DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Eğ it imi E
tk
li k l e r i
S ü re k
li
T ıp
in
Depresyon, Somatizasyon ve Psikiyatrik Aciller Sempozyumu
2-3 Aral›k 1999, ‹stanbul, s. 93-106
İ.Ü. Cerrahpaşa
Tıp Fakültesi
Sürekli Tıp Eğitimi
Komisyonu
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM,
FARMAKOTERAP‹ PRENS‹PLER‹, TR‹S‹KL‹K VE TETRAS‹KL‹K
ANT‹DEPRESSANLAR, SSRI’LAR VE SNRI’LER
Prof. Dr. Alaattin Duran
Depresyon, üzüntülü bir duygudurum içinde düflünce, konuflma ve hareketlerde yavafllama ve durgunluk, de¤ersizlik, küçüklük, güçsüzlük, isteksizlik, karamsarl›k duygu ve düflünceleri ile fizyolojik fonksiyonlarda yavafllama
gibi belirtileri içeren bir sendromdur. K›saca bir psikomotor inhibisyon halidir. DSM-IV duygudurum (depressif) bozukluklar›n› afla¤›daki flekilde s›n›flamaktad›r:
• Major depressif epizod
• Distimik bozukluk
• Baflka türlü adland›r›lamayan depressif bozukluk
• Bipolar I bozuklu¤u
• Bipolar II bozuklu¤u
• Siklotimik bozukluk
• Genel t›bbi duruma ba¤l› duygudurum bozuklu¤u
• Madde kullan›m›n›n yol açt›¤› duygudurum bozuklu¤u
Hem tek bafl›na major depresyon hem de bipolar bozukluk içersinde kendisini gösteren depressif tablolar önemli ve bazen de yaflamsal özelli¤i olan
hastal›klard›r. Bu bak›mdan depresyon tedavisi çok önemlidir ve bu tedavi;
kiflinin güvenli¤inin garanti alt›na al›nmas›, hastan›n tam bir teflhis de¤erlendirmesinin yap›lmas› ve sadece mevcut tabloya de¤il hastan›n daha sonraki
durumuna da hitap edebilecek bir tedavi plan› bafllat›lmas› gibi amaçlara yöneltilmelidir. Tedavi, hastaya uygulanan ilaç tedavisini ve psikoterapiyi esas
almas›na ra¤men, stresli hayat olaylar›n›n depresyon nüksünü art›rabilmesinden dolay› tedavi ayn› zamanda hastalar›n hayatlar›ndaki stressörlerin say›s›n› ve fliddetini de azaltmal›d›r. Duygudurum bozukluklar› kroniktir ve bu ne93
DURAN, A
denle hastaya ve ailesine gelecek tedavi stratejileri hakk›nda tavsiyelerde bulunulmal›d›r.
Tedavi aflamas›nda hekimin vermesi gereken ilk ve önemli karar, hastay›
hastaneye yat›r›p yat›rmamak veya ayaktan tedaviye giriflip giriflmemektir.
Teflhis koyma ihtiyac›, intihar riski, hastan›n besin alabilmesinin ve muhafazas›n›n önemli flekilde bozulmas› gibi durumlar hastaneye yat›fl için endikayon oluflturmaktad›r. Semptomlar›n h›zl› flekilde ilerlemesi ve ola¤an destek
sistemlerinin bozulmas› da hastane tedavisi gerektirir.
Hafif depressif tablolar ayaktan takiple tedavi edilebilirler. Bu hastalarda
kilo kayb› ve uykusuzluk minimal ve hastan›n destek sistemleri de güçlü olmal›d›r. Ne afl›r› ilgi olmal› ne de hastadan afl›r› uzaklafl›lmal›d›r. Major depressif hastalar›n düflünce yavafllamas›, dünyaya olumsuz bak›fllar› ve umutsuzluklar› yüzünden karar vermeleri bozulmufltur. Gerekti¤inde isteksiz ve
gönülsüz olarak hastaneye yat›r›l›rlar.
40 y›ldan daha fazla zamand›r (trisiklikler gibi) etkili ve spesifik tedaviler
major depressif bozuklu¤un tedavisinde kullan›lmaktad›r. Spesifik ilaç tedavileri ço¤u hastada k›sa say›labilecek sürede düzelme flans›n› art›rmaktad›r.
Antidepressanlar›n kullan›m› bak›m›ndan uygun hasta e¤itimi, en uygun ilaç
ve dozu seçmek kadar tedavi baflar›s› için önemlidir. Hastaya ilaç tedavisi denenmesine karar verildi¤inde, major depressif bozuklu¤un biyolojik ve psikolojik faktörlerin bir kombinasyonu oldu¤u anlat›lmal›d›r. Ayn› zamanda antidepressanlara ba¤l›ml› olmayaca¤› da vurgulanmal›d›r. ‹lac›n antidepressan
etkilerini hissetmek için 3 ila 4 hafta geçece¤i, bu süre içersinde bir düzelme
olmazsa elde alternatif ilaçlar bulundu¤u ifade edilmeli ve beklenen yan etkiler aç›klanmal›d›r.
