T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ TİROİD BEZİ
advertisement
i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ TİROİD BEZİ HASTALIKLARI VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Pelin ÇEÇEN Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ ii T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ TİROİD BEZİ HASTALIKLARI VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Pelin ÇEÇEN Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Pelin ÇEÇEN İmza ii “Tiroid Bezi Hastalıkları ve Farmakolojik Tedavisindeki Güncel Gelişmeler” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Pelin Çeçen Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın.……………………….… tarih ve ………………… sayılı kararı ile onaylanmıştır. .…../.…../…… Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iii TEŞEKKÜR Bu çalışmayı hazırlarken, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, emeğini benden esirgemeyen sevgili hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU’na; bu süreç boyunca manevi desteğiyle her zaman yanımda olan sevgilerini ve desteklerini hiç eksik etmeyen aileme, bilgilerinden yararlandığım arkadaşım Mevlüt Sümer’e teşekkürlerimi sunuyorum. Pelin ÇEÇEN Kayseri, Mayıs 2013 iv TİROİD BEZİ HASTALIKLARI VE FARMAKOLOJİK TEDAVİSİNDEKİ GÜNCEL GELİŞMELER Pelin ÇEÇEN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Tiroid hastalıkları klinik pratikte sıkça karşılaşılan yaygın endokrin problemlerdendir. Tüm endokrin hastalıklarındaki gibi, tiroid hastalıkları da esas olarak ya aşırı hormonal aktiviteyle ya da bezin düşük fonksiyonuna bağlı semptomlarla seyreder. Ayrıca nodül oluşumu, tümör gelişimi veya bezin diffüz büyümesine bağlı sekonder bası belirtileri ile de kendini gösterebilir. Tiroid hormonunun normalden fazla salgılanmasına bağlı olarak ortaya çıkan hipertiroid toplumda sık görülen klinik problemlerden biridir. Hipertiroid hızlı kalp atışı, titreme, terleme, sinirlilik, ya da kuru göz gibi semptomlara yol açar. Hipertiroidinin; antitiroid ilaçlarla tedavi, cerrahi tedavi ve radyoaktif İYOD ile yapılan tedavi olmak üzere 3 tedavi şekli vardır. Tiroid hormonunun yeterli salgılanamamasına bağlı olarak ortaya çıkan hipotiroid ise toplumda % 0.3-5 oranında rastlanan yaygın bir hastalıktır. Yorgunluk, depresyon, zayıf hafıza, kilo alımı, soğuk intoleransı, artralji ve kuru cilt gibi semptomlara yol açar. Hipotiroidinin standart tedavi şekli tiroksin tedavisidir. Tiroid kanser insidansı bugün tüm dünyada artmakta olup, bunun arkasında yatan neden tam olarak belli degildir. Tanı yöntemlerindeki gelişme ve tiroid kanserlerinde gerçek sayısal artış bu duruma neden olarak öne sürülmektedir. Bu çalışmada tiroid bezi hastalıkları son literatür bilgisi eşliğinde araştırılmış olup, patogenez, tanı, cerrahi yaklaşım, risk faktörleri ve özellikle de farmakolojik tedavi yöntemleri ayrıntılı olarak gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Antitiroid ilaçlar, Guatr; Hipertiroid; Hipotiroid; Tiroid kanseri v THYROID GLAND DISEASES AND CURRENT DEVELOPMENTS IN PHARMACOLOGICAL TREATMENT Pelin ÇEÇEN Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2013 Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Thyroid diseases are the common endocrine problems that are often seen in clinical practice. As in all endocrine diseases, thyroid diseases are presented either with excess hormonal activity or with symptoms due to hypofunction of the gland. Also, it can be presented with formation of nodules, tumoral development or secondary compression symptoms due to diffuse enlargement of the gland. Hyperthroid which due to too much produces of thyroid hormone, is one of the most common clinic problems. It cause awide range syptoms too, fast heartbeat, tremors, sweating, nervousness, or dry eyes. There are three treatments including antithyroid medicine, surgical treatment and radioactive iodine for hyperthyroid. Hypothyroidism which due to does not produce enough thyroid hormone, is a common disorder, with a prevalence of 0.3–5.0. It causes a wide range of symptoms, including tiredness, depression, poor memory, weight gain, cold intolerance, arthralgia and dry skin. Standard treatment is with thyroxine. Thyroid cancer incidence rates have been increasing worldwive but the reason behind this is unclear. Both the increasing use of diagnostic technologies allowing the detection of thyroid cancer and a true increase in thyroid cancer incidence have been proposed. In this study thyroid galand disorders are investigated with in recent literatures. Also, the pathogenesis, diagnosed, surgical approaching, risk factors and specifically pharmacological treatment therapies of thyroid galand disorders are detailly reviewed in detail. Key Words: Antithyroid drugs, Goiter, Hyperthyroid, Hypothyroid, Thyroid Cancer vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ..................................................................................i KABUL ONAY................................................................................................................ii TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iii ÖZET...............................................................................................................................iv ABSTRACT .....................................................................................................................v İÇİNDEKİLER ..............................................................................................................vi TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ ......................................................................viii KISALTMALAR ...........................................................................................................ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ .......................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER....................................................................................................3 2.1. Tarihçe....................................................................................................................3 2.2. Tiroid Bezi ve Anatomisi .......................................................................................4 2.3. Tiroid Bezinin Embriyolojisi..................................................................................5 2.4. Tiroid Bezinin Histolojik Yapısı ............................................................................6 2.5. Tiroid Bezinin Fizyolojisi ......................................................................................7 2.5.1. Tiroid Bezi Üzerine Etkili Hormonlar .............................................................7 2.5.2. Tiroid Bezinin Ürettiği Hormonlar ..................................................................8 2.6. Tiroid Bezi Hastalıkları ........................................................................................10 2.6.1. Guatr ..............................................................................................................10 2.6.2. Tiroidit ...........................................................................................................13 2.6.3. Hipertiroidi ve Tirotoksikoz ..........................................................................14 2.6.4. Hipotiroidi......................................................................................................16 2.6.5. Tiroid Kanseri ................................................................................................17 2.7. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tanı Yöntemleri .......................................................18 2.7.1. Biyokimyasal Yöntemler ...............................................................................18 2.7.2. Radyolojik Yöntemler....................................................................................19 2.7.3. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi (İİAB) .........................................................20 vii 2.8. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tedavi Yöntemleri....................................................20 2.8.1. Farmakolojik Tedavi......................................................................................20 2.8.1.1. Guatr Hastalığının Farmakolojik Tedavisi..............................................21 2.8.1.2. Tiroidit Hastalığının Farmakolojik Tedavisi:..........................................21 2.8.1.3. Hipertiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi ....................................22 2.8.1.3.1. Tiyoüre Türevleri..............................................................................23 2.8.1.3.2. İyodürler ...........................................................................................26 2.8.1.3.3. Radyoaktif İyot (RAI) ......................................................................27 2.8.1.3.4. İyodür Girişini İnhibe Eden Anyonik İlaçlar....................................28 2.8.1.4. Hipotiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi .....................................28 2.8.1.4.1. Levotiroksin Sodyum (T4 Preparatı).................................................30 2.8.1.4.2. Liyotironin Sodyum (T3 Preparatı)...................................................31 2.8.1.5. Tiroid Kanserinin Farmakolojik Tedavisi...............................................32 2.8.2. Cerrahi Tedavi ...............................................................................................32 2.8.3. Ultrasonografi Eşliğinde Alkol Enjeksiyonu.................................................33 2.8.4. RAI Tedavisi..................................................................................................34 3.TARTIŞMA VE SONUÇ...........................................................................................36 4. KAYNAKLAR ..........................................................................................................45 ÖZ GEÇMİŞ..................................................................................................................51 viii TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ Şekil 2.1. Tiroid ve Paratiroid bezinin anatomik yerleşimleri ...................................... 4 Şekil 2.2. Tiroid bezinin anatomisi. .............................................................................. 5 Tablo 2.1. İyot eksikliği hastalıkları ............................................................................ 10 Resim 2.1. İsviçre‘li bir cerrah olan Nobel ödüllü E. Theodor Kocher‘in bir hastası olan ve endemik guatrın yüksek oranda görüldüğü bir bölgede yaşayan bir bayandaki büyük guatr. ................................................................................ 12 ix KISALTMALAR ADH : Antidiüretik Hormon Anti Tg : Anti Tiroglobulin ATA : Amerikan Tiroid Derneği BT : Bilgisayarlı Tomografi DIT : Diiyodotirozin I131 : İyot 131 I : İyot IgG : İmmunglobulin G İ.V : İntravenoz İİAB : İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi KMY : Kemik mineral yoğunluğu LT4 : Levotiroksin: MIT : Monoiyodotirozin MNG : Multinodüler Guatr MRG : Magnetik Rezonans Görüntüleme NSAİ : Nonsteroidal Antiinflamatuar ÖDG : Ötiroid difüz guatr PTU : Propiltiyourasil RAI : Radyoaktif iyot RAI131 : Radyoaktif iyot 131 T3 : Triiyodotironin x T4 : Tetraiyodotironin TA : Toksik Adenom TBG : Tiroid Bağlayıcı Globulin. TEMD : Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği TFF : Tiroid Fonksiyon Testi TG : Tiroglobulin TMNG : Toksik Multinoduler Guatr TRH : Tirotropin Salgılatıcı Hormon TSH : Tiroid Stimulan Hormon USG : Ultrasonografi WHO : Dünya Sağlık Örgütü 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Tiroid bezi hastalıkları, günümüzde oldukça sık karşılaşılan ve önemli endokrin sorunların başında gelen hastalıklar olarak tanımlanmaktadır. Tiroid bezi endokrin bir bez olup, bazı hormonlar salgılar ve bu hormonlar da kan dolaşımına girerek vücudun değişik organ ve dokularında etki gösterir. Tiroid bezi boynun ön bölümünde bulunur. Bezin sağ ve sol olmak üzere iki lobu bulunmakta olup, bu loblar istmus adı verilen bölümle birbirine bitişik halde bulunurlar. Tiroid bezi, tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) adı verilen iki hormonun yapımından ve bu hormonları dolaşıma vermekten sorumludur. T4 hormonunda 4 tane iyot atomu, T3’de ise 3 tane iyot atomu vardır. Hücre içinde T3 hormonu etkili olduğundan T4 hücreye girmeden önce T3’e dönüşür. Bu hormonlar vücudumuzun metabolizmasından sorumludur. Vücudumuz bu hormonları çok fazla salgılarsa metabolizmamız hızlanır ve hipertiroidi gelişir; az salgılarsa metabolizmamız yavaşlar ve hipotiroidi gelişir. Hipo, az; hiper, fazla anlamına gelmektedir. Tiroid bezinin çalışması ise beyinde bulunan ve hipofiz adı verilen bir bezden salgılanan “Tiroid Uyarıcı Hormon” (TSH) ile kontrol edilir. Kan dolaşımındaki tiroid hormonları (T4 ve T3) azalınca hipofizden TSH salgısı artar ve bu hormon da tiroid bezinden tiroid hormon salgılanmasını artırır. Tersi durumunda ise tiroid bezi hormon salgılarını azaltır. Tiroid bezinin iyi çalışıp çalışmadığı hastanın kanındaki T3, T4 ve TSH hormonlarının ölçülmesi ile öğrenilir. Testlerin sonuçlarına göre tanı konulur ve uygun farmakolojik veya cerrahi tedavi uygulanır. Farmakolojik tedavide eğer hormon sentezi az ise dışarıdan hormon takviyesi yapılır, fazla ise hormon sentezini azaltıcı yönde etki gösteren ilaçlar kullanılır. Tedavideki amaç hastanın sıkıntılarını gidermek, hastalığı hakkında bilgilendirmek ve yaşam kalitesini artırmaktır. Bu bitirme ödevinde, tiroid bezi hastalıkları hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çok çeşitli farmakolojik tedavi yöntemlerinin incelemesi; tiroid bezi hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri, kullanımları, dozları ve yan etkileri hakkında 2 bilgi sahibi olunması ve tiroid bezi hastalıklarının farmakolojik tedavisi ile ilgili yeni tedavi yaklaşımlarının olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Tedavide uygun ilacın, uygun dozda, yeterli süre ve uygun kombinasyonlarla kullanılması esas olup bunun gerçekleştirilebilmesi ancak bir eczacının katkısıyla sağlanacaktır. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tarihçe Tiroid bezinin ilk kez M.