yağ asidleri - mustafaaltinisik.org.uk
advertisement
YAĞ ASİDLERİ UZM.DR.OKHAN AKIN Mide (besin geçişi) (-) Gastrin salgılanması pH<1.5 asid ve pepsin salınımı (-) motilite ve kan akımı (-) Kısmi sindirilmiş besinler ve asid duodenuma ulaşır CCK ve sekretin Pankreatik ve bilier sekresyon (ib’da) Asiditenin tamponlanması ve intestinal sindirim ve emilim GIP İnsülin sekresyonu Gastrin: • Besinlerin mideye geçişi ile beraber ilk olarak “Gastrin” salınır. • Gastrin midede en fazla antral mukozada bulunan G hücrelerince sentezlenir ve depolanır. Bunun yanında proksimal duodenumdaki G hücreleri ve pankreas delta hücrelerince de salgılanır. • Gastrin antral mukoza hücrelerinin gerilmesi, yemekler ve serbest aminoasitlere yanıt olarak salınır. En fazla uyarımı yapan aminoasitler glisin, triptofan ve fenilalanindir. • Gastrin mide asit sekresyonunu, pepsinojen sekresyonunu ve intrensek faktör salınımını uyarır. Ayrıca mide motilitesini, mukozal gelişimi ve mide kan akımını da artırmaktadır. <12C Gastrik lipaz FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA Lingual lipaz Portal dolaşım A Kolesistokinin: – CCK tüm ince barsak boyunca bulunmaktadır fakat en fazla duodenum mukozal I-cellerde ve jejenumda yer alır. İleum ve kolonda ise sinir sonlanmalarında saptanmıştır. Ayrıca periferal ve SSS’de de yaygın olarak saptanır. – Safra kesesinin kasılmasını ve safra içeriğinin barsağa ulaşmasını sağlar – Pankreas ekzokrin hücreleri tarafından sindirim enzimlerinin salgılanmasını ve bunların barsağa geçişini sağlar (Oddi sfinkterini gevşetir). – Mide üzerine inhibitör etkilidir. Mide hareketlerini azaltır ve mide içeriğinin ince barsağa yavaş geçişine neden olur. – Pankreasdan bikarbonattan zengin sıvı salgılanmasına neden olur. Bu işi asıl yapan sekretindir. – İnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini uyarır. – CCK dolaşımdan major olarak böbreklerle uzaklatırılır. – CCK salınımı somatostatinle komplet olarak inhibe edilir. Sekretin: • Duodenum ve jejenum S hücrelerinden salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır. • pH’I düşük sindirim materyalinin (pH<4.5) duodenuma ulaşması ile sekretin salgılanır. • Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının salgılanmasını sağlar. Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve cAMP ile oluşturulur. • Safra kesesi kasılmasını ve safranın barsağa gelişini artırır. • İnsülin salınımı içinse zayıf bir uyarandır. • Gastrik ve duodenal motiliteyi azaltır, alt özefagial sfinkter basıncını azaltır. Gastrik inhibitör polipeptid: • Duodenum ve jejenumda bulunan K hücreleri tarafından sentezlenir. • Oral glukoz ve TAG uygulanması salgılanmasını artırır. • Gastrik sekresyon ve motiliteyi inhibe eder • İntestinal motiliteyi ve barsakta sıvı ve elektrolit salınımı azaltır. • İnsülin salınımını uyarır. Gastrointestinal peptidler arasında insülin salınımını en fazla uyaran GIP’dir. FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA Safra tuzları Kolipaz Pankreatik lipaz FA FFA FA FFA FA 1 mol MAG 2 mol serbest yağ asidi Kolesterol ester hidrolaz Yağ asidi Kolesterol esteri FFA OH Kolesterol Fosfolipaz A2 FFA FA FFA FA PO4 Alkol GLİSEROL BAZI Lizofosfolipaz Portal dolaşım Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla olur ENTEROSİT <12C FFA FFA FFA FFA FFA FFA A FFA FFA Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekmez FFA 12C ENTEROSİT