Duygudurum bozukluklar› için sebepsel temel bilinmemektedir. Biyolojik
ve psikolojik bir sebebi saptamak için pek çok giriflim yap›lm›fl, ancak kesin
sonuçlara ulafl›lamam›flt›r. Depresyon etyolojisinde monoamin teorilerinin,
norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) ve k›smen de dopaminin rol oynad›¤› ve
nörotransmitterlerde azalma oldu¤u ifade edilmektedir. Hipertansiyonu tedavi etmek için rezerpin ve alfa-metil dopan›n verildi¤i hastalarda depresyon elde edildi¤i hakk›ndaki farmakolojik gözlemler, özellikle norepinefrin ve serotonin miktarlar›nda bu ilaçlar›n oluflturdu¤u azalma ile aç›klanmaktad›r. Trisiklik antidepressanlar›n ve MAOI’lerinin fonksiyonel olarak NE ve serotonin aktivitesini artt›rd›¤›, oysa rezerpinin bu aktiviteyi düflürdü¤ü gerçe¤i
depresyonun NE ve serotonin hipotezinin do¤mas›na sebep olmufltur. Antidepressanlar›n faydal› etkilerinin NE, 5-HT ve DA reuptake’ini bloke edebilmelerine ba¤l› oldu¤u ileri sürüldü¤ünden beri bu amaca yönelik antidepres94
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM
san ilaçlar gelifltirilmektedir. Ancak antidepressan etki mekanizmas› bu kadar
basit de¤il, aksine oldukça karmafl›kt›r. Presinaptik ve postsinaptik reseptörler de ifle kar›flmaktad›r. Son y›llarda psikofarmakoloji alan›nda en h›zl› geliflme antidepressan ilaçlarda yaflanmakta ve yeni yeni ilaçlar piyasaya sunulmaktad›r. Ancak yeni antidepressanlar›n herhangi birinin, trisiklik antidepressan ilaç olan imipraminden (Tofranil) daha etkili oldu¤u hakk›nda hiçbir bulgu mevcut de¤ildir. Bu yeni ilaçlar trisiklik antidepressanlara göre sadece yan
etki avantajlar›na sahiptir.
TR‹S‹KL‹K VE TETRAS‹KL‹K ANT‹DEPRESSANLAR
(Heterosiklik antidepressanlar- HCA)
Klasik trisiklik antidepressanlar (TCA) imipramin, amitriptilin ve onlara
yak›n yap›sal analoglard›r. Kendi sinir terminalleri içinde serotonin ve NE reuptake’ini bloke edebilmeleri, depresyonun monoamin hipotezinin temelini
oluflturmufltur. Bu biyokimyasal aktiviteler hala onlar›n tedavi edici etkilerinin farmakolojik esas› olarak dikkate al›nmaktad›r.
Trisiklik ve tetrasiklik ilaçlar›n biyokimyasal etkileri Tablo 1’de gösterilmifltir. Bu ilaçlar serotonin reuptake’ini bloke etmek suretiyle sedatif, NE reuptake’ini bloke etmeleri sonucu aktive edici etki gösterirler. Serotonerjik ve
antikolinerjik etkilere ba¤l› oldu¤u düflünülen sedasyonun, son zamanlarda
k›smen trisikliklerin antihistaminik (H1) etkilerine de ba¤l› oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Yine bu ilaçlar›n H2 reseptör bloke edici etkileri ile de peptik ülserin iyileflmesine katk›da bulunduklar› ifade edilmektedir.
Tablo 1
Trisiklik ve tetrasiklik ilaçlar›n biyokimyasal etkileri
NE
5-HT
ACH
H1
H2
Amitriptilin
+
++
+++
++
++
Desipramin
+++
+
+
0
0
Doksepin
+
+
++
+++
+
‹mipramin
++
+
++
+
+
Nortriptilin
++
+
+
+
+
Protriptilin
+++
+
+++
0
0
Trimipramin
+
+
++
+
?
Amoksapin
++
+
+
?
?
Maprotilin
+++
0
+
?
?
‹laç
95
DURAN, A
BAZI ANT‹DEPRASSANLARIN ÖZELL‹KLER‹
‹mipramin (Tofranil): Bu ilaçla yap›lan tüm çal›flmalarda plasebodan daha etkili sonuçlar al›nm›flt›r. Plaseboya aç›k üstünlü¤üne ra¤men hastalar›n
yaklafl›k %30’unda düzelme sa¤lanamamaktad›r. NE reuptake’ini ve daha az
derecede olmak üzere 5-HT reuptake’ini inhibe eder. Anksiyolitik ve antiobsesyonel etkileri vard›r. Belirgin sedasyon etkisi gösterir. Ortostatik hipotansiyon yapar. ‹lginçtir ki bu durum depresyonlu hastalarda normal kiflilerden
daha s›k ortaya ç›kar. Bu etki alfa-adrenerjik reseptör blokaj›na ba¤l› olabilir.
Günlük doz 150-300 mg’d›r.
Amitriptilin (Laroxyl): ‹mipramine eflit etkili oldu¤u bulunmufl, ancak biraz daha potent oldu¤u anlafl›lm›flt›r. NE ve özellikle serotonin reuptake’ini
güçlü flekilde bloke eder. Antikolinerjik etkisi imipramininkinden daha belirgindir. Günlük doz 150-300 mg’d›r.
Desipramin ve nortriptilin: Bu ilaçlardan birincisi imipraminin metabolitidir. NE reuptake’ini güçlü flekilde inhibe eder. ‹mipraminden daha az sedatif ve daha az antikolinerjik etki yapar. ‹kinci ilaç ise amitriptilinin metabolitidir ve NE reuptake’ini güçlü bir flekilde inhibe eder. Antikolinerjik yan etkisi amitriptilinden çok daha düflüktür.
Klomipramin (Anafranil): Serotonin reuptake’ini güçlü flekilde inhibe
eden bir ilaçt›r. Ancak metaboliti NE sistemi üzerinden çal›flt›¤› için terapötik
etkisi sadece serotonin reuptake inhibisyonuna ba¤lanamaz. Baflta panik bozuklu¤u olmak üzere di¤er anksiyete bozukluklar›nda etkilidir. Güçlü antiobsesyonel etkinlik gösterir. Bu nedenle obsessif-kompulsif bozuklukta (OKB)
tedavi de¤eri en yüksek olan ilaçt›r. ‹lac›n bu etkisi antidepressan etkisinden
ba¤›ms›zd›r. Günlük doz 100-250 mg’d›r. Ancak OKB tedavisinde bu dozun
da üstüne ç›k›labilir.
