Wnt/β-kateninYolağı Wnt/β-kateninYolağı • Memelicanlılardaoldukça korunmuşvegelişimiçin oldukçaönemliolanbiryolak7r. • Drosophila’dayapılangene>k çalışmalarsırasında keşfedilmiş>r. • Özelliklesinirsistemi,kolve bacaklarıngelişiminde,gözve böbrekoluşumundaönemli rollerivardır. Wnt/β-kateninYolağı • Drosophilawingless(wg)genimemeliint1genininortolog’udur.Wntailesi olaraktanımlanmışlardır. • wingless’tafonksiyonkaybıkanatlarınoluşumuvegözgelişiminiolumsuz etkiler. • winglessmutantsineklerdeembriyonikvücutplanıbozulur,dolayısıyla embriyonikletaldir. • İnsanlardaWntmutasyonlarıdoğumanomalileriilene>celenir. Wnt/β-kateninYolağı • Segmentpolaritesininoluşmasındagörevalırlar. Yumurta--->Larva 24saat! ---> Wnt/β-kateninYolağı • Segmentpolaritesi • Wntsinyaliylekomşuhücrelerin hangihücreleredönüşeceğibelli olur. Wnt/β-kateninYolağı • Wntsinyalineparalelolarak sinyalinaramolekülüβ-katenin seviyesidefarklılıkgösterir. Wnt/β-kateninYolağı • SinyalMolekülleri - 19adetWntsinyalmolekülüvardır. - Yaklaşık40kDabüyüklüğündedirlerveçokmiktardakorunmuş sisteinaminoasitiçerir. - Wntmoleküllerimonodoymamışyağolan‘palmitoleikasit’ile modifiyeedilirler.Bumodifikasyonunsinyalmoleküllerininetkinbir şekildeile>lmesindensorumludur. Wnt/β-kateninYolağı Wnt/β-kateninYolağı • SinyalMolekülleri - WntmRNA’sındanWnt proteinisentezlendikten sonraEndoplazmik Re>kulum’daPorcupine (PORCN)aracılığıylalipid eklenir. - Sonrasındatransmembran proteiniWntless(Wls)’e bağlanıpendozomlar arcılığıylahücredışına salınır. Wnt/β-kateninYolağı • Reseptörler - FrizzledproteinleriWntsinyallerinin birincilhedefreseptörleridir. - Frizzled7TMreseptörüdür. - Wnt’yebağlılipidsinyalreseptör etkileşimiiçinönemlidir. - LRPproteinlerideWntsinyalininhücre içerisineile>lmesindegörevalırlar. Wnt/β-kateninYolağı • Reseptörler - Frizzledharicindealterna>f reseptörleraracılığıylada Wntsinyalleriile>lir. Wnt/β-kateninYolağı • Reseptörler - Wntreseptörebağlıdeğilkenhücreiçiaramolekülüolanβkateninsürekliyıkımauğrar. Wnt/β-kateninYolağı • β-katenin - Hücrelerinbirbirlerine tutunmasındave transkripsiyonfaktörü olarakgörevalır. - Hücrebölünmesi,hücre göçüveapoptozgibi birçoksüreçtegörevalır. Wnt/β-kateninYolağı • β-kateninParçalamaKompleksi - WntFrizzledreseptörünebağlıdeğilkenβ-kateninAPC,Axin, GSK3veCK1denoluşanβ-kateninparçalamakompleksine bağlanır. - β-kateninGSK3veCK1tarahndanfosforillenir. - Sonrasındaubiki>nbağlanarakproteozomlardaparçalanır. Wnt/β-kateninYolağı • Hücreiçiaramoleküller - Dishevelled(Dvl/Dsh) - DvlveAxinproteinleriDIXdomainiiçerirvebu domainaracılığıylabirbirlerinebağlanırlar. Wnt/β-kateninYolağı • β-katenin/TCFilişkisi - TCFveGrouchotranskripsiyonelrepresörlerdir. Wnt/β-kateninYolağı • TCFhedefgenleri Wnt/β-kateninYolağı • Proteininteraksiyonları Wnt/β-kateninYolağıveKökHücreler - Kökhücreler • Sınırsızbölünebilen • Kendileriniyenileyebilen • Farklıhücreleredönüşebilmepotansiyeliolanhücrelerdir. YeIşkinKökHücrelerNerede Bulunurlar? • Dokuveorganlarınhemen hemenhepsindevarlıkları gösterilmiş>r. • Ye>şkinkökhücrelerher dokuverorgandaözelbir mikroçevreiçerisindeyer alırlar. • Bumikroçevre‘kökhücre nişi’olaraktanımlanır. Wnt/β-kateninYolağıveKökHücreler - Wntsinyalleriniştekök hücrelerinfarklılaşmadan kalmalarındaetkilidir. - LGR5,Axin2 Wnt/β-kateninYolağıveKanser - Wnt,Axin,APC,β-kateninveTCF mutasyonlarıkanserle ilişkilendirilmiş>r. - APCmutasyonlarınakolon kanserindesıklıklarastlanır. - Represör/Ak>vatör Hangisionkogen,hangisitümör süpresör? Wnt/β-kateninYolağıveKanser • AileselAdenomatozPolipozis - Kolonkanserlerinin%1’iAPCmutasyonune>cesindeortayaçıkar. • APCmutasyonlarıkolonkanserioluşumundaenilk aşamalardandır. Wnt/β-kateninYolağıveKanser • APCfonksiyonkaybıolanDrosophilaembriyosundaβ-katenin seviyesi Wild-type APCmutant Wnt/β-kateninYolağıveKanser - Wntsinyalyolununkökhücrelerdebozulmasıkökhücrelerin kanserleşmesiilesonuçlanır. Wnt/β-kateninYolağıveHastalıklar Wnt/β-kateninYolağıveHastalıklar • Wnt3fonksiyonkaybımutasyonu - Teoa-amelia-Kolvebacaklarınolmaması • LRP5fonksiyonkaybımutasyonları - Düşükkemikkitlesivegözproblemleri • Wnt1fonsksiyonkazanımı - Şizofreni - Hücretutunmasıproblemleri,sinap>ketkileşimdeproblem Wnt/β-kateninYolağıveTedavi - Wnt/β-kateninyolağıtamolarakaydınla7lamadığıiçinkanserve diğerhastalıklardatedaviyaklaşımlarıkapsamlıolarakkullanıma sokulamamış7r. • Wntsinyalvereseptörfazlalığıveyolağınçoksayıdafonksiyonel işlevininolması • Wnt/β-kateninyolağınınherhücredeak>folmasıvekökhücrelerin potansiyellerininkorunmasındaetkinrolalması • KanserdeWnt/β-kateninyolağıileilgilideğişimlerözelliklekanser oluşumununilkevrelerindegerçekleşir.Sonrakiaşamalardakanser hücreleriWnt/β-kateninyolağınınhedeflenmesinehassasiye>ni kaybeder. • Wnt/β-kateninyolağınınyeterikadarkarakterizeedilmemişolması