opere küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda östrojen

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi
4.Göğüs Hastalıkları Kliniği
Şef: Doç. Dr. Veysel Yılmaz
OPERE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER
KARSİNOMUNDA ÖSTROJEN
RESEPTÖRÜNÜN PROGNOSTİK DEĞERİ
Dr. SELİM KAHRAMAN
( UZMANLIK TEZİ )
İstanbul-2008
1 TEŞEKKÜR
Tezimin bitişi asistanlığımın da bitişinin yaklaştığına işaret ediyor sanırım.
Her ne kadar çok güzel geçen asistanlık yıllarımın geride kalışı, daha da güzel
olmasını umduğum uzmanlık yıllarımın başlangıcı olsa da, bitişler insanı hep
hüzünlendiriyor. Bu sebepten olsa gerek, teze son noktayı koymak
asistanlığımın en zor işi oldu.
Tezimin hazırlanması da dahil olmak üzere tüm asistanlık hayatım
boyunca gösterdiği destek, sevgi, sabır ve anlayış, verdiği bilgi, emek ve
katkılarından dolayı hem bilimsel hem etik yönlerini hep takdir ettiğim, asistanı
olmakla kendimi şanslı saydığım ve daima örnek alacağım çok değerli hocam
Sayın Doç. Dr. Veysel Yılmaz’a,
Yine asistanlık eğitimim süresince bilgilerine başvurduğum deneyimlerin
den çok şey öğrendiğim şef yardımcılarımız Dr. Figen Kadakal ve Dr. Uğur
Çıkrıkçıoğlu’na,
Hastanemiz değerli klinik şefleri Dr.Saadettin Çıkrıkçıoğlu’na, Doç.
Dr.Güngör Çamsarı’ya, Doç. Dr. Pınar Yıldız’a, Dr. Emel Çağlar’a, Doç. Dr.
Filiz Koşar’a, Doç. Dr. Sedat Altın’a, Doç. Dr. Esin Tuncay’a, Doç. Dr. Atilla
Gürses’e, Doç. Dr. M. Ali Bedirhan’a, Dr. İbrahim Dinçer’e
Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Haseki
Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Dahiliye Klinik Şefi Dr. Fuat Şar’a,
Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Özcan Nazlıcan’a, Haseki Hastanesi
Radyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Murat Ulusoy’a,
2 Servis çalışmalarında bilgilerinden faydalandığım, yardım ve desteklerini
hissettiğim başasistan ve uzmanlarımızdan Dr. Atilla Uysal’a, Dr. Akif Özgül’e,
Dr. Gülfidan Aras’a,
Sevgili Asistan arkadaşlarım; Dr. Handan Kocadağ’a, Dr. Nebibe
Bekar’a, Dr. Aysun Aynacı’ya, Dr. Fadime Keleşoğlu’na
Tezime katkılarından dolayı patoloji Uzmanı Dr. Nur Ürer ve Dr. Nur
Büyükpınarbaşılı’ya
Desteği ve sevgisiyle her zaman yanımda olan eşim Dr. Mediha
Kahraman’a ve hasret çektiğim aileme
Sonsuz, teşekkür, saygı ve sevgilerimi sunarım.