Ö. 4000 senelerinde Mısır Uygarlığı Hiyelogrif yazıt ve şekillerinde gösterilmiş olduğu bildirilmektedir. Ancak gerçek manada tiroid bezi Rönesans dönemi İtalya'sındaki tıbbi metinlerde yer almıştır. Rönesans ressamları glandı larenksin her iki yanında ayrı ayrı loblar halinde çizmişlerdir. Tiroid terimi, Grekçe’de kalkan şekilli manasına gelen “thyreoides” kelimesinden köken almıştır. Tıpta ilk olarak bu bezi Galen tarif etmiştir. “Tiroid bezi” teriminin ise ilk kez 1656 yılında Adenographia adlı eserinde Thomas Wharton tarafından kullanıldığı belirtilmiştir. Tarihte ilk defa tiroid bezine cerrahi işlem M.S. 500' lü yıllarda gerçeklestirilmiştir (1). 1935'li yıllara kadar tiroid operasyonları çok tehlikeli ve oldukça komplikasyonlu işlemler olarak sayılmıştır. 1950'li yıllardan sonra anestezik maddelerin gelişimi ve hemostaz devrimi ile cerrahi işlemlerin daha rahat uygulanmaya başlanmış olduğu ifade edilmiştir. Tiroid cerrahisi ile ilgili tıp tarihinde ilk büyük eserin ise Theodor Kocher tarafından 1878 yılında yazılmış olduğu tespit edilmiştir (2, 3). Hipertiroidizm veya egzoftalmik guatrın tarifi ise ilk kez Parry (1786), Greaves (1835) ve Basedow (1840) tarafından yapılmıştır. Daha sonra da Curling (1850) ve Gull (1875) tarafından hipotiroidi tarif edilmiştir. Tiroidin fonksiyonu için de “larinksi kayganlaştırması”, “beynin şişmesini önlemek için kan deposu olması” ya da “kadınların boyunlarını güzelleştirmesi” gibi varsayımlar öne sürülmüştür (2). 4 2.2. Tiroid Bezi ve Anatomisi Tiroid bezi normal bir erişkinde açık kahverengi renkte, sert, 15-20 gram ağırlığında ve ortadan istmus ile birleşen iki lobdan oluşmuş bez şeklinde tanımlanmış olup, anatomik yerleşimi şekil 2.1’de gösterilmiştir (4). Şekil 2.1. Tiroid ve Paratiroid bezinin anatomik yerleşimleri Loblar ortalama olarak 4 cm uzunluğunda, 2 cm eninde ve 2 cm kalınlığındadır. Loblar üstte tiroid kıkırdağına kadar uzanırlar. İnsanların çoğunda (%80) bu yapılara ilave olarak; istmus’tan yukarıya doğru uzanan ve tiroglossal kanalın kalıntısı olan piramidal lob bulunur. Her bir lob trakea lateralinde yer alır. Superiorunda tiroid kartilajı, lateralinde karotis kılıfı ve sternokleidomastoid kası, anteriorunda strep kaslar (sternotiroid ve sternohiyoid) bulunur. Tiroid bezi arka medialde, özofagus ve trakea tarafından sınırlanmıştır. Tiroid bezi normalde komşu organlardan rahatlıkla ayrılabilir şekildedir. Ancak posterior süspansuar ligaman (Berry ligamanı) aracılığı ile krikoid kıkırdak ve üst trakeal halkalara sıkıca yapışıktır ve rekürren laringeal sinirin en çok hasara uğradığı bölge olma özelliğindedir (3). Tiroid bezi, larinkse asılı ve trakeaya tutunmuş şekilde, derin servikal fasyanın ön ve arka yaprakları arasında, sıkı olmayan bir bağ dokusu tarafından sarılır. Yutkunma sırasında larinksle birlikte yukarı doğru hareket eder. Tiroidin gerçek kapsülü; tiroide yapışık ve doku içide yalancı lobüller oluşturacak septaları olan, ince fibröz bir tabakadır (3). Şekil 2.2’de tiroid bezinin anatomik yapısı ayrıntılı bir şekilde gösterilmiştir (5). 5 Şekil 2.2. Tiroid bezinin anatomisi. Mikroskopik olarak tiroid, ortalama 2-40 folikülden oluşan lobüllere bölünmüş olarak tanımlanmıştır. Erişkin bir tiroid bezinde yaklaşık olarak 3x106 folikül olduğu saptanmıştır. Foliküller, sferik şekillidir ve ortalama 30 µm çapındadır. Her bir folikül, küboidal epitel ile çevrilidir ve merkezinde epitelyal hücrelerden salgılanan kolloid içerir. Epitelyal hücreler, TSH hormonunun etkisi altında salgılama yaparlar. Tiroidin diğer sekretuar hücreleri ise C hücreleri ya da parafoliküler hücrelerdir. Bu hücreler; kalsitonin içerirler ve salgılarlar. Ayrı ayrı hücreler şeklinde veya interfoliküler stromada küçük gruplar halinde foliküler hücreler arasında bulunurlar. C hücreleri tiroid loblarının, üst kutuplarına yerleşmişlerdir ve nöroektodermal hücre kökenlidirler (2). 2.3. Tiroid Bezinin Embriyolojisi Embriyoda ilk oluşan endokrin organ tiroid bezi olarak tanımlanmıştır. Gebeliğin 7. haftasına kadar bu embrional yapının, dil kökü ile daha sonra belirecek olan istmus bölgesi arasında bir çizgi boyunca hareket ettiği ve normal trakeal seviyedeki yerini 6 (hyoid kemik ve trakeal kıkırdak önü) aldığı ifade edilmiştir. Ektodermal bir organ olan tiroid bezinin gelişimini ortalama 8 ve 9. haftalarda tamamladığı, iyot alımını gerektiren tiroksin sentezinin ise 10. haftalarda gerçekleştirildiği belirtilmiştir (6). Gebeliğin 10. haftasının sonunda tiroid bezinde foliküllerin oluştuğu, 10. haftanın sonunda da tiroidin iyot tutmasının ve kolloid sentezlemesinin başladığı tespit edilmiştir. Onüçüncü haftadan itibaren hipofiz ve serumda TSH’ın bulunabileceği, 18. haftadan itibaren TSH ve T4 paralel olarak artmaya başladığı ve tiroidteki iyot konsantrasyonunun yüksek düzeylere çıktığı belirtilmiştir (7-9). Ortalama olarak 30-35. haftalardan itibaren de hipotalamus, hipofiz ve tiroid ekseninin fonksiyonel olarak olgunlaştığı ve TSH, T3 ve T4 düzeylerinin doğumdan sonraki birkaç hafta içinde erişkindeki normal seviyeye ulaştığı bildirilmiştir (7, 10). 2.4. Tiroid Bezinin Histolojik Yapısı Embriyolojik olarak gelişimini bitiren tiroid bezi dışardan servikal fasya ile devam eden bağ dokusundan oluşmuş bir kapsül ile çevrilidir. Bu kapsülün altında beze sıkıca yapışmış gerçek fibröz bir kapsül bulunur. Bu kapsülden bezin içine doğru uzanan ve bezi lob ve lobüllere parçalayan uzantılar vardır. Bezin görev gören dokusu foliküler (asinus) epitelyal keselerden oluşmuştur. Her lobülde ortalama 2-40 folikül vardır. Erişkinlerde tiroid bezinde yaklaşık 3x106 folikül bulunur. Folikül hücrelerine tirosit adı da verilir. Bu foliküllerin içinde kolloid adı verilen jelatinöz madde bulunur. Kolloid, tiroid bezinin salgısının depolanmış şeklidir (11). Folikül hücreleri genellikle küp şeklinde olmakla birlikte, bezin fonksiyon durumuna göre şekilleri değişebilir. Hücrelerin şekil ve boyutları üzerinde yaş, cinsiyet, diyet ve mevsim gibi değişkenlerin de etkili olduğu saptanmıştır. Bir tiroid follikülünde esas olarak üç çeşit hücre vardır. Bunlar; hem folliküler lümen hem de bazal membranla ilişkisi olan “normal follikül hücreleri”, lümenle ilişkisi olmayan ancak bazal membranla ilişkisi olan “parafolliküler hücreler” ve “oksifilik (Hurthle) hücreler” dir. Bu hücrelere aynı zamanda A, B, C hücreleri de denmektedir. A hücresi; normal tirosit olup tiroid hormonlarının yapım ve salınımından görevlidir. TSH hormonunun etkisi altındadır. B hücresi (Askanazy hücresi, onkosit); çok miktarda serotonin depolamaktadır. B hücresi TSH reseptörü içerip tiroglobülin (TG) üretebilmesine rağmen, fonksiyonunun tam olarak bilinemediği ifade edilmiştir. C 7 hücresi (parafolliküler hücre); esas olarak tirokalsitonin hormonunun sentez ve salınımından sorumludur. TSH’nın kontrolünde değildir (12). 2.5. Tiroid Bezinin Fizyolojisi Bu bölümde tiroid bezinin fizyolojisi; a) Tiroidin çalışmasından sorumlu olan hormonlar ve b) Tiroidin ürettiği hormonlar olmak üzere iki grupta incelenmiştir. 2.5.1. Tiroid Bezi Üzerine Etkili Hormonlar Bu hormonlar; TRH ve TSH’dır. - Tirotropin Salgılattırıcı Hormon (TRH): Hipotalamusta üretilip kan ile hipofizin ön lobuna taşınan TRH, tirotroplardaki TRH reseptörlerine bağlanarak TSH’nin sentezlenmesini sağlar. Sentezlenen TSH’nin salınması da TRH’nin kontrolü altındadır. TRH’nin yarı ömrü çok kısadır. Bu süre, hipertiroidili hayvanlarda yaklaşık 3 dakika, hipotiroidili hayvanlarda ise yaklaşık 6 dakika olarak saptanmıştır (13). - Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH): Tiroidin morfolojisini ve fonksiyonunu etkileyen bir hormondur. Bir yandan tirositlerin gelişmesini kontrol ederken diğer yandan tirositlerde tiroid peroksidaz ve TG yapımını, TG proteolizisini, iyodun tutulmasını ve organifikasyonunu, iyodotirozinlerin yapımını, T3-T4 hormonlarının yapım ve salınmasını kontrol eder. Tüm bu fonksiyonlar, TSH’nin tirosit membranındaki TSH reseptörüne bağlanması sonucu ortaya çıkar (2, 14, 15). TSH’nin, TRH ile konrol edildiği ve hipofizden aldığı uyarıya göre TSH üretimini artırdığı ya da azaltığı saptanmıştır. TSH’nin salınması belirli bir ritm içinde gerçekleşir. Sağlıklı bir insanda uykudan birkaç saat önce serum TSH düzeyinin yükselmeye başladığı, gece maksimum düzeye ulaştığı, sabaha doğru azaldığı ve öğleye doğru da minimum düzeye düştüğü bildirilmiştir. Bu durum TSH’nin “sirkadiyen ritmi” olarak tanımlanmıştır (2, 15). 8 2.5.2. Tiroid Bezinin Ürettiği Hormonlar Tiroid bezinin ürettiği hormonlar; T3 ve T4 adlı hormonlardır. Bu hormonların yapımı öncelikle vücuda alınan iyodun metabolizması, iyodun organifikasyonu ve tiroid hormonlarının sentezi şeklinde gerçekleşir. - İyot ve İyot Metabolizması; İyot, başlıca toprakta olmak üzere su ve havada bulunan eser bir elementtir. Et, süt, yumurta ve tahıllardaki iyot miktarı, bölgenin iyot düzeyine ve mevsimlere göre değişebilmektedir (2, 16). Günlük iyot gereksiniminin %90'ı gıdalardan, %10'u içme suyundan sağlanır. Gıdalardaki iyodun yaklaşık olarak %50'si emilmektedir. iyodun emilimi, mide-bağırsak sisteminde olur ve bir saatte tamamlanır. Plazmada inorganik iyot halinde bulunur. Vücuda alınan iyodürün, beşte dördü normal olarak idrarla atılır, kalan beşte biri ise seçici olarak tiroid bezi hücreleri tarafından kandan alınarak tiroid hormonlarının sentezi için kullanılır. Tiroid hormonlarının oluşumunda ilk aşama, iyodürlerin ekstrasellüler sıvıdan trioit bezi hücrelerine ve foliküllere taşınmasıdır (14). - İyodun Organifikasyonu; İyod, tiroid bezi ve follikül hücreleri tarafından aktif taşıma ile alındıktan sonra okside olarak TG içerisinde tirozin ile birleşir. Tirozine bir iyot bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT), iki iyot bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur. İki DIT birleştiğinde T4, bir MIT ile bir DIT birleştiğinde T3 oluşur (17). - Tiroid Hormonlarının Sentezi; Folikül hücreleri, yapı ve nitelikleri bakımından birbirine benzeyen aralarında sadece kantitatif fark bulunan T3 ve T4 hormonlarını sentezler. T3’ün gravimetrik etki gücü T4’ünkinden daha yüksektir; bu nedenle daha ufak miktarı ile daha fazla miktardaki T4’e eşit etkinlik gösteririr. Ayrıca parafolliküler hücrelerden de kalsiyum metabolizmasından sorumlu olan kalsitonin salgılanır (17). T3 ve T4 hormonları genel olarak bazal metabolizmayı düzenlemekten sorumludurlar. Hücrede bulunan nükleus reseptörlerine bağlanarak protein yapımını düzenlerler. Ayrıca bu hormonların hücrelerde büyüme hormonu reseptörlerinin salgılanma hızını ve sayısını artırdığı bulunmuştur (12, 17). Tiroid hormonlarının, vücutta bulunan bütün hücrelerin gelişimi ve normal çalışması için gerekli temel biyolojik olaylar üzerinde etkili olduğu saptanmıştır. Diğer hormonların salgılanma ve yıkılma hızlarının ve ayrıca hedef hücrelerin hormonlara duyarlılığınının düzenlemesi, dolaylı etkilerinin önemli bir 9 bölümünü oluşturduğu bildirilmiştir (17). Tiroid hormonları ayrıca mitokondrilerde oksidasyon olaylarını hızlandırırlar. Ayrıca hücre zarı yapısında yer alan enzimlerin aktivitesini kontrol etmek gibi diğer görevleri de vardır. Bu etkilerinden dolayı tiroid hormonlarının yaşam için kesin olarak gerekli olduğu sonucuna varılmıştır (12). Tiroid hormonlarının eksikliğinde hücre metabolizması yavaşlar, fazlalığında ise hızlanır. Tiroid hipofonksiyonu doğuştan veya gelişme dönemi içinde olmuşsa, somatik ve mental gelişme belirgin şekilde geri kalır. Erişkinlerde ise hipofonksiyonun en göze çarpan belirtisi metabolizma hızının yavaşlamasıdır. Buna ek olarak letarji, apati, nabızda yavaşlama, soğuğa duyarlılık, barsak hareketlerinin azalması, kabızlık, saç dökülmesi ve plazma kolestrol düzeyinin yükselmesi gibi belirtiler ortaya çıkar. Hipofonksiyona bağlı olarak erişkinlerde ortaya çıkan belirtiler, dışarıdan tiroid hormonu transferi ile ortadan kalkar hatta tersine çevrilir. Örneğin; bazal metabolizma, nabız sayısı ve barsak hareketliliği normal insanlara göre daha da fazlalaşır; kolestrol düzeyi, normal kimselerde ki değerin altına iner; sıcağa karşı duyarlılık ve soğuğa karşı dayanıklılık gelişir. Tiroid hipofonksiyonu olan bebeklerde ve çocuklarda tedaviye erken başlandığı zaman, somatik büyümedeki ve mental gelişmedeki gerilik, geri dönüşsüz duruma geçmeden düzeltilebilir (17). Tiroid hormonları TG’ye bağlı olarak follikül içindeki kolloidde depolanır. Bu depo vücudun 1-3 aylık ihtiyacını karşılamaya yetecek kadardır. T3 ve T4 TG’den ayrılarak serbest hormon şeklinde kana salgılanır ve salgılanan hormonlar plazma proteinlerine bağlanırlar. Bu proteinler; Tiroksin Bağlayan Globulin (TBG), Tiroksin Bağlayan Prealbümin (TBPA) ve albümindir. Hormonlara bağlanma eğilimi en fazla olan TBG’dir. T4’ün TBG’ye bağlanması T3’e göre daha kuvvetlidir. TBG varolan hormon miktarının 2/3’ünü bağlar, 1/4’ü TBPA’ya bağlanır, 1/10 kadarı da albumine bağlanır. Plazmadaki tiroid hormonlarının çok az bir kısmı (%0.02) serbesttir ve serbest olan kısım fizyolojik olarak aktif fraksiyonu oluşturur. Tiroid bezinden salgılanan hormonun %90’ı T4, %10’u ise T3’tür. Bununla birlikte tiroksinin önemli bir bölümü (%75-85) kanda T3’e dönüşür (T4’ün T3’e deiyodinasyonu). Bu çevrilme çok önemlidir, çünkü T3 plazmada 10-20 kat daha az miktarda bulunsa da T4’ten dört kat daha aktiftir. T3’ün yarılanma ömrü bir gün iken T4’ün yedi gündür (10, 15, 18). Tiroid hormonları hedef hücreye pasif diffüzyonla veya ATP bağımlı aktif transportla taşınır. Daha sonra iç mitokondrial membranda veya hücre çekirdeğinde bulunan tiroid 10 hormon reseptörlerine bağlanarak etkilerini oluşturular. Tiroid hormonu–reseptör etkileşmesi sonucunda hücre çekirdeğinde, RNA polimerazın etkinliğinde artış gözlenir. Tiroid hormonunun metabolik süreçler içerisindeki birçok etkisi, RNA oluşumunun ve onu takip eden protein sentezinin artmasına neden olan çekirdek reseptörlerinin aktivasyonu ile meydana gelmektedir (10, 15). 2.6. Tiroid Bezi Hastalıkları Tiroid bezi hastalıkları genel olarak; Guatr, Tiroidit, Hipertiroidi, Hipotiroidi ve Tiroid Kanseri olmak üzere 5 gruba ayrılır. 