EIN

ENDOMETRİAL HİPERPLAZİ
ve
ENDOMETRİAL İNTRAEPİTELYAL
NEOPLAZİ YÖNETİMİ
Doç. Dr. M. Coşkun SALMAN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
Uterin korpus kanserleri
Gelişmiş ülkelerde en sık jinekolojik
kanser
Yıllık insidans-mortalite: 168.000-35.000
GLOBOCAN 2012
Türkiye’de en sık jinekolojik kanser
Yıllık insidans-mortalite: 3800-950
GLOBOCAN 2012
 En sık korpus kanseri endometrium adenoCa
 %80-85’i endometrioid tip adenoCa
 Kronik, aşırı ve karşılanmamış östrojen stimülasyonu
 Stimülasyon  EH veya EIN (kanser öncüsü lezyon)
Trimble CL, Obstet Gynecol 2012
Jemal A, CA Cancer J Clin 2007
Sherman ME, Mod Pathol 2000
Cavanagh D, Cancer Control1999
Bokhman JV, Gynecol Oncol 1983
Endometrial hiperplazi
 Non-fizyolojik endometrium proliferasyonu
 Düzensiz şekilli ve değişik boyutlarda glandlar
 Gland/stroma 
Horn LC, Ann Diagn Pathol 2007
 EH’ler prekanseröz lezyonlar olarak kabul edilir
 Tümü aynı oranda kansere ilerlemeyen farklı EH tipleri
 Tiplerin ayırımı (sınıflama) önemli
Sivridis E, Virchows Arch 2008
 En yaygın sınıflama sistemi: WHO 1994
 Kurman  Subjektif tanı kriterleri
1. Glandüler ve stromal yapı paterni
2. Nükleer atipi
1.
2.
3.
4.
Basit atipisiz EH
Kompleks atipisiz EH
Basit atipili EH
Kompleks atipili EH
International Society of Gynecologic Pathologists (ISGP) 1987
World Health Organization (WHO) 1994
Atipi en önemli prognostik faktör
En az 1 yıl histerektomisiz izlemde
kansere ilerleme eğilimleri
Basit EH
%1
Kompleks EH
%3
Basit atipili EH
Kompleks atipili EH
%8
%29
Atipisiz EH
%1.6
Atipili EH
%22.9 (14x)
Kurman RJ, Cancer 1985
Tedavisiz EH’de kansere ilerleme riski
Basit EH
Kompleks EH
Basit atipili EH
Kompleks atipili EH
%1
<%5
%5-10
%25-30
Hammond R, Curr Obstet Gynecol 2001
Atipisiz EH
Atipili EH
<%5, 10 yıl
%28, 4 yıl
Lacey JV Jr, J Clin Oncol 2010
Montgomery BE, Obstet Gynecol Surv 2004
Eşzamanlı endo. Ca riski
Atipili EH’de %17-52
Pennant S, J Obstet Gynaecol, 2008
Trimble CL, Cancer 2006
Hacettepe serisi: %34.3
Salman MC, Clin Exp Obstet Gynecol, 2009
EH’nin diğer özellikleri
 Semptomatik (AUK)
 Menoraji ve/veya metroraji
 PMK
 Kesin sıklık?
 AUK’sı olanların %1.5-15’inde
 %5 histerektomide
 En sık tanı 50-54 yaş
 <30 yaşta nadir
 Atipisiz EH 50-54 yaşta en sık
 Atipili EH 60-64 yaşta en sık
 Risk faktörleri tip 1 endo Ca. ile aynı
Reed, Am J Obstet Gynecol 2009
Lacey Jr JV, Maturitas 2009
Hammond R, Curr Obstet Gynaecol 2001
EH’nin klinik önemi
Nadir değil
Semptomatik
Premalign
Kanserle birliktelik
Tedavi gerekli
Tedavi kararını belirleyenler
Atipi var-yok
Fertilite isteği var-yok
Diğer: Yaş, menopozal durum, cerrahi risk
Tedavi seçenekleri
Ekspektan yaklaşım
Medikal tedavi
Cerrahi tedavi
Atipisiz EH’de tedavi yaklaşımı
Atipisiz EH’de;
Kanser ve kansere ilerleme riski az
 Amaç: Semptom kontrolü
 Cerrahi aşırı tedavi
Yaklaşım:
Ekspektan yaklaşım
Medikal tedavi
Ekspektan yaklaşım
Endikasyonları:
 Asemptomatik hasta
 Progesteron kontrendike
 PR reseptör (+) meme Ca
 Tromboz riski
 Progesteronla yan etki
 Anksiyete, irritabilite, depresyon
 Tromboemboli
 Ciddi ödem, şişlik hissi
 Başağrısı
3-6 ay aralarla küretaj
 Normal endometrium histolojisi elde edene kadar
 %70 regresyon
 Persistans veya progresyon  tedavi
Reed SD, Obstet Gynecol 2009
Medikal tedavi
Progestinler (en sık)
Aromataz inhibitörleri
SERM’ler
GnRH agonistleri
Danazol
KOK
Ovulasyon indüksiyonu
Armstrong AJ, J Minim Invasive Gynecol 2012
 Progestinlerde etki mekanizması:
 Östrojenin mitojenik etkilerini antagonize eder
 Östrojen reseptörleri 
 Hidroksilaz aktivasyonu
 Estradiol  estron
 Apoptozu indükler
 Stromal desidüalizasyon
 Endometrial atrofi
 Doz?