FFA FFA FFA FFA FFA FFA MAG Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla ve Na’a bağlı kotransportla olur Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekir OH Kolesterol FFA FFA MAG OH Kolesterol >12C FFA Açil-KoA sentetaz KoA ATP AÇİL-KoA AMP FFA FFA MAG KoA Açil transferaz FFA FFA OH Kolesterol Açil transferaz Yağ asidi KoA Kolesterol esteri AÇİL-KoA FFA FFA FFA Yağ asidi Kolesterol esteri Fosfolipid tabaka Trigliseridler Apo B48 Serbest Kolesterol Kolesterol esterleri LENFATİK DOLAŞIM Apoprotein B48 barsak mukoza hücrelerinde sentezlenen bir proteindir. Eğer bu proteinin sentezlenmesinde bir problem olursa ŞL’la barsak mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital abetalipoproteinemi hastalığı oluşur. A SİSTEMİK DOLAŞIMSOL SUBCLAVİAN VEN A Sindirim olaylarının özeti Salgı kaynağı ve salgı uyaranı Enzim Tükrük bezleri: Ağız boşluğunda besin bulunmasına refleks yanıt olarak tükrük salgılanır Tükrük amilazı Dil bezleri Mide bezleri: Esas ve pariatal hücreler refleks uyarı ve gastrine yanıt olarak salınım yaparlar Lipaz Pepsin A (fundus) Pepsin B (pilor) Gastrik lipaz Rennin Aktiflenme Substrat Klorür gerekir. Nişasta pH 6.6-6.8 glikojen Optimum pH 3-6 Son ürünler ve etki ve Maltoz ve maltotrioz ve 1:6 oligosakkaridler (dekstrin) TAG’lerin 3.pozisyonundaki yağ asidi Yağ asitleri ve DAG Pepsinojen HCl ve Proteinler otokatalizle aktiflenir. pH 1-2 Peptidler Optimum pH 3-6 Yağ asitleri ve DAG TAG’lerin 3.pozisyonundaki yağ asidi Etkinlik için Ca Sütün kazeini gerekir pH 4.0 Sütü pıhtılaştırır Pankreas: Mideden gelen asit ve kısmi sindirilmiş besinlere yanıt olarak salınan sekretin ve CCK sayesinde pankreas uyarılır Tripsin Tripsinojen pH Proteinler 5.2-6.0’da Peptidler barsağın enterokinazı tarafından tripsin haline çevrilir. PH 7.9’da otokatalitiktir. Polipeptidler Dipeptidler Kimotripsin Kimotripsinojen Proteinler triptik aktivite Peptidler ile aktiflenir Polipeptidler Dipeptidler Elastaz Proelastaz Proteinler olarak salgılanır Peptidler ve triptik aktivite ile aktiflenir Polipeptidler Dipeptidler Karboksipeptidaz Prokarboksipep tidaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktiflenir Zincirin serbest karboksil ucundaki peptidler Küçük peptidler ve serbest aminoasitler Amilaz Lipaz pH 7.1 Deoksiribonükleaz Fosfolipaz A2 Karaciğer ve safra kesesi: CCK ile salınır Safra tuzları Maltoz ve maltotrioz ve 1:6 oligosakkaridler (dekstrin) Safra tuzları, TAG’lerin 1. ve 3. MAG ve fosfolipidler ve ester bağı asidleri kolpaz gerektirir Ribonükleaz Kolesterol ester hidrolaz Nişasta Glukojen Safra tuzları Ribonükleik asid Nükleotidler DNA Nükleotidler Kolesterol esterleri Kolesterol yağ asidi Tripsin ve Ca ile Fosfolipidlerde aktifleşir gliserolün 2.pozisyonundaki yağ asidi Yağlar yağ ve Yağ asidleri ve lizofosfolipidler Miçel oluşumu İnce barsak Aminopeptidaz Proteinin kısa peptidler ve aminoterminal serbest uçtaki aminoasitleri aminoasitler Dipeptidazlar Dipeptidler Aminoasitler Tripeptidazlar Tripepidler Aminoasitler Sukraz Sükroz Fruktoz, glukoz Maltaz Maltoz Glukoz Laktaz Laktoz Glukoz, galaktoz Trehalaz Trehaloz Glukoz Fosfataz Organik fosfatlar serbest fosfat İzomaltaz 1:6 bağlı glukozidler Glukoz Aşağıdakilerden hangisi inaktif zimojen olarak salgılanmaz? a. b. c. d. e. Tripsin Kimotripsin Elastaz Lipaz Pepsin Yağ asidi ve TAG metabolizması • Lipidler basit veya karmaşık olarak sınıflandırılabilir: • Basit lipidler: – Yağlar: Yağ asitlerinin gliserolle yaptığı esterlerdir – Mumlar: Yağ asitlerinin yüksek molekül ağırlıklı monohidrik alkollerle yaptığı esterlerdir • Karmaşık lipidler: Yağ asitlerinin gliserole ek olarak farklı gruplarda içerdiği esterlerdir. – Fosfolipidler: Gliserol, sfingozin, fosfat grubu, alkoller ve yağ asitlerinden oluşur. – Glikolipidler: Sfingozin, şeker grupları ve yağ asitlerinden oluşur. – Diğer: Sülfatidler, aminolipidler v.b lipidlerdir. • Öncül ve türev lipidler: Bunlar steroidler, hormonlar, keton cisimleri gibi yapıları kapsar. • Yağ asidleri küçük miktarlarda her dokuda oluşurlar. Özellikle açlıkda plazmada önemli miktarlarda bulunurlar. • FFA’lar enerji amaçlı olarak karaciğer ve kas gibi dokularda okside olabilirler. • FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid, prostaglandin ve kolesterol esterleri gibi bir çok bileşiğin öncül maddesidir. • TAG’deki esterleşmiş yağ asidleri vücudun temel enerji kaynağı olarak iş görür. Yağlar neden fazla enerji verir? a. Mitokondriye taşınması için aktif transport gerekmez b. Daha iyi absorbe olur c. Karaciğere taşınmasında kolaylaştırılmış difüzyon vardır d. Molekül ağırlıkları daha fazladır e. Susuz depo edilirler Aşağıdakilerden hangisi çocuklarda enerji kaynağı olarak kullanılan bileşiklerden en çok indirgenmiş olması nedeniyle (bileşiğin gram başına) diğerlerinden daha fazla enerji sağlar? a. b. c. d. e. Protein Aminoasid Yağ Etanol Karbonhidratlar • Yağ asidleri amfipatik bileşiklerdir (hem hidrofilik hemde hidrofobik özellikleri üzerinde bulundurur). Hidrofilik bölümü anyonik gruplar oluşturur. • Özellikle uzun zincirli yağ asidlerinde hidrofobik kısım baskın olduğu için suda çözünürlükleri çok düşüktür. Bu nedenle albumine bağlı olarak taşınmak zorundadırlar. • Plazmadaki yağ asidlerinin %90’dan fazlası lipoproteinlerin yapısında bulunur. • Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş (palmitik asid v.b), 1 veya daha fazla çift bağ içeriyorsa doymamış yağ asidi (oleik asid v.b.) denilir. • Doymuş yağ asidleri vücut dışında göreceli olarak oksidasyona dirençlidir. • Memelilerdeki tüm yağ asidleri düz zincirlidir. Doğada dallanmış zincirlileride bulunur (fitanik asid). Fitanik asid yıkım eksikliği Refsum hastalığını oluşturur. Plazma ve dokularda fitanik asid birikir. Formik asid 1 Asetik asid 2:0 Propiyonik asid 3:0 Bütirik asid 4:0 Kaprik asid 10:0 Palmitik asid 16:0 (en sık) Palmitoleik asid 16:1 (9) (en sık) 4-10 karbon zincirli yağ asidleri sütte bolca bulunurlar. Yapısal lipidler ve TAG’ler başlıca en az 16 C’lu yağ asidlerini içerirler Stearik asid 18:0 (en sık) Oleik asid 18:1 (9) (en sık) Linoleik asid 18:2 (9, 12) Esansiyel yağ asidi Linolenik asid 18:3 (9, 12, 15) Esansiyel yağ asidi Araşidonik asid 20:4 (5, 8, 11, 14) Prostaglandinlerin öncülü Lignoserik asid 24:0 Serebrozidlerin bileşeni Nervonik asid 24:1 (15) Esansiyel yağ asidi Yağ asidlerinin de novo sentezi: • Vücutta kullanılan yağ asidlerinin çoğu diyetle alınır. Diyetle alınan fazla karbonhidratlar ve proteinler (proteinlerin katkısı azdır) TAG olarak depolanan yağ asidlerine dönebilir. • Yağ asidi sentezi insanda karaciğer (en fazla), böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu dahil olmak üzere bir çok dokuda oluşabilir. Yolun koenzim gereksinimleri NADPH, ATP, Mn, biotin, HCO3 (CO2 kaynağı olarak) dır. Asetil KoA tek substrat