2.6.1. Guatr Guatr, iyot alımında bozukluk ya da tiroid hormon sentezinin herhangi bir basamağındaki bozukluk sonucunda tiroid bezinde meydana gelen büyümedir (1, 19). iyot eksikliği fetüsten başlayarak her yaş grubunu etkilemekte ve iyot alımı yetersizliğine bağlı olarak çeşitli hastalıklar meydana gelmektedir. Tablo 2.1’de iyot eksikliğine bağlı olarak, fetüsten itibaren tüm yaşlarda ortaya çıkan hastalıklar belirtilmiştir (20). Tablo 2.1. İyot eksikliği hastalıkları Düşük, ölü doğum Konjenital anomaliler Artmış perinatal mortalite Fetüs Artmış çocuk ölüm hızı Nörolojik kretenizm Miksödemli kretenizm Psikomotor defektler Yeni Doğan Neonatal hipotiroidizm Çocukluk ve ergenlik dönemi Neonatal hipotiroidizm Guatr Tüm Yaşlar Hipotiroidi Bozulmuş mental fonksiyonlar Nükleer radyasyona maruziyet riskinde artış 11 Guatr, endokronolojinin en sık görülen hastalığıdır. Klinik olarak bir guatr hastası; hipertiroid, hipotiroid ya da ötiroid olabilir (21). Guatr hastalığı, diffüz, nodüler ve multinodüler olarak ortaya çıkabilir ve kadınlarda erkeklere nazaran daha sıktır (20). - Diffüz Ötiroid Guatr (Non Toksik veya Basit Guatr): Diyetle eksik iyot alınmasına bağlı olarak tiroid hormonlarının yeterli derecede sentezlenememesi ve TSH salgısının artması sonucu ortaya cıkan hastalıktır. Sonuç olarak, tiroid bezi büyümesine neden olur. Büyüme diffüzdür yani nodül oluşumu yoktur (22). Hastalığın önemi konusunda, pek çok hastada önemsememe duygusu uyandırıp tedavide ihmal ve gecikmelere yol açması nedeniyle ‘’basit guatr‘’ terimi yerine ‘’ötiroid guatr’’teriminin kullanılması önerilmektedir. Ötiroid guatr, sporadik ve endemik olmak üzere ikiye ayrılır. a) Sporadik Guatr: Genel olarak, konjenital hormonogenez anormallikleri ve tiroid hormonu etkisizliği sonucu ortaya çıkan guatr hastalığıdır. Ayrıca tiroiditlerin, bazı guatrojen ilaçların ve doğal guatrojenlerin de sporadik guatra neden olabildiği belirtilmektedir (23). b) Endemik Guatr: Bir bölgenin tiroid büyüme prevelansı %10’nu aştığında veya 6-12 yaş okul çağı çocuklarının %5’inde guatr bulunduğunda bu durum endemik guatr olarak adlandırılır (20). Nedeni ise, birkaç istisna dışında, normalde mevcut olan guatr veya sporadik guatr oluşumundan sorumlu olan guatrojenik faktörlerden kaynaklı iyot eksikliği yani diyetle yeteri kadar iyot alınamamasıdır (17, 20, 24). Su ve topraktaki iyot yetersizliği nedeniyle besin zincirine yeterli miktarda iyot giremeyen bölgelerde endemik guatr daha sık görülür. Türkiye’nin bazı bölgelerindeki (Doğu ve Orta Karadeniz Bölgesi gibi) çocukların ve kadınların yarısında ve hatta daha fazlasında bu durumun görüldüğü bildirilmiştir. Halen Türkiye’de etkin bir önleme programı uygulamaya konulmamakla birlikte, bir süredir iyodlu tuz kullanımının yaygınlaştırılmasına çalışıldığı bildirilmektedir. (15, 17, 24) Endemik guatrın etiyopatogenezinden sorumlu olan başlıca çevresel faktörler; iyot yetersizliği, doğal guatrojenler, sebzeler (beyaz lahana, kara lahana, beyaz turp, şalgam, karnabahar, soğan, sarımsak), süt, suların antitiroid içeriği, aşırı iyot/lityum gibi inorganik ajanlar, sigara, selenyum yetersizliği ve aşırı iyot alımıdır (17, 24). Çevresel faktörler dışında endemik guatr gelişimi ile ilişkili olan birkaç faktör daha mevcuttur. Bunlar; otoimmünite, cinsiyet ve herediter faktörlerdir (11, 15, 17). Non-toksik diffüz 12 guatr, tiroid hormonu yapımındaki kalıtımsal bozukluklara da bağlı olabilir. Tiroid hormonu sentezinin her aşamasında (iyodun taşınması, TG sentezi, organifikasyon) bozukluklar bulunabilir ve guatr ortaya cıkabilir (15). Resim 2.1.’de Endemik guatrın yüksek oranda görüldüğü bir bölgede yaşayan bir kadın hastadaki büyük bir guatr gösterilmiştir (22). Resim 2.1. İsviçre‘li bir cerrah olan Nobel ödüllü E. Theodor Kocher‘in bir hastası olan ve endemik guatrın yüksek oranda görüldüğü bir bölgede yaşayan bir bayandaki büyük guatr. Guatr gelişimine neden olan farmakolojik ajanlardan en önemlisi, tiroid hormon sentezini engelleyen bir ilaç olan lityumdur. Psikiyatrik hastalıklarda, lityum kullanan hastaların bazılarında hipotiroidizmle birlikte veya hipotirodizm olmaksızın guatr geliştiği bulunmuştur. Diğer guatröz hipotiroidizm oluşturma potansiyeli olan ilaçlar; para amino salisilik asit, fenil bütazon, ethionamid ve topikal olarak uygulanan rezorsinol’dur. Bu ajanlar hem iyodun organik bağlanmasını önlemekte hem de hormon sentezindeki diğer basamaklarda etkili olmaktadır. Sigarada bol miktarda tiyosiyanat bulunur ve içenlerde tiroid hiperplazisi oluşturur. Aşırı iyot alımı da (günde 2 mg üzeri ) proteolizi önleyerek tiroid hormonlarının salınımını önler. Bu en sık koah hastalarında kronik olarak potasyum iyodürlü ekspektoran kullanımına bağlı olarak görülür (20, 24). - Nodüler ve Multinodüler Guatr: Tiroid nodülleri, tiroid bezinde oluşan ve bezin normal dokusuna benzemeyen, farklı büyüklükte, yuvarlak veya oval kitlelerdir. Endemik olarak iyot eksikliği nedeniyle olabileceği gibi sporadik olarak da oluşabilir. Bir tiroid nodülü tespit edildiğinde nodülün benign veya malign olup olmadığı, tiroid fonksiyon bozukluklarına neden olup olmadığı ve bası semptomu yapıp yapmadığı araştırılmalıdır. Maligniteyi düşündüren bulgular; ailede tiroid kanseri öyküsü, 13 çocuklukta boyuna radyoterapi öyküsü, tiroidte sert ve hızlı kitlesel büyüme, mevcut olan bir nodülün aniden büyümesi, ses kısıklığı, disfaji, stridor (üst solunum yollarının yarı tıkanıklığı nedeniyle oluşan ses, hırıltı) varlığı, bölgesel lenf nodlarında büyüme ve nodülün 4 cm’den büyük olmasıdır (20, 22). 2.6.2. Tiroidit Tiroidin inflamasyon veya inflamasyon benzeri bir tablo ile seyreden bir grup hastalığıdır. Bunlar; Haşhimato Tiroiditi, Subakut Tiroidit, Ağrısız Postpartum Tiroidit, Ağrısız Sparadik Tiroidit, Riedel Tiroiditi ve Akut Sürüratif Tiroidit olmak üzere 6 gruba ayrılır. Kronik Otoimmün Tiroidit (Haşhimoto Tiroiditi): Tiroid bezinin kronik ve otoimmun yıkıcı inflamasyon ile seyreden hastalığıdır (20). Subakut Tiroidit: Granülomatoz tiroidit veya De Quervain tiroiditi olarak da bilinir (20). Subakut tiroiditte hipertiroidi olmadan tirotoksikoz görülür. Nedeni bezden salınan depolanmış tiroid hormonlarıdır. Subakut tiroiditte genellikle boyun ağrısı, ateş, kırgınlık ve enflamasyonda artış tespit edilir ve bu belirteçler genellikle kendiliğinden düzelir (22, 25). Ağrısız Postpartum Tiroidit: Gebelik öncesi bilinen tiroid hastalığı olmayan kadınlarda postpartum dönemde ilk bir yıl içinde izlenen bir tiroid bezi inflamasyonudur (26, 27). Ağrısız Sporadik Tiroidit (Sessiz Sporadik Tiroidit, Subakut Lenfositik Tiroidit): Ağrısız sporadik tiroidit, tiroid bezinin otoimmun ve ağrısız inflamasyonudur. Doğum sonrası kadınlarda en sık görülen subakut bir hastalıktır (20, 28). Klinik ve patolojik olarak postpartum tiroiditine benzer (20). Riedel Tiroidit: Fibrosis ile karakterize, komşu dokuların da etkilenebildiği kronik inflamatuar bir tiroid bezi hastalığıdır (20). Akut Süpüratif (İnfeksiyöz) Tiroidit: Bakteriyel veya fungal enfeksiyonlar sonucu oluşan iltihabi bir tiroid bezi hastalığıdır. (20). 14 2.6.3. Hipertiroidi ve Tirotoksikoz Çeşitli nedenlerle kanda tiroid hormonunun artmasına tirotoksikoz, tiroid bezinin normalden fazla çalışarak aşırı miktarda tiroid hormonu üretmesine de hipertiroidi denir (20, 22). Hipertiroidi vücut metabolizmasının hızlanması ile karakterize klinik bir sendromdur (3, 20). Hipertiroidi nedenleri arasında; Graves hastalığı, Plummer hastalığı (Toksik MNG; TMNG), toksik adenom (TA), trofoblastik hastalıklar, gebelik, iyoda bağlı hipertiroidi (jod basedow), struma ovari ve tiroid kanserleri gelmektedir (3). Hipertiroidinin başlıca belirtileri; bazal metabolizmada artma, guatr, kilo kaybı, taşikardi, palpitasyon, aşırı terleme, sıcağa dayanıksızlık, anksiyete, sinirlilik, tremor, güçsüzlük, dispne ve iştahın artmasıdır. Tirotoksikozda bu belirtilere ek olarak ekzoftalmos ve diğer oftalmolojik bozukluklar ile seyrek olarak infiltratif cilt bozuklukları da görülür (17, 22). Tiroid hormon sentezinin artmadığı ancak hücre harabiyetine bağlı olarak dolaşımdaki hormon düzeylerinin arttığı tirotoksikoz nedenleri arasında; subakut tiroidit, sessiz tiroidit ve bazı ilaçların (hormonların) kullanımına bağlı gelişen tirotoksikozlar sayılabilir (5, 29). Bunlara ilave olarak; tiroiditler, struma ovari, ekzojen tiroid hormonu fazlalığı da tirotoksikoz nedenleri arasında gösterilmektedir (3, 20). Hipertiroidi; primer hipertiroidi, sekonder hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi olmak üzere 3 gruba ayrılır. -Primer hipertiroidi; Graves hastalığı, TMNG, TA ve fonksiyonel tiroid karsinom metastazlarına bağlı olarak gelişebilir. -Sekonder hipertiroidi; daha nadir görülmektedir. TSH salgılayan hipofiz adenomu, tiroid hormonuna direnç sendromu, gestasyonel tirotoksikoz sekonder hipertiroidi nedenleridir. -Subklinik hipertiroidi; Bazen hastalarda TSH düşüklüğü ile birlikte normal serbest hormon düzeyleri bulunabilir. Bu tabloya da subklinik hipertiroidi denir. Hipertiroidiye neden olan hastalıklar ve bu hastalıkların genel özellikleri şu şekildedir; 15 *Graves hastalığı (Gravaes-Basedow Hastalığı): Graves hastalığı tiroid, göz, deri olmak üzere pek cok sistemi etkileyen nedeni tam olarak bilinmeyen otoimmün bir hastalıktır. Tirotoksikozun ve hipertiroidizimin en sık görülen şeklidir. Avrupa’da Basedow hastalığı ve Alasakson ülkelerinde Graves hastalığı diye adlandırılan diffüz toksik guatr’dır (Graves-Basedow hastalığı) (3, 17, 22). Her yaşta görülebilmesine karşın sıklıkla genç kadın hastalarda ortaya çıkar (3). Genellikle tiroid bezi nodül olmadan diffüz olarak büyür. Graves hastalığında tirotoksikozun şiddetlenmesine bağlı tiroid krizi veya tiroid fırtınası denilen akut acil bir tablo ortaya çıkabilir (20). Graves hastalığının ailevi bir eğilim gösterdiği de bildirilmektedir (3, 30, 31). *Toksik MNG ( Plummer Hastalığı, TMNG): TMNG’de, tiroidden otonom bir biçimde aşırı hormon salgısı sonucunda hipertiroidizm gelişir. MNG’ın oluş mekanizması tam olarak açıklığa kavuşmamış olmakla birlikte, otonom hücre bölünmesinin hiperplazik alanlar oluşturduğu ve bu alanların da otonom fonksiyona sahip nodüller olduğu bildirilmiştir (3). Toksik MNG olgularında, tirotosikozun şiddetlenmesine bağlı “tiroid krizi” veya “tiroid fırtınası” da denilen akut acil bir tablo ortaya çıkabildiği belirtilmektedir (3, 17). *Toksik Adenom (TA): TMNG’de olduğu gibi hastalar genellikle yaşlıdır. MNG’deki nodüllerin aksine soliter (tek) adenomlar, benign bir tümör olarak kabul edilir. Bazen TSH geni ya da G-proteini genindeki mutasyonlar, adenil siklaz aktivasyonuna ve dolayısıyla da hiperfonksiyonel tiroid adenomlarına yol açar. TA’da, serum T4 düzeyi normal olarak bulunabilirken serum T3 düzeyinin artmış olarak bulunabileceği (T3 toksikozu) bildirilmektedir (3, 32). *Trofoblastik Hastalıklar: Bu tip hastalıklarda, koriyonik gonadotropin salgısındaki artışın, TSH reseptörlerini uyararak hipertiroidizme yol açtığı bildirilmektedir (3). *Gebelik: Aşırı gebelik kusması olan gebelerde, muhtemelen yüksek hCG seviyelerine bağlı olarak geçici hipertiroidizm gelişebilir (3). Gebelikte tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesinde TSH ve total T4 ölçümleri kullanılmaktadır. Hipertiroidinin tipik semptomları, çoğunlukla gebelikte fizyolojik değişikliklere bağlı oluşan semptomlara benzediğinden dolayı erken tanı koymak güçleşebilmektedir. Bu duruma gebeliğin erken döneminde görülen T4 artışı ve TSH baskılanması da eklendiğinde, tanı daha da güçleşebilmektedir. TSH reseptör antikorları plasentayı geçerek bebekte neonatal graves 16 ve tiromegaliye yol açabilmektedir. Ayrıca, tedavi edilmemiş hipertiroidinin spontan abortus (düşük), ölü doğum, erken doğum riski, preeklampsi ve intrauterin gelişme geriliğine de yol açabileceği belirtilmektedir (20). *İYODa bağlı hipertiroidi (jod basedow veya amiodaron tirotoksikozu): Amiodaron, yaygın olarak kullanılan ve iyot içeren antiaritmik bir ilaçtır. Ağırlığının % 37’si kadar iyot içerir. Yarılanma ömrü 50-60 gündür. Başlıca yağ dokusunda depo edildiğinden kesildikten sonra da etkisi devam edebilir. Amiodaron kullanan hastaların %14-18’inde tiroid fonksiyon bozukluğu gelişebilir. iyodun yeterli olduğu bölgelerde hipotiroidiye, iyodun yetersiz olduğu bölgelerde ise hipertiroidiye daha sık rastlanır (20). *Struma Ovari (Ektopik Hipertiroidizm): Yapısında yer yer tiroid folliküllerinin bulunduğu yavaş büyüyen bir yumurtalık tümörüdür. Patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Hastalarda genellikle klinik hipertroidizm tablosu görülür. Histolojik yapısı tipik troid dokusuna benzer ve sıklıkla benigndir. Bu tip hastaların bir kısmında ovaryum tümörünün çıkartılması ile hipertroidizmin düzelebildiği belirtilmektedir (3335). *Tiroid Kanserleri: Histolojik olarak tiroid karsinomları iyi bir şekilde diferansiye edilebilirken, hormon düzeyi icin aynı durum gecerli olmaz ve diferansiye edilemez. Nadir olarak follikuler tiroid karsinomlarında tümörün otoimmün prosesi stimüle etmesine bağlı olarak hipertiroidi gelişir (3). 2.6.4. Hipotiroidi Tiroid hormonlarının yetersiz salgılanması sonucunda gelişen klinik tabloya hipotiroidi denir. Primer, sekonder ve tersiyer hipotiroidi olmak üzere üç gruba ayrılır. Primer hipotiroidi; Eğer hipotiroidi, tiroid bezi kaynaklı ise bu duruma primer hipotiroidi adı verilir. Primer hipotiroidi nedenleri arasında; iyot eksikliği, otoimmün tiroid hastalığı, atrofik tiroidit, tiroidektomi, ilaçlar, boyun bölgesine radyoterapi uygulanması, RAI tedavisi, tiroid bezi gelişiminde veya tiroid hormon sentezinde konjenital bozukluklar sayılabilir. Sekonder hipotiroidi; Hipotiroidi, TSH salgısının yetersizliği sonucu gelişmiş ise sekonder hipotiroidi olarak adlandırılır. Hipofiz tümörleri, hipofiz cerrahisi, radyoterapi, 17 infiltratif hastalıklar, Sheehan sendromu (kadınlarda doğum sonrasında yaşanan aşırı kan kaybı ve bunun sonucunda hipofiz bezine giden kanın azalması) en sık görülen sekonder hipotiroidi nedenleridir. Tersiyer hipotiroidi; Hipotalamusta sentez edilen ve salınan TSH yetersizliği sonucu nadir olarak ortaya çıkan tersiyer hipotiroidi gelişir. İyod eksikliği ve otoimmün tiroid hastalığı (Hashimoto tiroidi) en sık görülen hipotiroidi nedenleridir (22, 36). Tiroid hormonları tüm organ ve sistemler üzerinde etkilidir. Bu hormonlarda yetersizlik olduğunda çok çeşitli belirti ve bulgular izlenir. Bunlar belirtiler arasında; halsizlik, yorgunluk, kilo alma, unutkanlık, konsantrasyon bozukluğu, cilt kuruluğu, saçlarda dökülme, üşüme, kabızlık, seste kabalaşma, düzensiz ve yoğun adet kanamaları, infertilite, kas sertliği, kas ağrıları, karpal tünel sendromu, depresyon, demans görülebilir. Hashimoto tiroiditine bağlı olarak gelişen hipotiroidlere, vitiligo, pernisiyöz anemi, romatoid artrit, tip 1 diyabetes mellitus, Addison hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıklar da eşlik edebilir (20, 22) 2.6.5. Tiroid Kanseri Tiroid kanseri, over kanserinden sonra en sık görülen endokrin sistem kanseridir (3, 22). Yaş, cinsiyet, histolojik tip ve özellikler (kapsüler ve vasküler tutulum, atipi gibi), tümor yayılım özellikleri (tümor boyutu, çevreye yayılım, uzak metastaz gibi), tedaviye yanıt, moleküler genetik faktörler (reseptörler, onkogenler, HLA gibi), hormonlar (androjen, östrojen) tiroid kanseri prognozunda önemli yeri olan faktörlerdir (3). Papiller ve folliküler tiroid kanserleri çoğu kez tedavi edilebilir. Buna karşın anaplastik tiroid kanseri agresif seyirli olup kötü prognozla ilişkilidir (22). Tiroid kanserleri genel olarak 5 grup altında incelenmektedir. Bunlar; 1) İyi Diferansiye Tiroid Kanserleri: Folliküler hücrelerinden köken alan, iyot tutma yeteneğini koruyan, TSH ile uyarılabilen, tiroid hormonu ve TG sentezleyen karsinomlar diferansiye kanserlerdir. Tüm tiroid kanserlerinin %80-90’nını oluşturur (3). 