Amoksapin: NE ve serotonin reuptake özelliklerine sahip bir heterosiklik
ilaçt›r. Aktif metaboliti olan 8-hidroksiamoksapinin, antipsikotik özelliklere
sahip oldu¤u ve bu nedenle psikotik depresyonlu hastalarda faydal› olabildi¤i
bildirilmifltir. Bu metabolit antipsikotiklere benzer özelliklere sahiptir. Günlük doz 150-450 mg’d›r.
Maprotilin: Tetrasiklik yap›da antidepressif bir ilaçt›r. Selektif bir flekilde
NE reuptake’ini bloke eder. Yar›lanma ömrü uzun oldu¤u için günde iki kez verilebilir. Antikolinerjik etkisinin düflük oluflu, sedatif özelliklerin ajitasyonda
fayda sa¤lamas› gibi avantajlar›; yüksek tedavi dozlar›nda nöbet oluflturabilmesi, baz› vakalarda deri döküntülerine sebep olmas› ve afl›r› dozlarda ölüm meydana getirmesi gibi dezavantajlar› vard›r. Günlük ortalama doz 150-225 mg’d›r.
96
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM
Mianserin (Tolvon): Standart antidepressanlardan hafifçe daha düflük etkinli¤e sahip ve ilginç özellikleri olan tetrasiklik bir ilaçt›r. Trisikliklerden
farkl› olarak reuptake blokeri de¤ildir. Bu ilac›n, NE turnoverini art›rmak için
presinaptik bir α2-adrenerjik reseptör blokaj› yoluyla etki etti¤i anlafl›lmaktad›r. Böylece etki kekanizmas› NE teorisi ile uyum göstermektedir. Antikolinerjik etkileri, kardiyotoksisitesi ve ortostatik hipotansiyon yap›c› etkileri oldukça düflüktür. Günlük tedavi dozu 30-80 mg’d›r.
KULLANIM ALANLARI
• Major depresyon
• Distimi
• fiizoaffektif bozuklu¤un depressif dönemi
• Depresyonda koruyucu olarak
• Postpsikotik depresyon
• Atipik depresyon
• Enürezis nokturna
• Panik bozuklu¤u
• Obsessif-kompulsif bozukluk
• Organik kaynakl› depresyonlar
• Dikkat eksikli¤i bozuklu¤u
• Narkolepsi
• Ba¤›ml›l›k durumlar›n›n tedavisi
• Yeme bozukluklar›
Uygun antidepressan tedavi, uygun bir zaman ve uygun bir dozu içerir. Bir
ilac›n antidepressan etkisi yaklafl›k 2 hafta civar›nda bafllar. Uygun süre 4-6
haftad›r. Tedaviye erken cevap al›nmas› olumlu cevab› öngörürken, 2-3 haftada hiç cevap al›nmamas› seyrin tatmin edici olmayaca¤›n› gösterir. Gerekirse farkl› s›n›ftan bir antidepressan veya klinik cevab› art›r›c› (augmentation)
bir ilaç denenmelidir.
Önceden hastal›k hikayesi olmayan bir kiflide akut bir ata¤›n remisyonunu takiben nüksü önlemek için idame tedavisine en az›ndan 6-12 ay boyunca
devam edilmelidir. Bu dönem s›ras›nda akut doza azalt›lmadan devam edilir.
Dört ay sonra doz yavafl yavafl azalt›labilir ve alt› ayda kesilebilir. Tek bir
depressif ataktan sonraki ilk birkaç içersinde hastal›¤›n yar› yar›ya tekrarlama
flans› vard›r. Üç ataktan sonra hastal›¤›n tekrarlama olas›l›¤› %90’›n üzerindedir.
97
DURAN, A
YAN ETK‹LER
Bir tablo halinde de (Tablo 2) özetlenen bu yan etkiler afla¤›daki reseptörlerin blokaj› yolu ile olmaktad›r:
1. Muskarinik asetilkolin reseptörleri; atropine benzer etkilerine arac›l›k
ederler.
2. Histamin reseptörleri; Sedatif ve muhtemelen kilo alma etkilerine arac›l›k ederler.
3. α-adrenerjik reseptörler; Ortostatik hipotansif etkilere arac›l›k ederler.
Bu antidepressanlarla en rahats›z edici problemler:
• Kardiyovasküler etkiler
• Kolinerjik etkiler
• Noradrenerjik etkiler
• Merkez sinir etkileri
• Afl›r› dozla ilgili olanlard›r.
Tablo 2
Trisiklik ve tetrasiklik antidepressanlar›n yan etkileri
‹laçlar
Sedasyon
Antikolinerjik
Ortostatik hipotansiyon
Kardiyak etkiler
Amitriptilin
(Laroxyl)
Yüksek
Yüksek
Orta
Yüksek
‹mipramin
(Tofranil)
Orta
Orta
Yüksek
Yüksek
Doksepin
Yüksek
Orta
Orta
Orta
Desipramin
Düflük
Düflük
Düflük
Orta
Nortriptilin
Orta
Orta
Düflük
Orta
Yüksek
Yüksek
Orta
Yüksek
Trimipramin
98
Protriptilin
Düflük
Orta
Düflük
Orta
Klomipramin
(Anafranil)
Yüksek
Yüksek
Düflük
Orta
Maprotilin
(Ludiomin)
Orta
Orta
Düflük
Orta
Mianserin
(Tolvon)
Orta
Düflük
Düflük
Düflük
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM
Kardiyovasküler etkiler
Bu yan etkiler 1-Ortostatik hipotansiyon, 2- ‹leti gecikmeleri; aritmiler ve
3- Kontraktibilite bozulmas› (kullan›mda pek önemi yoktur) fleklinde özetlenebilir.
