Böbrek Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi

advertisement
FMF ve Amiloidozda
Yeni Tedavi Yaklaşımları
Dr. İhsan ERGÜN
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
FMF
• FMF yineleyen ateş ve serözit ataklarıyla seyreden
otoinflamatuar bir hastalıktır
• OR geçiş gösterir
• Pyrin adlı proteini kodlayan MEFV genindeki (16p13.3)
mutasyon sonucu oluşur
• Türkiye’ de prevalansı 1/1000 dir
Poligenik Otoinflamatuar Has
Crohn , ÜC, Gut/Yalancı gut, PsO,PsA
Nadir Monogenik
Otoinflamatuar Has
FMF, TRAPS, HIDS, CAPS
Klasik Poligenik
Otoimmun Hastalık
SLE, RA, Tip 1DM..vb
Karışık Pattern Hastalık
AS, Reaktif artrit, Pso, PsA, Behçet Has.
Nadir Monogenik
Otoimmun Hastalık
ALPS, APEC vb
OTOİMMUNİTE
OTOİNFLAMASYON
DOĞAL immün sistem
İmmün disregulasyon
ADAPTIF immün sistem
Monositler, makrofajlar,
nötrofiller
Başlıca hücre tipleri
T hücre, B hücre
IL-1, TNF, IFNαβ, IL-12,
IL-23, (IL-17), IL-18
Tedavide kullanılan hedef
sitokinler
IFNγ, IL-4, (IL-17), IL-6
Nötrofil ve makrofaj ilişkili
organ hasarı
Organ hasarının
mekanizması
Otoantikor veya otoantijen
spesifik T hücre organ yanıtı
IL-1-ilişkili monojenik
otoinflamatuar hastalıklar
Hastalık örnekleri
Tiroidit, romatoid artrit, SLE
(McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of immunological diseases PLOS Medicine 2006)
(Jesus AA, Goldbach-Mansky R.IL-1 Blockade in autoinflammatory sendromes. Annu Rev Med 2014;65:223-44)
Patogenez
Listeria, Spneumonia, N.gonorrhea
ATP, kristal, ürat , koles.
(Petrilli et al. Curr Opin Immunol 2007; 19: 615-22.)
(Satoh T. Et al. Immunotherapy 2015; 7:243-254)
FMF li hastalarda mortalitenin en önemli nedeni
Renal Amiloidoz dur
• Renal Amiloidoz - Akut faz proteini olan serum amiloid A nın
polimerize olarak fibriler yapıya dönüşümü ve böbrekte
birikimiyle karakterizedir
• Seyri: Proteinüri – Nefrotik Sendrom – Renal Yetmezlik –
SDBY ile karakterizedir
FMF Tedavisinin Amacı
• Atakların kontrolü
• Sekonder amiloidoz gelişim ve ilerlemesinin
engellenmesi
KOLŞİSİN
Mast hücresinden histamin salınımını engeller
Hücre içinde inflamazom kompleksiyle etkileşerek nötrofil ve monositlerde
IL-1beta aktivasyonunu baskılar
Makrofajlarda TNF-alfa sentezini ve dolayısıyla proinflamatuar
mediatörlerin ve kemotaktik faktörlerin salınımını engeller
Hücre içerisinde kolşisin-tübülin kompleksleri oluşturarak lökositlerin
migrasyon ve degranülasyonunu engeller
Kolşisin
• Atakları kontrol altına alır, atak frekansını düşürür
• Atakları önleyerek serum amiloid A sentezini engeller
• Amiloid fibrillerinin oluşum ve depolanmasını direkt olarak inhibe
eder
• SAA bağlantılı meydana gelen nefrotik proteinüriyi azaltır (1,5-2
mg/gün dozunda)
• Sekonder amiloidoz gelişmesini engellemede etkinliği kanıtlanmış
tek ajandır
Kolşisine Yanıtsızlık
• % 5-10 hastada direnç
• % 5-10 hastada gastrointestinal yan etkiler nedeniyle
intolerans
Proteinüri + renal fonksiyonlarda kayıp
Kolşisin kullanamayan ve/veya kolşisine yanıtsız grup