 Tedavi süresi?
 Tercih edilen progestin?
 Progestinin kullanım yolu?
Armstrong AJ, J Minim Invasive Gynecol 2012
Trimble CL, Obstet Gynecol 2012
MPA:
 En sık tercih edilen ajan
 En fazla klinik tecrübe
 5-10 mg, oral
 Siklik (12-14 gün/ay)
 Kontinü
 Kullanım daha kolay
 Siklik kanama yok
 3-6 ay kullanım
 Regresyon olana kadar 3-6 ay aralarla kontrol örnekleme
 Çekilme kanamasından 1-2 hafta sonra
 %80-90 regresyon
 10 hafta sonra bile histolojik etkiler
 %10 zaman içinde rekürrens
 3 veya 6 ay sonra regresyon yok veya progresyon var 
yüksek doz veya cerrahi
Trimble CL, Obstet Gynecol 2012
Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010
Diğer sık kullanılan ajanlar:
 Megestrol asetat
 40-160 mg/gün
 Naturel mikronize progesteron
 100-200 mg/gün, vajinal
 12-14 gün, 3-6 ay
 %90 regresyon, %6 rekürrens
 Levonorgestrel salan intrauterin sistem
 20 µg/gün levonorgestrel
 Meta-analiz: >%90 regresyon
 Depo MPA
 3 ayda bir, 150 mg, im
Gallos ID, AM J Obstet Gynecol 2010
Affinito P, Maturitas 1994
Atipisiz EH’de medikal tedavi
%90 regresyon
%10 rekürrens
Kanser ilerleme ~%0
Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010
Atipili EH’de tedavi yaklaşımı
Atipili EH’de;
Kanser ve kansere ilerleme riski daha fazla
 Amaçlar:
 Semptom kontrolü
 Kanserin ekartasyonu
 Ofis biyopsi ile tanı varsa D&C
 Kansere progresyonun önlenmesi
Yaklaşım:
 Medikal tedavi
 Fertilite arzusu varsa uygulanabilir
 Cerrahi tedavi
 Fertilite arzusu yoksa ve postmenopozal hastada ön planda
Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010
Medikal tedavi:
 Tedavi rejimleri???