Bu antidepressanlar›n en s›k ve ciddi yan etkilerinden biri ortostatik hipotansiyondur. Bu etki α1-adrenerjik antagonizmle ilgilidir ve depressif hastalar›n yaklafl›k %10’unda antidepressan ilac›n kesilmesine yol açar. Amitriptilin,
imipramin, doksepin ve trimipramin gibi tersiyer amin trisikliklerin verilmesinden sonra daha belirgindir. Ortostatik hipotansiyon genç insanlarda sadece
geçici selim bafl dönmeleri meydana getirirken, yafll› insanlarda düflmelere ve
yaralanmalara yol açabilir. Bu belirti aç›s›ndan en riskli olan ilaç imipramin,
en az riskli olan ilaç ise notriptilindir. ‹laçla oluflmufl hipotansiyonun hem oran› hem de büyüklü¤ü, kalp hastal›¤›ndan rahats›z olan depresse hastalarda
çarp›c› flekilde artmaktad›r.
Antidepressan alan önceden mevcut kalp hastal›¤› olan hastalarda çok nadiren ani ölüm ortaya ç›km›flt›r. Her heterosiklik antidepressan ile terapötik
plazma seviyelerinde veya hafifçe daha üstünde PR, QRS veya QT intervallerinin art›fl› meydana gelebilmektedir. Trisiklik antidepressan tedavi ile kardiyovasküler etkiler aras›ndaki iliflkiyi özetleyen Roose Glassman flu sonuca
varm›fllard›r: TCA’lar antiaritmik ajanlard›r ve ventriküler ektopik aktiviteleri olan hastalarda etkilidirler; konjestif kalp yetersizli¤i olanlarda bile kardiyak output üzerine ters etkilere sahip de¤ildirler; ve iletiyi yavafllat›rlar. Bu
ilaçlar›n myokart enfarktüsü geçirmifl hastalarda ilk 6 hafta kullan›lmamas›
do¤ru olur.
Antikolinerjik etkiler
Bu ilaçlar›n antikolinerjik özelliklerinden maydana gelen belirtiler içinde
a¤›z kurulu¤u, bulan›k görme, konstipasyon ve idrar retansiyonu en belirginleridir. Konstipasyon medikal olarak yatk›n hastalarda paralitik ileusa sebep
olabilir. ‹drar retansiyonu prostat hipertrofisi olan yafll› hastalarda trisiklik
kullan›m› için büyük risk oluflturmaktad›r.
Tersiyer amin trisiklikler antikolinerjiklere artm›fl duyarl›l›¤a sahip olan
yafll› hastalarda kognitif toksisite oluflturabilir ve merkezi antikolinerjik sendroma yol açabilirler. Bu hastalar konfüzyon ve haf›za bozulmalar› gösteren
deliryum tablolar› meydana getirebilirler. Bu yüzden geriatrik hastalarda trisikliklerin standart dozlar›ndan kaç›n›lmal› veya bu ilaçlar kullan›lmamal›d›r.
99
DURAN, A
Noradrenerjik etkiler
Sinirlilik, taflikardi ve tremor, özellikle birlikte panik ataklar› olan hastalarda, tedavinin seyri s›ras›nda erkenden ortaya ç›kabilir. Trisiklik antidepressanlar, özellikle üst ekstremitelerde ›srarl›, ince tremora sebep olabilirler. Desipramin ve protriptilin en fazla suçlanan ilaçlard›r. Daha az NE aktiviteli bir
ilaca geçmek veya propranolol vermek faydal› olabilir.
Merkez sinir sistemi etkileri
Uykusuzluk özellikle yafll›larda, bildirilmifltir. Fakat genellikle geçicidir
ve daha sedasyon yap›c› bir antidepressana cevap verebilir. Alkol ile oluflan
sedasyonun, ilac›n sedatif etkilerine eklenebildi¤i veya ilac›n sedatif etkilerini kuvvetlendirebildi¤i hakk›nda hastalar uyar›lmal›d›r. Özellikle tersiyer
aminler daha fazla sedasyon olufltururlar. Bu ilaçlar insomnili depresse hastalarda günde bir defa geceleyin yayg›n olarak kullan›l›rlar. Sedasyonun farmakolojik mekanizmas› iyi anlafl›lamam›flt›r. 5-HT1, H1 ve H2 reseptörlerinin
hepsinin blokaj›n›n rolü oldu¤u ileri sürülmektedir. Amitriptilin, doksepin ve
trimipramin antiallerjik ve antiülser aktivitelere de sahiptir.
Bu ilaçlar›n genifl afl›r› dozlar›na ilaveten, klinik olarak kullan›lan dozlar›nda da nöbetler oluflabilmektedir. Yükselmifl plazma seviyeleri nöbet oluflmas›nda önemli bir risk faktörüdür. Maprotilin, imipramin, amitriptilin ve
nortriptilin gibi ilaçlardan daha fazla nöbetlere sebep olmaktad›r. Tavsiye edilen dozlar›n hafifçe üstündeki dozlarda nöbete sebep olma riski maprotilin ile
6-30 kat daha fazlad›r.
Di¤er etkiler
Kilo alma; bir çok antidepressan muhtemelen bazal metabolizma h›z›n›
azaltarak kilo almaya sebep olmaktad›r. Bu etkinin tam mekanizmas› bilinmemektedir. Trisikliklerle oluflmufl karbonhidrat a盤› ve bu ilaçlar›n antihistaminik etkileri rol oynayabilir. Heterosiklik antidepressanlarla seksüel disfonksiyon oluflabilir. Serotonerjik olanlar›n, noradrenerjik olanlara göre seksüel
yan etkilerle daha yak›n flekilde iliflkili olduklar› ileri sürülmüfltür. Bazen deri reaksiyonlar› da erken dönemde ortaya ç›kabilir.