2) Medüller Tiroid Kanseri: Tiroidin kalsitonin salgılayan C hücrelerinden (parafoliküler) kaynaklanan tiroid kanseri türüdür. Tüm tiroid kanserlerinin %4’nü 18 oluşturur. Hastaların %20-25’inde otozomal dominant geçişli özellik gösterir. Medüller tiroid kanserinde prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörler; ileri yaş, tanı sırasında büyük primer tümör kitlesi, çok yüksek kalsitonin düzeyleri, tanı sırasında lenf gangliyonu metastazı ve uzak metastaz varlığıdır (3, 20). 3) Az diferansiye tiroid karsinomu: Diferansiye tiroid karsinomu ile anaplastik tiroid karsinomu arasında bir prognoza sahip kanser çeşididir (20, 37). 4) Anaplastik tiroid karsinomu: En saldırgan seyre sahip tümörlerden birisidir. Nadir görülmekle birlikte, tiroid kanserine bağlı ölümlerin yarısından sorumlu olduğu bildirilmektedir. Klinik başvuruların çoğunlukla tiroid lobunda hızlı büyüyen bir kitle nedeniyle yapıldığı bildirilmektedir (3, 37). 5) Tiroid lenfoması: Primer tiroid lenfoması (PTL), sadece tiroid bezini ya da tiroid bezi ve bölgesel lenf gangliyonlarını tutan lenfomadır. Nadir görülmekle birlikte, tedavisinin diğer tiroid karsinomlarından çok farklı olması nedeniyle doğru tanı konulması önemlidir. Genellikle kronik tiroidite bağlı olarak gelişir. Kadınlarda ve 60 yaşın üzerinde daha sık rastlanır. Klinik başvuruların çoğunlukla hızlı büyüyen boyun kitlesi nedeniyle yapıldığı bildirilmektedir (3, 24). 2.7. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tanı Yöntemleri Tiroid bezi hastalıklarının tanı yöntemleri; biyokimyasal yöntemler, radyolojik yöntemler ve ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) olmak üzere 3 gruba ayrılır. Bunlar; 2.7.1. Biyokimyasal Yöntemler Biyokimyasal tanı yöntemleri; tiroid fonsiyon testleri ve tiroid otoantikorları ile yapılan testler olmak üzere iki gruba ayrılır. a) Tiroid Fonksiyon Testleri: Serum tiroid hormonları ile TSH arasında ters ilişki bulunup, serum tiroid hormonlarındaki çok küçük değişiklikler bile TSH’de büyük oynamalara yol açar. Bu sebeple sensitif immunometrik assay kullanılarak yapılan TSH ölçümünün, tiroid fonksiyonunu değerlendirmede bir tarama testi olarak kullanılabileceği bildirilmektedir (20). Hipertiroidi tanısında da en hassas yöntem TSH ölçümüdür (3, 20, 30, 31). 19 b) Tiroid Otoantikorları: Tiroidin kendi antijenine otoantikor oluşturması ilk kez 1956 yılında Hashimoto tiroiditinde tanımlanmıştır (antitiroglobulin antikoru). Bu tanı yöntemi ile, otoimmun tiroid hastalıklarında serumda tiroid otoantikorlarının varlığı gösterilebilmektedir. En sık kullanılanları; antimikrozomal, antitiroperoksidaz, antitiroglobulin ve antiTSH reseptörü antikorlarıdır (23, 38). 2.7.2. Radyolojik Yöntemler Tiroid bezi hastalıklarını tanımlamada kullanılan radyolojik yöntemler; Direkt Grafi, Tiroid Ultrasonografi (USG)’si, Renkli Doppler USG, Bilgisayarlı Tomografi, Manyetik Rezonans Görüntüleme ve Tiroid Sintigrafisi olmak üzere 6 gruba ayrılır. Bunlar; a) Direkt Grafi: Bu yöntemin, tiroid hastalıklarının ve nodüllerinin değerlendirilmesinde fazla bir tanı değeri olmamakla birlikte, indirekt bulgular için yol gösterici olabileceği bildirilmektedir (3, 30, 31). b) Tiroid Ultrasonografisi (USG): Yüksek frekanslı ses dalgalarının kullanılması ile oluşturulan bir görüntüleme yöntemi olup, sesin farklı dokularda farklı hızda yayılabilme özelliğinden faydalanılır. Tiroid USG’si cihazın özellikleri ve yapan kişinin deneyimine bağlı olmakla birlikte en fazla bilgi verici radyolojik yöntemdir (3, 30, 31). c) Renkli Doppler USG: Ses dalgalarını kullanarak görüntüleme yapar. Bununla birlikte, damar içindeki eritrositlerin akımını, damardaki akım hızını ve damar direnci gibi kriterleri de belirleyebilir. Renkli Doppler USG’nin psödonodüllerin ayrımında da yardımcı olduğu belirtilmektedir (3, 30, 31). d) Bilgisayarlı Tomografi (BT): Özellikle tiroidin konjenital anomalilerini ortaya koymada avantajlı bir tekniktir. Ayrıca tiroid kanserlerinin çevre dokulara invazyon derecesinin belirlenmesinde de kullanılmaktadır (3, 30, 31). e) Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): MRG’nin de kullanım alanları BT’ye benzer. Multiplanar ve geniş görüntüleme sağlaması önemli avantajıdır (3, 30, 31). f) Tiroid Sintigrafisi: Sintigrafik görüntüleme, radyoaktif maddelerden yayılan ışınların özel tarayıcılar tarafından algılanıp, çeşitli sistemlerden geçirildikten sonra özel 20 bir yazıcı ile film veya kağıt üzerinde çizilen noktacıklar halinde görüntülenmesi ya da bilgisayar ekranında gösterilmesidir. Tiroid sintigrafisi tiroidin hem fonksiyonel durumunu hem de morfolojik özelliklerini ortaya koyması bakımından özellikle hipertiroidi olgularında oldukça fazla kullanılan bir tanı yöntemidir (3, 30, 31). 2.7.3. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi (İİAB) Tiroid hastalıklarının tanısında diğer tanı yöntemleri ile daha çok tiroidin fonksiyonel ve morfolojik özelliklerini belirlenirken, İİAB ile %90’ın üzerinde duyarlılık ve özgüllükle doku tanısı yapılabilmektedir. Böylece cerrahi oranı %25 oranında azaltılabilmektedir. Bu yöntemle malign lezyonlar içinde kesin tanı konabilen patolojiler; papiller, meduller, anaplastik karsinomlar, metastatik tümörler ve lenfomalardır. Bunlar içinde en sık görüleni papiller karsinomlar olup, İİAB ile tanı konma oranı yaklaşık olarak %70’tir (3, 30, 31). 2.8. Tiroid Bezi Hastalıklarının Tedavi Yöntemleri Tiroid bezi hastalıklarının tedavi yöntemleri; farmakolojik tedavi, cerrahi tedavi, USG eşliğinde alkol injeksiyonu ve radyoaktif iyot tedavisi olmak üzere 4 gruba ayrılır. 2.8.1. Farmakolojik Tedavi Bu bölümde, tiroid bezi hastalıklarının farmakolojik tedavisi; - Guatr Hastalığının Farmakolojik tedavisi - Tiroidit Hastalığının Farmakolojik tedavisi - Hipertiroidi Hastalığının Farmakolojik tedavisi - Hipotiroidi Hastalığının Farmakolojik tedavisi ve - Tiroid Kanserinin Farmakolojik tedavisi olmak üzere toplam 6 grupta incelenmiştir. 21 2.8.1.1. Guatr Hastalığının Farmakolojik Tedavisi Basit endemik guatrın önlenmesinde iyot kullanımı klasik bir yöntemdir. Deniz balıkları ve süt (çevrenin iyot durumuna göre) en zengin doğal iyot kaynakları olarak saptanmıştır. İçme sularında iyot içeriğinin düşük olduğu bölgelerde yemek tuzuna iyodat veya iyodür tuzu şeklinde iyot katılması gerektiği bildirilmiştir. Basit Guatr hastalığının farmakolojik tedavisi için kullanılan başlıca preparat “levotiroksin (L-tiroksin)” dir. Guatr’lı hastaya L-tiroksin verilmesi, guatr boyutlarını küçültür ve tiroid bezindeki büyüme yavaş yavaş ortadan kalkar. Bu etkinin, feedback mekanizmasıyla TSH salgısının baskılanması sonucu meydana geldiği ifade edilmektedir. Ayrıca, L-tiroksinin büyümeye eşlik eden hipotiroidizmi de düzelttiği bildirilmektedir (26, 29). Basit guatr’lı hastada hipertiroidi ortaya çıkması durumunda, RAİ ve antitiroid ilaçların kullanımının uygun olacağı bidirilmektedir (29). Postmenapozal kadınlardaki basit guatr tedavisinde, levotiroksin ile tedaviden kaçınılması gerektiği, çünkü bu dönemde artmış olan osteoporoz eğiliminin bu ilacın kullanımı ile daha da artabileceği bildirilmektedir. Otonom tiroid nodülleri ve Multinodüler toksik omayan guatr’da, T4 hormon tedavisinin etkisiz olduğu saptanmıştır. TMNG’de antitiroid ilaçların hastayı ancak kısa bir süre için kontrol altına alabildiği belirtilmiştir. Yaşlı hastalarda ise; taşikardi, aritmi, akut sol kalp yetersizliği gibi acil durumlar ortaya çıkarabileceği için tiroksin tedavisinin dikkatli bir şekilde yapılması gerektiği bildirilmektedir. Yaşlı hastalarda l50-200 µg gibi yüksek dozlara çıkılmayıp, 50-l00 µg gibi dozlarda kalınmasının uygun olacağı tavsiye edilmiştir (35). 2.8.1.2. Tiroidit Hastalığının Farmakolojik Tedavisi: Tiroidit, tiroid bezinin inflamasyon veya inflamasyon benzeri tablo ile seyreden bir grup hastalığı olarak tanımlanmıştır. İnflamasyon kaynağı bakteriler ise; tedavi olarak antibiyodik tedavisi ve istirahat, inflamasyon kaynağı viral nedenler ise; nonsteroid antiinflamatuarlar (NSAİ) gibi ağrı kesicilerin kullanılması önerilmektedir. Geçmeyen inflamasyonlarda, steroid grubu ilaçların kullanılabileceği de ifade edilmiştir. Subakut tiroiditin genellikle kendiliğinden düzeldiği saptanmıştır. Subakut tiroidit tedavisinde; beta blokerler, steroidler (örneğin prednizon) veya NSAİ’ler tavsiye edilmiştir (22, 28, 36). Sessiz lenfositik tiroidit sadece birkaç ay sürdüğü için, 22 tedavisinin genellikle bir β-bloker (örneğin propranolol) ya da tiroid hormon replasmanı şeklinde olması gerektiği tavsiye edilmiştir. Sessiz lenfositik tiroidit’de antitiroid ilaçlar, cerrahi ve RAİ tedavisi kontrendikedir. Tiroid hormon replasmanının, tiroidit hastalarındaki hipotiroid durumunda da kullanılabileceği belirtilmektedir (39). 2.8.1.3. Hipertiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi Hipertiroidinin tedavisinde, doku düzeyinde tiroid hormonlarını normale getirerek hipermetabolik durumun ortadan kaldırılması amaçlanmaktadır. Hipertiroidizmin tedavi seçimini; hipertiroidizmin nedeni, hastanın yaşı, tedaviye hastanın cevabı, kullanılan tedaviye ait komplikasyonların oluşması, hamilelik, ilave başka hastalığın olup olmaması, hastanın tercihi gibi birçok faktör belirler (40). Hipertiroidizm tedavisinde kullanılan antitiroid ilaçlar, tiroid folikül hücrelerinde hormon sentezi ile ilgili olan basamaklardan birini veya birkaçını bozmak suretiyle hormon sentezini inhibe eden ya da radyoaktif iyot gibi tiroid dokusunda toplanıp ışınla folikül hücrelerini tahrip eden ilaçlardır. Hipertiroidide kullanılan ilaçlar; - Tiyoüre türevleri - İyodür - RAİ ve - İyodür girişini inhibe eden anyonik ilaçlar olmak üzere 4 grupta toplanabilir (40, 41). İlaçla tedavide rutin olarak tiyoüre türevi ilaçlar kullanılırken özel durumlarda iyodür kullanılması tavsiye edilmektedir. Tiyoüre türevlerinin tiroid bezi fazla büyümemiş, durumu ağır olmayan veya genç hastalarda daha fazla etkiliyken; tiroid bezi fazla büyümüş, durumu ağır veya yaşlı hastalarda daha az etkili olduğu bildirilmektedir. Bu ilaçlar hasta ötiroid duruma gelene kadar, başlangıçta yüksek dozlarda ve genellikle 4-8 hafta süresince verilirler. Daha sonra; hastalık belirtilerinin yeniden ortaya çıkmasını önleyecek, fakat hipotiroidizm oluşturmayacak düzeylere kadar doz azaltılır. Son yapılan çalışmalarda, hasta ötiroid hale geldikten sonra antitiroid tedaviye düşük doz (25-50 µg) levotiroksin sodyum eklenmesi ile remisyonun (hastalık belirtilerinin 23 söndüğü periyod) artığı gösterilmiştir. İlaç tedavisi ile hastalığın belirtilerinin düzelmeye başlamasının, en az birkaç haftalık latent periyodtan sonra olacağı belirtilmiştir. Bununla birlikte, hasta daha önce İyodlu ilaçlar almışsa latent periyodun daha da uzayabileceği bildirilmiştir. İdamenin uzun süre (genellikle 18 ay) devam ettirilmesi gerekir. Tedavi edilen olguların %60-80’inde tekrar nüks olduğu için, antitiroid ilaç kullanımına son verildikten sonra hastaların uzun süre gözlem altında tutulması gerektiği belirtilmektedir. Ağır ekzoftalmosa karşı yüksek doz glukokortikoid (örneğin prednizon) uygulanır ve pretibial ödem için lokal glukokortikoid veya octreotid kullanılır (26). Hipertiroidik hastalara iyodsuz tuz önerilmektedir (36). 2.8.1.3.1. Tiyoüre Türevleri Tiyoüre, antitiroid ilaçların en önemli grubu olup, üreye oksijen atomu yerine kükürt atomunun girmesi ile oluşur. Başlıca üç mekanizma ile T3 ve T4 sentezini inhibe ederler: - İyodinasyonu inhibe ederek - Kenetlenme olayını inhibe ederek - Monodeiyodinasyonla T4’ün daha etkin olan T3’e dönüşümünü azaltarak. T3 ve T4 sentezini inhibe ederek plazmada bu hormonların düzeyini düşürürler ve böylece T3 ve T4’ün hipofiz ön lobundan TSH salgılanması üzerindeki frenleyici etkilerinin azalmasına neden olurlar. Bunun sonucunda TSH salgılanmasını artırırlar ve tiroidin aşırı derecede stimüle edilmesine neden olurlar. Tiroid bezinin aktivitesinin artmasına karşın, tiroid hormon sentezi azalmış olarak kalır. Artan TSH salgısı da, tiroid bezinin vaskülaritesini, içinden geçen kan akımını ve stromasını artırır Tiyoüre türevi ilaçların tiroid salgısını azaltmaları uzunca bir latent periyoddan sonra ortaya çıkar. Bunun nedeni ise, ilaçların etkisi altında sentezin inhibe edilmesine karşın, daha önce sentez edilip foliküllerde depo edilmiş olan hormonların salımının bir süre daha devam etmesidir. İlacın dozu yeterli değilse ve sentez yeterli derecede inhibe edilmemişse, latent periyod daha da uzun olur. Yeterli dozda ilaçla tedaviye başladıktan 2 hafta sonra hipertiroidizmli hastada genellikle sinirlilik, taşikardi ve halsizlik 24 azalmaya ve vücut ağırlığı artmaya başlar. Bazal metabolizmanın normale dönmesi tedaviye başladıktan 1.5-2 ay sonra olur (35, 41). Başlıca üç çeşit tiyoüre türevi vardır. Bu tiyoüre türevleri; propiltiyourasil (PTU), metimazol ve karbimazoldür. Bu ilaçlar oral yoldan alınırlar ve mide-barsak kanalından absorbe edilirler. PTU; Çabuk absorbe edilir ve plazma konsantrasyonu yaklaşık 60 dakikada maksimum düzeye erişir. Etki süresi 3-4 saat sürer. Metimazol; Gravimetrik etki gücü propiltiyourasile göre 10 kat daha yüksektir; ancak bu durumun pratikte bir önemi yoktur. Metimazol de çabuk absorbe edilir, fakat eliminasyonu daha yavaştır ve etkisi propiltiyourasile oranla daha uzundur (8 saat). Metimazolle idame tedavisi için günde bir doz kullanılması yeterlidir. Metimazolün agranülositoz yapma potansiyeli propiltiyourasilinkine göre daha düşüktür. Karbimazol; Bir ön-ilaçtır. Vücutta hidrolizle metimazole dönüşerek etkinlik gösterir. Karbimazol Türkiye’de bulunmamaktadır (17, 35, 41) Tiyoüre türevleri vücutta geniş dağılım gösterip, tiroid bezi içinde birikirler. Tiroid bezinde ya da karaciğerde kükürt yerine oksijen gelmesi (transsülfürasyon) suretiyle metabolize edilirler. Plasentayı geçerek fetuste guatr oluşturabilirler. Ancak, propiltiyourasilin plasentayı daha az geçtiği bildirilmektedir. Süt içine itrah edilirler ve bu ilaçları alan annelerin sütü ile beslenen bebeklerde guatr meydana getirebilirler. Antitiroid ilaçlar hipertiroidizm olgularında hastanın uzun süreli tedavisi için veya hastayı tiroidektomiye hazırlamak için kullanılır. PTU, erişkinlerde başlangıçta günde 200-400 mg tek doz halinde verilir. Bu doza hasta ötiroid duruma gelene kadar (genellikle 4-8 hafta) devam edilir. Sonra doz basamaklı olarak idame düzeyi olan günde 50-150 mg düzeyine düşürülür. İdame 12-18 ay sürer. Metimazol ise, erişkinlerde başlangıçta günde üç defa, bölünerek; hafif olgularda 15 mg, orta şiddetdeki olgularda 30-40 mg ve ağır ogularda 60 mg verilir. Hasta ötiroid olana kadar (genellikle 4-8 hafta) doz bu düzeyde sürdürülür. Sonra günlük doz, basamaklı olarak azaltılarak günde 5-15 mg’lık idame dozuna geçilir. 