlarda belirgin bir düşüş sağlansa da, non-fumigatus Aspergillozlarda bir artış da izlenmektedir. Ayrıca, Fusarium ve Scedosporium türleri de daha sık ve daha yüksek mortalite oranlarıyla karşımıza çıkmaktadır. Hatta, Scedosporium ile mortalite %100 olarak bildirilmektedir. II. RİSK FAKTÖRLERİ Genel anlamda, IFE için önemli risk faktörleri hastanın immun sisteminin durumu, organ hasarının varlığı ve derecesi (mukozit ve GVHD gibi), mikrobiyal maruziyet (kolonizasyon, çevresel faktörler, önceden enfekte olma) olarak özetlenebilir. II.1. Nötropeni: Özellikle remisyon indüksiyon veya HKHN hastalarında erken pre-engrafman döneminde en önemli risk faktörü nötropenidir. Nötropeninin süresi ve şiddeti IFE için önemli bir belirleyicidir. Üç haftadan daha kısa süren nötrofil sayısının 100–500/mm3 olduğu durumlarda orta derecede bir riskten bahsedilebilir. Absolü nötrofil sayısının 500’ün altında geçtiği süre 5 hafta ve üzerindeyse bu durum yüksek risk olarak kabul edilebilir. Nötropeniye ilave olarak, kullanılan kemoterapi rejimi (yüksek doz Ara-C gibi) ve altta yatan hastalığın tipi de (AML ve özellikle AML M0), ek risk faktörleri olarak sayılabilir. II.2. Hematopoietik kök hücre nakli: Allojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda, otolog kök hücre nakline oranla IFE riski daha yüksektir. Bunun nedeni de, allojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda immunsupresyonun daha ağır ve uzun süreli olmasıdır. Allo-HKHN yapılan hastalarda zamana bağımlı olarak değişen immün bozuklukla alakalı olarak görülen patojenler de değişkendir. Erken dönemde, en önemli sorun hazırlama rejimine bağlı olarak ortaya çıkan ciddi ve derin nötropenidir. Allo-HKHN hastalarının çoğunda, aspergillus enfeksiyonları özellikle nötrofil sayısının düzeldiği ve graft-versus-host disease’in (GVHD) önlenmesi amacıyla immünsüpresan tedavinin uygulanmaya başladığı döneme rastlar. Bu dönemde yatkınlığın artmasının en önemli sebepleri; (1) transplant için yüksek miktarda öncül hücre 16 kullanılması ve koloni uyarıcı faktörlerin bunlara eklenmesi, (2)akraba dışı ve HLA-mismatch donör uygulamalarının artması, (3)erken dönemi sağ olarak atlatan hasta sayılarında belirgin artış olması olarak sayılabilir. Engrafman sonrası dönemde IA için risk belirgin olarak artmıştır. Burada da; özellikle T hücre ayıklanmış ürün kullanımı, CD34 seleksiyonu yapılması, steroid kullanımı, nötropeni, lenfopeni, GVHD, CMV enfeksiyonu varlığı gibi faktörler önemli rol oynar. Steroidler nötrofil fonksiyonunu doğrudan etkilediği gibi, in vitro olarak A.fumigatus üremesini de uyarmaktadırlar. Yapılan çalışmalarda, steroid kullanımının IFE riskini iki kat arttırdığı gösterilmiştir. IA için diğer önemli bir risk faktörü de kullanılan steroid dozudur. Bu doz 2 mg/kgdan 3 mg/kga çıktığı zaman risk de 2 kat artmaktadır. IC enfeksiyonu içinse en önemli risk faktörü, kemoterapi, radyoterapi, GIS GVHD, katater varlığı ya da önceden uygulanan cerrahi gibi nedenlerle mukozal bütünlüğün bozulmasıdır. II.3. Diğer risk grupları: Primer hematolojik nedenlerle nötropeni sorunu yaşayan hastalar dışında da belirli gruplarda IFE ciddi bir problemdir. Bunların başında solid organ nakli yapılan hastalar gelmektedir. Özellikle akciğer nakli yapılan hastalarda IA riski belirgin artmıştır. Allograft rejeksiyonunu engellemek için steroid kullanımı, bu hastalarda IFE yatkınlığını arttırmaktadır. Organ nakli dışında, özellikle romatolojik hastalıklarda olduğu gibi, uzun süreli ve yüksek doz steroid kullanımı da bu grup hastalarda IFE yatkınlığını arttırmaktadır. Yine benzer şekilde, diğer immünsüpresiflerin kullanımı, kalsinörin inhibitörleri ve antilenfosit globulin kullanımı durumunda da yatkınlık artmaktadır. , Özellikle CD4+ lenfosit oranı 100 /microL altında olduğu AIDS hastalarında da IA riski artmaktadır. Ancak etkin antiretroviral tedavi kullanımı ile IA oranlarında azalma olduğunu bildiren yayınlar vardır. Kronik granülomatöz hastalık ve bazı immün yetmezlik sendromlarında da IFE riski artmıştır. III. NÖTROPENİK HASTALARDA İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLARDA TANISAL YAKLAŞIM III.1.İnvaziv aspergilloz: Teorik olarak, nötropenik bir hastada aspergilloz tüm organları tutabilmekle birlikte, sinopulmoner hastalık en sık görülenidir. Nötropenik hastalarda, invaziv aspergilloz seyrinde, hiflerin angioinvazyonu neticesinde vasküler tromboz ve doku infarktı ve akabinde koagulative nekroz karakteristik bulgu olmakla birlikte, bazen nonnötropenik GVHD hastalığının seyrinde gelişen IA olgularında da aynı tablo görülebilir. İmmunsupresyonun derin ve uzun olduğu hastalarda IA’ un erken tanısı zorlu bir süreçtir. Bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvı kültürlerinde aspergilloz saptanma sensitivitesi fokal pulmoner lezyonlarda %50’den fazla değildir. Çoğunlukla kesin tanı için torakokopik biyopsi gibi invaziv işlemler 17 gerekebilmektedir. Balgam ya da BAL örneklerinde Aspergillus türlerinin izolasyonu tanı için oldukça değerlidir. Nötropenik hastada IA tanısı için kullanılabilecek tanısal algoritma şekil 1’de özetlenmiştir. Şekil 1: Nötropenik hastalarda invaziv aspergilloz tanısı için kullanılabilecek algoritma Nötropenik ve/veya HKHN yapılan hastalarda, klasik akciğer röntgeninde bir özellik olmamasına rağmen, akciğer BT’de bir ya da daha fazla nodül varlığının saptanması, invaziv pulmoner aspergilloz (IPA)un en sık görülen bulgusudur. Özellikle nodül ya da infiltratın etrafında tipik “halo” işaretinin görülmesi, uzamış nötropenisi olan hastalarda angioinvaziv aspergilloz tanısını destekleyen en önemli bulgudur. Şekil 2’de IPA tanısı alan bir hastada tipik akciğer BT bulguları izlenmektedir. Yapılan çalışmalarda, nötropenik dönemde ısrarcı ateş yüksekliği olan hastalarda akciğer BT ile yapılan erken tanısal sürecin antifungal tedavinin erken başlamasını ve sonuçların daha iyi olmasını sağladığı gösterilmiştir. Nötropenik hastalarda ardışık BT çekimleri yapıldığı zaman, tipik halo işaretinin tanının erken dönemlerinde saptandığı ve zamanla hava kresent bulgusunun daha belirgin olduğu görülmüştür. Doğru ve zamanında antifungal tedavi başlansa bile, ilk hafta akciğer lezyonu büyümeye devam edebilir ve ikinci hafta sabit kalabilir. Bu durum, tedavinin başarısız 18 olduğunun ve sonuçların kötü olacağının bir göstergesi değildir. Dolayısıyla tedavi değişikliği içine en az 7 gün kadar beklemek faydalı olabilir. Nadir olmakla birlikte aspergilloza bağlı sinüzit tablosu da görülebilir ve özellikle etmoid sinüsleri sevdiği için kavernöz sinüslere yayılımı kolay olacağından dikkatli olunmalıdır. Tomografik olarak görüntüleme dışında, laboratuar olarak da; tanısal amaçlı, klinik olarak aşikar hastalık olmadan erken tanı için sürveyans amaçlı ve tedaviye yanıtı izlemek amaçlı olarak bazı yöntemler kullanılabilir. Bunlar içinde en çok bilineni, fungal hücre duvarında bulunan galaktomannanın ELISA yöntemi ile saptanmasıdır ve bu metod FDA tarafından da kabul görmektedir. Klinik olarak hastanın risk faktörlerinin olması (nötropeni gibi), radyolojik bulguların varlığı (nodül gibi) ve ardışık iki pozitif galactomannan testi elde olunduğu durumlar “propable invaziv aspergilloz” kabul edilmeli ve ona göre davrnaılmalıdır. Yani yüksek ihtimalle IPA varlığına delalet eder. Ancak eş zamanlı antifungal kullanımı durumunda testin duyarlılığı ve hassasiyeti azalmakta ve Pip/Tazo kullanımı durumunda yanlış pozitif sonuçlar alınabilmektedir. Galaktomannan testinin surveyans değeri ise tartışmalıdır. En iyi ihtimalle, özellikle allojeneik HKHN yapılan hastalarda seri galactomannan takibinin, IFE için pozitif ve negatif prediktif değeri %94 ve %98’dir. Bu oaranların %10-60 arasında olduğu pek çok çalışma da mevcuttur. Burada sorunun, laboratuarların cut-off değerlerinin farklı olması, çalışmalarda değerlendirilen hasta gruplarının farklılığı ve kuvvetle muhtemel antifungal proflaksi yapılması olduğu söylenmektedir. Mantar duvarında varolan ve FDA tarafından da onaylanan diğer bir test B-glukan tayinidir. Özellikle AML ve MDS hastalarında yapılan çalışmalarda, kandidiazis, fusoriazis, trichosporonosis ve aspergillus varlığının erken saptanmasında oldukça etkin bulunmuştur. Ancak nonnötropenik hastalarda kullanımı ile ilgili daha fazla çalışma gereklidir. Aspergillozun, kan örneklerinde PCR metodu ile saptanması ise son zamanlarda güncel olmaya başlayan bir metoddur. Ancak PCR’ın bu amaçla kullanılmasının standardizasyonu ve validasyonu gereklidir. III.2. İnvazif kandidiyazis Yüzeyel kandida enfeksiyonlarının varlığına hematoljen yayılımı düşünmekle birlikte, en doğru tanı kültürde candida üremesidir. Ayrıca candida türlerinin ayrıştırılması da bu yolla yapılabilecektir. IV. TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Genel yaklaşım stratejileri 4 ana başlıkta toplanabilir. 1. Patojenin doğrudan tanımlanmasını gerektiren “directed therapy” 19 2. Yüksek riskli hastalarda hastanın semptom, bulgu ve laboratuar testlerine dayanarak “preemptive therapy” 3. Yüksek riskli hasta gruplarında (örn derin nötropenik)geniş spektrumlu anibakteriyal tedaviye rağmen düşmeyen ateş varlığında “empiric therapy” 4. Yüksek risk grubunda fungal enfeksiyonların önlenmesine yönelik “prophylaxis” Klinisyenler için, hastaya ait test sonuçlarının beklenmesi pek mümkün olmadığı için genelde directed therapy, diğer tedaviler başlandıktan sonra gündeme gelmektedir. Proflaksi özellikle uzamış nötropeni beklenen ya da HKHN yapılan hastalarda uygulanmaktadır. Empiric tedavide ise, gerçekte IFE olmayan hastaların antifungal tedavi alma riski mevcuttur. Bu nedenle günümüzde en güncel yaklaşım preemptive tedavi yaklaşımı gibi durmaktadır. Bu tedavi yaklaşımlarının hepsinden ayrıntılı olarak bahsedilmeyecek, bundan sonraki bölümde kullanılabilecek ilaçlar özetlenecektir. Amphotericin B, 1950’li yıllarda kullanıma girmiş ve uzun süre antifungal tedavide en etkili ve en kuvvetli ilaç olarak kullanılagelmiştir. Bugün için de IA dahil, pek çok fungal enfeksiyonda esas tedavi ilacı olarak kullanılagelmektedir. Amphotericin B ile ilgili ayrıntılı bilgilere literatürde ulaşmak mümkündür. Bilindiği üzere, nefrotoksisitesi ciddi bir sorundur ve bu amaçla lipid formulasyonları geliştirilmiştir. Yapılan çalışmalarda Lipozomal fromulasyonla, lipid compleks formulasyon arasında nefrotoksisite açısından ciddi bir fark olmadığı ortaya konmuştur. Azoller de benzer şekilde 1950’li yıllarda kullanıma girmiştir. Flukonazolün, antikandidiyal etkinliği bilinmekte ve hem proflaksi hem de tedavide etkin kullanılagelmektedir. Itrakonazol, daha sonra geliştirilmiş olup, 1990’lı yıllarda kullanıma girmiştir. IA için de kullanılabilse de, çok fazla ilaç etkileşimi olması kullanımını zorlaştırmaktadır. IA tedavisinde kullanılabilecek ilaçlarla ilgili pek çok yeni gelişme olmuştur. Günümüz pratiğinde bu anlamda kullanılabilecek ilaçlar arasında en etkili olanı vorikonazole isimli ilaçtır. Vorikonazolün, amphoterisin B ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, yaşam süreleri arasında %20 gibi vorikonazol lehine ciddi bir fark bulunmuştur. Hatta HKHN uygulanan ve santral sinir sistemi aspergillozu olan vakalarda bile %34 gibi bir başarı bildirilmiştir ki, normal şartlarda bu hastalar için mortalite %100 kabul edilmektedir. Değişik çalışmalarda vorikonazolün çocuklarda kullanımı da güvenli ve etkili bulunmuştur. Ayrıca, amphoterisin B’ye dirençli olan Aspergillus terreus gibi bazı türlere karşı da etkinliği vardır. Ancak, zygomikozda etkinliği yoktur ve kullanımı esnasında ölümcül breakthrouh olabileceği unutulmamalıdır. 