Kesilme sendromu
Heterosiklik antidepressanlarda alkol veya sedatiflerde görülen biçimiyle
bir kesilme problemi mevcut de¤ildir. Bunun yerine özellikle üç veya daha
fazla ay tedaviden sonra günlük 150-300 mg’l›k bir trisikli¤in ani kesilmesi
gastrointestinal bozukluklar, otonomik semptomlar, s›k›nt›, ajitasyon ve uyku
bozuklu¤u fleklinde bir tablo ortaya ç›karabilir. Günlük doz ne kadar yüksek
100
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM
ve al›nan süre ne kadar uzun olursa bu belirtilerin ortaya ç›kma flans› o kadar
artar. Bu bak›mdan ilaç kesilmenin yavafl ve kontrollü bir flekilde yap›lmas›
gereklidir.
Afl›r› doz etkileri
Trisiklik ve tetrasikliklerin afl›r› dozlar› ciddidir ve s›kl›kla fatal olabilir.
Afl›r› doz semptomlar› ajitasyon, deliryum, konvülsiyonlar, hiperaktif derin
tendon refleksleri, barsak ve mesane paralizisi, kan bas›nc› ve temperatür düzenleme bozuklu¤u, ve midriazisi kapsar. Hasta komaya ve belki de solunum
depresyonuna ilerler. Kardiyak aritmiler tedaviye cevap vermeyebilir. Bu
ilaçlar›n uzun yar› ömürlerinden dolay› hastalar, afl›r› dozdan sonraki 3-4 gün
kardiyak aritmiler bak›m›ndan risk alt›ndad›rlar. Bu yüzden hasta bir yo¤un
bak›m ünitinde izlenmelidir.
‹laç etkileflimleri
Birlikte nöroleptik verilmesi trisiklik düzeylerini yükseltmektedir.
SSRI’lar ile kullan›lmas› devaml› durum TCA plazma konsantrasyonlar›n›n
yükselmelerine yol açar. Bu kombinasyonlar trisiklik dozlar› afla¤› çekilerek
devam ettirilebilir. MOI’leri ile kombinasyonlarda dikkatli olunmal›d›r. Klomipramin, potent serotonin reuptake inhibisyonu etkisinden dolay› MAOI’leri ile kombine edildi¤inde fatal “serotonin sendromu” meydana getirebilir. Simetidin, TCA’lar›n metabolizmas›n› bloke edebilir. Tüm TCA’lar, guanetidinin antihipertansif etkilerini bloke edebilir. Fenitoin konsantrasyonlar› TCA
verilmesi ile artabilir.
SELEKT‹F SEROTON‹N REUPTAKE ‹NH‹B‹TÖRLER‹ (SSRI’LAR)
SSRI’leri s›n›f› farmakoterapide önemli bir ilerlemeyi göstermektedir. Zimelidin klinik kullan›mda mevcut ilk SSRI olmufl ve ilac›n toksisitesi yüzünden b›rak›lm›flt›r. SSRI’lar genifl güvenlik sahas› yüzünden trisikliklerden
farkl›d›rlar. Bu ilaçlar›n hayat› tehdit eden toksik etkilere sebep olduklar› bulunmam›flt›r. Hastalar, günlük dozun on kat›na eflit miktarlar›n akut al›m›ndan
sonra bile hayatta kalmaktad›rlar. Bu sebepten baz› klinisyenler önemli bir intihar riski olabilen hastalarda bu ilaçlar› tercih etmektedir. SSRI’lar, depresyon tedavisine ilaveten panik bozukluk ve baflka anksiyete bozukluklar›, obsessif kompulsif bozukluk (OKB) ve bulimiada yayg›n flekilde kullan›labilmektedir. OKB’daki kullan›m›nda tedavi dozlar› depresyon tedavisinden çok
daha yüksektir. Bunun d›fl›ndaki endikasyonlar; distimik bozukluk, borderline kiflilik bozuklu¤u, hipokondriazis, trikotillomani, dikkat eksikli¤i/hiperak101
DURAN, A
tivite bozuklu¤u, prematur ejakülasyon, vücut imaj› bozuklu¤u, çocuklarda ve
yetiflkinlerde otistik bozukluk, Asperger sendromu, bipolar bozukluk için antikonvülsanlar›n klinik cevab›n›n artt›r›lmas›, Tourette bozuklu¤u, kendini yaralama davran›fl›, parafililer, flizofrenide agression, senkop, nöropatik (diabetik, postherpetik) ve nonnöropatik kronik a¤r›, migren ve gerilim tipi bafla¤r›s›, ve fibromyaljiyi kapsamaktad›r. Kullan›mda bulunan SSRI’lar fluoksetin,
fluvoksamin, sertralin, paroksetin ve sitalopramd›r. Bu ilaçlar›n hepsi Türkiye pazar›nda bulunmaktad›r.
ÖZELL‹KLER‹
Fluoksetin: Standart antidepressanlara eflit etkili ve ayn› zamanda etkili
bir antiobsessif ve antipanik özelliklere sahip iyi tolere edilebilen bir ilaçt›r.
Yar› ömrü yaklafl›k 1-3 gündür. Uygun yan etki profiline sahiptir. Miminal sedasyon yap›c›, hipotansif ve antikolinerjik yan etkileri vard›r. Kilo almadan
ziyade kilo vermeye neden olabilir. Kardiyovasküler aç›dan güvenli bir ilaçt›r. En yayg›n MSS etkileri bafla¤r›s›, sinirlilik, insomnia, sersemlik ve s›k›nt›d›r. Günde 100 mg veya daha yüksek dozlarda nöbetler oluflturabilmektedir.