olup son ürün palmitattır. GLUKOJEN Dolu Glukoz ATP ATP ATP PFK-1 ATP ATP ATP NADPH Fruktoz 1,6-BiP ATP ATP ATP ATP Pirüvat ATP Malonil KoA HMY Glukoz 6-P ATP ATP Yağ asidi ADP KoA A KoA Sitrat Sitrat liyaz AKoA OAA Sitrat OAA Sitozolik sitrat üç fonksiyon görür: • Sitrat ve ATP glikolizi PFK-1 aşamasında bloke eder ve glikolitik yolun ATP üretmek amaçlı çalışmasını engeller. Glukozdan oluşan glukoz-6-fosfatlar HMY’na girer ve NADPH üretilir. Bu NADPH’lar yağ asidi sentezinde esansiyel olan koenzimlerdir. • Sitrat sitozolde sitrat liyaz enzimi ile OAA ve A KoA’ya parçalanır. A KoA yağ asidi sentezi için prokürsör madde olarak kullanılır. • Sitrat Asetil KoA karboksilaz enzimini (yağ asidi sentezi düzenleyici enzimi) aktive eder. 1.aşama: Mitokondriyal AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı: Pirüvat Malik enzim NADPH Yağ sentezi AKoA Sitrat Liyaz NADP+ Malat Malat dehidrogenaz OAA KoA ADP ATP OAA AKoA Sitrat Sentaz sitrat Sitrat ATP + HCO3 ADP Asetil Ko A Malonil Ko A Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Sitrat Sitrat Sitrat Sitrat Sitrat Malonil Ko A Palmitat İnsülin Protein fosfataz Glukagon PP Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Sitrat Malonil Ko A Malonil Ko A Palmitat Protein kinaz A Palmitat Uzun süreli düzenlenme: • • Uzun süreli karbonhidrat tüketimi ve yağdan yoksun diyet enzimi aktifleştirir. Açlık ve fazla yağlı diyet enzimi inhibe eder. Artmış lipoliz ve dokuya fazla miktarda FFA gelmesi nedeni ile ortaya çıkan Açil KoA birikimiyle enzim inhibe olmaktadır. Açil KoA mitokondriyel trikarboksilat taşıyıcıları inhibe ederek sitratın mitokondriden sitozole çıkışını engeller. Enzim Düzenleyici ajan Asetil KoA Kısa süreli karboksilaz düzenlenme (hızlı devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Sitrat Etki Allosterik aktivasyon 16-18 C’lu yağ asidleri Allosterik inhibisyon (palmitat...) İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon Glukagon (cAMP aracılı İnhibisyon fosforlasyon) Yüksek diyet karbonhidratlı Enzim sentezini uyarır Yağsız diyet Enzim sentezini uyarır Yüksek yağ içeren diyet Enzim edilir sentezi inhibe Açlık Enzim edilir sentezi inhibe Glukagon Enzim edilir sentezi inhibe Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır AKoA-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sistin kalıntılarına taşır. -ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil KoA-ACP-transferaz (MT) Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye transfer eder. -ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü) -hidroksiaçil-ACP (HD) Enoil-ACP redüktaz (ER) dehidrataz -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger ATP + HCO3 Asetil Ko A ADP Asetil Ko A Malonil Ko A Karboksilaz BİOTİN 16C 14C 12C 10C 8C 6C 16C 4C Palmitat Yağ asidi sentaz enzim kompleksi • Palmitat 16 C’lu doymuş bir yağ asididir ve yağ asid sentaz aktivitesinin son ürünüdür. Palmitatın ayrı enzimatik aktivitelerle zincir uzunluğu artırılabilir ve/veya doymamış hale getirilebilir. Bu enzimler mitokondri veya düzendoplazmik endoplazmik retikulumda bulunur. • İnsanlar 9.C’dan daha ileride bir yere çift bağ sokamadıkları için, çoklu doymamış yağ asidleri olan linoleik ve linolenik asidler diyetle alınmalıdır. • Yağ asidi desatürasyonu: Memeliler 5-, 6-, 9- yağ açil KoA desatütaz olmak üzere 3 desatüraz enzimi içermektedir. Bu enzimler temel olarak KC’de yer alırlar. Desatürasyon sistemi, KC’de DER’da yer alır ve desatüraz enzimleri, sitokrom b5 ve sit.b5 redüktaz içermektedir. TAG yapısı: • Yağ asidleri gliserolle karboksil gruplarından esterleşirler ve negatif yük kaybına uğrarlarlar. Böylece nötral yağlar oluşur. • Tüm gliserol moleküllerine bağlı yağ asidleri genelde aynı gruptan değildir. 