 Daha yüksek dozlar





Megestrol asetat 2x160 mg
MPA 10-20 mg, kontinü
Depo-MPA
Vajinal mikronize progesteron 100-200 mg/gün
Mirena
 3 ay sonra kontrol örnekleme
 Persistans varsa doz artımı
 2 meta-analiz:
 Regresyon %60-85
 %25 rekürrens
 %40 persistans oranları
 Tedaviye rağmen kansere progresyon riski
Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010
Scarselli G, Fertil Steril 2011, Trimble CL, Obstet Gynecol 2012
Ushijima K, J Clin Oncol 2007, Gallos ID, Am J Obstet Gynecol 2012
Wheeler DT, Am J Surg Pathol 2007
Medikal tedavi:
 Median regresyon zamanı: 6-9 ay
 Regresyon sonrası;
 Çocuk isteği varsa gebelik teşebbüsü
 Çocuk isteği yoksa rekürrensi önlemek için
idame progestin
 İdame sırasında 6-12 ay aralarla örnekleme
Gunderson CC, Gynecol Oncol 2012
Wheeler DT, Am J Surg Pathol 2007
Randall TC, Obstet Gynecol 1997
Cerrahi tedavi:
Total ekstrafasyal histerektomi
 STH önerilmez
 Endo. Ca riski ve servikal uzanım ihtimali
İntraoperatif değerlendirme ve frozen
 Hacettepe datası:
 Ort. 1/3 eşzamanlı endo. Ca
 Postmenopozal dönemde risk fazla (%61 vs.%18, p=0.02)
 Endo. Ca saptananlar daha yaşlı (57 vs. 48 yaş, p=0.01)
 Kanser var-yok için frozen-nihai patoloji uyumu %91.4
 Frozen ile endo. Ca’ların %75’i saptanır
 Evreleme cerrahisi ihtiyacı olabilir
 Servikal stromal invazyon
 Derin myometrial invazyon
 Frozen evreleme ihtiyacı olanların %75’ini doğru saptar
Salman MC, Clin Exp Obstet Gynecol, 2009
Cerrahi tedavi:
BSO tartışmalı
 Yüksek endo Ca. riski
 Endo. Ca’da %5 over met.
 Evrelemede BSO var
 Senkron over-endo Ca. Riski
 Premenopozal dönemde %15’e varan risk
 Postmenopozal +BSO
 Premenopozal  Frozen (-) ise overler bırakılır
 Nihai patolojide endo Ca riski nedeniyle re-op. riski
Attard-Montalto S, Eur J Gynaecol Oncol 2008
Indermaur MD, Am J Obstet Gynecol 2007
Trimble CL, Cancer 2006
Atipili EH’de tedavi
Fertilite arzusu yok
Fertilite arzusu var
Medikal tedavi
%60-85
regresyon
%25
rekürrens
%40
persistans
Cerrahi tedavi
(+ Frozen)
Premen. ve
frozen (-)
Histerektomi
Postmen.
ve/veya
frozen (+)
Histerektomi
+ BSO
Ca ve risk faktörleri (+)
+ Evreleme
Endometrial
intraepitelyal neoplazi
(EIN)
WHO 1994 sınıflama sistemi ile ilgili
önemli sorunlar
EH’nin tipi (özl. atipi) kanser varlığı ve kansere
ilerleme açısından önemli
EH tipi doğru şekilde belirlenmelidir
Kurman RJ, Cancer 1985
Widra EA, Int J Gynecol Cancer 1999
Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006
 Tanı kriterleri subjektif
 Tanıda ve sınıflamada güçlükler
 İnterobserver ve intraobserver uyum düşük
 Özellikle;
 Atipisiz-atipili EH ayırımı???
 Kompleks atipili EH – iyi dif. endo. Ca ayırımı???
 Deneyimli patolog sorunları çözmüyor
Yeni bir sınıflama sistemine ihtiyaç var
Skov BG, Int J Gynecol Pathol 1997
Bergeron C, Am J Surg Pathol 1999
Usubutun A, Pathol Res Pract 2000
Mutter GL, Gynecol Oncol 2000
EIN konsepti
Endometrial karsinogenez (1)
Deneysel çalışma verilerine göre endometrial
prekanseröz lezyonların ilk ortaya çıkması ile ilgili
monoklonal bir model söz konusu
 Neoplastik sürecin başlangıcında endometriumda fokal
olarak meydana gelen bir proliferasyon söz konusudur ve
bu süreç en sonunda endometrial adenoCa oluşumu ile
sonuçlanır
 Monoklonalite klinik pratikte ortaya konabilirse
gerçek prekanseröz lezyonlar reaktif değişikliklerden
ayırdedilebilir
EIN konseptinin temelinde bu yatmaktadır
Jovanovic AS, Cancer Res 1996
Mutter GL, J Pathol 2000
EIN sistemine göre EH’lerde farklı
yaklaşım gerektiren 2 kategori
1.Anormal hormonal uyarıya diffüz yanıt
veren NORMAL POLİKLONAL endo.