Özellikle yafll› insanlarda rahats›zl›k verebilen daha nadir MSS etkileri ekstrapiramidal semptomlar (örnek distoni, akatizi, tremor), apati, anoreksi ve uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonunu kapsar. Fluoksetin, sertralin ve paroksetin REM (rapid eye movement) uykusunu azalt›r; fluoksetin ve paroksetin uyku devaml›l›¤›n› bozar, fakat sertralinin böyle bir etkisi yoktur. Baz› klinisyenler, uykusuzlu¤u olan hastalar için tam bir antidepressan ve antianksiyete etki ortaya ç›k›ncaya kadar, fluoksetinle tedavinin ilk birkaç haftas› boyunca daha sedasyon yap›c› bir ilaç olan trazodonun ilavesini tavsiye etmektedirler. Uyku bozuklu¤u olan böyle depressif hastalar için bir baflka yaklafl›m
da benzodiazepinlerin veya benzodiazepin olmayan sedatiflerin kullan›m›d›r.
En yayg›n gastrointestinal flikayetler anoreksi, bulant›, diyare ve dispepsidir.
Bulant› dozla iliflkili bir yan etki olup birkaç haftal›k tedavi seyri s›ras›nda bu
yan etkiye tolerans geliflmektedir.
Baflka yan etkiler seksüel fonksiyon ve ciltle ilgilidir. Tedavi edilen tüm
hastalar›n en az›ndan %20 ila 50’sinde anorgazmi, ejakülasyon gecikmesi ve
impotans etkisi geliflir. Bu seksüel yan etkiler yohimbin, bromokriptin (Parlodel), amantadin veya siproheptadin (Sipraktin) ile kombine tedavilere cevap
verilebilirler. Alternatif olarak bupropion, mirtazepin (Remeron) veya nefazodan (Serzone) bir SSRI yerine kullan›labilir. Tedavi edilen tüm hastalar›n
yaklafl›k %4’ünde de¤iflik döküntüler görülür. Bu hastalar›n küçük bir k›sm›n102
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM
da allerjik reaksiyonlar genelleflebilir ve pulmoner sistemi de kapsayabilir.
Nadiren fibrotik hasara ve dispneye yol açabilir. ‹laçla ilgili döküntüleri olan
hastalarda fluoksetin tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Hipoglisemik ilaç dozajlar›n› azaltma olas›l›¤› yüzünden bu ilac› kullanan diabetik hastalar dikkatle izlenmelidirler. Fluoksetin, sertralin, paroksetin ve fluvoksamin alan hastalarda ciltte kolayca morarmalar geliflti¤i hakk›nda vaka raporlar› vard›r.
SSRI’lar afl›r› dozda al›nd›klar›nda güvenilir ilaçlard›r. Genifl güvenlik
alan› yüzünden trisiklik antidepressanlardan farkl›d›rlar. Hastalar günlük dozun on kat›na eflit miktarlar›n akut al›m›ndan sonra hayatta kalmaktad›rlar. Bu
sebepten önemli intihar riski olabilen hastalarda SSRI’lar tercih edilirler.
Kendi kendine fluoksetinin letal afl›r› dozunu alan sadece bir vaka ve baflka
ilaçlar ile fluoksetini ald›¤›nda letal etki meydana gelen çok küçük bir say›
bildirilmifltir. Afl›r› doz semptomlar› ajitasyon, huzursuzluk, uykusuzluk, tremor, bulant›, kusma, taflikardi ve nöbetlerdir. Baflka ilaçlar›n fluoksetinle birlikte al›n›p al›nmad›¤› araflt›r›lmal›d›r. Afl›r› doz tedavisinde ilk kademeler
gastrik lavaj ve emezisdir. Yak›n y›llarda baz› hastalarda fluoksetinin intihar
olas›l›¤›n› art›rabildi¤i endifleleri ileri sürülmekle beraber, bu durum do¤rulanmam›flt›r.
Hamile kad›nlar fluoksetin ald›klar›nda do¤um defektleri ve do¤um
komplikasyonlar›n›n say›s›n›n, anneler gebelik s›ras›nda fluoksetin almad›¤›nda görülenlerden önemli flekilde farkl› olmad›¤› ifade edilmektedir. Gene
de hamile bir kad›n› antidepressan bir ilaçla tedavi etmek için zorlay›c› bir sebep olmad›kça gebelik s›ras›nda tüm ilaçlardan kaç›nman›n genel kural›na
uyulmal›d›r. Tüm SSRI’lar anne sütüne geçerler. Bu sebepten emziren anneler bu ilaçlar› almamal›d›rlar. SSRI’lar ayn› zamanda karaci¤er hastal›¤› olan
hastalarda da dikkatle kullan›lmal›d›rlar.
Sabahlar› 10-20 mg ile bafllan›r ve günlük doz sahas› 20-60 mg’d›r.
Sertralin: 5-HT reuptake’inin oldukça selektif ve potent bir inhibitörüdür.
Yar›n ömrü yaklafl›k 24 saattir. Sertralinin en s›k yan etkileri mide a¤r›s›, diyare ve bulant›y› kapsayan gastrointestinal flikayetlerdir. Minor uyku bozukluklar›, ya sedasyon ya da daha az s›k olan, uykusuzluk da ortaya ç›kabilir.
Baflka s›k görülen yan etkiler tremor, bafl dönmesi, terleme art›fl›, a¤›z kurulu¤u ve erkek seksüel disfonksiyonunu (özellikle ejakülasyon gecikmesi)
içermektedir. Sertralin alan hastalarda akatizi ve distoninin vaka raporlar› vard›r. Baflka vaka raporlar› sertralin ve paroksetin alan hastalarda simetrik ya da
asimetrik pupilla dilatasyonu tan›mlam›flt›r. Bafllama dozu günde 50 mg’d›r.