1.C’a bağlı olanlar doymuş, 2.C’a bağlı olanlar doymamış yağ asididir ve 3.C’a bağlı olanlar doymuş veya doymamış olabilir. Serbest yağ asidi Yağ açil KoA sentetaz KoA + ATP Gliserol fosfat Açiltransferaz Yağ Açil-KoA KoA MAG AMP + PP Açiltransferaz Yağ Açil-KoA Yağ-açil-KoA KoA DAG Açiltransferaz Yağ Açil-KoA KoA TAG Gliserol fosfat: TAG sentezinde yağ asidlerinin bağlandığı yapıdır. Temel olarak iki üretim yolu bulunur: • Yağ dokusu Glikoliz Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat dehidrogenaz Gliserol fosfat Glikoliz Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat dehidrogenaz Gliserol fosfat Gliserol Gliserol kinaz Karaciğer • TAG’ler besinlerle alınabilir ve barsaklardan ŞL olarak dolaşıma salınırlar. ŞL’lar TAG’leri barsaktan adipositlere depolanmak amacı ile gönderir. Karaciğer de novo olarak TAG üretir ve TAG’ü adipositlere göndermek için VLDL olarak paketler. Yağ asidi yıkımı: -oksidasyon Protein kinaz A P FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA Hormon duyarlı lipaz FFA Glukagon Sistemik dolaşım Hormon duyarlı lipaz FA FFA P GLİSEROL FA FFA A A A FFA FA Gliserol karaciğere gönderilir. Gliserolü kullanabilen tek organ karaciğerdir. >12C MALONİL KoA Yağ-açil-KoA Açil KoA sentetaz KAT-1 KoA Açil-karnitin Karnitin KAT-2 Yağ açil KoA sentetaz <12C Yağ-açil-KoA ATP KoA + AMP + PP Karnitin Yağ-açil-KoA KoA -OKSİDASYON Karnitin 2 esansiyel özellikteki aa olan “lizin” ve “metionin”den sentezlenir. SAM (S-adenozil metionin) lizin’e 3 metil grubu verir ve oluşan trimetilizinin kısmi proteolizisi ile karnitin sentezlenir. Karnitin esas olarak karaciğer ve böbrekte sentezlenir. Buradan iskelet kası ve kardiak kasa iletilir. Bu taşıyıcı sistem özellikle kaslarda bolca bulunmaktadır. CH3 -OKSİDASYON CH2 8 Asetil KoA CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 TCA döngüsü CH2 CH2 CH2 NADH+H FADH 2 CH2 C=O ELEKTRON TRANSFER ZİNCİRİ O ADP ATP Palmitoil KoA 16C FAD FAD FAD FAD FAD FAD FAD FADH Açil-KoA dehidrogenaz FADH FADH FADH 2 22 2 Enoil KoA hidrataz NADH+H NADH+H NADH+H -OHAçil-KoA dehidrogenaz NADH+H NADH+H NADH+H 4C Açil-KoA asetil ASETİL ASETİL ASETİL ASETİL ASETİL ASETİL transferaz KoA KoA KoA KoA KoA KoA Asetil 12C 10C 14 6CCKoA 8C ASETİL KoA NAD NAD NAD NAD NAD NAD Açil KoA dehidrogenaz basamağı • TCA’daki süksinat dehidrogenaz aşamasının analoğudur. Her iki enzimde mitokondrial iç zarda yer alır. Her iki reaksiyonda da FADH2 elde edilir ve FADH2’lerden ETZ’de 2’şer mol ATP üretilir. Hipoglisin -oksidasyonu bu basamakta inhibe eder ve hem ATP sentezi hemde glukoneogenez inhibe edilmiş olur. Hipoglisin aynı zamanda dallı zincirli aminoasid yıkımınıda engeller ve hipoglisemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar. Enerji kazancı: 16 C’lu palmitat için • -oksidasyon: – 8 Asetil KoA – 7 NADH+H : 21 ATP – 7 FADH2 : 14 ATP • 8 Asetil KoA TCA’da – 24 NADH+H : 72 ATP – 8 FADH2 : 16 ATP – 8 GTP • TOPLAM : 131 • HARCANAN: 2 ATP (AKTİVASYON) • NET : 129 ATP Palmitoil KoA 15C FAD FAD FAD FAD FAD FAD FAD FADH Açil-KoA dehidrogenaz FADH FADH