25 Tirotoksikoz krizi ya da tiroid fırtınası; i.v. sıvı, i.v.propranolol ve 6 saatte bir i.v.100 mg hidrokortizon sodyum süksinat ile acil tedavi gerektirir. Ayrıca ağızdan iyodür solüsyonu da verilebilir. Bu tip durumlarda tiyoüre türevleri kullanılması da tavsiye edilmekle birlikte, bunların kriz esnasında yutturulması zor olduğu için tabletten süspansiyon yapılarak nazogastrik boruyla verilmesi gerektiği bildirilmektedir (35, 36, 41). Tiyoüre türevlerinin en sık görülen yan etkileri; ciltte döküntüler, hafif gastrointestinal bozukluklar, başağrısı, kaşıntı ve eklem ağrlarıdır. Nadiren ilaç ateşi ve agranülositoz olur. En ciddi olan yan etkisi ise agranülositozdur (35, 41). Agranülositoz; anjin ateş yükselmesi, ağızda ülser, kırıklık ve bazen de cilt içinde kanama belirtileri ile başlar. Hastada bu belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal doktora başvurması tavsiye edilir. Böyle bir durumda ilaç kesilerek, glukokortikoid ve antibakteriyel ilaçlarlarla tedavi yapılır. Agranülositoz insidansı yaşlı hastalarda daha yüksek saptanmıştır. Söz konusu ilaçlar sık olarak granülositopeni yaparlar. Granülositopeni hipertiroidizmin de bir belirtisidir ve böyle bir durum saptandığında, bunun mutlaka ilacın kemik iliğini deprese etmesine bağlı olması gerekmez. Bazı olgularda da granülositopeni agranülositoza dönüşür. Tiyoüre türevlerinin seyrek görülen yan etkileri arasında ise; artriti taklit eden eklem ağrıları, myalji, nörit, kolestatik sarılık, saç ağarması ve dökülmesi, lenf düğümü ve tükürük bezlerinin şişmesi ve toksik psikoz gibi belirtiler bulunur. Tiyoüre türevi ilaçlarla tedavi sırasında, hipertiroidizmli hastaların bir kısmında guatrın büyümeye başlaması sonucu, trakea üzerindeki mekanik baskı belirgin hale gelir ve bu durum solunum zorluğuna neden olabilir. Tiroiddeki büyümeyi önlemek için böyle olgularda ya tiyoüre türevi ilaçlarla tedaviden vazgeçilir veya tiyoüre türevi ilaçla birlikte tiroid hormonu da verilir. Bu yaklaşıma “bloke edici replasman rejimi” denilir. Ancak bu tedavi yaklaşımının gebelerde kontraendike olduğu bildirilmektedir (35). Preparat Örnekleri: PTU (PROPYCİL Tablet) ve Metimazol (THYROMAZOL Tablet) (42, 43). 26 2.8.1.3.2. İyodürler İyodür iyonunun besin ve içme suları içindeki eksikliği, tiroid hormonlarının sentezini azaltıp TSH salgısının artmasına neden olduğu için guatra neden olur. İyodür iyonunun fazla miktarda alınması ise, tiroid hormonlarının sentezini ve salınımını azaltararak, toksik olmayan guatr ve hipotiroidizm (iyoda bağlı miksödem) oluşturabilir. Bu nedenle iyodür tuzları, hipertiroidizm olgularında ve tirotoksikoz krizinin tedavisinde antitiroid ilaç olarak kullanılabilmektedir. Yüksek dozdaki iyodürler nadiren bazı kişilerde hipertiroidizme neden olabilirler. Bu duruma “İyod Basedow” (almanca; “Jodbasedow” ) adı verilir. İyodürlerin TMNG olgularında da hipertiroidizmi şiddetlendirdikleri bildirilmektedir (26, 44, 45). Farmakolojik dozlarda verilen iyodürün tiroid bezindeki en belirgin etkisi, tiroid hormonu sentez ve salınımını hızlı bir şekilde azaltmasıdır. Azalma tiyoüre türevi ilaçların yaptığının aksine gecikmeli olarak değil, çabuk meydana gelir (26, 45). Bu terapötik etkinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, bu etkinin ya iyodürün TG’nin hidrolizini ve ondan da T3 ve T4 meydana gelmesini bloke etmesine bağlı olarak veya adenilil siklazı inhibe edici etkisi ile meydana geldiği tahmin edilmektedir. Adenilil siklaz-cAMP sistemi, TSH’nin ve TSH benzeri etki yapan immünoglobilinlerin (IG) tiroid hücresindeki etkisine aracılık eder ve folikül boşluğundaki TG jelinin endositozla folikül hücresine girmesini ve orada proteolizis sonucu hormon salınımını stümüle eder. İyodürler ise oluşan bu etkileri inhibe ederler. İyodür tedavisinin avantajı, hormon salınımını tiyoürelere göre daha hızlı bir şekilde inhibe etmesidir. Bu nedenle tirotoksikoz krizi ve tirotoksikoza bağlı kalp komplikasyonları gibi acil durumları önlemek ve tedavi etmek için tiyoüre türevi ialçlarla birlikte kullanır (35). Tirotoksikozlu hastada, tiroidle ilgili olmayan acil bir durum nedeniyle ameliyat yapmak gerektiğinde hastayı ameliyata hazırlamak için de kullanılabilir ve hastalık belirtilerini azaltmaktan başka tiroidin vaskülaritesini de azaltarak ameliyat sırasında kanama sorununu hafifletir. Ayrıca RAİ tedavisi uygulanan hastalarda, RAİ etkisinin ortaya çıkması için geçmesi gereken 2-3 ay süresince hastayı nüksten korumak için de iyodür tedavisi yapılabilir. Bu amaçla, RAI verilmesinden 10 gün sonra iyodüre başlanır. iyodür, hipertiroidizmin uzun süreli tedavisinde antitiroid etkilerine tolerans gelişmesi nedeniyle tavsiye edilmez (35, 41). 27 İyodür tedavisinin bazı dezavantajları da vardır. Bunlar: - Bazı hastalarda etkisiz olabilirler. Etkili olduğu hastalarda da etkisine hızlı ve belirgin tolerans gelişir. - Ekili olduğu olgularda iyodür tek başına verilmişse, tiroid bezinde aşırı miktarda biriken TG, ilaç kesildikten sonra, bol miktarda hormon salıverilmesine neden olur ve hastalık belirtilerini artırır. Ayrıca iyodürden sonra tiyoüre türevi ilaçla tedaviye başlanırsa tedavinin latent periyodu uzar. - İyodür tedavisi I131 girişini inhibe eder ve bu inhibisyon ilaç kesildikten sonra haftalar sürer ve 131 I tedavisi başarısız kalır. İyodür tedavisinde, doymuş patasyum iyodür solüsyonun veya lügol solüsyonun (%5 veya %10 potasyum iyodür içeren solüsyon) günde üç kez ikişer damla dozlarında bir bardak süte veya suya damlatılarak ağızdan verilmesi tavsiye edilmiştir. Acil durumlarda veya ağızdan ilaç alamayan hastalarda ise, iyodür solüsyonunun i.v. yoldanda uygulanabileceği ifade edilmiştir. Çernobil nükleer kazasından sonra aşırı radyasyona maruz kalan ülkelerde ağızdan iyodür alınması tavsiye edilmiştir. Bunun nedeni ise, kaza sonucu atmosfere geçen ve oradan besinlere giren RAI (131I ve 132 I) vücuda girdikten sonra tiroide geçerek depolanmasını önlemek ve böbreklerden itrahını hızlandırmaktır. İyodürlerin uzun süre verilmesi, “iyodizm” denilen kronik zehirlenme haline neden olur. Bunun başlıca belirtileri; ciltte döküntüler (genelde akne şeklinde), konjuktivit, rinit, tükürük bezlerinde şime ve salgı artması, purpura ve lökomoid eozinofilik granülositozdur. İyodürler gebelerde kontraendike olup embriyoda tiroid bezi gelişmesini bozarlar (17, 35, 41). Preparatlar Örnekleri: Potasyum iyodür (ADDAMEL N i.v. Ampul, EUPNASE Şurup, FENASTHMA Şurup, NEO SEDEKS Şurup) (44) 2.8.1.3.3. Radyoaktif İyot (RAI) Hipertiroidizm tedavisinde, tiroid bezini kısmen tahrip ederek aşırı hormon salgılanmasını azaltmak amacıyla I131 kullanılır ve potasyum iyodür şeklinde genellikle 28 ağızdan verilir. Yarılanma süresi 2 gündür. Diğer izotopları I130 (yarılanma süresi 12 saat) veya I125 (yarılanma süresi 60 gün)’de kullanılabilir. Fakat bunların I131’e göre bir üstünlükleri yoktur. 131 I, hipertiroidizmin ucuz, kolay ve etkin bir şekilde tedavisine olanak verir. RAI, iyodür gibi tiroid bezi tarafından yakalanır; TG’nin yapısına girer ve böylece folikül içindeki kolloidde toplanır. Yaydığı beta-ışınları, çevresinde ortalama yarım mm’lik derinliğe kadar nüfuz eder ve o bölgede tiroid folikül hücrelerini tahrip eder. Ayrıca gama-ışınlarıda yayar. Bu ışınların tahrip edici gücü çok zayıf olmakla birlikte, tiroid dışına da çıkabildiklerinden belirli sürede tiroid bezinde toplanan iyot miktarının gama-ışını sayaçları ile dışarıdan kolayca ölçümüne olanak verir (35). Eğer ilk uygulamada RAI tiroid bezinde yeterli derecede tahrip yapmamışsa 6 ay sonra aynı doz tekrar uygulanır. TMNG’da ve özellikle tiroid kanserinde RAI daha yüksek dozlarda kullanılır (40, 46). RAI, plasentadan geçerek ciddi fetal hipotiroidilerine neden olabildiğinden dolayı hamilelik sırasında kesinlikle kullanılmaması gerektiği bildirilmiştir (39). 2.8.1.3.4. İyodür Girişini İnhibe Eden Anyonik İlaçlar Tiroid hücresi membranında iyodür girişini yapan aktif transport sistemine karşı, bu iyonla yarışan tiyosiyonat (SCN), perklorat (ClO4-), perteknetat (TcO4-) ve nitrat (NO3-) gibi anyonlar, girişi inhibe ederek tiroid bezinden hormon sentezini bloke ederler. Bu olay sonucunda da hipofonksiyon oluşturup guatr yapabilirler. Bu anyonların en güçlüsü perklorat iyonudur. Perklorat iyonu, sodyum veya ptasyum perklorat şeklinde kullanılır. Günde 1 g’dan daha düşük dozlarda kullanıldığında yan tesir insidansinın düşük olmasına rağmen, geri-dönüşsüz aplastik anemi yapması nedeniyle kulanılması tavsiye edilmemektedir. Ayrıca bu tür ilaçların etkinliği, besinle fazla iyot alındığında belirgin şekilde azalmakta ve etkinliklerinin alınan iyot miktarına göre değişmesi de bir sakınca oluşturmaktadır (17, 35). 2.8.1.4. Hipotiroidi Hastalığının Farmakolojik Tedavisi Hipotiroidizmin tedavisinde yerine koyma (replasman) için günümüzde ilaç olarak; tiroid ekstresi, saf-sentetik tiroid hormonları veya hormon karışımları yaygın olarak kullanılmaktadır. T4 ilaç olarak adı Levotiroksin, T3’ün ilaç olarak adı Liyodironin’dir. Her iki ilaçta sodyum tuzu olarak kullanılır. Tiroid ekstresi sığır, domuz ve koyun tiroid 29 bezlerinden hazırlanan tiroid tozudur. TG ise domuz tiroidinden elde edilen TG fraksiyonudur (35). Replasman tedavisinde tiroid hormonları, kretenizm ve miksödem gibi hipotiroidizm durumlarının tedavisinde kullanılırlar. Kullanılacak doz; hormon yetersizliğinin derece ve süresine, hastanın yaşına ve hormon yetersizliği ile birlikte kalp ve adrenal korteks hastalığı olup olmamasına bağlıdır. Başka bir hastalığı olmayan bebek, çocuk ve genç erişkinlerde olağan dozda ilaç verilebilir. Bununla birlikte yaşlı hastalarda, koroner yetmezliğe eğilim göstermeleri nedeniyle, ilaçla tedaviye mutaddan daha düşük dozda başlanması gerektiği bildirilmektedir. Miksödem’e bağlı kalp hastalığı olan çocuklarda da aynı tutum izlenmektedir. Tiroid yetmezliği hipopitütarizme bağlı ikincil miksödem şeklindeyse, bu hastalarda gizli veya açık olarak varolan adrenal yetmezliği, tiroid hormonları ile tedaviye başlandığında şiddetlenir. Bu nedenle tiroid tedavisinden önce kortikosteroid tedavisine başlanarak, akut adrenal yetmezliği oluşması önlenir. Tiroksin tedavisine yaklaşık bir haftalık kortikosteroid tedavisinden sonra geçilmesi tavsiye edilmektedir (35, 41). Replasman tedavisi için ağızdan levotiroksin tercih edilir (35). LTiroksin oldukça ucuz ve kolaylıkla bulunan bir ilaçtır. Ülkemizde Euthyrox®, Levotiron®, Tefor® isimleri ile değişik doz seçeneklerinde piyasada bulunmaktadır (14, 17). Dozu ayarlarken dikkat edilecek noktalar; tedaviye ufak dozlarda başlamak, alınan yanıta göre dozu belirli intervallerle giderek artırmak, plazma TSH düzeyini normale indirmek ve hastalık belirtilerini ortadan kaldırmak, fakat hipertiroidizm belirtilerinin oluşmasına olanak vermemektir. Miksödem koması, hızlı tanı ve tedavi gerektiren hayatı tehdit eden bir komplikasyondur. Miksödem komasında uygulanan tedavi rejiminde i.v. olarak T4 verilir, kortikosteroidler verilir ve gerektiğinde destekleyici bakım yapılır (41). Ağır miksödemli hastalar tiroid hormonlarına çok duyarlı olup, bu hastalarda hormon yıkımı yavaşlamıştır. Böyle hastalarda başlangıçta dozun düşük olmasına özellikle dikkat edilmesi gerektiği bildirimektedir (20, 22, 35). Bebeklerin konjenital kretinizminde, levotiroksin sodyumun başlangıçta 1 aylığa kadar günde 5-10 µg/kg, 1 ayın üstündekilerde de günde 5 µg/kg verilmesi ve günlük dozun hafif toksik belirtiler ortaya çıkana kadar 2-4 haftalık basamaklarla 25 µg artırılması belirtilmiştir. Daha sonra doz biraz azaltılır. Kretenizmin tedavisinde önemli bir nokta, tedavinin doğumdan 30 sonra mümkün olduğu kadar erken başlatılmasıdır. Böylece fiziksel ve mental gelişme geriliği oluşmasının önlenebileceği ifade edilmektedir (35). Hipotiroidi tedavisi altında iken, gebe kalmış hastaların da tiroid hormon replasmanı tedavisi kesilmemeli, hemen TSH ve serbest T4 düzeyi kontrol edilerek uygun dozda devam ettirilmelidir (22). Erişkinlerde levotiroksin sodyum, başlangıçta günde 50-100 µg (50 yaşın üstündekilerde 50 µg) tercihen kahvaltıdan önce verilir. Daha sonra metabolizma hızı normale ulaşana kadar 3-4 haftada bir, günlük doz 50 µg’lık basamaklarla artırılır. Olağan idame dozu günde 100-200 µg‘dır. Kalp hastalığı olanlarda ise günde 25 µg (veya 2 günde bir 50 µg) ile başlanır ve 4 haftada bir 25 µg’lık basamaklarla ayarlama yapılır. Tiroid preparatlarının miksödem ve kretenizmden başka, basit (toksik olmayan) guatr tedavisinde de kullanıldığı belirtilmektedir (35). 