• En umut verici ve kullanımları gittikçe artan ilaç grubu
biyolojik ajanlardır
• Sitokin reseptörlerini bloke ederek yada sitokin aktivitesini
nötralize ederek etki gösterirler
Kolşisine dirençli veya kolşisini tolere edemeyen FMF hastaları
• TNF inhibitörleri (etanercept, infliximab, adalimumab)
• IL-6 reseptör antikoru (tocilizumab)
• Interleukin 1 trap (rilonacept)
• Interleukin 1 inhibitörleri (anakinra, canakinumab)
TNF inhibitörleri
TNF-alfa proinflamatuar bir sitokindir
TNF inhibitörleri
TNF-alfa nötrofil ve monositler için kemotaktiktir
TNF alfa antagonistleri
İnfliximab
İnsan/fare kimerik
monoklonal anti-TNF Ab
Adalimumab
Humanize monoklonal
anti-TNF Ab
Etanercept
Dimerik Füzyon Proteini
FMF li hastalarda en
fazla kullanılan antiTNF
ajan
2 haftada 1 – 25 mg SC
Kolşisine dirençli kronik artriti ve/veya sakroileiti olan
10 FMF’ li hastada anti-TNF tedavi
7 hastada ataklar tamamen ortadan kalkmış
3 hastada atak süresi ve frekansında azalma
Kolşisine dirençli kronik artriti ve/veya sakroileiti olan
10 FMF’ li hastada anti-TNF tedavi
•
•
•
•
14 pediatrik hastanın 3 ünde etanercept kullanılmış
Bir hastada yanıtsızlık
Bir hastada nötropeni
Bir hastada da kısmi yanıt nedeniyle tedavi kesilip, başka
ajanlarla tedaviye devam edilmiş
Kronik Artrit, Sakroileit, Ankilozan spondilit, Inflamatuar barsak hastalığı
Infliximab
• Bir vaka sunumunda ateşli abdominal epizotları ve spondiliti
kontrol altına almıştır
• Bir diğer vakadada amiloidoza bağlı nefrotik sendrom ve
proteinüride bir düzelme sağlamıştır
• İki yıl sonra proteinüri 5.23 gr/gün’ den 1.47 gr/gün’ e
gerilemiş
• 300 mg IV, 3 mg/kg, 0,2 ve 6. hafta sonra her 8 haftada 1
IL-6 Blokajı
Anti- IL-6 Reseptör Antikoru
(Tocilizumab)
• IL-6’ nın hem membrana bağlı hem de soluble formu ile
yarışmaya girer
• Böylece doğal sitokin IL-6’ nın reseptörüne bağlanmasını
engeller, sinyal iletimini durdurur
• Tocilizumab RA li hastaların tedavisinde FDA onayı almıştır
Anti- IL-6 Reseptör Antikoru (Tocilizumab) ile Tedavi edilen
AA Amiloidoz ile Komplike bir FMF vakası
• 51 yş, Erkek, Tocilizumab (8 mg/kg, aylık 400 mg)
• 2 yıl sonra;
• Kreatinin: 2.4 mg/dl – 1.5 mg/dl
• Proteinüri: 3.8 gr/günden 0.3 gr/gün’ e gerilemiş
IL-1 AİLESİ
IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-18
IL-1Ra (reseptör antagonisti)
• IL-1 alfa ve beta aynı reseptör
üzeri molekülüne bağlanırlar
• IL-1 Ra da aynı reseptör
bölgesine bağlanıp kompetatif
inhibisyon yapar
• IL-1 alfa ve beta nın çok
kuvvetli proenflamatuar
etkileri vardır
• Lökosit ve endotel hücreleri
üzerinde integrin expresyonu
yolu ile enflamatuar yanıtı
başlatırlar
TNF-alfa ve IL-6 gibi diğer
inflamasyon mediatörlerinin üretimini
regüle ederler
IL-1 inhibisyon stratejileri
Madde
Anakinra
Rilonacept
Canakinumab
Blokaj
IL-1α , IL-1β
IL-1α , IL-1β, IL-1Ra selektif IL-1β
Yarı ömür
4 saat
67 saat
Etki
mekanizması
21-28 gün
• IL-1 anahtar inflamatuar sitokindir
• Literatürde kolşisine dirençli FMF li olgularda iyi yanıt alındığını gösteren
yayınlar mevcut