FADH 2 22 2 Enoil KoA hidrataz NADH+H NADH+H NADH+H -OHAçil-KoA dehidrogenaz NADH+H NADH+H NADH+H Asetil KoA Açil-KoA asetil ASETİL ASETİL ASETİL ASETİL transferaz KoA KoA KoA KoA 3C 13 9C 11C 5C 7C C PROPİONİL KOA NAD NAD NAD NAD NAD NAD CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C=O O Kaynaklar: Valin, izolösin, metionin, treonin aa’leri Kolesterol yan zincirleri Tek sayıda karbon içeren yağ asitleri PROPİONİL KoA CO2 + ATP ADP PROPİONİL KoA KARBOKSİLAZ METİLMALONİL KoA METİLMALONİL KoA MUTAZ SÜKSİNİL KoA VİT B12 TCA Peroksizomal oksidasyon: • Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir. – Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları ve hidrojen peroksidi inaktive edern katalazı içermektedir. – Peroksizomal -oksidasyonun diğer bir rolü, safra asidi oluşumunda kolesterol yan zincirlerinin kısaltılmasıdır. – Kolik asid ve plazmalojen üretimine katılır. – Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin (C24, C26) oksidasyonu peroksizomlarda olmaktadır. Oluşan AKoA’larda karnitine gereksinim göstermeden peroksizom membranından transfer edilebilir. – 20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi olan fitanik asidin yıkımına katılan fitanik asid monooksijenazda peroksizomal bir enzimdir. • Genetik hastalıklar olan Zellweger sendromu ve adrenolökodistrofi peroksizom oluşum bozukluğu ile giden hastalıklardır. Zellweger sendromunda hiç peroksizoma rastlanılmamaktadır. Uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile de hastalarda KC ve Santral sinir sistemi bozuklukları ortaya çıkmaktadır. İnsanda iki çeşit karnitin eksikliği oluşabilir: Sistemik karnitin eksikliği (SCD): • Hastalarda karnitin sentezi bozulmuştur veya böbrek karnitin kaçakları artmıştır. • Bu tablo yenidoğanlarda özelliklede prematürelerde izlenir. • Diyaliz hastalarında eksiklik oluşur. • Organik asidüri vakalarında organik asitlerle konjuge şekilde atılarak eksiklik oluşur. • Karaciğer ve kalp etkilenir. Hastalarda azalmış glukoneogeneze bağlı hipoglisemi, hiperamonyemi, hipoprotrombinemi ve akut ansefalopati atakları izlenir. Kas karnitin eksikliği (MCD): • Bozukluk üretilen karnitinin kanda defektif transportudur. Karnitinin plazma düzeyleri normaldir. Kas doku özellikle etkilenir. Kasda uzun zincirli yağ asitlerinin kullanımı azalmıştır. Plazma yağ asidi düzeyleri artar. Yetersiz ATP üretimine bağlı olarak kas lifi hasarı ve myoglobinüri izlenir. Hasar ilerlediğinde azotemi ve renal yetmezlik olabilir. Metilmalonik asidemi ve asidürinin 2 tipi vardır: • Metilmalonil CoA mutaz eksikliği • Vit B12’nin koenzim formuna dönüşüm bozukluğu. Her iki tiptede gelişme geriliği ve metabolik asidoz meydana gelir. METİLMALONİL KoA METİLMALONİL KoA MUTAZ 5’-deoksiadenozilkobalamin SÜKSİNİL KoA Homosistein N5-metiltetrahidrofolat Homosistein metil transferaz (metilkobalamin) THF Metionin Adrenolökodistrofi ve Lorenzonun yağı: • X-linked adrenolökodistrofi (ALD), peroksizomal -oksidasyon bozukluğuna bağlı olarak oluşur. Hastalarda başta C24:0 (lignoserik asid) ve C26:0 (serotik asid) olmak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile karakterizedir. Bu hastalarda çok uzun zincirli yağ asidlerininin peroksizoma alınmasında etkili olan peroksizomal membran proteininde bozukluk vardır. • ALD halkın gündemine Lorenzo ODON’un hastalığa yakalanması ile gelmiştir ve hastanın öyküsü 1993 yılında Universal stüdyolarınca