20 Ekinokandin grubunun en çok bilinen üyesi kaspofungindir ve 2001 yılında FDA tarafından kabul edilmiştir. Mantar duvarında bulunan B-1,3-D-glukan sentaz enzim kompleksini bloke eder. Kandida türlerinin pek çoğu için fungusidal, Aspergillus grubu küflerin çoğu için de fungustatikdir. Dolayısıyla IA için kombinasyon halinde kullanımı önerilmektedir. IC için ise, özellikle kanser hastaları ve HKHN yapılan hastalarda etkinliği randomize kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Toksisite profilleri kabul edilebilir düzeydedir. Posakonazol, oral olarak kullanılabilen bir azol türevidir ve 2006 yılında FDA tarafından kabul edilmiştir. Itrakonazol oranla ilaç etkileşimi çok daha azdır. Antifungal tedavi başlamada, her ne kadar kanıta dayalı yaklaşım çok önemli olsa da, hastanın genel durumunun saatler içinde bozulabileceği ve exitus olabileceği unutulmamalı, klinisyen ve laboratuar arasında yüksek düzeyde bir iş birliği sağlanmalı, hızlı olunmalı ve hasta yakın takip edilmelidir. Kaynaklar 1. Maschmayer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. Int J Antimicrobila Agents 2006;27S:S3-6 2. Hachem R, et al. Clinical and radiologic predictors of invasive pulmonary aspergillosis in cancer patients. Cancer 2006;106:1581-6 3. Sanguinetti M, et al. Comparison of real-time PCR, conventional PCR, and galactomannan antigen detection by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay using Bronchoalveolar lavage fluid samples from hematology patients for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol 2003;41(8):3922-25 4. Böhme A, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patientsrecommendations of the infectious diseases working party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2009;88:97-110 5. Michallet M and Ito JI. Approaches to the management of invasive fungal infections in hematologic malignancy and hematopoietic cell transplantation. JCO 2009;27(20):3398-3409 6. Segal BH and Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am J Resp Crit Care Med 2006;173: 707-717 7. Pullukçu H. İnvaziv mantar enfeksiyonları (seminer).2009 21 Nötropenik Olmayan Hastada Akciğerde Klinik Yaklaşım Yard. Doç. Dr. Emel Ceylan Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Aydın Doğada yaygın olarak bulunan fungusların insanlarda patojen olması son yıllarda önemi gittikçe artan bir konudur. Fungal infeksiyon gelişimine yol açan funguslara ait nedenler; fungus sporları ile bulaşmış hava, su ve besinlere yoğun maruz kalınması ve fungusun virülansıdır. Konakçıya ait nedenler ise konakçının immun durumu, altta yatan hastalıklar ve konakçının almış olduğu immünosupresif tedavilerdir. İmmünkompromize hastalarda başlıca etkenler, Aspergillus ve Candida türleri ile Cryptococcus ve Pneumocystis jiroveciye bağlı oluşan infeksiyonlardır. Bu etkenlerin büyük çoğunluğu insanda fırsatçı infeksiyonlar şeklinde görülür. Son 20 yılda invazif fungal infeksiyonların(İFİ) insidansının artması, başlıca hematoloji ve onkolojide daha agresif tedavi rejimlerinin kullanılması, hematolojik malignitesi olan ya da kemik iliği transplantasyonu yapılan ya da organ transplantasyonu yapılan hasta sayısının artışına bağlanmıştır. Günümüzde kanser, steroid kullanımı, kemoterapi uygulamaları veya AIDS hastalığı gibi nedenlerle bağışıklığı baskılanmış konak sayısı artarken, patojen fungus tiplerinin ve bunlarla gelişen infeksiyonların sıklığında da artış gözlenmektedir. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) ve ağır karaciğer sirozu gibi hastalıklar, otoimmün hastalıklar ve bunların tedavisi sonucu gelişen immünosupresyon da İFİ’lar için predispozan faktörler olarak son yıllarda dikkati çekmektedir. Yukarıda saydığımız nedenlerle immünitesi bozulmuş konakçıda, olasılıkla solunum yolunun bu patojenler için en önemli giriş yolu olması nedeniyle pnömoni en sık görülen infeksiyon hastalığıdır. Solunum yolu infeksiyonları aynı zamanda bu hastalarda görülen mortalitenin de en önemli nedenidir. Bu olgularda pnömoni tanısı ve etken patojenin saptanması, sıklıkla güçtür çünkü gerek klinik gerekse radyolojik bulgular, immünitesi yeterli olgularınkinden oldukça farklıdır. Aspergilluslar toprak, su ve çürüyen bitkiler yanında hastane ortamında, yer döşemeleri, havalandırma sistemlerinden, yemeklerden ve süs bitkilerinden alınan örneklerde de yaygın bulunurlar. Pulmoner aspergillozun klinik spektrumunda kaviter akciğer hastalıkları içerisinde saprofit olarak yerleşmiş asemptomatik fungus topu gelişimi yanında aspergillus antijenlerine yoğun maruziyetle gelişen hipersensitivite pnömonitisi gibi kendi kendini sınırlayabilen durumlar yer alır. Ancak immünsuprese hastalarda invaziv aspergilloz ya da altta yatan kronik 22 akciğer hastalığı ya da hafif immünsupresyonu olan hastalarda kronik nekrotizan aspergilloz olarak tanımlanan akciğer hastalıkları gelişebilir. Nötropeni ve steroid kullanımı, Invazif Aspergilloz için başlıca risk yaratan iki durumdur. Altta yatan KOAH, astım ve interstisyel akciğer hastalığı olan ve glukokortikoidlerin yüksek dozlarda kullanımı dışında başka bir risk taşımayan hafif immünokompromize ya da immunitesi sağlam olan olgularda Aspergillus fırsatçı bir infeksiyon etkeni olarak bildirilmektedir. Ancak hastalık tanısının ortalama 20 gün kadar gecikilerek konulması ve tedaviye geç başlanması nedeniyle, bildirilen olgularda infeksiyonların seyri kötü ve mortalite yüksek olmuştur. Akciğerlerin doğal immünitesinde alveoler makrofajlar ve granülositler, fırsatçı patojenler ve bakterilere karşı son derece önemli etkiler sergiler. Kortikosteroidler, nötrofil ve makrofaj fonksiyonlarını bozarak kompleks immün fonksiyon bozukluğuna ve ayrıca da A.fumigatus’un büyüme hızında artışa neden olurlar. KOAH’lı hastaların alevlenmelerinde steroidlerin uzun süreli ve yoğun kullanımı mantar hastalıkları ile ilgili sorunun boyutunu arttırabilir. Aynı şekilde septik şok için kullanılan adrenal yetmezliğinde hidrokortizonun artan oranlarda kullanımı, benzer riskler taşıyabilir. Kanser, solid organ transplant alıcıları, hematolojik hastalıklar ve çeşitli vaskülitlerde de glukokortikoidlerin bu yoğun kullanımı ile invazif fungal infeksiyonlar için riskler söz konusudur. KOAH’lı hastalarda, sigara içenlerde ve hatta sağlıklı kişilerde dokuda invazyon bulunmaksızın Aspergillus havayolu kolonizasyonu şeklinde görülebilir. Konakçının immün durumunda değişiklikler oldukça kolonizasyon invazif hastalık gelişimine neden olabilir. Trakeobronş ağacında Aspergillus spp. bronkoskopi ile görülebilen yüzeyel invazyon, ülseratif lezyonlar ve psödomembranların oluşumu ile karakterize trakeobronşite neden olabilir. Klinik olarak bronş spazmı görülebilir ve havayollarındaki tıkaçlar nedeniyle yavaş yavaş akut solunum yetmezliğine ilerleyebilir. Bu tablo ağır immünyetmezliği olan hastalarda, AIDS hastalığı sırasında ve influenza infeksiyonlarından sonra tanımlanmıştır. Solid organ transplant alıcılarında Candida spp ve Aspergillus spp en sık saptanan fungal patojenlerdir. Akciğer transplantasyonu yapılan olgularda özellikle anastomoz bölgesinde gelişen trakeobronşit etiyolojisinde Candida ve Aspergillus, invazyon göstermeksizin yüzeyel ülserlerle karakterize infeksiyonlara ve solunum yetmezliğine ilerleyebilen kritik tabloya neden olabilir. Son yıllarda yoğun bakım biriminde yatan kritik hastalarda Aspergillus türleri için % 0.3- 5.8 fungal infeksiyon riski ve %80’e ulaşan mortalite ile kötü prognoz bildirilmektedir. Klinik bulgular diğer hasta gruplarından çok farklı olabilir. Ağır solunum yetmezliği olan ve klinik durumu kritik olan bu hasta grubunda invazif tanısal girişimlerin gerçekleştirilmesi güçtür. Bu 23 nedenle solunum sekresyonlarından elde edilen pozitif bir fungal üreme sonucu göz ardı edilmemelidir. Hastanelerde yoğun bakım, cerrahi, hematoloji, onkoloji gibi infeksiyon gelişimi için yüksek riskli hastaların bulunduğu birimlerde mikozların %10-25’inden sorumlu olduğu bildirilen Candida’lar hastanede gelişen infeksiyonlarda saptanan başlıca fungal patojendir. %38-75’lere varan mortalite oranları ile hastanede gelişen infeksiyon etkenleri arasında önemlidir. Özellikle yoğun bakım hastalarında gelişen sistemik fungemilerin en sık nedeni kandida infeksiyonlarıdır. Kandida infeksiyonlarına bağlı gelişen sağlık problemleri, tıptaki ilerlemelere paralel olarak ortaya çıkmıştır. Nötropeni ve antibiyotiklerin yaygın şekilde ve kontrolsüz kullanımı, insanda kandida kolonizasyonu için önemli nedenlerdir. Gastrointestinal kanalda bakterilerle olan rekabetin, geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı ile kandida lehine azalmasının kandidaların o bölgeyi istila etmesi için en önemli risk faktörü olduğu defalarca gösterilmiştir. Sitotoksik ve immünosupresif tedavi, kortikosteroidler, açık cerrahi yaralar, major travma ve diğer immünsupresif durumlar, infeksiyonun invazyonunu kolaylaştırıcı nedenlerdir. YBÜ’de tıp öğrencileri ve özellikle doktorlar kandida infeksiyonu için önemli rezervuarlardır. Dissemine Candida infeksiyonları, tanıda gecikmelere ve altta yatan immünosupresyona bağlı olarak prognozu kötüdür. Kan, doku ya da idrar örneklerinin kültürlerinde üreme saptanmayabilir ve bu nedenle infeksiyon yaygın olmasına rağmen tanıda güçlükler ortaya çıkabilir. Pulmoner kriptokok infeksiyonları, esas olarak HIV infeksiyonunun gerektiği ölçüde kontrol edilmediği hastalardaki infeksiyonlardan sorumludur. Kriptokok aerosol yolu ile akciğere girdikten sonra, ilk olarak lenf nodu kompleksini infekste eder ve sonra sistemik dolaşıma yayılarak dissemine olur. Bu yayılım sırasında beyin en duyarlı organdır ancak diğer tüm organlar da tutulabilir. HIV hastasında CD4 < 100 cells/ml olması durumunda derin immünosupresyon söz konusudur ve kriptokoklar bu olgularda daha yaygın ve dissemine hastalık tablolarına yol açar. CD4>100 olanlarda ise daha lokalize hastalık tablolarına neden olur. Akciğer klinik olarak en sık etkilenen ikinci organdır. Çoğu asemptomatik olmakla birlikte öksürük, ateş, ve dispne gibi subakut semptomlar da görülebilir. Solunum semptomları genellikle nonspesifik olmasına rağmen ciddi solunum yetmezliğine yol açan tablolar da rapor edilmiştir. AIDS hastasında görülen kriptokok infeksiyonu, tüberküloz, pnömosistis jirovecii ve diğer solunumsal patojenlerle daha sık birliktelik gösterir. İmmünsupresyonu olmayan kişilerde kriptokok infeksiyonu kendi kendine gerileyen akciğer nodüllerine yol açabilir. Nadiren ciddi infeksiyonlar oluşturduğu da rapor edilmiştir. 