IL-1 Trap (Rilonacept)
• Rinolacept uzun etkili IL-1 reseptör
füzyon proteinidir
• Sitokin yakalıyıcılar, sitokinlerin
aksiyonunu yüksek seçicilikle bloke
ederler
• IL-1 ile endojen hücre yüzey
reseptörlerinin etkileşimini keser
• IL-1 in doğal reseptörüne göre 100 kat
fazla affinitesi vardır
• Klinik etkinlikleri halen araştırılmaktadır
IL-1 Trap (Rilonacept)
• Yarı ömrü uzundur
• Yükleme dozunu takiben haftalık
subkutan enjeksiyonlar şeklinde uygulanır
(2.2 mg/kg)
•
•
•
•
•
14 vaka ile yapılan bir analizde
2 vaka komplet yanıt
8 vaka parsiyel yanıt
4 vaka yanıtsız
Rilonacept atak sayısını placebo ya göre
%50 den fazla azaltmış ancak atak
süreleri üzerine anlamlı bir etkisi
olmamıştır
Anakinra
• IL-1 reseptör antagonistidir (rHIL-1Ra)
• IL-1 in kompetatif inhibitörüdür
• Proinflamatuar yolağı IL-1 reseptör tip
I, IL-1 alfa ve IL-1 beta ya bağlanarak
inhibe eder
• Subkutan uygulanır
• Literatürde kullanılan dozlar erişkin
dozları 100-200 mg/gün ile 3/hafta
olarak değişmektedir
Canakinumab
• Selektif IL-1 beta monoklonal
antikorudur
• Etkisini IL-1 betaya bağlanarak
proinflamatuar etkileri nötralize eder
• IL-1 betaya yüksek spesifite
göstermesiyle rilonacept ve
anakinradan ayrılır
• Anakinraya göre daha uzun yarılanma
ömrüne sahiptir, 2 ayda 1 subkutan
uygulanır (150 mg)
64 Hasta, Toplam takip süresi: 885 Ay
Anakinra
- Tedaviler sırasında komplet yanıt: % 76.5
- Atak frekansında ve inflamasyonda azalma: % 18.8
- 3 hastada tedaviye yanıt alınamamış
- Canakinumab’ a geçilmiş – 2 hastada komplet yanıt
Anakinra
- 64 hastanın 19’ unda tanı anında AA tipi amiloidoza rastlanmış
- 4 hastada nefrotik sendrom mevcut imiş (4’ ünde de
proteinüride gerileme mevcut)
- 5 hastada renal tx sonrası, 8 hastada da SDBY tedavisi altında
anakinra başlanmış (Amiloidoz nüksü engellenmiş)
- Tüm hastalarda tedaviye yanıt alınmış
Anakinra
• Anakinra’ ya bağlı yan etkiler nadirdir
• Subkutan enjeksiyona bağlı lokal ağrı ve eritem
• Majör komplikasyonlar;
– akut interstisyel pnömoni
– nötropeni
40 Hasta, Toplam takip süresi: 427 Ay
Canakinumab
- Tedaviler sırasında komplet yanıt: % 67.5
- Atak frekansında ve inflamasyonda azalma: % 32.5
- Tedaviye yanıtsız vaka bildirilmemiş
- AA tipi amiloidoza bağlı proteinüride %50 azalma saptanmış
Canakinumab
- 7 hastada anakinra sonrası canakinumab kullanılmış
- 4 hastada anakinraya bağlı yan etkiler nedeniyle canakinumaba
geçilmiş (canakinumab sonrası bu yan etkiler gözlenmemiş)
- 2 hastada anakinra ile kontrol altına alınamayan inflamasyon
canakinumab ile kontrol altına alınmış
IL-1 tedavisinin güvenilirliği
- 5 hastada ciddi yan etkiler nedeniyle anakinra tedavisi
sonlandırılmış
- 3 hastada enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, 1 hastada
nötropeni, 1 hastada intersitisyel pnömoni
- Canakinumab ve rilonacept tedavisinin kesilmesini gerektiren
vaka bildirilmemiş
- Nötropeni ve ciddi enfeksiyon nedeniyle tedavinin kesilmesini
gerektiren hasta bildirilmemiş
Bilinmeyenler
- Histopatolojik seyir nasıl?