103
DURAN, A
‹lk 1-2 haftadan sonra gerekirse haftada bir 50 mg art›rabilir. Günde maksimal doz 20 mg’d›r.
Fuvoksamin (Faverin): Stimülan ya da sedatif etkilerinin olmamas›, antikolinerjik yan etki göstermemesi ve kardiyotoksik özelli¤inin olmamas› gibi avantajlar› vard›r. Yar› ömrü 15 saattir. ‹lac›n en s›k yan etkileri bulant› ve
dispepsi, süksüel disfonksiyon ve somnolans ya da insomniden ibaret olan,
uyku bozukluklar›d›r. Günlük dozu 20-200 mg’d›r.
Paroksetin (Seroxat): Hem sertralin hem de paroksetin fluoksetinden daha selektif SSRO’lard›r. Yar› ömrü yaklafl›k 21 saattir. Paroksetinin en s›k yan
etkileri antikolinerjik, gastrointestinal flikayetler (özellikle bulant› ve
kab›zl›k) ve somnolanst›r. Seksüel disfonksiyon ve zay›flama da paroksetinle
ortaya ç›kabilir. Ekstrapiramidal semptomlar› alevlendirdi¤i bildirilmifltir.
Paroksetin kullan›m› ile ilgili bir narkolepsi vaka raporu vard›r. Tedaviye 1020 mg’l›k bir dozla bafllan›r ve günlük doz sahas› 20-60 mg’d›r
SSRI kesilme sendormu: Bir SSRI’›n ani kesilmesi, somatik ve psikolojik semptomlar› kapsayabilen bir sendromla ilgili olmufltur. Bu semptomlar
özellikle paroksetin, sertralin ve fluvoksamin gibi daha k›sa yar› ömürlü
SSRI’lar ile daha belirgindir. Somatik semptomlar dengesizlik (örnek bafl
dönmesi, vertigo ve ataksi), bulant› ve kusma, yorgunluk, laterji, myalji, paresteziler, tremor, uykusuzluk ve migrene benzer auralar› kapsar. Psikolojik
semptomlar ise s›k›nt›, ajitasyon, a¤lama, irritabilite, afl›r› aktivite, depersonalizasyon, konsantrasyon bozulmas›, konfüzyon, haf›za problemleri ve canl›
rüyalar fleklinde kendini gösterir. Sendrom, bu ilaçlar› birden bire kesen hastalar›n üçte birinde ortaya ç›kabilir. Fluvoksamin ve paroksetinle daha s›k ortaya ç›kar. Bu yüzden ilaç yavafl yavafl azalt›larak kesilmelidir. Sertralin daha
uzun yar› ömre sahiptir ve kesilme semptomlar›na sebep olmas› daha az olas›d›r. Onun metabolitinin yar› ömrü oldukça uzun oldu¤u için, kesilme sendromu en az fluoksetinle ortaya ç›kar. Bu bak›mdan fluoksetin, kesilme sendromunu tedavi etmek için baz› vakalarda kullan›lm›flt›r.
‹laç etkileflimleri: Potansiyel olarak fatal bir serotonin sendromu ortaya
ç›kma olas›l›¤›ndan dolay› hiçbir SSRI, L-triptofan veya bir MAOI’ü ile verilmemelidir. Fluoksetin trisiklik ilaçlarla verilebilir. Fakat trisiklik ilaçlar›n
küçük dozlar› kullan›lmal›d›r. Bu kombinasyon yan etki riskini art›rabilir. Örne¤in SSRI’lar desipramin konsantrasyonlar›n› üç-dört kat›na ç›karailirler.
Paroksetin ve fluvoksamin warfarin ile verildi¤inde kanama zaman› art›fl› ile
ilgili olmufltur. Lityum konsantrasyonlar› genellikle etkilenmez. Klinik olarak
104
DEPRESYON TEDAV‹S‹NDE HASTAYA YAKLAfiIM
algili antidepressan farmakokinetik etkileflimler için bir potansiyel, izoenzimlerin sitokrom P450 (CYP) ailesi üzerine ilaç etkisine dayan›r. Örne¤in
SSRI’lar CYP2D6 yoluyla oksidasyon için hem substrat hem de inhibitörlerdir. En potentten en az potente kadar serotonin antidepressanlar için CYP2D6
inhibisyonunun potensi flöyle s›ralanmaktad›r: paroksetin, fluoksetin, sertralin, fluvoksamin, sitalopram, klomipramin ve amitriptilin.
CYP2D6 inhibisyonu ile SSRI’lar, metabolizmas› bu izoenzime ba¤l› olan
birlikte verilen ilaçlar›n konsantrasyonlar›n› yükseltebelirler. Bu durum, ikinci ajan dar bir terapötik indekse sahip oldu¤unda klinik öneme sahiptir. Bu
ajanlar›n örnekleri flecainide, kinidin, karbamazepin, propafenon, trisiklik antidepressanlar ve birkaç antipsikotik ilac› kapsar. Böyle bir etkileflimin klinik
sonucu, ya etkinli¤i art›rmak ya da bozmak olabilir ve/veya yan etki profilini
yükseltebilir. SSRI’lar 1A2, eA3/4, 2C9 ve 2C19’u içeren baflk asitokromlar
üzerine etkilerinden farkl›laflmaktad›rlar.
VENLAFAKS‹N
Venlafaksin (Efexor) kendini trisiklik antidepressanlardan (TCA) ve
SSRI’lardan farkl›laflt›ran yap› ve kimyasal bir profili olan bir bisiklik feniletilamin derivesidir. Heterosiklik antidepressanlar ve SSRI’lar›n herhangi birisi ile iliflkisiz yeni bir kimyasal yap›s› vard›r. ‹laç hem serotonin hem de norepinifrin ve zay›f olarak da dopamin reuptake’ini bloke etmektedir. Böylece
TCA’larla karfl›laflt›r›labilir antidepressan aktiviteye sahip oldu¤u öngörülmüfltür. Fakat TCA’lar gibi yan etkilere sahip de¤ildir. Venlafaksin ve onun
metaboliti O-desmetilvenlafaksin (ODV), muskarinik, kolinerjik histamin H1
veya α-adrenerjik reseptörler için hiçbir önemli aktiviteye sahip olmad›¤› gibi, ayn› zamanda MAO-A ve MAO-B inhibitör aktiviteye de sahip de¤ildirler.