24 Steroid tedavisinin nötrofillerin fagositoz kapasitesini ve bakterisidal aktivitesini bozması gibi diabet, üremi ve malign tümörü olanlarda da aynı mekanizma ile nötrofil sayısı normal olsa da nötrofil disfonksiyonu bulunabilir. Antikanser tedavide nötropeniye ek olarak hücresel immünsüpresyon (ağır lenfopeni)da sık görülür. Bu nedenle bu olgu grubunda antibakteriyel tedaviye yanıtsız olgularda P. jirovecii infeksiyonu ya da CMV’ler de ayırıcı tanıda yer almalıdır. P. jirovecii infeksiyonu riski transplantasyon yapılması sonrası ilk 6 aylık dönemde ve immünsupresyonun yoğunlaştığı dönemde en yüksektir. İnfeksiyonun aerosol yolu ile akciğerlere ulaştığı kabul edilmektedir. HIV infeksiyonu olan hastalarda, renal transplant alıcılarında ve hematolojik malignitesi olan hastalarda P. jirovecii infeksiyonu ile ilişkili birçok olgu serileri raporlanmıştır. Profilaksi yapılmayan hastalarda P. jirovecii infeksiyonunun görülmesi, CMV infeksiyonu ile oldukça ilişkilidir. Çünkü CMV’lerin alveoler makrofajlar ve T-lenfosit fonksiyonları üzerine inhibitör etkileri vardır. Kronik kortikosteroid kullanımının neden olduğu immünosupresyon da P. jirovecii infeksiyonu gelişmesi riskini arttırır. Ek olarak bolus kortikosteroid ve siklosporin uygulamaları bu riski ve bu infeksiyonlara bağlı mortaliteyi daha da arttırır. HIV ile infekte hastalarda akciğer en sık tutulan organdır. Klinik bulgular ile birlikte ya da olmadan akciğer grafisinde infiltrasyon şeklinde görülebilen tutulumun en sık nedeni pnömokok pnömonisidir. P. jirovecii pnömonisi en sık görülen ikinci nedendir. HIV pozitif hastalarda görülen akciğer sorunlarında infeksiyonlar en sık görülen nedendir; ancak noninfeksiyöz hastalıklar da pulmoner infiltrasyonların ayırıcı tanısında yer almalıdır. P. jirovecii’ye bağlı gelişen akciğer infeksiyonlarında, fizik muayene ve radyolojik bulguların eşlik etmediği belirgin hipoksemi, dispne ve öksürük gibi semptomlar vardır. Transplant alıcılarında P. jirovecii’ye bağlı pnömoni, genel olarak akut-subakut infeksiyon tablosu şeklindedir. Akciğer transplantasyonu yapılan hastalarda P. jirovecii, asemptomatik olarak olguların 2/3’ünde saptanabilir. Bunların yarıya yakınında tedavi edilmezlerse semptomatik hastalık gelişmesi beklenir. HIV infeksiyonu olmayan diğer immünsuprese hastaların profilaksi almayanlarında %5-12’sinde P. jirovecii infeksiyonu gelişeceği öngörülmüştür. Son yıllarda AIDS hastalarında etkin antiretroviral tedavi kullanılması ile P. jirovecii infeksiyonu sıklığı oldukça azalmıştır. Steroid tedavinin 15-20 mg/gün prednizona eşdeğer dozda ve 3 haftadan daha uzun süre kullanımının özellikle P. jirovecii infeksiyonu için risk oluşturduğu öteden beri kabul bilinmektedir. Eşzamanlı olarak steroid kurtarıcı tedaviler, sirolimus, antikor tedavilerinin kullanımı infeksiyöz komplikasyonlara yol açar. Anti-TNF antikorların kullanımı latent tüberküloz infeksiyonunda aktivasyona yol açtığı gibi Cryptococcus ve Aspergillus infeksiyonlarında da aktivasyona yol açmaktadır. 25 Mukormikoz en sık diabeti olan ve desferrioksamin tedavisi alan hastalarda enfeksiyon etkeni olarak tespit edilmiştir. Hematolojik malignitesi olan hastalarda Azol grubu ilaçların yaygın kullanımının da bu patojenle infeksiyon oranlarını arttırdığına inanılmaktadır. Akciğerin invazif fungal hastalıklarının klinik tanısı, nonspesifik olup diğer infeksiyöz ve noninfeksiyöz durumlarla örtüşmektedir. Bir çalışmada hastaların %41’i solunumsal semptom tanımlamamıştır. Dispne, ateş, mükopürülan balgamla birlikte öksürük, göğüs ağrısı, ve hemoptizi görülebilir. Ancak hastalar afebril olabilirler ya da uygun immün yanıt yetersizliği nedeniyle subfebril bir ateş söz konusu olabilir. Klinik ve radyolojik bulguların silik oluşu nedeniyle spesifik tanı sıklıkla gecikmektedir. Ayrıca, immünosupresyon ağır olduğunda radyolojik değişiklikler belirgin olmayabilir. Kemoterapiyi takiben nötropeni gelişen bir hastada ortaya çıkan pnömonide, başlangıçta radyolojik bulgu vermeyen bir infeksiyon alanı, nötrofiller düzeldiğinde belirgin hale gelip ciddi pnömoni görünümüne yol açabilir. İmmünosuprese hastalarda pnömoni kuşkusunda bilgisayarlı tomografinin (BT) erken dönemde yapılması, olası etkenler için tipik görünümlerin saptanması ve örnekleme için uygun alanın belirlenmesine yardımcı olabilir. Toraks BT’de halo bulgusu, fungal infeksiyonların erken döneminde görülürken; geç dönemde hilal görünümü görülebilir. Olguların çoğu balgam çıkartmadığı ya da çok az çıkarttığı için balgam direkt bakısı tanıda yardımcı olmayabilir. Nötropenik hastalarda az sayıdaki nötrofillerin balgamda saptanması da güç olur ve örneğin değerini azaltır. İmmünokompromize hastada empirik ya da profilaktik antifungallerin kullanımı etkenin kültürde üretilememesine ya da dirençli bir patojenle infeksiyon gelişimine neden olabilir. Bu hasta grubunda, primer hastalıkla ilişkili noninfeksiyöz pnömonitis ya da tedavilerle ilişkili akciğer görünümleri ayırıcı tanıda mutlaka yer almalıdır. Kaynaklar: 1. Yao Z, Liao W. Fungal respiratory disease. Curr Opin Pulm Med (2006) 12(3):222-7. 2. Trof RJ, Beishuizen A, Debets-Ossenkopp YJ, Girbes ARJ, Groeneveld ABJ. Management of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic critically ill patients. Intensive Care Med (2007) 33:1694–1703. 3. Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, Van WE Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med (2004) 170:621–625. 4. Corti M, Palmero D, Eiguchi K. Respiratory infections in immunocompromised patients. Curr Opin Pulm Med (2009) 15:209-217. 26 5. Fishman JA. Common pulmonary infections in immunocompromised patients. UpToDate.www.uptodate.com. 6. Shahid H. Unique characteristics of fungal infections in lung transplant recipients. Clin Chest Med (2009) 30: 307-313. 7. Segal BH, Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis Am J Respir Crit Care Med (2006) 173: 707-717. 8. Ceylan E, Ertuğrul MB. Hematolojik malignitesi olmayan hasta grubunda akciğerin mantar infeksiyonlarına klinik yaklaşım. Klimik Dergisi (2008) 21(Suppl 2): 11-22. 9. Benito N, Moreno-Camacho A, Torres A. Pulmonary infiltrate in HIV patients in the Highly Active Antiretroviral Therapy era. Clin Pulm Med (2008) 15:313-324. 10. Dimopoulos G, Karampela I. Pulmonary Aspergillosis: Different disease for the same pathogen. Review. Clin Pulm Med (2009) 16: 68-73. 11. D’Avignon LC, Schofield CM, Hospenthal DR. Pneumocystis Pneumonia. Semin Respir Crit Care Med (2008) 29:132-140. 12. Agusti C, Rano A, Aldabo I, Torres A. Fungal pneumonia, chronic respiratory diseases and glucocorticoids. Medical Mycology (2006) 44: S207-S211. 13. Jarvis JN, Harrison TS. Pulmonary Cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med (2008) 29:141-150. 27 Mikrobiyolojik Tanı Doç.Dr. Dilek Yeşim Metin Ege ÜTF Tıbbi Mikrobiyoloji AD, İzmir Son yıllarda bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların sayısındaki artışa paralel olarak sistemik mantar enfeksiyonlarının görülme sıklığında da artış meydana gelmiştir. İnvazif mantar enfeksiyonları, hemato-onkoloji hastalarında yüksek morbidite ve mortalitesi nedeniyle en önemli enfeksiyöz tablo olarak tanımlanmaktadır. Bu enfeksiyonlarda en sık etken olan mantarlar Candida ve Aspergillus türleri ise de son yıllarda non-albicans Candida türleri, Fusarium, Trichospsoron ve Scedosporium gibi daha nadir görülen mantar cinsleri ve türleri de giderek artan sıklıkta etken olmaktadır. Bağışıklığı baskılanmış konakta, doğada bulunan hemen her mantar enfeksiyon oluşturabilmektedir. Erken tanı hayat kurtarıcı olmasına rağmen fırsatçı mantar enfeksiyonlarının tanısı hala zor ve sorunludur. Bu enfeksiyonlardaki klinik bulgular etkene özgül değildir ve kolonizasyonun invazif hastalıktan ayırt edilmesi kolay olmamaktadır. Altta yatan hastalıklar nedeni ile biyopsi gibi derin örneklerin alınması her zaman olanaklı değildir. Histopatolojik ve radyolojik bulgular tanıya yönelik önemli bilgiler verse de, kesin tanı mikrobiyolojik yöntemlerle konmaktadır. Konvansiyonel mikrobiyolojik yöntemler direkt mikroskobik inceleme ve kültürü kapsamaktadır. Direkt mikroskobik inceleme ile örnekte mantar elemanlarının görülmesi ile hızlı ön tanı şansı elde edilir. Kültür sonucunun değerlendirilmesine yardımcı olup, tanıyı destekler. Ayrıca, antifungal tedavi altındaki bir hastanın örneğinde, büyük olasılıkla ölü ya da baskılanmış mantarın kültürde üremesi zor olacağı için, mikroskobik olarak mantar elemanlarının görülmesi tanı için avantaj sağlamaktadır. Ancak örneğin yetersiz olduğu durumlarda, direkt mikroskobik incelemenin duyarlılığı düşüktür ve kültüre öncelik verilmelidir. Kültür, kesin tanı için hala altın standarttır. Cins ve tür düzeyinde tanımlamaya olanak vermesi, üreyen kökene göre direnç tahminini sağlaması ve etken olan köken için antifungal duyarlılık testlerinin yapılmasına olanak sağlaması en önemli avantajlarıdır. Hem direkt mikroskobik inceleme, hem de kültür için uygun klinik örneğin seçilmesi, örneğin enfeksiyonu temsil edecek bölgeden alınarak uygun koşullarda laboratuvara gönderilmesi tanıdaki başarıyı etkileyen önemli faktörlerdir. Örnekler genel mikrobiyoloji prensiplerine uygun olarak antifungal tedavi öncesi alınmalı ve laboratuvara göndermede mantarlar için taşıma besiyerleri kullanılmalıdır. Steril bölgelerden alınan örnekler, invazif mantar hastalıklarının tanısı için önemlidir. Ancak bağışık baskılı 28 hastalardan uygun ve steril örneklerin alınması, her zaman mümkün olamamakta, örnekteki mantar miktarının azlığı ve steril olmayan bölgelerden alınan örneklerde kolonizasyon ve kontaminasyonu değerlendirmedeki zorluklar, konvansiyonel yöntemlerin tanıdaki duyarlılığını düşürebilmektedir. Küf mantarlarına bağlı gelişen enfeksiyonlarda kültürün uzun inkübasyon süresi gerektirmesi ve erken tanıya yardımcı olamaması konvansiyonel tanı yöntemleri ile ilgili en önemli dezavantajları oluşturmaktadır. Dezavantajlarına rağmen, konvansiyonel tanı yöntemleri, invazif fırsatçı mikozların kesin tanısındaki yerini korumaktadır ve günümüzde bazı serolojik testler ve moleküler tanı testlerinin erken tanıya yardımcı olarak rutinde kullanılması önerilmektedir. Serolojik testlerden Cryptococcus neoformans kapsül antijen testi, galaktomannan testi, (1,3)-β-D-glukan testi en yaygın kulanılanlardandır. Cryptococcus neoformans kapsül antijen testi, kriptokoksik menenjit tanısında BOS ve serumda C. neoformans’ın kapsüler polisakkaritini saptayan ve rutinde yaygın olarak kullanılan bir testtir. Ayrıca kriptokok menenjitinde titirimetrik olarak tedaviye yanıtın izlenmesine de yardımcıdır. Galaktomannan testi, dolaşımdaki Aspergillus’a ait galaktomannan antijenini saptamaya yarayan ve 2003 de FDA tarafından onay alan antijen testidir. Sonuçlar galaktomannan indeksi ile belirtilir ve 0.5 ve üzeri değerler pozitif kabul edilir. Birçok mantarın hücre duvarında bulunan (1,3)-β-D-glukan yapısını araştıran (1,3)-β-D-glukan testi, etkene özgün bir tanı testi olmayıp, hücre duvarında bu yapıyı taşıyan tüm mantarları saptayabilir. Moleküler tanı testleri, ümit vericidir ancak standardizasyona gerek duymaları ve kolonizasyonla enfeksiyonun ayırt edilememesi nedeniyle tek başına tanı testi olarak kullanılmaları önerilmemektedir. Kaynaklar: 1. Sutton DA (Çeviren Hilmioğlu S). “Örneklerin alınması, Taşınması ve İşlenmesi: Mikoloji Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds): Manual of Clinical Microbiology (Klinik Mikrobiyoloji), 9ncu baskı” kitabında s. 1728-1736, Atlas Kitapçılık, Ankara (2009) 2. Barnes RA. Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2008; 61 (suppl): i3-i6. 3. Perlroth J, Choi B, Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment. Med Mycol 2007; 45: 321-346. 29 4. Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive mycoses. The Lancet 2005; 366: 1013-1025. 5. Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis. The Lancet 2005; 5: 609-622. 6. Xavier MO, Oliveira FM, Severo LC. Chapter 1-Laboratory diagnosis of pulmonary mycoses. J Bras Pneumol. 2009; 35: 907-919. 7. Arendrup MC, Fisher BT, Zaoutis TE. Invasive fungal infections in the paediatric and neonatal population: diagnostics and management issues. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 613-624. 30 Fungal Santral Sinir Sistemi İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular Prof. Dr. Yelda Özsunar Adnan Menderes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyoloji ABD, Aydın Santral sinir sisteminin fungal enfeksiyonları, akut veya kronik ilerleyebilen, nadir görülen enfeksiyöz hastalıklardır. Mantar enfeksiyonlarının konvansiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme ve Bilgisayarlı Tomografi özellikleri tüberküloza benzer. MRG fungal enfeksiyonlarda daha sensitif olmasına rağmen sıklıkla fungal enfeksiyonların türlerini birbirinden ayırt edemez. Birçok ortak özellik farklı mantar türlerinde görülür. Özellikle beyin abselerini, orbita ve nazal sinüslerdeki lezyonları gösterebilir. Genel olarak, santral sinir sisteminin diğer enfekisyöz patolojilerine benzer konvansiyonel radyolojik özellikleri olsa da, özellikle yeni gelişen görüntüleme yöntemlerinin de eklenmesi ile, fungal enfeksiyonların radyolojik tanısı ve takibi kolaylaşmaktadır. Bu yeni yöntemlerden olan Diffüzyon Ağırlıklı Görüntüleme ve Manyetik Rezonans Spektroskopi, santral sinir sisteminin rutin görüntülenmesinde hem niceliksel hem de niteliksel verileri ile birlikte şimdiden rutin görüntülemenin bir parçası olmuştur. Bu konuşmada, fungal enfeksiyonları diğer enfeksiyonlar ve patolojilerden ayırmada kullanılacak bu yöntemler ve tanıda yararlı bulgular, ana hatları ile tartışılacaktır. 31 Akciğer İnfeksiyonlarında Radyolojik Bulgular Dr. Can Zafer Karaman Adnan Menderes ÜTF Radyoloji AD, Aydın Mantarlar çeşitli ve değişken klinik durumlarda ve birkaç mekanizma ile akciğerde hastalığa yol açabilir. Bağışıklık sistemi sorunu olanlarda yada olmayanlarda akciğerde mantar infeksiyonları gelişebilir. Bağışıklık sistemi tam olanlarda akciğerdeki mantar infeksiyonları sınırlı infeksiyon tabloları oluştururken, nadiren ağır pnömonilere yada kronik akciğer infeksiyonlarına neden olurlar. Öteyandan aspergillus yada kandida benzeri fırsatçıl olanları, bağışıklık sistem bozukluğu veya kronik akciğer hastalığı olan hastalarda görülür. Bunun dışında yine aspergillozis örneğinde olduğu gibi, infeksiyon oluşturmaksızın yalnızca aşırı duyarlılık reaksiyonları ile hastalıklar da oluşabilir. Aspergillus akciğerde değişik infeksiyon tablolarında yol açmaktadır. İnfeksiyon tipini belirleyen, bireyin bağışıklık sisteminin durumu yada önceden geçirilmiş veya mevcut akciğer hastalığı olup olmamasıdır. Bağışıklık sistemi tam olan hastalarda görülen asperjilloz formu saprofitik olanıdır. Kavite, bronşiektazi vb akciğerdeki patolojik boşluklar içerisinde mantar hifleri, fibrin, mukus ve hücre debrisinden oluşmuş kitlesel yapı şeklinde oluşur. “Saprofitik asperjilloz”un radyolojik görünümü oldukça tanısaldır. Kavite içerisinde hareketli kitle, hava içeren süngerimsi görünüm; bunlar olmaksızın kavite duvarında bölgesel kalınlaşma şeklinde görülebilir. Kitle varlığında “hilal bulgusu” dikkat çekicidir. “Alerjik bronkopulmoner asperjilloz”, çoğunlukla astmalı hastalarda görülen nadir bir formdur. Radyolojik bulgularını, santral ve kistik görünümde segmental bronşiektazi, mukus tıkaçları, atelektazi, periferik konsolidasyon yada buzlu cam yoğunlukları, mozaik perfüzyon ve hava hapsi oluşturu. Bulguların üst akciğer alanlarını tercihi dikkat çekicidir. “Anjioinvazif asperjilloz” hemen daima bağışıklık sistemi baskılanmış, nötropenik hastalarda görülür. Patolojik olarak orta ve küçük çaplı pulmoner arterlerin fungus hifleriyle invasyonu ve oklüzyonu ile karakterizedir. Radyolojik bulgularının başında, çapları 1-3 cm arasında değişen periferik nodüller gelmektedir. Bilgisayarlı tomografide nodül çevresinde buzlu cam haresi görülebilir. “Hare (halo) bulgusu” başka infeksiyonlarda ve klinik durumda görülebilse de uygun klinik koşullar altında, anjioinvazif asperjilloz için oldukça tipiktir. Nodüller birleşerek büyük kitleler yada konsolidasyon alanları oluşturabilir. Nodül yada kitleler kaviteleşebilir; bu durumda “hava kresenti bulgusu” oluşur. Hava kresenti bulgusu 32 genellikle sağaltımı izleyen 2-3. haftalarda, nötropeninin düzelmesiyle, immün yanıtın yeniden oluşması sonucunda görülür ve iyi prognozun işareti olarak kabul edilir. Görüntülemede saptanabilen diğer bulgular, plevrada sıvı ve büyümüş lenf düğümleridir. Göğüs duvarı yada mediasten invasyonu görülebilir. Anjioinvazif asperjillozda ek olarak, yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide daha çok peribronşial dağılımlı yamalı konsolidasyonlar, buzlu cam infiltrasyonları görülebilir. Sağaltıma altında, ilk 2-3. haftada, lezyonlarda büyüme, sayıca artış yada yapısal değişiklikler görülebilir. Bu durum antifungal sağaltıma yanıtın olumlu olduğu yönünde yorumlanmalıdır. Nodüllerde hava kresenti bulgusunun ve kavite gelişiminin iyi prognoz göstergesi olduğuna inanılmaktadır. İnvazif asperjillozun bir diğer formu “hava yolu invazif asperjillozu”dur. Akut trakeobronşit, bronşiolit yada bronkopnömoni klinik tabloyu oluşturur. Bronşiolit yüksek çözünürlüklük bilgisayarlı tomografide, bu hastalığa özgü olmasa da dallanan çizgisel/noktasal infiltrasyonlar, “tomurcuklanan ağaç” şeklinde görülebilir. Yamalı tutulum bir diğer özelliktir. Aspergillus bronkopnömonisi ise diğer etkenlerle oluşanlardan farksız, peribronşial konsolidasyonlara yol açar. “Yarı invazif asperjilloz” için derin bir bağışıklık sistemi bozukluğuna ihtiyaç yoktur. Diabet ve benzeri kronik hastalık, alkolizm, uzun süreli düşük doz kortikosteroid sağaltımı gibi sebeplerle gelişen bağışıklık yetersizliklerinde, tüberküloza çok benzeyen görüntüleme bulgularına yol açar. Bronkopnömoni bulguları, konsolidasyon; kavite ve içerisinde aspergilloma görülebilir. Pnömosistis jirovecii pnömonisi (PCP) daha çok bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda görülmektedir. Hastaların %90’ında göğüs grafisi bulguları bulunur; olguların %1015’inde göğüs grafisinin normal oluşu tanıyı dışlamamaktadır. Göğüs grafilerinde; tipik olarak bilateral, santral-perihiler bölgede yoğunlaşan retiküler/nodüler infiltrasyonlar görülür; 3-5 gün içerisinde, güçlükle tanımlanabilen, bulutsu konsolidasyonlar eklenebilir. Bilgisayarlı tomografide en sık rastlanan bulgu, santral kesimlerde yoğunlaşan, yamalı, jeografik dağılımlı, buzlu cam infiltrasyonlarıdır. Jeografik dağılım, buzlu cam dansitelerinin yanında normal akciğer alanlarının oluşturduğu mozaik desen oldukça uyarıcıdır. Zaman içerisinde buzlu cam dansitelerine retiküler örnek eşlik edebilir. Böylelikle “Arnavut kaldırımı” görünümü oluşabilir. PCP’li olguların 1/3’ünde kistler görülebilir. Kistler boyut, şekil, duvar kalınlığı açısından değişkendir. Sıklıkla üst lopları tercih eden kistler, kompleks yapıda, şekilsiz yada grup oluşturmuş olabilirler. 33 Kandida pnömonisi bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda giderek artan sıklıkla görülmektedir. Solunum yolu florasında bulunuşu ve kontaminasyon olasılığı sebebiyle oluşan pnömoni tablolarının ne kadarında sorumlu tutulabileceği bilinmemektedir. Kandida pnömonisinin hastalığa özegü radyolojik bulguları bulunmamaktadır. Karaciğer ve dalakta abse/mikroabse bulguları varlığında radyolojik bulgular kandida pnömonisi lehine anlamlı olabilir. Radyolojik bulgular arasında nodüller ve tek/çift taraflı yamalı konsolidasyonlar, buzlu cam infiltrasyonları bulunur. Lezyonların çevresinde kanamaya bağlı buzlu cam hareleri görülebilir. Başlangıçta da belirtildiği gibi akciğerin mantar infeksiyonları, daha çok bağışıklık sistemi bozuk olan hastalarda görülmektedir. Bu hastaların, başta virüs infeksiyonları olmak üzere, diğer infeksiyonlara ve bunun da ötesinde, pek çok infeksiyon dışı hastalığa da açık oldukları gerçektir. Bu durum radyolojik ayırıcı tanıyı daha da güç kılmaktadır. Doğru klinik çözümleme ve laboratuar bulguları, radyolojik bulgular ile birlikte yorumlandığında, ayırıcı tanı listelerini daraltmak, olası yada yakın tanılara ulaşmak mümkün olabilir. 34 İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Patolojik Bulgular Doç. Dr. Nil Çulhacı Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji AD, Aydın Funguslar, kalın kitin içeren hücre duvarları, ergosterol içeren hücre membranları olan ökaryotik mikroorganizmalardır. Maya veya filamentöz hif formunda büyürler. Bazı funguslar ise hem maya hem hif formuna sahip olup dimorfik özellik taşırlar. Fungusların neden olduğu hastalıklar yani mikotik infeksiyonlar tuttukları bölgeye göre; yüzeyel, kutanöz, subkutanöz veya sistemik mikozlar olarak sınıflandırılırlar. Ancak dokuda oluşturduğu histopatolojik değişiklikler fungal hastalıklar için tümüyle patognomonik değildir. Görülen bazı değişiklikler arasında, süpüratif inflamasyon, makrofaj ve dev hücrelerin varlığı, nekroz, granulom yapısı, fibrozis sayılabilir. Bu nedenle, bu sayılan histopatolojik değişiklikler yanı sıra fungal etkenin doku kesitlerinde saptanması mikoz tanısı için gereklidir. Funguslar doku kesitlerinde maya ya da hif formuna izlenebilir. Özellikle hif formu çok sayıda ise rutin hematoksilen eozin boyalı preparatlarda gözlenebilirler. Ancak fungusların dokuda gösterilebilmesi için özel histokimyasal yöntemler tanıda oldukça yararlıdır. Bu yöntemler arasında Periodic acid schiff (PAS), Grocott methenamine silver (GMS), Mucicarmine, Alcian blue, Masson-Fontana sayılabilir. Özellikle PAS ve GMS mikoz tanısında en çok kullanılan histokimyasal boyalardır. PAS boyası ile funguslar kırmızı-mor renkte, GMS ile koyu siyah renkte boyanır. Mucicarmine boyası ile Kriptokokkus neoformans kapsülü kırmızı renkte, Alcian blue boyası ile mavi renkte boyanır. Fungusların çeşitli özellikleriyle dokuda saptanması yanı sıra histopatolojik incelemenin bir avantajı da daha hızlı sonuç vermesi ve çevre doku reaksiyonunu da göstermesidir. 