EH (benign EH)
2.Artmış adenoCa riski ile ilişkili olan ve
fokal gelişen MONOKLONAL lezyon
EIN
Mutter GL, Gynecol Oncol 2000
Endometrial karsinogenez (2)
 PTEN geni (10. kromozom)
 Östrojenden zengin mitotik ortamda en fazla ekspresyon
 Hücre bölünmesinin kontrolü
 PTEN mutasyonu
 Sık (endometrioid tipte en sık genetik değişiklik)
 Erken (endometrial karsinogenezde en erken aşama PTEN
negatif glandlar)
 Östrojen ile PTEN mutant hücrelerde klonal genişleme
 EH  EIN
 EIN’de 2/3 PTEN mutasyonu
 Premalign lezyon belirteci olarak kullanılabilir
Mutter GL, Cancer Res 2001
Mutter GL, J Clin Endocrinol Metab 2000
Östrojen
PTEN mutasyonu
Mutter GL, Gynecol Oncol 2000
Objektif EIN tanısı
Moleküler testler
Kompüterize morfometrik analiz
Mutter GL, J Pathol 2000
Moleküler testler
Monoklonalite
X kromozomu inaktivasyonu
Mikrosatellit instabilitesi
PTEN mutasyonu
DNA izolasyonu ve PCR
IHC
Mutter GL, J Pathol 2000
Kompüterize morfometrik analiz
 Endometrial dokunun yapısal özellikleri
 Glandlardaki hücrelerin özellikleri
 HE boyalı preparatlar
 Özel yazılım
 Gelişmiş görüntü analiz algoritmaları
 D-skoru hesaplanır
Mutter GL, J Pathol 2000
D-skoru
D=0.6229+(0.0439xVPS)-[3.9934xln(SDSNA)]-(0.1592xOSD)
VPS = Volume percentage stroma
Glandların ve stromanın oranını gösterir
%55’in altında olması anormaldir ve glandların
attığının göstergesidir
SDSNA = Standard deviation of shortest
nuclear axis
Nükleer varyasyonu gösterir
OSD = Outer surface dansity
Glandların dallanma derecesini gösterir
D-skoru (-4, +4);
 ≥1  Benign EH (düşük Ca riski)
 <1  EIN (yüksek Ca riski)
 Sensitivite ve NPV %100
 Bu skorlama klonalite analizi ile
de oldukça paralel sonuçlar verir
 D-skoru ≥1  %5 monoklonal
 D-skoru <1  %75 monoklonal
Baak JP, J Clin Pathol 2005
Mutter GL, J Pathol 2000
Baak JP, Am J Surg Pathol 2001
Baak JP, 1995
Objektif tanı için kullanılması gereken testler
pahalıdır ve uzun sürede sonuç verir
Rutinde pratik değildirler
Subjektif tanı kriterleri oluşturulmuştur
 Yapılan çalışmalara göre objektif veya subjektif
kriterler kullanılarak ulaşılan EIN tanıları arasında
yüksek derecede uyum var
Hecht JL, Mod Pathol 2005
EIN’in subjektif tanı kriterleri
Kriter
Yorum
Yapı
Gland/stroma oranı >1
Sitoloji
Glandların yoğunlaştığı alanla geri kalan
endometrium arasında hücresel farklılık (sitolojik
demarkasyon)
Boyut
Tek bir odakta maksimum lineer çap >1 mm
Benzer lezyonların
Disordered proliferatif endometrium, sekretuar
ekartasyonu
endometrium, bazal endometrium, alt uterin
segment, polipler ve onarım ayırdedilir
Kanserin
İleri derecede dallanmış glandlar, solid alanlar ve
ekartasyonu
belirgin kribriform yapı varsa kanser tanısı konur
Mutter GL, Int J Gynecol Pathol 2007
EIN tanısı için;
 Subjektif tanı kriterlerinden tamamının mevcut
olması gerekir
 Bu tanı kriterlerinin var olup olmadığını incelemek
için patolog rutin HE’le boyalı preparatlar ve
konvansiyonel IM kullanır
 Özel boyama veya ekipman gerekmez
 Günlük rutin pratikte kolaylıkla kullanılabilir
Hecht JL, Mod Pathol 2005
 EIN ≠ kompleks atipili EH
 Eski kriterlere göre kompleks yapı veya atipi
olmadan da EIN tanısı konabilir
Hecht JL, Mod Pathol 2005
Önemli hususlar:
 Lezyon fokal  diffüz
 Tanı anında %20 hastada tüm endometriumda EIN
 Progesteron kullananlar




Stromal psödodesidualizasyon
Glandlar arası mesafenin artması
Gland dansitesi ve lezyon boyutunda değişiklikler
Tanısal güçlükler
 Progesteron kullanımı belirtilmeli
 Çekilme kanamasından en az 2 hafta sonra örnekleme
Mutter GL, Int J Gynecol Pathol 2007
EIN epidemiyolojisi
Sık değil
Yoğun kliniklerde biyopsilerin %1.4’ü
Ort. tanı yaşı 53
EIN tanısı sonrası Ca. gelişene kadar
ort. 4 yıllık süre
Carlson JW, Histopathology 2012
Semere LG, Obstet Gynecol 2011
Baak JP, Cancer 2005
EIN için risk faktörleri
Karşılanmamış östrojen
Postmenopozal östrojen tedavisi
Anovulasyon
Obezite
Östrojen salgılayan tümörler
Granuloza hücreli tümör
Tekoma
Tamoksifen tedavisi
Mutter GL, Textbook of Gynaecological Oncology 2012
EIN tanısının klinik önemi
 EIN Ca gelişimi riski ile önemli oranda korele
 EIN tanısı alan hastaların;
 1/3’ünde 1 yıl içinde Ca saptanır
 1 yıl içinde kanser saptanmayan hastalarda zaman içinde
kanser gelişimi açısından artmış risk var
 D skoru <1 ise Ca gelişme riski 45x
 EIN yoksa Ca için NPV %100
 EH tanısı alıp izlemde Ca gelişenlerin biyopsileri incelendiğinde;
 Öncü lezyonun EIN olma ihtimali daha fazla
 %97’sinde EIN var
 Sadece %78’inde atipili EH var
Hecht JL, Mod Pathol 2005
Baak JP, Cancer 2005
Mutter GL, Gynecol Oncol 2000
Orbo A, J Clin Pathol 2000
Hecht JL, Mod Pathol 2005
Baak JP, Cancer 2005
EIN tanısında uyum ve tanının
tekrarlanabilirliği daha fazla
EIN var-yok
İnterobserver uyum %75
İntraobserver uyum %93
Hecht JL, Mod Pathol 2005
EIN’de eşzamanlı EC riski
 %15-40 eşzamanlı Ca
 %11 grade 2, %4 grade 3
 %28 myometrial invazyon
 %13 derin myometrial invazyon
 %1.8 servikal stromal tutulum
 %1.8 over metastazı
%5-7 eşzamanlı yüksek
riskli endometrium Ca
Evreleme cerrahisi gerekebilir
Trimble CL, Obstet Gynceol 2012
Semere LG, Obstet Gynecol 2011
Mutter GL, Hum Pathol 2008
 EH tanısı alıp 2 hafta içinde histerektomi uygulanan hastaların
biyopsi ve histerektomi spesmenleri EIN sistemine göre tekrar
incelenmiştir
 Ca saptananların tümünde biyopsi spesmenlerinde EIN var
 Biyopside;
 EIN var  histerektomide %24.3 EC var
 EIN yok  histerektomide %0 EC var
Salman MC, J Gynecol Oncol 2010
 Ca. bulunanlarda yaş daha ileri
 48.8 vs 59.3, p=0.001
 Menopozdakilerde Ca. oranı daha fazla
 %23.5 vs %76.5, p=0.001
 Grade:
 1: %88.2, 2: %11.8
 Myometrial invazyon:
 Yok: %58.8, Yüzeyel: %23.5, Derin: %17.7
 Evreleme ihtiyacı olanlar:
 EIN’de %5.8
 Ca’da %23.5
 Frozen-nihai patoloji uyumu
 Ca. var-yok açısından %92.8
Salman MC, J Gynecol Oncol 2010
EIN’de tedavi yaklaşımı
EIN
Fertilite
arzusu yok
Fertilite
arzusu var
Histerektomi + frozen
Başarısız
Hormonal tedavi
Amaç:
Benign EH
 Semptomları düzeltmek
Yaklaşım:
Hormonal tedavi
Mutter GL, Textbook of Gynaecological Oncology 2012
EIN’de progesteron tedavisi
Optimal rejim?
Ajan, doz, süre?
Aralıklı-sürekli?
Cevap oranı?
%75-80
Riskler?
Kontrol biyopsiler (3 ayda bir) şart
Mutter GL, Textbook of Gynaecological Oncology 2012
 Hormonal tedavi etkin
 EIN persistansı için OR: 0.11
 Ca’ya progresyon için OR: 0.24
Semere LG, Obstet Gynecol 2011
Teşekkürler…