filme alınmıştır. Refsum hastalığı: • -oksidasyon yağlardan enerji üretiminde minör bir yol olsa da, metillenmiş diyet lipidlerinin esas yıkılım yoludur. Bu lipidlerin temel örneği fitanik asiddir. Fitanik asid bitkilerde klorofilde oluşturulur. Ayrıca süt lipidlerinde ve hayvansal yağlarda da bulunmaktadır. Fitanik asid insanda temel olarak -oksidasyonla metabolize edilir. • Nadir görülen genetik hastalık olan Refsum hastalığında peroksizomal -oksidasyon reaksiyonları bozulmuştur ve hastalarda yüksek miktarda fitanik asid birikir. Hastalarda retinitis pigmentoza, periferal nöropati, cerebellar ataxi gibi ciddi nörolojik problemler ortaya çıkar. Diyetten fitanik asid çıkarılması ile semptomlar geri döner. Yağ asidlerinin - oksidasyonu: • Yağ asidi oksidasyonunda nicel olarak en aktif yol mitokondriyal -oksidasyondur. Öte yandan beyin dokuda -oksidasyon izlenmiştir. Özellikle dallı zincirli yağ asidlerinin oksidasyonunda önemlidir. Bu yolda KoA ara maddeleri gereksinmez ve yüksek enerjili fosfatlar üretilmez. • oksidasyon normalde çok önemsiz bir yoldur ve ER’da sitokromlardaki P450’yi kapsayan hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir. Pirüvat Glukoneogenez Pirüvat dehidrogenaz Asetil Koenzim A Oksaloasetat Malat Sitrat İzositrat CO2 Fumarat -ketoglutarat CO2 Süksinat Çift sayıda karbon içeren yağ asidlerinin -oksidasyonla yıkımı Süksinil KoA Tek sayıda karbon içeren yağ asidleri, Fitanik asid (-oksidasyon) Yağ asidi sentezinde hız kısıtlayıcı enzim aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. Açil-KoA sentetaz Asetil KoA sentetaz Asetil KoA karboksilaz Matil malonil KoA karboksilaz HMG KoA sentetaz Yağ asidi alfa oksidasyon bozukluğu ile giden hastalık hangisidir? a. Refsum hastalığı b. Sandhof hastalığı c. Dikarboksilik asidüri d. Zelleveger sendromu e. Wolman hastalığı Oksidasyonda yağ asitleri mitokondriye hangisi ile taşınır? a. b. c. d. e. Karnitin Kamatin Fosfopantotein Kardiolipin Asetil-KoA Yağ dokusunda lipoliz sırasında aşağıdakilerden hangisi hız kısıtlayıcı enzimdir? a. b. c. d. e. Lipoprotein lipaz Hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz Gliserokinaz Açil-KoA sentetaz Hiçbiri Yağ asidi sentezi için mitokondrideki asetil KoA’nın karbon iskeleti hangi forma sitoplazmaya taşınır? a. b. c. d. e. Oksaloasetat -Ketaglutarat Pirüvat Sitrat Gliseraldehit-3 fosfat Aşağıdakilerden hangisi dokularda peroksizom eksikliği sonucu gelişir? a. b. c. d. e. Refsum hastalığı Reye sendromu Zelleweger sendromu Goucher hastalığı Fabry hastalığı Asetil KoA karboksilaz enzimini aktive ederek yağ asidi sentezini artıran hangisidir? a. b. c. d. e. İnsülin Glukagon Kortikosteroid Adrenalin ACTH Aşağıdakilerden hangisi cAMP’ye bağlı bir protein kinaz tarafından aktive edilir? a. b. c. d. e. Lipoprotein lipaz Hormona duyarlı lipaz Gastrik lipaz Pankreatik lipaz Asit lipaz Karnitinin işlevi, aşağıdakilerden hangisinde doğru olarak verilmiştir? a. Asetil KoA’nın sitoplazmadan mitokondriye taşınması b. Açil KoA’nın sitoplazmadan mitokondriye taşınması c. Plazmada kolesterolün taşınması d. Mitokondriden sitoplazmaya malat taşınması Karnitinle ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? a. Karaciğer ve böbrekte sentezlenir b. İskelet kası ve kalp kasında sentezlenmez c. Trimetillizinden başlayarak sentezlenir d. Yağ asitlerini dolaşımdan hücre içine taşır e. Yağ asitleri ile esterleşir