35 Polyen Grubu Antifungaller SB İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir Mantar infeksiyonları 1980’li yıllardan beri giderek artan sıklıkta görülmektedir. Mantar hücre duvarının kitin içermesi ve hücre zarında kolesterol yerine ergosterol bulunması, mantarı diğer hücrelerden ayıran önemli özelliklerdir. Hücre duvarı yapısında bulunan karbonhidratlar (mannan, glukan, galaktan, kitin polimerleri ve selüloz) hem patogenezde hem de hastalık tanısında rol almaktadır. Gerek tıp alanındaki gelişmelerle hastalara uygulanan invaziv işlemlerin artması, gerekse konak özelliklerindeki değişiklikler fırsatçı mantar infeksiyonlarının görülme sıklığını arttırmıştır. Mantar infeksiyonu tedavisinde sıklıkla kullanılan antifungal ilaçlar; polyenler, azoller, primidinler ve ekinokandinlerdir. Polyen grubu antifungaller; nistatin, amfoterisin B ve pimarisindir (natamisin). Polyenler fungal hücre membranında bulunan ergosterole bağlanarak etki eder. Bu bağlanma hücre içeriğinin sızmasına ve hücre ölümüne sebep olur.1955 yılında Streptomyces nodosus suşundan elde edilen Amfoterisin B, sistemik antifungal tedavide kullanılan en eski ve en geniş spektrumlu antifungal ilaçtır. Birçok maya, küf ve dimorfik mantara fungisidal etkilidir. Bazı kandida ve aspergillus suşlarında Amfoterisin B’ye direnç ya da azalmış duyarlılık saptanmıştır;C.lusitaniae, C.krusei, C.guillermondii, C.glabrata, C.rugosa, A.terreus, A.untus, A.lentilus .Amfoterisin B’ye duyarlılığı değişken diğer mantarlar; Fusarium, Pseudallesheria boydii, Sporothrix schenckii ve Malassezia furfur’dur. Amfoterisin B deoksikolat ve 3 lipid formülasyonu ( lipid kompleks, kolloidal dispersiyon ve lipozomal amfoterisin B) sistemik fungal infeksiyonlarda intravenöz yolla uygulanmaktadır. Amfoterisin B Deoksikolat (Fungisone®): 50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksalat ve 25.2 mg Na fosfat buffer içerir. Günlük doz 0,5-1.5 mg/kg’dır. Akut infüzyona bağlı reaksiyonlar, nefrotoksisite ve kronik toksik yan etkilere sebep olabilir. Amfoterisin B uygulanan hastaların % 20’sinde ateş, hipotansiyon, taşikardi ve takipneden oluşan akut infüzyona bağlı reaksiyon gelişir. Nedeni tam bilinmemekle beraber sitokin salınımına bağlı olduğu düşünülmektedir. Hastaların % 30-50’sinde nefrotoksik yan etki görülür. Afferent renal arteriyol üzerine direkt vazokonsrüktif etkiyle glomerüler ve tubuler kan akımında azalmaya sebep olur. Böbrekler üzerine diğer etkileri potasyum, magnezyum , bikarbonat kaybı ve eritropoetin üretiminde azalmadır. Renal fonksiyon kaybı doz ile ilişkilidir. Hasta başka nefrotoksik ilaçlar 36 (aminoglikozidler, vankomisin, sisplastin, siklosporin, takrolimus) kullanıyorsa, amfoterisin B’nin nefrotoksik yan etkileri artar. Yine hastada renal transplantasyon, renal hastalık, hipotansiyon ve intravasküler volüm açığı olması, amfoterisin B’nin nefrotoksik yan etkilerini arttırır. Böbrek yetmezliğinde amfoterisin B dozu tartışmalıdır. Kreatinin düzeyi 2- 3 mg/ dL’i geçince amfoterisin B kullanımına ara verilmelidir. Kreatinin düzeyi 3 mg/dL’nin altına inince ilk dozun % 50- 75’ i ile tedaviye devam edilebilir. Amfoterisin B’nin kronik toksik yan etkileri bulantı, kusma, iştahsızlık, flebit, anemi, lökopeni, trombositopeni, aritmi, koagülopati, hemorajik enterit, kulak çınlaması, vertigo, ensefalopati ve konvülzyondur. Amfoterisin B Lipid Kompleks( Abelcet®): Amfoterisin B’nin dimiristoylfosfatidilkolin ve dimiristoylfosfatidil gliserol ile şeritler şeklinde kompleks oluşturan formudur. İnvaziv fungal infeksiyonda 5 mg/ kg dozunda ruhsatlandırılmıştır. Amfoterisin B deoksikolat ile klinik etkinliğini karşılaştıran çalışmalarda klinik yanıt oranları benzer ancak nefrotoksik ve infüzyona bağlı yan etkiler amfoterisin B deoksikolattan anlamlı şekilde düşüktür. Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon( Amphocil®, Amphotec®): Amfoterisin B’nin kolesterol sülfat ile disk benzeri kompleksidir. Kandidiyaz tedavisinde 3 mg/kg, aspergillozda 4-6 mg/ kg uygulanır. Nefrotoksisite amtoterisin B deoksikolata göre daha az görülmekle beraber infüzyona bağlı ciddi yan etkiler kullanımını kısıtlamıştır. Lipozomal Amfoterisin B( AmBisome®): Amfoterisin B’nin soy fosfatidilkolin ve distearoyl fosfatidilkolin ile birleşiminden oluşan uniform ve sferik formudur. Küçük partiküler yapısı nedeniyle uzun süre dolaşımda kalabilmektedir. Febril nötropeni ampirik tedavisinde 3 mg/kg; aspergilloz, kandidoz ve kriptokokkozda 3-5 mg/kg; HİV infekte hastalarda görülen kriptokok menenjiti tedavisinde 6 mg/kg ve visseral layşmanyaz tedavisinde 3-4 mg/kg dozda kullanımı ruhsatlandırılmıştır. İnfüzyona bağlı yan etkiler, nefrotoksisite ve hipokalemi amfoterisin B deoksikolattan belirgin olarak düşüktür Kombinasyon Tedavisi: Kriptokok menenjiti tedavisinde 1970’lerde amfoterisin B ve flusitozin kombinasyonu kullanılmış ve başarılı bulunmuştur. Günümüzde özellikle hematolojik maligniteli hastalar ve kemik iliği alıcılarında monoterapi ile bildirilen yanıtsızlık oranlarındaki yükseklik amfoterisin B’nin diğer antifungallerle kombinasyonunu gündeme getirmiştir. Polyenler fungisidal etkili olup lipozomal amfoterisin B güvenlik ve tolerabilite açısından diğer amfoterisin B formülasyonlardan üstündür. 37 Azol Grubu Antifungaller Dr. Selda Sayın Kutlu Pamukkale ÜTF İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Denizli Transplantasyon, kanser ve diğer tıbbi durumlarda daha etkin immün baskılayıcı tedavi uygulamalarının, AIDS vakalarının ve santral venöz kateter, geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı gibi ek risk faktörü bulunan hasta sayısının artması, son yıllarda ciddi mantar infeksiyonların daha sık görülmesine neden olmaktadır. Azoller en sık kullanılan antifungal ilaçlardır. Bu ilaçlar, mantar hücre membranındaki ergosterol sentezini inhibe ederek etki göstermektedirler. Klinik kullanımda imidazol ve triazol olmak üzere iki grup azol bulunmaktadır. Triazoller, memeli P-450 hücre membranından daha çok mantar hücresine etki etmesi nedeniyle, imidazollerden daha güvenilir ilaçlardır. İmidazollerin kullanımı yüzeyel mantar infeksiyonlar ile sınırlı iken, triazoller hem yüzeyel hem de invaziv mantar infeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır. İlk kullanıma giren birinci jenerasyon triazol grubunda flukonazol ve itrakanozol bulunmaktadır. Flukonazol, Candida türlerine ve Cryptococcus neofarmans’a karşı etki göstermektedir. Ancak C. krusei ve bazı C. glabrata gibi non-albicans Candida türlerinde dirençle karşılaşılmaktadır. İtrakanozol, maya ve Aspergillus türlerinin de bulunduğu bazı küflere etki etmekte birlikte, biyoyararlanımının değişkenlik göstermesi ve hoş olmayan tadı dezavantaj oluşturmaktadır. İkinci jenerasyon azollerden vorikonazol ve posakonazol, mayalar, C. neofarmans ve Aspergillus, Scedosporium ve Fusarium türlerinin bulunduğu küflere etkinlik göstererek geniş etki spektrumuna sahiptirler. Vorikanozol, flukonazol dirençli Candida türlerine etki gösterebilmesine rağmen, çapraz direnç de görülebilmektedir. Posakonazolde ise, flukonazol ile çapraz direnç nadiren gözlenmektedir. Aynı zamanda bu ilaç, Zygomycetes türlerine de etki göstermektedir. Triazol grubunda klinik öncesi ve klinik çalışmalarının devam ettiği yeni ilaçlar bulunmaktadır. Bunlardan isavukanozol ve ravukonazol, geniş etki spektrumları, uzun yarı ömürleri, dokulara geniş dağılımı ve invaziv aspergilloz ve kandidiyaza etkinliklerinin iyi olması gibi benzer özelliklere sahiptirler. Diğer bir ilaç albacanozolün de, Candida, Cryptococcus ve Aspergillus türlerine etkinliğinin iyi olduğu gösterilmiştir. Çalışmaların devam ettiği ilaçların da bulunduğu İkinci jenarasyon triazollerin, invaziv mantar infeksiyonlarının tedavi ve proflaksisinde kullanımı giderek artmaktadır. 38 Kaynaklar: 1. De Sarro A, La Camera E, Fera MT. New and investigational triazole agents for the treatment of invasive fungal infections. J Chemother 2008;20:661-71. 2. Chen SC, Sorrell TC. Antifungal agents. Med J Aust 2007;187:404-9. 3. Pasqualotto AC, Denning DW. New and emerging treatments for fungal infections. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30. 4. Nagappan V, Deresinski S. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broadspectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2007;45:1610-7. 5. Girmenia C. New generation azole antifungals in clinical investigation. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:1279-95. 39 Ekinokandin Grubu Antifungaller Yrd.Doç.Dr. Onur KAYA Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Isparta Son yıllarda modern tıptaki ilerlemeler sonucunda hastanede tedavi gören, fırsatçı enfeksiyonlar açısından yüksek riskli gruba giren, immunsupresyonlu hasta grubunda belirgin bir artış olmuştur. Bu hasta grubunda görülen fırsatçı enfeksiyonlar arasında da fungal enfeksiyonlar önemli bir yer tutmaktadır. Öyle ki kandida türleri nozokomiyal kan dolaşımı enfeksiyon etkenleri arasında 4. sırada yer almaktadır (1). Ayrıca görülme sıklığı artan invaziv fungal enfeksiyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni oluşturmaktadır. Bu tedavisi güç olan enfeksiyonlar için polyen ve azol grubu ilaçlar yanında ekinokandin grubu ilaçlar da kullanılmaktadır. Ekinokandinler semisentetik lipopeptid yapıda moleküllerdir. Bunlardan kaspofungin Glarea lozoyensis mantarından elde edilen bir fermantasyon ürünü olan ‘pneumocandin B0’ ın, mikafungin Coleophoma empedra’nın, anidulafungin ise A.nidulans’ın ürününden sentez edilir (2). Ekinokandinler FKS1 ve FKS 2 genlerince kodlanan 1.3-ß- glukan sentaz enzimlerini nonkompetetif olarak inhibe eder ve glukan yapımını engellerler. Glukan tüm fungal hücre duvarlarının bir esensiyal karbonhidrat komponentidir, Candida ve Saccharomyces türlerinin hücre duvarlarının %30-60’ını oluşturur. 