Venlafaksin (Efexor) immediate-release (IR) ve extended-release (XR)
formülasyonlar›nda piyasaya verilmifltir. Birinci flekilde günde iki veya üç
doz halinde verilirken, ikinci formülasyonda (XR) doz günde bir defa verilmektedir. Venlafaksinin ve metabolitinin klirensi sirozlu hastalarda önemli
flekilde azalm›fl olabilir. Bu yüzden doz ayarlamas› uygun flekilde yap›lmal›d›r. Yafll› hastalarda düflük bir bafllang›ç dozu ile bafllama ve dozu yavafl flekilde art›rma gerekli bir yaklafl›md›r.
Venlafaksin, depresyon tedavisinde en az›ndan imipramin, klomipramin,
fluoksetin ve trazodon kadar etkili bulunmufl ve flimdiki durumda mevcut antidepressanlardan daha h›zl› bir etki bafllang›c›na sahip oldu¤u ileri sürülmüfl105
DURAN, A
tür. ‹laç, depresyon tedavisi d›fl›nda de¤iflik anksiyete bozukluklar›, çocukluk
ve yetiflkin dikkat eksikli¤i/hiperaktivite bozuklu¤u, obsessif-kompulsif bozukluk, panik bozuklu¤u ve sosyal fobi tedavisinde de kullan›labilmektedir.
Yan etkiler: Antikolinerjik etkilere, ortostatik hipotansiyona ya da sedasyona sebep olmaz veya bu etkileri minimaldir. Kardiyotoksisiteye sahip de¤ildir ve nöbet efli¤ini etkilememektedir. Venlafaksinle bildirilmifl en s›k yan
etki bulant›d›r. Bu ilac›n kesilmesini gerektiren önemli bir yan etkidir ve dozla iliflkilidir. Baflka yan etkiler bafl a¤r›s›, somnolans, a¤›z kurulu¤u, bafl dönmesi, kab›zl›k, asteni, terleme ve sinirlili¤i kapsamaktad›r. Kan bas›nc›nda
›l›ml› art›fllar venlafaksin tedavisi ile bildirilmifltir (%3-13’ünde) ve dozla
iliflkili oldu¤u anlafl›lmaktad›r. Bu yüzden ilac› alan hastalar için kan bas›nc›n›n düzenli ölçülmesi tavsiye edilmektedir. Venlafaksinin tek bafl›na afl›r› dozu fatal bir durum gelifltirmemekle birlikte kombinasyon halinde al›nan afl›r›
dozlar hastay› riske sokabilmektedir.
‹laç etkileflimleri: Venlafaksin sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi ile,
özelikle CYP2D6 enzimi ile yo¤un hepatik metabolizmaya maruz kal›r. Bununla beraber CYP2D6 izoenzimi için oldukça zay›f bir affiniteye sahip oldu¤u görünmektedir. Çal›flmalar, fluoksetin ve paroksetinle karfl›laflt›r›ld›¤›nda
önemli flekilde daha zay›f bir CYP2D6 inhibitörü oldu¤unu göstermektedir.
Ayr›ca venlafaksinin, baflka sitokrom P450 izoenzimlerinin pek az veya hiçbir inhibisyonuna sebep olmad›¤› da gösterilmifltir. Nöroleptik malign sendrom, hipertansif kriz veya serotonine benzer bir sendrom riski yüzünden MAOI’leri alan hastalarda kontrendikedir. Venlafaksin lityum, diazepam veya alkol ile bir etkileflime sahip de¤ildir.
KAYNAKLAR
1.
Janicak PG, Davis JM, Prescorn SH, AYD FJ. Principles and Practice of Psycoharmacotherapy. Williams&Wilkins, 1993,
209-292.
2.
Kaplan IH-Sadock BJ. Mood Disorders. In Synopsis of Psychiatry. Eight Edition. Mass Publishing Co. Egypt, 1998; 524580.
3.
Kent JM, Gorman JM. Venafaxine. Textbook of Psychopharmacology. AF Schatzberg-CB Nemeroff (Eds). Second Edition. American Psychiatric Press, Washington, 1998; 301-306.
4.
Lenard BE. Fundementals of Psychopharmacology. John Wiley&Sons Ltd. Chichester New York, 1992.
5.
Pies RW, Shader RI. Aproaches to the Treatment of Depression. RI Shader (Ed.). Manual of Psychiatric Therapeutics. 2nd
Edition. Little, Bown and Company, 1994; 217-246.
6.
Potter WZ, Manji HK and Rudorfer MV. Tricyclics and Tetracyclics. Textbook of Psychoparmacology. AF Schatzberg-CB
Nemeroff (Eds). Second Edition. American Psychiatric Press, Washington, 1998, 199-218.
7.
Preskorn SH. Seçici Serotonin Gerial›m ‹nhibitörlerinin Klinik Farmakolojisi, Çeviren S. K›rl›, Pfizer ‹laçlar› Afi, 1998.
8.
Stahl SM. Antidepressants and Mood Stabizers. Essential Psychiatry. Cambridge University Press. 1996; 131-166.
9.
Tollefson GD, and Rosenbaum JF. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Textbook of Psychopharmacology. AF Schatzberg-CB Nemeroff (Eds). Second Edition. American Psychiatric Press, Washington, 1998; 219-249.
106