2.8.1.4.1. Levotiroksin Sodyum (T4 Preparatı) L-Tiroksin’in sodyum tuzudur. Amorf ve kristal toz halinde olup tablet şeklinde hazırlanır. Etki süresinin uzunluğu ve plazma düzeyinin kararlılığı nedeniyle Liyotironin’e (T3 preparatı) tercih edilir. Gastrointestinal kanalda iyi absorbe edilir (%50-80 oranında). Aç karnına alınması absorbsiyonu artırır. Alındıktan en erken 30 dakika sonra yemek yenilmeli ve diğer ilaçlarla birlikte alınmamalıdır (17, 35, 45). İlaç günde tek seferde ezilmeden su ile beraber alınmalıdır (17). Birlikte adsorban veya metal bileşiği ilaç (sukralfat, demir, kalsiyum, aliminyum hidroksit gibi) alınması absorbsiyonunu azaltır. Bu tür ilaçlar levotiroksin dozundan en az 4 saat sonra alınmalıdır. Etkisi geç başlar ve uzun sürer. Eliminasyon yarı ömrü uzun olduğu için vücutta birikir. Etkisinin maksimuma erişmesi için en az 4 hafta geçmesi gerekir. Birikmesi nedeniyle doz artırılması ve TSH ölçümleri 4-6 haftalık aralıklarla yapılmalıdır (20, 35). Her hastanın alacağı günlük doz laboratuvar testleri ve klinik değerlendirmelere dayanarak belirlenmelidir. Koroner kalp hastalığı olan yaşlı hastalarda ve uzun süreli hipotroidizmi olan hastalarda tiroid hormonlarıyla tedaviye başlarken özel önlemler alınması gerektiği bildirilmektedir. Bu tip durumlarda, tiroid hormonlarının sıkı takibi yapılarak, düşük bir başlangıç dozu uygulanır ve doz uzun aralıklarla, yavaş yavaş 31 arttırılır. Erişkinlerde tedaviye düşük başlangıç dozuyla başlanarak, optimum miktarlara yavaşça arttırarak çıkılmalıdır. Tedavi süresi, genellikle hipotiroidizmde, tiroid bezinin bir kısmının veya tümünün çıkarıldığı durumlarda ömür boyudur. Ötiroid guatr ve guatr tekrarının önlenmesinde ise aylar boyu veya yaşam boyu kullanılır. Hipertiroidizm tedavisine ilave olarak alındığında, hipertiroidizm tedavisi sürdürüldükçe kullanılmaya devam edilmelidir (45). LT4 yan etkileri; Bireysel tolerans limiti aşıldığında, doz aşımı durumlarında ve özellikle tedavinin başında dozun çok hızlı arttırıldığı durumlarda; taşikardi, kardiyak aritmi, anjina, tremor, huzursuzluk, uykusuzluk, aşırı terleme, kilo kaybı, diyare gibi hipertiroidizmin tipik semptomlarının oluşması olasıdır. Böyle durumlarda günlük doz azaltılmalı veya ilacın kullanılması bir süre kesilmelidir. Yan etkiler ortadan kalktıktan sonra tedaviye yeniden dikkatli bir şekilde başlanabileceği belirtilmektedir (45). Bir kez alınan aşırı dozu akut toksik etki olarak; sinüs taşikardisi, aritmiler, hafif ateş, bulantı, diyare, tremor, anksiyete veya korku hali oluşturur. Bu belirtiler hemen ortaya çıkmayıp 1-1.5 gün sonra ortaya çıkarlar. Aşırı dozun tedavisi için kusturma ve aktif kömür bulamacı içilmesi gibi absorbsiyonu önlemeye yönelik önlemlere başvurulur. Propronolol ile de tremorlar ve taşikardi düzeltilebilir (35). Preparat örnekleri: BİTİRON Tablet, EUTHYROX Tablet, LEVOTİRON Tablet ve TEFOR DUOTAB Tablet (46). 2.8.1.4.2. Liyotironin Sodyum (T3 Preparatı) T3’ün sodyum tuzudur. Gravimetrik etki gücü L-tiroksin ve tiroid ekstresine göre daha fazladır. Tablet şeklinde veya injeksiyonluk steril kuru toz şeklinde preparatları bulunmaktadır. Ağızdan alındığında mide barsak kanalında tiroksine oranla daha fazla absorbe edilir. Etkisi çabuk başlar ve iki günde maksimuma erişir. Tedavi kesilince çabuk (24-48 saat içinde) kaybolur. Eliminasyon yarı ömrü T4’den çok daha kısadır (yaklaşık 1 gün). Miksödem koması gibi çabuk etki istenilen acil durumlarda veya tiroid kanseri olan hastanın I131 tedavisine hazırlanmasında tiroksine tercih edilir. Erişkinlerde başlangıç dozu günde 10-20 µg olup, giderek günde 60 µg’a kadar (2-3 doza bölünerek verilir) yavaş yavaş artırılır. Yaşlılarda daha küçük başlangıç dozu kullanılır. Çocuklarda günlük doz vücut ağırlığı ile orantılı bir şekilde saptanır (37, 41). 32 Hipotiroidizmin rutin tedavisinde liyotironin’in mide-barsak kanalından çabuk absorbe edilmesi ve metabolizmasının hızlılığı nedeniyle dolaşımdan daha çabuk kaybolması nedeniyle rutin tedavide levotiroksin, liyotironin’e tercih edilir. Ağır hipotiroidizm olgularında etkisinin çabuk başlaması nedeniyle de liyotironin in tercih edilir (35). LT4 yan etkileri; Kilo kaybı, diyare, terleme, baş ağrısı, adele zayıflığı, taşikardi, insomnia ve allerjik cilt reaksiyonları görülebilirse de bu belirtilerin dozun ayarlanması ile düzeleceği bildirilmiştir (47). Preparat Örnekleri: BİTİRON Tablet, TİROMEL Tablet (47). 2.8.1.5. Tiroid Kanserinin Farmakolojik Tedavisi Tiroid bezinin habis veya kötü huylu tümörlerine tiroid kanseri adı verilir. Hormon salgılayan (endokrin) bezlerin en sık rastlanılan kanseridir. Bununla birlikte tiroid kanseri tedavilerine çoğu zaman oldukça iyi cevaplar alındığı bildirilmektedir. Tiroid kanserlerinin çoğu ameliyat ile tedavi edilebilir. Farmakolojik tedavi ise ameliyattan sonra tedavinin devamı niteliğindedir. Tiroid kanserlerinin tedavisinde öncelikle cerrahi uygulanmakla birlikte, ameliyattan önce mutlaka İİAB ile kanserin tespit edilmesi gerektiği belirtilmektedir (29). Tiroi kanserinde RAI tedavisi ise, cerrahi sonrası kalan kanserli tiroid dokusunu yok etmek için uygulanan farmakolojik bir tedavidir. Hastalarda ömür boyu LT4 ile TSH supresyonu, tiroid kanseri tedavisinin esasını oluşturur (20, 29). 2.8.2. Cerrahi Tedavi Tiroidektomi, genel anestezi altında tiroid bezinin bir kısmının veya tamamının çıkarılması operasyonudur. Günümüzde tiroid cerrahisi düşük mortalite ve morbidite oranları ile uygulanmaktadır. Bu operasyon; troid kanseri veya şüphesinin varlığı, büyük nodüller ve ilaç ve/veya radyoaktif tedaviye cevap vermeyen hipertiroid durumlarında endikedir (48). Ayrıca alerjisi olan hamile, adölesan ve çocuklarda, büyük guatrda, ablatif tedavi tercih edenlerde ya da bu konuda endişeli olan hastalarda da cerrehi tedavi yöntemi kullanılmaktadır (5). Ameliyat Tipleri; Total tiroidektomi, totale yakın tiroidektomi, subtotal tiroidektomi, total lobektomi ve tamamlayıcı tiroidektomi’dir 33 Tiroid cerrahisi öncesi dikkat edilmesi gereken 4 önemli kriter bulunmaktadır. Bunlar sırasıyla; 1. Aile öyküsünün sorgulanması 2. Tiroid fonksiyon testleri (TFT)’nin yapılması 3. Ayrıntılı fizik muayene ve laringoskopi yapılması 4. Görüntüleme yöntemlerinden destek alınmasıdır. Ameliyat öncesi dönemde yapılacak TFT, meydana gelebilecek tiroid fırtınası veya hormon dengesizliklerinde önlem alınmasını sağlar. Ayrıntılı bir fizik muayene sonrası yapılacak laringoskopi ise, olası bir tiroid kanseri durumunda rekürren larengeal sinir invazyonu riski ile karşı karşıya olunup olunmadığını gösterir. Tüm bu basamaklar tamamlandıktan sonra ameliyat öncesi dönemde süpheli nodülden biopsi yapılması önerilmektedir. İİAB, malignitenin varlığını belirlemede ve yapılacak cerrahi prosedürünün seçilmesinde yol gösterir. Boyun cerrahisi anatomisindeki bilgilerin artması, tiroid patolojisine uygun cerrahi yaklaşımın seçilmesi ile cerrahi sonrası oluşabilecek riskler kabul edilebilir limitler içinde tutulabilmektedir. Benign tiroid nodüllerinin cerrahi tedavisinde uygun yaklaşım için oluşmuş ortak bir fikir birliği bulunmamakta olup, bu durumun malignite süphesi olan hasta grubu için de geçerli olduğu bildirilmektedir. Tiroid cerrahisi sonrası; paraliz, hipoparatiroidizm ve postoperatif kanama gibi komplikasyonlar görülebilmesinden dolayı, bu ameliyatların endokrin cerrahlar tarafından ve deneyimli ellerde yapılmasının, ameliyat sonrası meydana gelebilecek bu komplikasyonların oranını en aza indireceği belirtilmektedir (48). 2.8.3. Ultrasonografi Eşliğinde Alkol Enjeksiyonu Toksik adenom tedavisinde alternatif tedavi yöntemi olarak geliştirilmiştir. Nodüllerde küçülmeye neden olmaktadır. Bu tedavi yöntemi ile nodülün etkisiz hale getirilmesi amaçlanmaktadır. Haftada bir 2–4 ml % 95’lik etanolün USG eşliğinde nodül içine enjeksiyonundan ibaret olup, mutlaka tecrübeli kişiler tarafından uygulanması gerektiği bildirilmektedir. Uygulama, hastalarda kısa süreli boyun ağrısına neden olur. Başarılı 34 sonuç elde etmek için uygulamanın ortalama 3 kez tekrar edilmesi gerekir. Bu işleme ait önemli bir komplikasyon bulunmamadığı bildirilmiştir (5, 49). 2.8.4. RAI Tedavisi RAI tedavisi, TNG ve Graves hastalığının tedavisinde giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır. Tedavinin amacı RAI ile hipertiroidiyi ortadan kaldırmaya yetecek miktarda tiroid dokusunu yıkıma uğratmaktır. Tiroid bezindeki bu yıkımın RAI uygulandıktan yıllar sonra da devam ettiği gösterilmiştir. Uzun süreden beri güvenle kullanılan bu tedavide; hasta seçimi, yaş sınırı, doz, uygulama protokolleri ve takip gibi birçok konuda farklı uygulamalar bulunmaktadır (44). Uygulanacak doz konusunda değişik görüşler bulunmakta olup, tedavi dozunun belirlenmesinde birkaç yöntem kullanılmaktadır. İlk yöntem; 24 saatlik 131 I girişinin ölçülerek RAİ dozunun buna göre hesaplanmasıdır. İkinci yöntem; her hastaya sabit bir doz uygulanması, üçüncü yöntem ise; Graves hastalığında bezin, TNG'de ise hiperaktif nodülün volümüne göre dozun belirlenmesi şeklindedir. Diğer taraftan, ilk tedavide daha yüksek dozlar verilmesi yoluyla hastaların çoğunda hipotiroidi oluşturmak da sıklıkla başvurulan bir yöntemdir. RAİ tedavisinde, iyot tedavisinden sonraki ilk 2 hafta içinde radyasyon tiroiditine bağlı olarak hipertiroidi geçici olarak ağırlaşabilir. Bu dönemde tiroid glandı üzerinde ağrı, hassasiyet ve büyüme görülebilir (44, 50). RAI tedavisi alan hastaların, tedaviden sonraki 8 gün boyunca çocuklardan ve hamile kadınlardan uzak tutulması gerektiği bildirilmektedir. Ayrıca bu hastaların toplu taşıma araçlarına bindirilmemeleri, ayrı bir odada yatmaları ve RAI’nin büyük kısmı idrarla atıldığından dolayı, tuvalet temizliği özellikle vurgulanmalı ve kullandıkları tuvaletlerin bol su ile yıkanması gerektiği belirtilmektedir. Tedavi günü ve ertesi gün hastanın bol su alması sağlanmalıdır. Tükrük salgısını arttırmak için ilk 24–48 saat boyunca hastaların sakız çiğnemeleri ya da limon yemeleri önerilmektedir. Hastalara tedavi öncesi tedavinin yan etkileri, öncesi ve sonrasında uyulması gereken kurallar ve bunların önemini içeren formlar verilmelidir. Tedavi öncesi tüm hastalardan imzalı izin formları alınmalıdır (5). RAI tedavisinden önce tiyoüre türevi ilaçlar ile tedavi verilip verilmemesi konusu tartışmalı durumdadır. Tedavi almış olanlarda RAI tedavi yetersizliğinin 2.5-3 kat daha 35 fazla olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle son zamanlarda özellikle genç hastalarda ve hafif hipertiroidisi olan hastalarda RAI’nın tek başına verilmesi önerilmektedir. Bununla birlikte yaşlılarda, cevabın yavaş olduğu, aritmi ve angina pektoris riskinin de bulunduğu dikkate alınarak, RAI ile tedavi öncesinde, bu hastaların antitiroid ilaç ya da beta adrenerjik antagonistlerle RAI tedavisine hazırlanmasının daha uygun olacağı belirtilmektedir. RAI tedavisinin, gebelik ve emzirme dönemleri için kontrendike olduğu bildirilmektedir. (44, 50) 36 3.TARTIŞMA VE SONUÇ İyoT eksikliğine bağlı tiroid hastalıkları gelişmiş ülkelerde olduğu kadar gelişmekte olan ülkelerinde önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir (51). Tiroid bezi hastalıklarının semptom ve bulgularının, tiroid bezinin fonksiyonu ile doğrudan ilişkili olduğu belirtilmektedir. Hipotiroid hastalar, tiroid hormon eksikliğinin semptom ve bulgularını; hipertiroid hastalar ise, hipertiroidinin semptom ve bulgularını verirler. Bununla birlikte, tiroid bezi hastalarının büyük bir kısmının ötiroid olduğu ve hormonal fonksiyonlara ait semptom ve bulgu vermedikleri bildirilmektedir. Ötiroid hastalarda tiroid bezinin her ne sebeple olursa olsun büyümesi (guatr) ve dışarıdan izlenebilir hale gelmesi ve/veya bez üzerinde kıvamı bezden farklı, yuvarlak ve oval oluşumların (nodüllerin) fark edilmesi genellikle hastaları hekime getiren sebeplerdir. Benzer şekilde, çoğunlukla sistemik muayene sırasında hekimler tarafından da guatr ve nodüller saptanabilir. Nadiren kanamalara bağlı nodüllerdeki ani ve ağrılı büyümeler veya subakut tiroiditlerin ağrılı ve hassas guatrları da hastayı hekime getirebilir (49). Ayrıca, her yıl yeni doğan 40 milyon çocuğun, annelerinin diyetlerinde yeterli miktarda iyot almamalarından dolayı farklı ölçülerde zihinsel gerilik riskiyle karşı karşıya kaldıkları tahmin edilmektedir (51). Iglesias ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada, Adipositokinlerin serum tiroid disfonksiyonu üzerine etkileri araştırılmıştır. Adipositokinler, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip, yağ doku tarafından üretilen ve biyolojik açıdan aktif maddeler olarak tanımlanmıştır. Bu maddelerin enerji metabolizması ve çeşitli dokular üzerinde birden fazla etkilerinin olduğu saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda leptinin, insülin ve glikoz metabolizması ile beyin ve regülatör tokluk sinyali yağ depolama miktarı üzerine etkili olduğu bulunmuştur. Leptin, Pro-inflamatuvar adipositokin olarak kabul edilmektedir. Resistin’in ise, insanlarda glukoz metabolizmasını, farelerde ise insülin metabolizmasını bozduğu saptanmış olup, proinflamatuar adipositokin olarak kabul edilmiştir. Sonuç olarak yapılan bu çalışmada, Adiponektinlerin serum düzeylerinin 37 hiçbir tiroid hipofonksiyonu etkilemediği, ancak artmış adiponektinlerin hipertiroidi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (52). Yakar ve arkadaşlarının Kütahya bölgesinde yaptıkları bölgesel tiroid metabolizmasına bağlı hastalıkların araştırılması çalışmasında, hastalar tiroid hormon düzeylerine göre incelenmiş olup, 320 hastanın 250’sinde (%78) tiroid hormon düzeyleri normal sınırlar içinde bulunurken, 42 hasta da (% 13.1) hipotiroidi, 28 hastada (% 8.75) ise hipertiroidi saptanmıştır. Hastaların % 21.85’inin tiroid hastalığına sahip olduğu saptanmıştır. Çalışmalarındaki her beş hastanın birinde tiroid fonksiyon bozukluğu saptanmıştır (51). Yapılan bir başka çalışmada da, 6-12 yaş grubu çocuklarda guatr prevelansı %30.3-30.5 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada Trabzon (% 68.5), Malatya (% 46.5), Bayburt (% 44.3) ve Kastamonu (% 35.3) sırası ile guatrın en sık rastlandığı 4 ilimiz olarak bildirilmiştir (53). Wong ve arkadaşları, tiroid disfonksiyonu olan 6 bireyde açilkarnitin profillerini araştırmışlardır. Uyguladıkları tedavilerle hastaların tiroid disfonksiyonlarının düzeldiğini, bununla birlikte hastaların inatçı kas iskelet sistemi ağrıları şeklinde kendini gösteren myopatilerinin düzelmediğini saptamışlardır. Karnitin sistemi, iskelet kaslarının enerji üretiminde önemli bir rol oynar. Tiroksin hormonunun, CPT-I ve karnitin açil karnitin translaz enzimleri üzerinde etkili olduğu saptanmıştır. Değişmiş tiroid hormonu düzeylerinin anormal açilkarnitin düzeylerine neden olabileceği ifade edilmiştir. Çalışmada, tiroksin ya thionamide tedavisi ile tedavi edilen hastaların serum açilkarnitin düzeyleri tedavi öncesi ve sonrası ölçülmüş olup, hipertiroidi, hipotiroidi ve ötiroid hastaların serum açilkarnitin