1.3-ß- glukan Aspergillus türlerinin hücre duvarlarında bulunmaktayken Zygomycetes türlerinde bulunmamaktadır (2). Ekinokandinlerin oral biyoyararlanımları düşük olduğundan (<%10) intravenöz yolla verilmeleri gerekmektedir (3). Kaspofungin 70 mg yükleme dozunu takiben idame tedavisinde 50 mg verilmektedir. Yapılan bir çalışmada daha yüksek dozda (150 mg/gün) kaspofungin vermekle standart tedavi dozuna göre tedavi yanıtı arasında farklılık saptanmamıştır (4). Mikafungin ve kaspofungin anidulafungine göre plazmadan proteinlere daha yüksek oranlarda bağlanmaktadırlar (sırasıyla %99.5, %96.5, %80). Bu üç ilaç vücutta birçok dokuda kolaylıkla dağılabilmekte ancak kan beyin bariyerini geçememektedir (5). Yarılanma ömürlerine bakıldığında anidulafunginin kaspofungin ve mikafungine göre daha uzun yarıömürlü olduğu görülmektedir (sırasıyla 25.6 saat, 10 saat, 13 saat). Kaspofungin ve mikafungin sitokrom P450 bağlı yolla metabolize olmaktayken anidulafungin karaciğerde metabolize olmamaktadır. Çeşitli düzeylerdeki renal fonksiyon bozukluklarından farmakokinetikleri etkilenmemekte, bu 40 nedenle standart tedavi dozları önerilmektedir. Orta düzeydeki hepatik fonksiyon bozukluklarında (Child Pugh 7-9) kaspofunginin 35 mg/gün dozunda verildiğinde eğri altı alana ulaşması (AUC) mümkün olmaktadır (5). Anidulafungin sitokrom P450’nin substratı değildir, herhangi bir ilaçla etkileşimi görülmemiştir. Mikafunginin ise sirolimus, nifedipin, itrakonazol ile verildiklerinde AUC ve Cmax’ın arttığı görülmektedir. Kaspofungin sitokrom P450’nin substratı olduğundan rifampin ile birlikte kullanıldığında serum seviyesinin azaldığından bahsedilmektedir. Kaspofunginin siklosporinle birlikte kullanımında AUC yaklaşık olarak %35 oranında artmaktadır (5). Ekinokandinler iyi tolere edilebilen ilaçlardır. Kaspofunginde daha sık olmak üzere serum transaminazlarında 5 katını geçmeyen geçici yükselmeler görülebilmektedir. Ayrıca yine kaspofunginde daha fazla olmak üzere (% 3.5-%18) flebit/tromboflebit gibi yan etkiler görülebilmektedir (2,5) 2009 IDSA rehberinde ekinokandinler çoğu nötropenik kandidemili olgularında (C.parapsilosis ‘in neden olduğu kandidemi olguları hariç) lipozomal amfoterisin B ile birlikte, nötropenik olmayıp orta-ağır seyirli kandidemili olgularda ilk olarak tercih edilmesi tavsiye edilen ilaçlardır. Kardiyovaskuler sistem, sss, üriner sistem, vulvovajinal bölge, osteoartikuler enf, endoftalmit, mukokutanöz kandidiyaz tedavisinde tavsiye edilmektedir. İnvaziv kandidiyaz tedavisinde kaspofunginin etkinliğinin araştırıldığı ilk prospektif randomize kontrollü çalışmada kaspofungin konvansiyonel amfoterisin B ile karşılaştırılmış ve benzer etkinlik bulunmuş, yan etkiler kaspofungin kolunda daha az görülmüştür (6). İnvaziv kandidiyazlı olguların tedaviye yanıtlarının değerlendirildiği uluslar arası çok merkezli prospektif, randomize, çift kör bir çalışmada kaspofungin ile mikafungin tedavileri karşılaştırılmıştır. Kaspofungin 70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg idame verilmiş, çalışma sonunda tedavi başarı oranları benzer bulunmuştur. Kandida türlerine göre tedaviye yanıt oranları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (7). İnvaziv kandidiyazlı olgularda anidulafunginin flukonazol tedavisi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada anidulafungin tedavisi ile iyileşme oranının daha yüksek olduğu (%75.6-%60.2), yan etki oranlarının benzer olduğu (%23-%31) görülmüştür (8). İnvaziv kandidiyazlı olgularda anidulafungin 200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün, mikafungin ise 100 mg/gün dozlarında verilmektedir (5). Kaspofungin invaziv aspergilloz tedavisinde de aynı dozda kullanılmaktadır. Diğer antifungal ilaçlara refrakter veya intoleran invaziv aspergillozisli hastalarda monoterapide %45 düzeylerinde başarıdan sözedilmektedir (9). 41 Febril nötropenik hastalarda ampirik tedavide lipozomal amfoterisin B (3mg/kg/gün) ile kaspofungin tedavileri karşılaştırılmış, benzer başarı oranları (sırasıyla %33.7, %33.9) bulunmuştur (10). Ekinokandinler farklı etki mekanizmaları, düşük yan etki riskleri, ilaç etkileşimlerinin sık görülmediği, pek çok Candida türüne karşı etkinliği iyi olan bir ilaç grubudur. Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin Cmax (mg/l) 7.64 4.95 2.07-3.5 Yarılanma ömrü (saat) 9-11 11-17 24-26 Proteine bağlanma (%) 96-97 99.8 84 Eliminasyon %35 feçes, %41 idrar %40 feçes, <%15 idrar Çoğu feçesle Düşük? <%0.1 - - Beyin omurilik sıvısına Düşük? geçiş Renal yetmezlikde doz ayarlama Hepatik yetmelikde doz Child-Pugh 7-9 ise 35 Child-Pugh 7-9 ise AUC ayarlama mg/gün azalmakta AUC (mg*s/L) 87.9-114.8 111.3 44.4-53 Tablo: Ekinokandin grubu ilaçların karşılaştırılması (2 numaralı kaynaktan alınmıştır) Kaynaklar 1) Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis. 2004 Aug 1;39(3):30917. 2) Eschenauer G, Depestel DD, Carver PL. Comparison of echinocandin antifungals. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):71-97. Ther Mar;3(1):71-97. 42 Clin Risk Manag. 2007 3) REx JH. Stevens DA. Echinocandin antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practıce of Infectious Diseases 6. Philadelphia: Elsevier, 2005; 510-511. 4) Betts RF, Nucci M, Talwar D, Gareca M, Queiroz-Telles F, Bedimo RJ, Herbrecht R, Ruiz-Palacios G, Young JA, Baddley JW, Strohmaier KM, Tucker KA, Taylor AF, Kartsonis NA; Caspofungin High-Dose Study Group. A Multicenter, doubleblind trial of a high-dose caspofungin treatment regimen versus a standard caspofungin treatment regimen for adult patients with invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2009 Jun 15;48(12):1676-84. 5) Cleary JD. Echinocandins: pharmacokinetic and therapeutic issues. Curr Med Res Opin. 2009 Jul;25(7):1741-50. 6) Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002 Dec 19;347(25):20209. 7) Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, Nucci M, Talwar D, De Waele JJ, Vazquez JA, Dupont BF, Horn DL, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Suh B, Digumarti R, Wu C, Kovanda LL, Arnold LJ, Buell DN. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2007 45: 88393. 8) Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D, Betts R, Wible M, Goldstein BP, Schranz J, Krause DS, Walsh TJ; Anidulafungin Study Group. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2525-6. 9) Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R, Thiebaut A, Cordonnier C, Segal BH, Killar J, Taylor A, Kartsonis N, Patterson TF, Aoun M, Caillot D, Sable C; Caspofungin Combination Therapy Study Group. Multicenter, noncomparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97. 10) Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA, Baden LR, Dmoszynska A, Cornely OA, Bourque MR, Lupinacci RJ, Sable CA, dePauw BE. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402. 43 Kandida Rehberleri Doç.Dr.Hüsnü Pullukçu Ege ÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, İzmir husnu.pullukcu@ege.edu.tr Kandida enfeksiyonları pamukçuk gibi basit mukoza tutulumundan hayatı tehdit eden ciddi invazif kandidiyazise değişen bir dağılımda görülürler. Yeni antifungallerin kullanıma girmesi, eski antifungallerin farklı üretim şekilleriyle yeniden kullanıma sunulması, yeni tanı tekniklerinin ortaya çıkması tanı ve tedavi algoritmalarını yeniden gözden geçirmemizi gerektirmektedir. Bu bölümde son rehberler ışığında, enfeksiyon odağına göre kandidoz tanısının konulması, tedavisinin planlanması ve profilaksi uygulamaları gözden geçirilecektir. Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2009 kandida rehberi baz alınacak diğer rehberlerin önerileri ek olarak tartışılacaktır. Kanıt derecelendirmesi yine aynı rehberden alınmıştır. 1) Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi: Flukonazol [800 mg yükleme (12 mg/kg) dozunu takiben 400 mg (6 mg/kg)/gün], Kaspofungin (70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg), Mikafungin (100 mg/gün), Anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün). Bu antifungal ilaçlar bir çok hastanın tedavisinde ilk sıralarda önerilmektedir (A-I). Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamış olan hastalarda flukonazol, ancak ortaciddi enfeksiyonlarda kaspofungin kullanımı A-III düzeyinde önerilmektedir. Ekinokandin ile tedaviye başlandıktan sonra flukonazole duyarlı olduğu bilinen bir köken izole edilirse (örneğin kandida albikans) flukonazole geçilebilir (A-II). Candida glabrata ile oluşan enfeksiyonlarda kaspofungin tercih edilmelidir. Flukonazol ya da vorikonazole geçiş duyarlılık sonuçları belirlenene dek önerilmez (B-III). Ancak bu iki ilacı kullanmakta olan hastalarda klinik stabil ise ve kültürler negatifleşmiş ise tedavinin devamı kabuledilebilir. Candida parapsilosis ile oluşan enfeksiyonlarda flukonazol önerilir (B-III). Klasik amfoterisin B (KAMB) ve lipit formülasyonlar yukarıdaki antifungallere intoleransı olan hastalarda tedavi alternatifidirler (A-I). İlk tedavide bu ilaçlar başlanmış ve fukonazole duyarlı bir etken saptanmışsa tedavi değişikliği yapılması mümkündür (A-I). Vorikonazol kandidemide flukonazole oranla az bir avantaja sahip olmakla birlikte C. krusei ya da vorikonazole duyarlı C. glabrata’nın oral tedavisine geçişte kullanılabilir (B-III). 44 Tedavi süresi kan kültüründe üreme olan hastalarda kültür negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta olmalıdır (A-III). Kandida enfeksiyonuna bağlı olduğu düşünülen bulguların kaybolmasına kadar tedavi de öneriler arasındadır (AIII). Kateter enfeksiyonu olan hastalarda kateterin uzaklaştırılması kuvvetle önerilmektedir (A-II). 2) Nötropenik hastada kandidemi: Bir çok hastada ekinokandin [kaspofungin, mikafungin (AII) ya da anidulafungin(A-III)] ya da LAMB (A-II) ile tedavi önerilmektedir. Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamış olan hastalarda flukonazol alternatif olarak kabul edilebilir (B-III). Aspergillus gibi küf enfeksiyonlarının kapsanması da düşünülüyorsa vorikonazol kullanılabilir (B-III). C. glabrata ile gelişen enfeksiyonlarda ekinokandinler tercih edilmelidir (B-III). C. parapsilosis ile oluşan enfeksiyonlarda flukonazol veya LAMB önerilir (B-III). C. krusei için ise ekinokandin, LAMB ya da vorikonazol önerilir (B-III). Kateter enfeksiyonlarında kateter uzaklaştırılmalıdır (B-III). Tedavi süresi kan kültürü negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta ya da kandidemiye bağlı bulgular kayboluncaya ve nötropeni geçinceye kadar sürmelidir (A-III). Avrupa rehberinde (kaynak 4) tür tayini yapılana kadar ağır olmayan hastalarda flukonazol (CIII düzeyinde) dahil olmak üzere kaspofungin, anidulafungin, mikafungin, amfoterisin B preparatları B-II düzeyinde önerilmektedir. Vorikonazol daha önce azol profilaksisi almayan hastalarda kullanılabilir (A-I). Kandida türü saptandıktan sonra duyarlılığa göre tercih yapılabilir. Hematolojik maligniteli hastalarda C. albicans, C. glabrata, C. krusei için sırasıyla LAMB (B-II), KAMB (C-III), vorikonazol (C-III), ekinokandinler (B-II) düzeyinde önerilmektedir. Kateter enfeksiyonu olanlarda kateterin uzaklaştırılması gereklidir. 3) Nötropenik olmayan hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Empirik antifungal tedavi invazif kandida enfeksiyonu için risk faktörleri olan, ateş sebebi belirlenemeyen kritik hastalarda klinik bulgulara, serolojik bulgulara ve/veya steril olmayan bölgelerden elde edilen kültür sonuçlarına dayanılarak yapılabilir (B-III). Tedavi şekli kanıtlı invazif kandida enfeksiyonlarında olduğu gibidir (B-III). 