- Tedavi ile amiloid birikiminde azalma oluyor mu?
- Proteinüride azalma sağlayan, renal fonksiyonlarda düzelmeyi
sağlayan mekanizmalar nelerdir?
- Hastalarda ataklar kontrol altına alındıktan sonra tedavi kesilip
kolşisinle mi takip edilmeli? Yoksa hasta yanıt alınan ajanla
tedaviye ömür boyu devam etmeli midir?
Sonuçlar
- FMF ataklar kontrol edilmezse yaşam kalitesini düşüren bir
hastalıktır ve ciddi bir komplikasyon olan AA amiloidoz riski
taşımaktadır
- Ataklar kontrol altına alınmaz ise yaşam boyunca hastaların ¾
ünde AA tipi amiloidoz gelişmektedir
- Bu nedenle bu ciddi komplikasyonun önlenmesi için
inflamasyonun kontrol altına alınması çok önemlidir
Sonuçlar
- Biyolojik ajanlar, özellikle Anti-IL-1 tedavisi kolşisine dirençli
yada kolşisini tolere edemeyen FMF li hastaların büyük
çoğunluğunda etkin ve güvenilir görünmektedir
- Amiloidoz nüksünü engelliyor görünmektedirler
- AA amiloidoza bağlı nefrotik sendrom gelişen hastalarda
proteinüride azalma sağlamaktadırlar
- Bu ajanların GFR düşüklüğü olan, diyaliz tedavisi altında ve
böbrek nakli olmuş hastalarda da kullanımları bildirilmiştir
Yaş/Cins
33 yş/K
43 yş/E
Nakil
Türü
Genetik
Tedavi
Kreatinin
(mg/dl)
Alb/Krea
oranı
SAA/CRP
Sonuç
Kadavra
M694V
homozigot
Anakinra (3 ay)
100 mg/gün
Canakinumab
150 mg/8 hafta
0,97-1
0,99
40-13
12
N/N
Komplet
remisyon
Canlı
M694V ve
M680I
birleşik
heterozigot
Anakinra (3 ay)
100 mg/gün
Canakinumab
150 mg/8 hafta
N/N
Komplet
remsiyon
(tedavisiz 3.
ayda atak)
0,92-0,9
0,94
14-15
17
- Kolşisin tedavisine 2x0.5 mg/gün olarak devam edildi
- Ağrılı enjeksiyon nedeniyle anakinradan canakinumaba geçildi
- Sistemik yan etki gözlenmedi
- Antibiyotik tedavisi gerektiren enfeksiyon gelişmedi
- Greft fonksiyonları etkilenmedi
- Kullanılan ilaç dozlarında değişikliğe gerek duyulmadı
FMF ve Amiloidozda
Yeni Tedavi Yaklaşımları
Dr. İhsan ERGÜN
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Download