düzeylerinde tedavi öncesi ve tedavi sonrasında anlamlı bir farklılık bulunamadığı bildirilmiştir (54). Yapılan bir calışmada, demir eksikliği anemisi tanısı alan, bir yaş üstü 76 hasta ile bir hastalığı olmayan ve kontrol grubunu oluşturan 26 çocuk, toplam 102 hasta prospektif olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın tiroid fonksiyonlarını etkileyebilecek başka bir sistemik hastalığı veya ilaç kullanımı hikayesi olmayan cocuklar üzerinde yapıldığı bildirilmiştir. Çalışmada demir eksikliği anemisi tanısı alan hastaların serum total T3 ve T4, serbest T3 ve T4, ve TSH düzeylerinin ve tüm hematolojik parametrelerinin, demir, TDBK ve ferritin ile tiroid hormonları arasındaki korelasyon incelenmiştir. Bu 38 prospektif çalışma sonucunda, demir eksikliği anemisinin tiroid hormon metabolizmasını ve fonksiyonlarını etkilemediği bildirilmiştir (55). Guatr Hastalığının Tedavisindeki Güncel Gelişmeler Karataş ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada, kontrol grubu olarak 54 kişi ile Guatr teşhisi konulmuş 66 hastanın serumlarındaki antioksidan vitaminlerden A, E, C ve selenyum (Se) miktarları ilr eritrosit Glutatyon peroksidaz (GSH-Px) aktiviteleri belirlenmiştir. Çalışmada, Guatrlı hastalardaki A, E, C vitaminleri ile selenyum düzeyleri kontrol grubuna göre düşük bulunurken, eritrosit GSH-Px aktivitesinde anlamlı bir farklılık belirlenemediği bildirilmiştir. Sonuç olarak, guatr hastalarında görülen antioksidan aktivitelerdeki azalma, guatr hastalığının etkisiyle oluşabilecek serbest radikallerin zararsız hale getirilmesinde antioksidan vitaminlerin ve selenyumun, kısmen de olsa, etkili olabileceği ve diğer antioksidan sistemlerle birlikte antioksidan savunma sistemini daha da güçlendirebilecekleri ifade edilmiştir. Ayrıca bu antioksidan vitaminlerin ve Se’nin, hastalığın oluşturduğu serbest radikallerin etkisini pasifleştirebilecekleri belirtilmiştir. Se düzeyindeki azalmaya bağlı olarak GSH-Px düzeyinde de azalma olması ve Se’nin vitamin E ile sinerjik etki gösterdiği göz önüne alındığında, guatrlı hastalarda tiroid hormon düzeyleri ile birlikte antioksidan kapasitenin ölçülmesinin oksidatif stresin büyüklüğü hakkında önemli bilgiler vereceği bildirilmiştir (19). Ötiroid nodüler guatr (ÖDG), ülkemizdeki tiroid hastalıklarının büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır. İyot eksikliği sebebiyle bez başlangıçta diffüz olarak büyür ve yıllar ilerledikçe guatr oluşumuna sebep olur. Zamanla bir veya birden fazla nodülün [ötiroid difüz nodüler guatr (ÖDNG)] otonom özellik kazanıp ötiroid halden hipertiroid hale geçtiği saptanmıştır (TNG, TMNG). Yapılan bir araştırmada, ÖDG’nin farmakolojik tedavisinin tiroid hormon preparatları ile hasta toksik hale getirilmeden serbest TSH düzeylerinin baskılanması ile yapıldığı ifade edilmiştir. Hastada estetik kaygı yaratan ÖDG veya ÖDNG’lerde ise cerrahi tedavinin uygun olacağı belirtilmiştir (20, 49). TNG’de sıcak bir nodülün otonomi kazanarak hipertiroidiye sebep olduğu bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada, TNG’ın farmakolojik tedavisinin RAI tedavisi olduğu ifade edilmiştir. Bu çalışmada, nodül çapı 4-5 cm'yi geçen ve estetik problem yaratan gençorta yaş olgularında ise cerrahi olarak nodülektomi seçilmiştir. 39 TMG’da, tiroid bezinde irili ufaklı çok sayıda sıcak-soğuk nodüllerin olduğu bildirilmiştir. Tedavi olarak da, RAI tedavisi veya daha ileri aşamadaysa bilateral subtotal tiroidektomi önerilmiştir (20, 49). Tiroidit Hastalığının Tedavisindeki Güncel Gelişmeler Tiroiditler; bakteri, mantar, virüs gibi infeksiyöz etkenler, otoimmünite, sistemik hastalıklar, radyoterapi ve iyot metabolizmasındaki değişikliklerle veya bilinmeyen çevresel nedenlerle oluşan inflamatuvar tipteki tiroid bezi bozukluklarıdır. Yapılan bir çalışmada, akut süpüratif tiroiditin tedavisinin spesifik etkene yönelik antibiyodikler ile yapılması ve apseleşme olursa cerrahi drenaj uygulanması gerektiği bildirilmiştir (49). Subakut tiroidit “De Quervain tiroiditi” olarak da bilinmektedir. Sağlam ve ark.’nın yapmış oldukları bir çalışmada, subakut tiroiditin genellikle kendiliğinden düzeldiği saptanmıştır. Tedavide β bloker, steroid (örneğin prednizon) veya NSAİ ilaçlardan faydalanılabileceği bildirilmiştir (22, 49). Sessiz-Ağrısız-Postpartum tiroidit, tiroidde geçici fonksiyonel bozulma ile görülen ve ağrının dışında subakut tiroiditin klinik tablosuna benzer seyir gösteren bir inflamasyon tipidir. Yapılan çalışmalarda, sessiz tiroiditin tirotoksikoz döneminde β-bloker (propronalol) ile adrenerjik blokajın yeterli olacağı bildirilmiş ve tirotoksik fazın süresinin kısaltılması için glukokortikoid (prednizon) verilebilebiceği belirtilmiştir. Kalıcı hipotiroidit de ise LT4 replasmanı yapılabiceği bildirilmiştir (20, 49). Kronik-Lenfositik Tiroidit (Hashimoto tiroiditi), primer hipotiroidinin ve guatrın en önde gelen sebeplerinden olup, ailevi özellikte olduğu bildirilmiştir (20, 49). Riedel Tiroiditi, invaziv fibröz tiroidittir. Sklerozan tiroidit ve Riedel struma olarak da bilinir. Kronik tiroiditin ileri evresi olduğu düşünülmektedir. Tiroid çok sert ve etrafına yapışık olup, kapsül yapısı da bozulmuştur. Hipotiroidi ve hipoparatiroidiye neden olabilir. Yapılan bir çalışmada basıyı kaldırmak için cerrahi gerektiği bildirilmiştir. LT4 replasmanı yapılması gerektiği ve hipoparatiroidi varsa D vitamini ve kalsiyum da verilmesi gerektiği belirtilmiştir. Ayrıca, oral tamoksifen ile 3-6 ayda kısmi veya tam remisyon sağlandığı bildirilmiş olup, tamoksifene yıllarca devam edilmesi gerektiği belirtilmiştir (17, 20, 49) 40 Hipertiroidizm Tedavisindeki Güncel Gelişmeler Hipertiroidi, erişkinlerde sık rastlanan endokrinolojik bir patoloji olarak ifade edilmiştir. Başlıca nedenlerinin; Graves hastalığı, TA ve TMNG olduğu bildirilmiş ve hipertiroidi tedavisinin doğrudan nedene yönelik olması gerektiği ifade edilmiştir.Yapılan çalışmalarda, farmakolojik tedavinin; hasta uyumu, tedavinin uzun süre gerektirmesi ve ilaçların kesilmesi ile hastalığın tekrarlaması nedeni ile yaygın olarak kabul görmediği belirtilerek, tedavi seçeneği olarak cerrahi tedavinin yapılması gerektiği ifade edilmiştir. Yapılan bazı çalışmalarda, hipertiroidide E vitamininin rolü araştırılmış ve araştırma sonucunda moleküllerin oksidatif hasarı sonucunda ortaya çıkan serbest oksijen radikallerinin, nörodejeneratif bozukluklar, diabetes mellitus, kalp damar hastalıkları ve farklı kanser tiplerini içeren birçok hastalığın patogenezinde rol oynadığı bildirilmiştir. Oksijenin reaktif yapısı ve ara ürünlerinin bazı tiroid hastalıkları gibi endokrin bezlerin otoimmun hastalıklarına katıldığı düşünülmektedir. Bunlar içerisinde en sık görüleni tiroid stimüle edici antikorlarla TSH reseptörlerinin sürekli stimülasyonu sonucu, aşırı tiroid hormon sentezi ile karakterize Graves hastalığıdır. Bu hastalığın patogenezinde oksidatif stresin rol oynadığı düşünülmektedir. Bazı araştırmacılar da endemik kretinizm bölgelerinde eritrositlerde glutatyon peroksidaz aktivitelerinin azaldığını bulmuşlar ve serbest radikallerin endemik kretinizm gelişimin de rol oynayabileceğini ileri sürmüşlerdir (56). Yapılan araştırmalarda, artan tiroid hormon düzeylerinin normale dönmesi ile lipit peroksidasyon düzeylerinde azalma olduğu ve antioksidan vitaminlerin bu etkiyi hızlandırdığı gösterilmiştir (56, 57). Dutta ve ark.’ları yapmış oldukları bir çalışmada, 31 hipertiroid hastasında karbimazol (ülkemizde bulunmayan bir ilaç) ile tedavi öncesi ve tedavi sonrası kilo dengesini araştırmışlardır. Çalışma sonucunda, hipertiroidisi olan hastalarda carbimazole tedavisi ile ötiroid hale getirildikten sonra hastanın yağsız vücut kitlesinde azalma olduğu tespit edilmiştir. Hipertiroidi sonucu meydana gelen kilo kaybı ve eşlik eden hiperfajinin (aşın iştah) ise, dolaşımdaki leptin ve ghrelinden bağımsız olduğunu saptamışlardır (58). Yapılan başka bir çalışmada, GH, TA, ve TMNG nedeni ile RAI tedavisi alan 31’i (% 67) kadın, 15’i (% 33) erkek toplam 46 hastada tedavi öncesi ve tedavi sonrası tiroid fonksiyonları ve kemik mineral yoğunlukları (KMY) bir yıl boyunca değerlendirilmiştir. Çalışmada kadınların ortalama yaşı 58.2 ± 12.2, erkeklerin ortalama yaşı 58.8 ± 8.8 olup, 41 tüm hastaların ortalama yaşı 58.4 ± 11.1 şeklindedir. Çalışmada, RAI tedavisi ile hipertiroidi düzelirken bu düzelmenin kemik metabolizması üzerindeki etkilerinin dansitometri ile ölçülen KMY’nin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Sonuç olarak seçilmiş hipertiroidili hastalarda RAI tedavisinin başarı ile uygulanabilirliği sonucuna varılmıştır. Hipertiroidi sırasında oluşan KMY’deki azalmanın, RAI tedavisi sonrası düzeldiği saptanmıştır ve elde edilen sonuçların litaratürlerle uygunluk içinde olduğu ifade edilmiştir (5). Tiroid krizi veya kriz tehdidi, hipertiroidi bulgularının daha belirgin olduğu ve yeterli tedavi yapılmadığı takdirde yüksek morbidite ve mortalite taşıyan durumlar olarak ifade edilmiştir. Genellikle graves hastalığına bağlı hipertiroidi’de görülmesine rağmen diğer hipertiroidi şekillerinde de ortaya çıktığı saptanmıştır. Bahn ve arkadaşının yapmış olduğu çalışmaya ve Türkiye’de yayınlanmış olan tiroid hastalıkları tanı ve tedavi klavuzuna göre, tiroid krizinde tedavi yaklaşımı iki basamağa ayrılmıştır. Buna göre ilk basamak tedavisi olarak; hipertiroidi etkisini azaltan antitiroid tedavi, tiroid hormon salgılanmasının azaltılması ve β-adrenarjik blokaj uygulanması tavsiye edilirken, ikinci basamakta destek tedavi olarak; sıvı ve elektrolit desteği, glukokortikoid tedavisi ve çeşitli kolaylaştırıcı ve ek tedaviler yapılması tavsiye edilmektedir (20, 59). Hipertiroidi gebe kadınlarda en sık görülen endokrin bozukluklardan birisidir. Hocmon ve ark.’nın yapmış olduğu çalışmada ve Türkiyede yayınlanan tiroid hastalıkları tanı ve tedavi klavuzunda; hipertiroidili gebelerde metimazol ve propiltiourasil kullanımının güvenliği hakkında sistematik bir inceleme yapılmıştır. Araştırma sonucunda annenin ilk trimestır’daki tedavisinde transplasental geçişi daha az olduğundan PTU kullanılması gerektiği, gebeliğin geri kalanında ise metimazol’ün kullanılması gerektiği saptanmıştır. Ayrıca gebeye tanısal amaçla dahi olsa hiçbir şekilde radyonüklid verilmemesi gerektiği ifade edilmiştir (20, 60, 61). Hipotiroidizm Tedavisindeki Güncel Gelişmeler Hipotiroidinin, tiroid hormon eksikliğine bağlı gelişen bir klinik durum olduğu ve vücuttaki metabolik olayların genel olarak yavaşlamasına neden olduğu saptanmıştır. Aynı zamanda, subklinik hipotiroididen ciddi hormon yetmezliği neticesinde ortaya çıkan miksödem komasına kadar geniş bir klinik yelpazeye de neden olduğu bildirilmiştir. 42 Jeffrey ve ark.’nın yaptığı çalışmada, yetişkinler için hipotiroidinin tedavi yoları araştırılmış ve sonuçlar American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) ve American Thyroid Association (ATA) tarafından onaylanmıştır. Sonuç olarak hipotiroidide farmakolojik tedavi olarak, L-tiroksin tedavisi önerilirken subklinik hipotiroidide ise tedavi olarak L-triiyodotironin ve L-tiroksin ( LT4) ilaç kombinasyonu tavsiye edilmiştir (62). Yapılan bir diğer çalışmaya göre, hipotiroidinin farmakolojik tedavisisinin ucuz ve sentetik bir hormon olan LT4 ile yapılması gerektiği ifade edilmiş ve tiroid hormonlarının doku düzeyinde stabil düzeye ulaşmasının sabit doza çıkıldıktan sonra iki üç ay süreceği bildirilmiştir. Ayrıca, LT4 ‘ün çok değişik tablet dozlarının kullanım kolaylığı ve doz güvenirliği açısından gerekli olduğu ifade edilmiştir. Bununla birlikte, ülkemizde LT4‘ün 100 µg’lık tablet formları bulunmaktadır. Bu sebeple hastaların, çoğunlukla tabletleri ikiye hatta dörde kırarak doz ayarlaması yaptığı bildirilmiştir (54). Naharcı ve ark.’nın yaptığı çalışmada ise, sentetik levotiroksin hipotiroidizm tedavisinde tercih edilen ilaç olmuştur (63). ATA ve Tiroid Hastalıkları Tanı Ve Tedavi Klavuzuna göre, gebelikte görülen hipotiroidinin en önemli nedeni iyodun yeterli olduğu bölgelerde otoimmün tiroid hastalığı olarak, iyot eksikliği olan bölgelerde ise iyot eksikliği olarak saptanmıştır. Ayrıca, cerrahi ve RAİ ablasyon tedavileri ile daha öncesinde levotiroksin replasmanı alan kadınlarda, başta demir ve kalsiyum olmak üzere levotiroksin emilimini bozan ilaçların kullanımı gebelikte hipotiroidiye yol açan diğer nedenler arasında gösterilmiştir. Yapılan araştırmalarda gebelik öncesi hipotiroidisi zaten bilinen olgularda hastanın levotiroksin replasmanı ile ötiroid hale getirilmesi gerektiği ifade edilmiştir. Gebelik oluştuktan sonra görülen hipotiroidi varlığında ise, hastanın hemen TSH düzeylerine bakılması ve TSH değerlerine uygun levotiroksin dozunun başlanması ve gebelik boyunca annenin kontrol edilmesi gerektiği ifade edilmiştir (20, 64). Tiroid Kanser Tedavileri İle İlgili Güncel Gelişmeler Tiroid kanserlerinin diğer kanser türlerine göre daha az görüldüğü ve hastalığın seyrinin oldukça iyi olduğu belirtilmektedir. Tiroid kanserleri tüm kanser olgularının yaklaşık % 1 kadarını oluşturmasına karşın endokrin sistemde en fazla görülen kanser olarak litaratürlerde yer almıştır. Toplumda görülme sıklığı % 4.2 olarak bildirilmiştir. 