4) Nötropenik hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Tanı için ateş ve hipotermi çok spesifik değildir (kaynak 3). Diğer klinik bulgular dikkatle takip edilmelidir. Kültür ısrarla takip edilmeli, B-D glukan, kandidal enolaz testleri istenmelidir. Negatif kan kültürü invazif kandidal enfeksiyonu dışlamaz (kaynak 3). LAMB, kaspofungin (A-I) veya vorikonazol (B-I) önerilir. Flukonazol ve itrakonazol alternatif ilaçlardır (B-I). KAMB etkili bir alternatif olmakla birlikte LAMB’ye göre daha toksiktir (A-I). Azol profilaksisi alan hastalarda azol ile empirik tedavi uygulanmamalıdır (B-II). 45 5) Kronik dissemine kandidiyaziste tedavi: Klinik olarak stabil olan hastalarda flukonazol (6 mg/kg/gün), kliniği ağır veya refrakter hastalığı olanlarda LAMB/KAMB önerilmektedir (AIII). Alternatif olarak anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün), mikafungin (100 mg/gün) ya da kaspofungin tedavi başlangıcında iki hafta süreyle verildikten sonra (klinik stabilleştikten sonra) oral flukonazol ile idame tedavisine geçilebilir (B-III). Toplam tedavi süresi haftalardan aylara kadar değişim gösterebilir. Ancak kalsifikasyon görülene ya da lezyonlar kaybolana kadar tedaviye devam edilmelidir. Tedavinin erken sonlandırılması enfeksiyonun tekrarlaması ile sonuçlanabilir (A-III). Kemoterapi alması gereken hastalar ya da kemik iliği nakli yapılmakta olan hastalar relapsı önlemek amacıyla bu periyot esnasında antifungal tedavi almaya devam etmelidirler (A-III). 6) Osteoartiküler kandida enfeksiyonlarında tedavi: -Osteomiyelit için 6-12 ay boyunca flukonazol (6 mg/kg/gün) ya da iki hafta LAMB tedavisini takiben 6-12 ay boyunca flukonazol ile idame tedavisi, seçilmiş olgularda debritman önerilmektedir (B-III). -Septik artrit için aynı tedavi en az altı hafta süreyle uygulanmalıdır. Alternatif olarak ekinokandin ya da KAMB ile iki haftalık tedaviyi takiben yine 6 mg/kg/gün flukonazol ile kalan tedavi süresi tamamlanabilir (B-III). Cerrahi debritman tüm hastalarda gereklidir. Protez enfeksiyonu sözkonusu ise bir çok olguda protezin uzaklaştırılması gerekir (A-III). Tedavi şekli ve süresi septik artritte olduğu gibidir. Protez çıkarılamıyorsa flukonazol ile kronik süpresyon tedavisi önerilir (B-III). 7) Santralsinir sistemi kandida enfeksiyonlarında tedavi: Bir kaç hafta boyunca LAMB (3-5 mg/kg/gün) kullanılmalıdır (B-III). Tedaviye günde 4 kez 25 mg/kg flusitozin eklenebilir. Hasta tedaviye yanıt verdikten sonra bütün klinik, radyolojik ve BOS bulguları düzelene kadar flukonazol 400-800 mg (6-12 mg/kg/gün) önerilmektedir (B-III). Enfekte ventriküler şant vb kateterler uzaklaştırılmalıdır (A-III). 8) Kandida endoftalmitinde tedavi: Ağır enfeksiyonlarda altı hafta boyunca KAMB (0.7-1 mg/kg/gün) ve flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) (A-III), daha az ağır enfeksiyonlarda alternatif olarak flukonazol 400-800 mg (6-12 mg/kg/gün) kullanılabilir (B-III). Bu tedaviye yanıt vermeyen olgularda ya da ilaca intoleransı olan hastalarda vorikonazol, ekinokandin veya LAMB kullanılabilir(B-III). Tedavinin takibi, intraoküler antifungal tedavi kararı, cerrahi endikasyonlar, kaynağı bilinmeyen kandida enfeksiyonlarında örnekleme yapmak için göz hekimleri ile sürekli işbirliği içerisinde olmak gereklidir. Tüm kandidemili olgularda oftalmik tutulumu değerlendirmek için en azından bir kez göz hastalıkları konsültasyonu istemek uygun olacaktır (A-II). 46 9) Kardiyovasküler sistem kandida enfeksiyonlarında tedavi: Bu enfeksiyonlarda tüm tedavi önerileri B-III düzeyindedir. -Doğal kapak endokarditinde flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) ile beraber ya da flusitozinsiz LAMB (3-5 mg/kg/gün) önerilmektedir. Alternatif olarak ekinokandinler (yüksek doz gerekebilir; kaspofungin 50-150 mg/gün, mikafungin 100-150 mg/gün, anidulafungin 100-200 mg/gün) kullanılabilir. Flukonazole duyarlı kökenlerle oluşan enfeksiyonlarda basamak tedavisi olarak, kliniği stabil ve kandidemi sona ermiş ise flukonazol 400-800 mg/gün dozunda uygulanabilir. Tedavi kapak replasmanından sonra altı hafta devam etmelidir. Perivalvüler abse ve diğer komplikasyonlarda tedavi süresi daha uzun olmalıdır. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda tedavi dozundaki flukonazol ile uzun süreli baskılama tedavisi verilmelidir. -Prostetik kapak enfeksiyonlarında aynı tedavi önerileri geçerlidir. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda baskılama tedavisi ömür boyu yapılmalıdır. - Perikarditlerde perikardiyal pencere açılması ve ya perikardiyektomiyle beraber LAMB (3-5 mg/gün), KAMB (0.6-1 mg/gün), ekinokandin (yüksek dozlarda), flukonazol 6-12 mg/kg/gün aylarca kullanılabilir. Amfotesin B ya da ekinokandinlerle kliniği düzelmiş olan hastalarda basamak tedavisi olarak flukonazole geçilebilir. -Miyokarditlerde tedavi endokarditlerde olduğu gibidir. -Süpüratif tromboflebitlerde kateter varsa uzaklaştırılmalı ve drenaj sağlanmalıdır. Klasik veya LAMB, ekinokandin, flukonazol yukarıda belirtilen dozlarda kandidemi sanlandıktan iki hafta sonrasına dek kullanılmalıdır. Trombüsün rezolüsyonu da tedavi sonlandırılmasını destekleyen bir bulgudur. -Pace-maker veya implane edilmiş kardiyak defibrilatör gibi cihaz enfeksiyonlarında implante edilmiş olan cihaz uzaklaştırılmalı ve endokardit tedavisi uygulanmalıdır. Sadece cihazın yerleştirildiği bölgede enfeksiyon varsa yine cihaz uzaklaştırılır ve 4 hafta antifungal tedavi önerilir. Cihazın kalp içerisine giden telleri enfekte ise cihaz uzaklaştırıldıktan sonra en az 6 hafta antifungal tedavi önerilir. -Ventriküler pompa cihazlarının enfeksiyonu olan hastalarda tedavi endokarditlerde olduğu gibidir. Hastanın kliniği düzeldikten sonra ya da kandidemi sona erdiğinde cihaz uzaklaştırılana kadar flukonazolle baskılama tedavisi uygulanmalıdır. 10) Solunum örneklerinde kandida üremesi: Solunum örneklerinden izole edilen kandidalar nadiren invazif enfeksiyon etkenidirler. Bu yüzden antifungal tedavi önerilmez. 11) Mukozal kandida enfeksiyonlarında tedavi (genital sistem hariç): Orofaringeal kandidiyaziste, hafif mukozitlerde sistemik emilimi olmayan lokal tedaviler (nistatin, klotrimazol/günde 4 kez/ 7-14 gün) uygulanmalıdır (B-II). Orta ve ağır mukozitlerde 47 flukonazol 100-200 mg (3 mg/kg) 7-14 gün önerilmektedir (A-I). Flukonazole dirençli olgularda itrakonazol 200 mg/gün ya da posakonazol 400 mg suspansiyon günde iki kez (sonrasında günde 400 mg, 28 güne kadar) kullanılabilir (A-II). Bahsedilen tedavi uygulamaları ile başarı sağlanamazsa vorikonazol 200 mg, 2x1 ya da 100 ml’de 100 mg amfoterisin B içeren solüsyon oral yoldan günde 4 kez 1 ml uygulanabilir (B-II). Yine refrakter hastalığı olanlarda ekinokandinler veya KAMB (0.3 mg/kg/gün) kullanılabilir (B-II) - Özefegeal kandidiyaziste sistemik antifungal tedavi her zaman gereklidir (A-II). Oral flukonazol 200-400 mg 14-21 gün kullanılmalıdır (A-I). İntravenöz flukonazol 400 mg/gün (6 mg/kg), KAMB 0.3-0.7 mg/kg/gün ya da ekinokandinler oral tedavi alamayan hastalarda uygulanabilir (B-II). Flukonazole dirençli olgularda itrakonazol 200 mg/gün, posakonazol 400 mg suspansiyon günde iki kez ya da günde iki kez vorikonazol 200 mg kullanılabilir (A-III). Mikafungin (150 mg/gün), kaspofungin (50 mg/gün), anidulafungin (200 mg/gün) ve KAMB (0.3-0.7 mg/kg/gün) diğer tedavi alternatifleridir (B-II). Rekürren enfeksiyolarda haftada 3 kez 100-200 mg flukonazol ile baskılama tedavisi önerilmektedir (A-I). 12) Kandida türleri ile oluşan üriner sistem enfeksiyonlarında tedavi: Asemptomatik kandidürili hasta yüksek riskli hasta grubuna (nötropenik, ürolojik girişim yapılan) girmiyorsa tedavi önerilmez (A-III). Yüksek risk grubundaki hastalara invazif kandidiyaziste olduğu gibi yaklaşılmalıdır. Ürolojik girişim yapılan hastalarda ise flukonazol (3-6 mg/kg/gün) ya da KAMB (0.3-0.6 mg/kg/gün ) kullanılabilir (B-III). - Semptomatik kandidürili hastalarda eğer sistemik invazyondan şüpheleniliyorsa invazif kandidiyazis olarak tedavi edilir (A-III). Sistit düşünülen hastalarda flukonazol 200 mg (oral 3 mg/kg) iki hafta süresince kullanılabilir (A-III). Flukonazole dirençli kökenler için klasik amfoterisin B bir hafta süresince 0.3-0.6 mg/kg/gün önerilir (B-III). Mesanenin amfoterisin B ile yıkanması genellikle önerilmez, ancak flukonazole dirençli kökenlerle oluşan enfeksiyonlarda uygulanabilir (B-III). Piyelonefritli hastalarda flukonazol dozu 200-400 mg/gün, tedavi süresi iki hafta olarak önerilmektedir. Flukonazole dirençli kökenler için iki hafta boyunca KAMB 0.5-0.7 mg/kg/gün dozunda kullanılabilir (B-III). 13) Vulvovaginal kandidiyaziste tedavi: Bir çok topikal antifungal tedavide etkilidir ve açık olarak üstünlüğü olan bir ajan yoktur(A-I). Komplike olmayan enfeksiyonlarda 150 mg tek doz flukonazol önerilmektedir (A-I). Rekürren enfeksiyonlarda 10-14 gün oral ya da topikal flukonazolü takiben altı ay boyunca haftada bir 150 mg tek doz flukonazol kullanılabilir (A-I). Ketokonazol alternatif olarak önerilebilir (kaynak 2). Hamile kadınlarda lokal olarak imidazol preparatları 7 gün boyunca kullanılabilir (kaynak 2). 48 14) Antifungal profilaksi gereken durumlar: Karaciğer (A-I), pankreas (B-II) ve ince bağırsak Solit organ transplantasyonu yapılacak yüksek riskli hastalara operasyon sonrası 7-14 gün boyunca flukonazol (3-6 mg/kg) ya da LAMB (1-2 mg/kg) ile profilaksi önerilmektedir . Yüksek oranda invazif kandidyazis görülen yoğun bakım ünitelerinde yüksek riskli hastalara günde 3-6 mg/kg flukonazol profilaksisi verilebilir (B-I). İndüksiyon kemoterapisi verilen hastalarda nötropeni süresince flukonazol 6 mg/kg/gün (A-I), posakonazol 200 mg 3x1 (A-I), kaspofungin 50 mg/gün (B-II) önerilir. Oral itrakonazol 200 mg/gün alternatif olarak kullanılabilir (A-I). Kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda riskli nötropeni dönemi boyunca flukonazol 6 mg/kg/gün, posakonazol 200 mg 3x1 ya da mikafungin 50 mg/gün dozunda önerilir (A-I). İngiliz rehberinde allojenik kemik iliği naklinde itrakonazol ya da posakonazol ile profilaksi önerilirken otolog kemik iliği nakli yapılanlara profilaksi önerilmemektedir (kaynak 3). KAYNAKLAR 1) Clinical practice guidelines for the management of candidiazis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. 2) Vaginitis. American College of Obstetricians and Gynecologist ACOG), 2006 May. 12 p. (ACOG practice bulletin; no.72) 3) Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology. 4) 2007 update of the ECIL-1 guidelines for antifungal therapy in leukemia patients. 5) Segal HB, Herbrecht R, Stevens DA et al. Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for research and treatment of cancer consensus criteria. CID 2008; 47:674-83. 6) De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Cosensus Group. CID 2008;46:181321. 49 Kriptokok Enfeksiyonlarında Tedavi Uzm.Dr.Meltem AVCI SB İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir meltema1@hotmail.com Kriptokok enfeksiyonları, geniş kapsülü ile karakterize maya mantarı Cryptococcus türlerinin etken olduğu enfeksiyonlardır. Etken, başta AIDS olmak üzere, bağışıklığı baskılanmış hastalarda enfeksiyon etkeni olmakla birlikte, normal sağlıklı insanlarda da hastalık oluşturmaktadır. Cryptococcus spp.’nin vücuda giriş yeri sıklıkla solunum sistemidir. Ancak etken, çoğunlukla santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonlarına yol açmaktadır. Menenjit veya meningoensefalit en sık karşılaşılan ve en sık ölüme neden olan klinik tablolardır (1). KRİPTOKOK MENİNGOENSEFALİT TEDAVİSİ Yüksek mortalite ve kötü prognozu olan kriptokok menenjiti ve dissemine kriptokokkozda seçilecek ajan amfoterisin-B deoksikolattır. Kriptokok menenjiti başlangıç tedavisinde amfoterisin B ile flusitozin kombine edilir. Bu güçlü fungisidal rejim ile AIDS olmayan olgularda tedavinin ikinci haftasında BOS kültürlerinde negatiflik sağlanmaktadır (1, 2). HIV ile enfekte olgularda kriptokok meningoensefalit tedavisi : İndüksiyon/konsolidasyon tedavisinde iki haftalık amfoterisin B > 0.7 mg/kg/gün iv ve flusitozin 100 mg/kg/gün po kombinasyonunu takiben en az sekiz hafta 400 mg/gün dozunda flukonazol kullanımı önerilmektedir. İdame veya supresyon tedavisinde, en az bir yıl 200 mg/gün flukonazol kullanımı önerilmektedir. Tedaviyi tolere edemeyen veya yanıt vermeyen olgularda vorikonazol, posakonazol ve itrakonazol gibi diğer azoller ve amfoterisin B kullanılmıştır. Ancak flukonazol günümüzde idame tedavide rutin olarak kullanılan ve önerilen primer azoldür. En az bir yıllık idame tedavi sonrası, HAART tedavisine cevap alındığında supresyon tedavisine devam edilmeyebilir. HAART tedavisine cevap kriterleri CD4 sayısının 100 hücre/μL’den fazla olması ve en az 3 ay süresince HIV RNA’nın saptanmamasıdır (1, 3). Transplantasyon yapılan olgularda kriptokok meningoensefalit tedavisi: İndüksiyon/konsolidasyon tedavisinde iki haftalık lipozomal amfoterisin B 4 mg/kg/gün ya da ABLC 5 mg/kg/gün ve flusitozin 100 mg/kg/gün kombinasyonunu takiben sekiz hafta süresince 400-800 mg/gün dozunda flukonazol kullanımı önerilmektedir. İndüksiyon 50 tedavisinde flusitozin kullanılamazsa poliyen tedavisi 3-4 hafta verilebilir. Transplant alıcılarında idame tedavisi 6-12 ay boyunca flukonazol 200mg/gün’dür (3). HIV ile enfekte olmayan ve transplant alıcısı olmayan olgularda kriptokok meningoensefalit tedavisi: İndüksiyon tedavisinde en az dört hafta amfoterisin-B < 0.7 mg/kg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün kullanımı önerilmektedir. İndüksiyon tedavisinden sonra olgulara en az 6-12 ay süreyle flukonazol 200 mg/gün verilmelidir (3). Persiste eden enfeksiyonlarda tedavi: Persiste eden enfeksiyon düşünüldüğünde indüksiyon tedavisi süresi en az 4-10 hafta olacak şekilde yeniden başlanmalıdır. Eğer daha önceki indüksiyon tedavisinde amfoterisin B < 0.7 mg/kg/gün veya lipid formülasyonlu amfoterisin B < 4 mg/kg/gün dozları uygulanılmışsa, doz artırımı düşünülmelidir. Eğer olgu amfoterisin B’yi tolere edemiyorsa, flukonazol 800 mg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün verilmesi düşünülmelidir. Eğer olgu flusitozin’i tolere edemiyorsa ise, amfoterisin-B 0.7 mg/kg/gün İV + flukonazol 800 mg/gün kullanılabilir. İntratekal ya da intraventriküler amfoterisin B uygulanması çeşitli komplikasyonlara yol açtığı için son çözüm olarak düşünülmelidir. Ayrıca persiste eden enfeksiyonlarda, standart indüksiyon tedaviyle birlikte rekombinant interferon gama tedavisi 12 hafta süreyle haftada üç kez 100 µg dozunda verilebilir (3). Relaps Tedavisi: Santral sinir sistemi kriptokokkozunda relaps saptandığında, persiste eden enfeksiyonda olduğu gibi indüksiyon tedavisinin tekrar başlanılması ve relapslarda izole edilen suş ile hastalığın başında elde edilen suşun duyarlılık yönünden karşılaştırılması önerilmektedir.. İndüksiyon tedavisinden sonra in vitro duyarlılık test sonuçlarına göre kurtarma tedavisinde 10-12 hafta flukonazol 800 mg/gün veya vorikonazol 200-400 mg 2x1 po veya posakonazol 200-400 mg 2x1 po kullanılması düşünülebilir (3). Santral sinir sistemi kriptokokkoma tedavisi: İndüksiyon tedavisinde en az 6 haftalık amfoterisin B 0.5-0.7 mg/kg/gün IV veya lipozomal amfoterisin B > 3 mg/kg/gün IV veya ABLC 5 mg/kg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün kombinasyon tedavisini takiben en az 6 -18 ay süresince flukonazol 400 mg/gün kullanımı önerilmektedir. Kitle etkisi, lezyon çevresinde ödem ve IRIS varlığında kortikosteroidler kullanılabilir. Kriptokokkoma saptanan olgularda lezyon > 3 cm ise ve lezyonlarda büyüme IRIS ile açıklanamıyorsa ileri tanı amacıyla cerrahiye başvurulabilir (3). İmmun rekonstrüksiyon inflamatuvar sendromunda tedavi: Bu hastalarda HAART tedavisine başlanıldıktan genellikle 1-2 ay sonra IRIS oluşmaktadır. Beyin omurilik sıvısında mantar yükünün yüksek olduğu olgularda indüksiyon tedavisi sırasında oluşan artmış intrakraniyal basınç ve IRIS’e bağlı oluşabilecek komplikasyonları önlemek için antifungal tedavi başlanılmasından 4-10 hafta sonra HAART tedavisine başlanılması önerilmektedir. 51 Beyin omurilik sıvısı inflamasyonu, intrakraniyal basınç artışı gibi ağır IRIS bulguları varlığında kortikosteroid kullanılması gerekli olabilir. Prednizon eşdeğeri 0.5-1 mg/kg/gün verilebilir. Ciddi SSS belirti ve bulguları olan olgularda yüksek dozlarda deksametazon kullanılması düşünülebilir (1, 3). Artmış intrakraniyal basınç tedavisi: Antifungal tedavinin yanında artmış intrakranial basıncın tedavisi de aynı oranda önemlidir. Artmış intrakraniyal basınç tedavisinde önerilen tedavi metodları; açılış basıncı ve belirti/bulgular düzeldikten iki gün sonrasına dek günlük olarak tekrarlayan LP yapılmasıdır. Üç ya da daha fazla yapılan LP’na rağmen basınç yüksekliği devam ederse perkutanöz lomber dren yerleştirilmesi ya da ventrikülostomi yapılması düşünülmelidir. Akut ya da kronik artmış intrakraniyal basınç tedavisinde ventriküloperitoneal şant yerleştirilmesi daha kalıcı bir çözümdür.(1,3) Bazı hastalarda başvuru sırasında ya da tedavinin ilk 1-2 yılı içersinde başağrısı, konfüzyon, çeşitli nörolojik belirtiler gibi obstruktif hidrosefali bulguları gelişebilir. Bu durumda hastaya uygun antifungal tedavi altında kalıcı ventriküloperitoneal şant takılmalıdır (1). PULMONER KRİPTOKOKKOZ TEDAVİSİ İmmunsüprese konakta pulmoner kriptokokkoz tedavisi: Hafif-orta semptomları olan olguda, diffüz infiltrat, yoğun immunsüpresyon ve disseminasyon yoksa, flukonazol 400 mg/gün, 6-12 ay boyunca kullanılmalıdır. Ciddi semptomları olan olguda, tedavi SSS kriptokokkozu ile aynıdır. Ayrıca pnömoni ile ilişkili SSS, kanıtlanmış dissemine enfeksiyon ve/veya ARDS varlığında da, tedavi SSS kriptokokkozunda olduğu gibidir. HAART tedavisi almakta olan olguda CD4 hücre sayısı > 100/μL ve kriptokok antijen < 1:512 ise, idame flukonazol tedavisi 12 ay sonra kesilebilir. İmmun rekonstrüksiyon inflamatuvar sendromuna bağlı ARDS’de anti-enflamatuar ajan verilebilir (3). İmmunsüprese olmayan konakta pulmoner kriptokokkoz tedavisi: Hafif-orta semptomları olan olguda, flukonazol 400 mg/gün, 6-12 ay boyunca kullanılmalıdır. Ciddi semptomları olan olguda, tedavi SSS kriptokokkozu ile aynıdır. Flukonazolun kontrendike olduğu durumlarda, alternatif seçenekler: itrakonazol 200-400 mg/gün po, ya da vorikonazol 200 mg 2x1 po ya da posakonazol 400 mg 2x1 po’dir. Cerrahiye tanı ve uygun antifungal tedaviye rağmen radyolojik bozukluklar ve semptomlar ısrarla devam ediyorsa başvurulabilir (3). 52 SSS VE PULMONER DIŞI KRİPTOKOK İNFEKSİYONLARINDA TEDAVİ Santral sinir sistemi enfeksiyonu, fungemi yoksa ve tek bölge tutulumu mevcutsa, 6-12 ay boyunca flukonazol 400 mg/gün, kullanımı önerilmektedir. Fungemi ya da disseminasyonu olan olguda tedavi SSS kriptokokkozu ile aynıdır (3). ÖZEL DURUMLARDA TEDAVİ Kısıtlı kaynakları olan ülkelerde tedavi: Santral sinir sistemi kriptokokkozu ve dissemine enfeksiyonda önerilen tedavi seçenekleri (3): 1) Flusitozinin bulunmadığı bölgelerde; 2 hafta amfoterisin B 1 mg/kg/gün tedavisini takiben 8 hafta flukonazol 800 mg/gün ve idamede flukonazol 200-400 mg/gün, 2) Poliyenlerin bulunmadığı bölgelerde; BOS kültüründe negatiflik oluşana kadar veya 10 hafta flukonazol 800 mg/gün ve idamede flukonazol 200-400 mg/gün, 3) Flusitozinin bulunduğu ancak poliyenlerin bulunmadığı bölgelerde: 2-10 hafta süresince flukonazol 400-800 mg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün tedavisini takiben idamede flukonazol 200-400 mg/gündür. Gebelerde SSS kriptokokkozu ve dissemine enfeksiyon tedavisi: Dissemine ve SSS enfeksiyonunda, amfoterisin B ve/veya flusitozin kullanılması önerilmektedir. Ancak flukonazol tedavisine doğumdan sonra başlanılmalıdır. Sınırlı ve stabil pulmoner kriptokok enfeksiyonu olan olgu yakından takip edilmeli ve flukonazol doğumdan sonra başlanılmalıdır. Postpartum dönemde olgu IRIS gelişimi açısından takip edilmelidir (3). Çocuklarda kriptokok enfeksiyonları tedavisi: Dissemine ve SSS enfeksiyonunda, indüksiyon/konsolidasyon tedavisinde, iki haftalık amfoterisin B 1 mg/kg/gün ve flusitozin 100 mg/kg/gün po kombinasyonu, takiben sekiz hafta flukonazol 10-12 mg/kg/gün, ve idame tedavide flukonazol (6 mg/kg/gün ) kullanımı önerilmektedir. HAART tedavisi almakta olan çocuklarda idame tedavinin süresiyle ilgili yeterince çalışma yoktur. İdame tedavi süresi bireye özgüdür. Poliyen toleransı olmayan olguda, lipozomal AmB 5 mg/kg/gün verilebilir. Çocuklarda kriptokokkal pnömonide önerilen tedavi, 6-12 boyunca flukonazol (6 mg/kg/gün) kullanımıdır (3). C. gattii enfeksiyonları tedavisi: C. gattii öncelikle immünokompetan konakta saptanmaktadır. C. gattii meninkslerden çok beyin parankiminde serebral kriptokokkoma veya hidrosefaliyle sonlanan enfeksiyonlara yol açma eğilimindedir. Birlikte akçiğerde büyük kitlesel lezyonlar bulunabilir. - C. gattii’nin etken olduğu dissemine, SSS ve pulmoner enfeksiyon tedavisi, C. neoformans tedavisi ile aynıdır. 53 -Akciğerlerde; tek ve küçük kriptokokkoma saptanırsa, flukonazol 400 mg/gün verilmelidir. -Akciğerlerde, çok büyük ve multipl lezyonlarda, 4-6 haftalık kombinasyon tedavisini takiben, cerrahi tedaviye bağlı olarak flukonazol tedavi süresi 6-18 ay arasında değişebilir. Vital yapılarda bası, 4 haftalık tedavi sonrasında lezyonlarda küçülme olmazsa, cerrahi düşünülebilir (3). Kaynaklar 1. Chayakulkeeree M, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am 2006;20(3):507–544. 2. Perfect JR. Cryptococcus . neoformans. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005:2997- 3012. 3. Perfect JR. Clinical practice guidelines for the management of Cryptococcal disease 2008 update by the Infectious Disease Society of America. Focus 18 on fungal infections, March 5-7, 2008, San Antonio, Texas, Final agenda, presentations, and abstracts, p:134-138. 54