43 Kadınlarda tiroid kanseri riskinin yaklaşık % 0.7, erkeklerde ise % 0.25 olduğu belirtilmekte ve tiroid kanserinin az rastlanan bir kanser türü olduğu ifade edilmektedir. Eğer doğru tanı ve tedavi uygulanırsa hastalığın tamamen ortadan kaldırılabileceği bildirilmiştir. Tiroid kanserlerinin tedavisinde, total tiroidektomi uygulanması gerektiği geride kalan tiroid dokusuna ise RAI verilmesi gerektiği ifade edilmiştir. İ131 tedavisinin başarılı olabilmesi için, normal tiroid dokusunu mümkün olduğu kadar azaltmak ve hatta mümkünse tümüyle ortadan kaldırmak gerektiği saptanmıştır. Bunun için tiroid kanserinde total tiroidektomi, eğer lenf nodu metastazı da mevcutsa ameliyata boyun diseksiyonunun da eklenmesi gerektiği belirtilmiştir. Medüller tiroid kanserinin RAI tedavisine yanıt vermediği saptanmıştır. Bu kanser türünün cerrahi, radyasyon ve kemoterapi kombinasyonu ile tedavi edilmesi gerektiği bildirilmiştir. Anaplastik kanserlerinin ise kemoterapi ve radyasyon tedavisi ile tedavi edilmesi gerektiği tavsiye edilmiştir (6, 20, 49). Yapılan bir çalışmada, 82 bayan ve 18 erkek olmak üzere toplam 100 hastada E-kaderin ekpresyonu ve β-katenin ekpresyonu değerlendirilmiştir. β-katenin; hücre-hücre adezyonu, embriyonik gelişim, hücre diferansiyasyonu ve malign tümör transformasyonunda rol olan multifonksiyonel bir protein olup, yara iyileşmesinde etkilidir. β-katenin mekanik rolden çok düzenleyici bir rol oynadığı ve bu protein ile ilgili meydana gelebilecek bozuklukların kanser gelişimine yol açabileceği bildirilmiştir. E-kaderin ise, kalsiyum bağımlı hücre adezyon molekülü olup, E-kaderin sentezi hücrelerin farklılaşması, normal gelişimleri ve hücre göçünde merkezi öneme sahiptir. E-kaderin malign tümörlerin invazyonunu önleyici özelliğe sahiptir. Bununla birlikte, malign hücrelerde sentezi oldukça azalmıştır. Benign tiroid kitlelerini oluşturan hücrelerde E-kaderin düzeyi normal iken, malign tiroid kitlelerinde düzeyinin azaldığı bulunmuş ve iyi diferansiye tümörlerden kötü diferansiye tümörlere doğru gidildikçe de E-kaderin ekspresyonunun azaldığı gözlenmiştir. E-kaderin/β-katenin ile kompleks yaparak hücre adezyonunda rol alırlar. E-kaderin ve β-katenin kompleksinde gelişen bir dengesizlik iyi diferansiye tümörlerin az diferansiye tümörlere dönüşümünde rol oynamakta ve aynı zamanda bölgesel lenf nodu metastazı gelişimine katkıda bulunmaktadır. Tümörün derecesi (grade) yükseldikçe, E-kaderin ve β-katenin ekspresyonunda azalma gösterilmiştir. Yapılan bu çalışmaya göre, E-kaderin ve β- 44 katenin düzeylerinin azalmasının kötü prognozla ilişkili olduğu saptanmıştır. Bu gözlemlerle, E-kaderin ve β-katenin ekspresyonunun tiroid tümörlerindeki farklılaşma için prognostik bir role sahip olabileceği ortaya konulmuştur. Çalışmada ayrıca, immünohistokimyasal yöntemle yapılan E-kaderin ve β-katenin boyalarıyla yapılan boyanmada da, iyi diferansiye tümörden az diferansiye tümöre doğru gidildikçe tümör prognozunun kötüleştiği ve buna paralel olarak da boyanmanın azaldığı saptanmıştır. Sonuç olarak, E-kaderin/ β-katenin kompleksini spesifik olarak hedefleyen antikanser ajanların geliştirilmesi ve bu ajanların az diferansiye tiroid kanseri tedavisi için de araştırılması gerektiği belirtimiştir. Böylelikle, fatal malignitesi olan hastalıklar için Ekaderin/ β-katenin kompleksini spesifik olarak hedefleyen antikanser ajanların tedavide bir umut ışığı olabileceği ifade edilmiştir (65). Struma ovary, overin dermoid tümörü olduğu ve teratomların içinde tiroid dokusunun nadiren de olsa bulunabildiği ve bu dokunun otonom tiroid hormonu salgılayabildiği belirtilmiştir.Yapılan bir çalışmada sutruma ovarii’nin farmakolojik tedavisi olarak RAİ önerilmiştir (49). Medüller tiroid kanseri (MTC), nadir görülen ve yavaş büyüyen tümördür. Metastaz veya nüks geliştiğinde ortadan kaldırmak zordur. Sugawara ve ark., insanlarda MTC tedavisi hakkında literatür taraması yapmışlar ve cerrahinin MTC için nüks ve metastazları önlemede en önemli ilk tedavi olduğunu ifade etmişlerdir. Lenf nodu tutulumu, kalsitonin katlama zamanı, mutasyonlar ve tümör evreleri daha ileri tedavi çeşitlerini belirlemek için kullanılan yardımcı faktörler olarak bildirilmiştir. Agresif MTC’de tedavi seçenekleri; öncelikle tirozin kinaz inhibitörleri, eksternal radyoterapi veya diğer ilaçlar sayılabilir. MTC tedavisi için, tirozin kinaz inhibitörleri arasında Vandetanib (FDA tarafından ilk onay almış ilaç) önerilmekle birlikte, bu ilacın yan etkileri ile ilgili sorunlar ortaya çıkabileceği ve ayrıca bu ilacın genel sağkalım üzerine etkisi ile ilgili kesinleşmiş klinik çalışmaların bulunmadığı bildirilmiştir. Tekrarlayan veya ilerlemiş MTC tedavisinde, sistemik tedavi garanti edildiği takdirde Vandetanib’in kullanılabileceği, ancak bu ilacın yan etkilerinin ve genel sağkalım üzerine etkisinin bilinmemesinin de göz ardı edilmemesi gerektiği belirtilmiştir. Sonuç olarak bu yeni tedavi yaklaşımında, hastanın yaşam kalitesini korumak için tümör büyümesini durdurmak amacı ile başka ilave çalışmaların da yapılması gerektiği belirtilmektedir (56). 45 4. KAYNAKLAR 1. Karaman Hİ. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi ve Frozen Section Yöntemlerinin Tiroid Kitlelerindeki Cerrahi Yaklaşım Üzerine Etkileri, Uzmanlık Tezi, İstanbul Göztepe Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2008: 71. 2. Ede B. Tiroit Cerrahisinde Tiroit Hormonlarının Peroperatif Değişimleri, Uzmanlık Tezi, Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 74. 3. Abanuz Ü. Hipertiroidide Tiroid Kanser İnsidansı, Uzmanlık Tezi, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2005: 53. 4. Güler N. Hiperaktif Adenom ve/veya Hipertiroidi Olan Hastalarda Tiroit Kanser İnsidansına Etki Eden Olası Parametrelerin Uygun Kontrol Grupları ile Karşılaştırılması, Uzmanlık tezi, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul 2009: 58. 5. İlçe HT. Radyoaktif İyot Tedavisi Uygulanan Hipertiroidili Hastalarda Kemik Mineral Yoğunluğunun Dansitometre ile Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi, Düzce 2009: 53. 6. Üstün F. Nükleer Tıp Anabilim Dalındaki Hipertiroid Hastalarının 10 yıllık Radyoaktif İyot Tedavisi Sonuçları, Uzmanlık Tezi, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne 2002: 62. 7. İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi, In: Fonksiyonel Embriyoloji 1, İşgör A (Edt), Avrupa Tıp Kitapçılık, İstanbul, 2000: 3-12. 8. Yılmaz C. Tiroit, Paratiroit Hastalıkları ve Cerrahisi, In: Embriyoloji 1, Yılmaz C (Edt), Nobel Tıp Kitapevi, İstanbul, 2005: 6-8. 9. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Ünal S. İç Hastalıkları 2, Ünal S. (Edt), Güneş Kitapevi, Ankara 2003: 2167-2175. 10. Guyton AC. Bölüm 76, In: Textbook of Medical Physıology 11, Çavuşoğlu H, Yeğen B. (Edt), Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 2007: 931-943. 46 11. Paker Ş. Histoloji, Paker Ş.(Edt), Uludağ Üniversitesi Basımevi, Bursa, 1990: 300–304. 12. Tezelman ST. ve Siperstein AE. Signal Transduction In: Thyroid Neoplasms, In: Textbook of Endocrine Surgery, Clark OH, Duh QY. (Edt), WB Saunders Company, Philadelphia, 1997: 214-227. 13. Delange F, Heidemann P, Bourdoux P. et al. Variations Of İodine Nutrition And Thyroid Function During The Neonatal Period İn Europe. Biol Neonate.Regional 1986; 49 (6): 322-354. 14. Gökhan N. ve Çavuşoğlu H. Tiroit Bezi ve Metabolik Hormonlar. In: Tıbbi Fizyoloji 3, Gökhan N. ve Çavuşoğlu H (Edt), Nobel tıp kitapevi, İstanbul, 1989: 1293-1309 15. Kaynaroğlu ZV. Tiroit Fizyolojisi Ve Fonksiyon Testleri, In: Temel Cerrahi. 2, Sayek İ. (Edt), Güneş Kitapevi, Ankara, 1996: 1523-1524. 16. Kurtoğlu S. İyot Eksikliği Sorununun Değerlendirilmesi ve Çözüm Yolları. Türk Pediatri Arşivi 1997; 32: 4. 17. Kayaalp SO. ve Gürlek A. Tiroid İlaçları: Tiroid Hormonları, Antitiroid İlaçlar, Tirotropin ve Tirotropin Salıverici Hormon In: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji 10, Hacettepe TAŞ Basımevi, Ankara, 2002: 1108-1125. 18. Akçakaya A, Koç B, Ferhatoglu F. Tiroid Anatomisi ve Cerrahi Yaklasım. Okmeydanı Tıp Dergisi 2012; 28(1): 1-9. 19. Karataş F, Aşkın U, Halifeoğlu İ, Dönder E. Guatr’lı Hastalarda Antioksidan Vitaminler (A, E ve C), Selenyum ve Glutatyon Peroksidaz (GSH-Px) Düzeylerinin Araştırılması. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp dergisi 2006: 20 (4): 277–280. 20. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Tiroid Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3, Galenos Yayınevi, İstanbul, 2012: 104. 21. Sert M. Ötiroid Guatr’lı Hastalarda L-Tiroksin Süpresyon Tedavisinin Etkileri, Yan Dal Uzmanlık Tezi, Çukurova Üniversitesi, Adana 2000: 78. 22. Sağlam F, Çakır B. Birinci Basamakta Tiroid Hastalıklarına Klinik Yaklaşım Ankara Medical Journal 2012; 12(3):136-139. 23. Şalk M. Endemik Guatr Etiyopatogenezinde İyot, Selenyum, Bakır ve Çinko Düzeylerinin Önemi, Uzmanlık Tezi, Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Ankara 1997: 53. 47 24. Lamberg BA. Endemic Goitre. Iodine Deficiency Disorders 199;23(4):367-72. 25. Aslan E. Hipoaktif ve Hiperaktif Tiroid Nodüllerinde Postoperatif Patoloji ve İnce Aspirasyon Biyopsisinin Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfü Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul: 2007: 57. 26. Stagnora Green A. Postpartum Thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4042. 27. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, et al. Management Of Thyroid Dysfunction During Pregnancy And Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8):1. 28. Hatemi H. Endemik Guatr (Ötiroid Diffüz ve Nodüler Guatr) İ.Ü. Cerrahpaşa Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Tiroid Hastalıkları Kongresi Bildiri Kitabı, ss.7-14, 15-16 Ekim 1999, İstanbul Üniversitesi, İstanbul. 29. Kabalak T. Tiroid El Kitabı 1, Güven Kitabevi, İzmir, 2009: 137 30. Erbil OA. Tiroid Kanserinin Tiroid Fonksiyonu ile İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2005: 58. 31. Güzel EÇ. Hipertiroidili Kadın Hastalarda Vitamin E Düzeyleri, Uzmanlık Tezi, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 51. 32. Uysal AR. Tirotoksikoz ve Hipertiroidizm, In: Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi, İşgor A (Edt), Avrupa Tıp Kitapcılık, İstanbul, 2000: 299-324. 33. Selvaggi F, Risio D, Waku M. et al. Struma Ovarii With Follicular Thyroid-Type Carcinoma And Neuroendocrine Component. World J Surg Oncol. 2012; 21; 1093. 34. Stanojevic B, Dzodic R, Saenko V, et al. Unilateral Follicular Variant Of Papillary Thyroid Carcinoma With Unique KRAS Mutation İn Struma Ovarii İn Bilateral Ovarian Teratoma: A Rare Case Report. BMC Cancer 2012; 12:224 35. Terada T. and Tateoka K. Case Report Ovarian Cystic Tumor Composed Of Brenner Tumor And Struma Ovarii. Int J Clin Exp Pathol 2012; 5(3):274-277 36. Özata M. Tiroid Hastalıklarına Güncel Yaklaşım 1, Epsilon Yayınları, İstanbul, 2005: 215. 37. Patel KN. and Shaha AR. Poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancer. Cancer Control 2006; 13:119-128. 38. Yıldırım S, İşgor A, Tiroid Fonksiyon Testleri, In: Tiroid hastalıkları ve Cerrahisi.3, İşgor A (Edt), Avrupa Tıp Kitapcılık, İstanbul,2000: 139-152. 48 39. http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine_and_metabolic_disorders/t hyroid_disorders/silent_lymphocytic_thyroiditis.html 2012. (Erişim tarihi: 10.11.2012). 40. http://www.1ilac.com/Etken.Madde/M/Metimazol.html. (Erişim Tarihi: 24.12.2012). 41. http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine_and_metabolic_disorders/t hyroid_disorders/hyperthyroidism.html 2012. (Erişim Tarihi: 15.01.2013). 42. http://www.1ilac.com/Etken.Madde/P/Propiltiyourasil.htm. (Erişim Tarihi: 13.01.2013). 43. http://www.1ilac.com/Etken.Madde/M/Metimazol.htm. (Erişim Tarihi: 13.01.2013). 44. http://www.1ilac.com/Etken.Madde/P/Potasyum.iyodur.htm. (Erişim Tarihi: 13.01.2013). 45. http://www.1ilac.com/Etken.Madde/L/Liotironin.htm. (Erişim Tarihi: 15.01.2013) 46. http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine_and_metabolic_disorders/t hyroid_disorders/hypothyroidism.html 2012. (Erişim Tarihi: 17.01.2013). 47. http://www.1ilac.com/Etken.Madde/L/Levotiroksin_Sodyum.htm. (Erişim Tarihi: 18.01.2013). 48. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. Effect Of Methimazole Pretreatment On Serum Thyroid Hormone Levels After Radioactive Treatment İn Graves' Hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4012-4016. 49. Erdoğan MF. Günümüzde Tiroid Hastalarına Yaklaşım. Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3):132-151 50. Dökmetaş SH, Erselcan T, Yüksel İ.ve ark. The Results of Radioactive lodine Treatment in Our Patients With Hyperthyroidism (Hipertiroidizmi Olan Hastalarımızda Radyoaktif İyot Tedavisinin Sonuçları). Tiroid 2001; 23(3):121125 51. Yakar M, Yıldırım Z, Özay Y, Çaycıl M:K, Dayıoğlu H. Thyroid Investigation of Thyroid Metabolism Diseases in Kütahya Region. Journal of Clinical and Analytical Medicine 2012; 3(3):311-315. 52. Iglesias P, Diez JJ, Influence of Thyroid Dysfunction On Serum Concentrations of Adipocytokines. Cytokine. 2007; 40(2):61-70. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed. (Erişim Tarihi: 15.01.2013). 49 53. Özbakır O, Doğukan A, Keleştimur F. The Prevalenca Of Thyroid Dysfunction Among Elderly Subjects İn An Endemic Goiter Area of Central Anatolia. Endocr J 1995; 42(5):713-716. 54. Wong S, Hannah Shmouni F, Sincalir G, et al. Acylcarnitine Profile in Thyroid Disease. Clinical Biochemistry 2013; 46(1-2):180-183. 55. Ergin FT. Demir Eksikliği Anemisinin Tiroid Hormonları Üzerine Etkisi, Uzmanlık Tezi, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2005: 63. 56. Sugawara M, Kita T, Lee ED, et al. Deficiency of Thyroid Superoxide Dismutase İn Endemicgoiter Tissue. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:1156–1161. 57. .Erkılıç A, Erkılıç M, Gümüşlü S, Yücel G, Özben T. Vitamin E Levels Inthyroid Diseases. Turkish Journal of Medical Sciences, 1996; 26(1):7-9. 58. Dutta P, Bhansali A, Walia R. et al. Weight Homeostasis & İts Modulators İn Hyperthyroidism Before & After Treatment with Carbimazole. Indian J Med Res. 2012; 136(2):242–248. 59. Bahn SR, Burch BH, Cooper SD, et al. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011; 21:1169. 60. Hackmon R, Blichowski M, Koren G, The Safety Of Methimazole And Propylthiouracil İn Pregnancy: A Systematic Review. Journal of Obstet Gynaecol Canada 2012; 34(11):1077-1086. 61. Lazarus JH. Antithyroid Drug Treatment in Pregnancy. Clin. Endocrinol Metab. 2012; 97(7):2289–2291. 62. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroıd 2012; 12(22): 1089. 63. Naharcı Mİ. ve Doruk H. Yaşlılarda Tiroid Hastalıkları. GATA Geriatri Bilim Dalı Dergisi 2012; 25:66-70. 64. Guidelines Of The American Thyroid Association For The Dıagnosıs And Management Of Thyroid Disease During Pregnancy And http://thyroidguidelines.net/pregnancy (Erişim Tarihi: 15.11.2012). Postpartum. 50 65. Gündoğdu ŞF. Tiroid Kanserleri ile E-Kaderin Β-Katenin Arasındaki İlişki ve EKaderin Β-Katenin Düzeyi ile Metastaz İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2011: 62. 51 ÖZ GEÇMİŞ KİŞİSEL BİLGİLER Adı, Soyadı: Pelin ÇEÇEN Uyruğu: Türkiye (TC) Doğum Tarihi: 04.Mart.1988 Doğum Yeri: Mardin Medeni Durumu: Bekâr Tel: 0 506 879 04 65 e-mail: pelin19881@hotmail.com ve eczplnccn@yahoo.com Yazışma Adresi: GMK Bulvarı Yeni Mah. 33178. Sok. Lara Konutları 12 / 23 Mezitli / MERSİN EĞİTİM Derece Kurum Lisans E.Ü Eczacılık Fakültesi, Eczcacılık 2013 Lise Tarsus Abdulkerim Bengi Anadolu Lisesi, Tarsus 2007 İlköğretim Mardin Atak Koleji, Mardin 2003 Yabancı Dil: İngilizce Mezuniyet Yılı