Dr. Selim Kahraman
3 İÇİNDEKİLER
GİRİŞ ve AMAÇ
1
GENEL BİLGİLER
4
MATERYAL ve METOD
30
BULGULAR
32
TARTIŞMA
40
ÖZET
45
KAYNAKLAR
46
4 KISALTMALAR
KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri
ER: Östrojen reseptörü
ERα: Östrojen reseptörü alfa
ERβ: Östrojen reseptörü beta
YGHH: Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma
Hastanesi
A-S: Ad soyad
SCC: Skuamöz hücreli karsinom
A: Adenokarsinom
BH: Büyük hücreli karsinom
AS: Adenoskuamöz karsinom
5 GİRİŞ VE AMAÇ
Akciğer kanseri, yapılan istatistiklere göre, erkek ve kadınlarda, diğer
kanserlerden daha fazla ölüme neden olmaktadır(1). Amerika Birleşik
Devletleri’nde, kanserden ölen her üç hastadan biri akciğer kanseri nedeni ile
ölmektedir(1). Akciğer kanserine karşı, uzun zamandır yapılan deneme ve
araştırmalar ile çeşitli tedavi şekilleri uygulanmaktadır. Ancak, bunların hiç biri
ne
yazık
ki,
çoğu
kez
tek
başına
yeterli
olmamakta,
tam
tedavi
sağlanamamaktadır. Eğer hastalık, belirli bir ölçüde ilerlemiş ise en etkili tedavi
cerrahi tedavidir(1,2,3). Ancak, ne yazık ki hastaların yalnızca %20 kadar bir
bölümü cerrahi tedavi görebilmektedir(3). Diğer yerleşmiş tedavi şekilleri ise,
kemoterapi, radyoterapidir. Bununla birlikte, lazer tedavisi, immünoterapi,
fototerapi gibi tedaviler de bazı çalışmalarda etkileri gösterilmiş, ancak, halen
deneysel nitelikte tedavilerdir(1,3). Tüm bu çalışmalara karşın, son 20 yılda,
kanser tedavisinde anlamlı, ancak, tüm çalışmalara kıyasla küçük adımlar
atılabilmiştir(3). Eğer, bir akciğer kanserli hasta tedavi edilecekse, önce,
hastalığının durumu bilinmelidir; çünkü çalışmalar, hastalığın durumuna ve
tümörün
tipine
göre
uygulanan
tedavinin
başarısının
değiştiğini
göstermektedir. Hastalığın durumu ise, hastalığın teşhisi ile birlikte, tümörün
tipi ve hastalığın evresi’dir.
Sağkalım tahmini
ve prognoz saptanması önemli konulardır(1,2,3).
Çünkü, hasta ve hekime hastalığın sonucu konusunda bilgi vermekte, daha da
önemlisi, deneysel tedaviler de dahil, en uygun tedavi ve bunun sonucu
konusunda yol gösterici olmaktadır(1,2,3,4). Her ne kadar, evre I ile IIIa arası,
1 cerrahi tedaviye uygun görülmekte, evre IIIb ve IV de kemoterapi ve/veya
radyoterapiye refere edilmekte ise de, bazı evre IIIb ve evre IV olgularda
cerrahi tedavi kabul edilebilir sağkalım süreleri sağlamakta, I ile IIIa arasındaki
olgularda cerrahiye ek olarak adjuvan tedavi, neoadjuvan tedavi gibi
tedavilerin uygulanması ile cerrahiye göre daha iyi sonuçlar elde edildiğini
bildiren çalışmalar yayınlanmıştır(1,2,3).
Bütün bu çalışmaların ortak olarak vardığı bir sonuç vardır: Her bir evre
içindeki hastalar da kendi arasında sağkalım süreleri ve prognoz açısından
heterojenlik göstermektedir(2).
Bu göz önüne alınarak, etkili prognostik faktörler araştırılmaktadır .
Bunlar, göğüs ağrısı, nefes darlığı, bol balgam çıkarma, ateş, hemoptizi,
önemli
kilo
kaybı
gibi
basit
klinik
parametreler,
anemi,
lökositoz,
sedimentasyon, CRP yüksekliği, LDH düzeyi gibi laboratuar parametreleri
olabilmektedir. (1,3) Bu parametreler, herhangi bir evrede olduğu saptanan
hastalarda, tümörün yayılma eğilimi, agresifliği, damarlar gibi invaze ettiği
dokular, organizmada meydana getirdiği biokimyasal değişiklikleri göstermekte
ve bu hastalarda daha ayrıntılı ve homojen bir sağkalım ve prognoz tahminine
olanak sağlayabilmektedir(3).
Bundan başkada, yapılan bazı çalışmalarda, tümörde sentezlenen
onkogen ürünleri, PCNA, cyclinler, kromozomal anomaliler, bazı büyüme
faktörü reseptörleri, hücre iskeleti komponentleri, tümör hücresi bölünme
dinamiği ve kromozom içeriği (diploidi, hiperploidi), immün sistem yanıtı gibi
2 parametreleri inceleyerek, daha doğru bir prognoz tahmini yapan bulgular
sunulmuştur(1,2,5).
Başta meme ve endometrium karsinomu olmak üzere, bir grup
neoplastik hastalıkta yapılan çalışmalarda östrojen reseptörlerinin prognostik
önemi
belirlenmiştir(51,52).
Sağlıklı
akciğer
dokusunda
ve
akciğer
tümörlerinde östrojen reseptörleri eksprese edildiğine ve akciğer kanserinin
östrojenlere proliferasyonla yanıt verdiğine ilişkin oldukça fazla kanıt
mevcuttur.
Bu çalışmada amacımız, opere edilmiş küçük hücreli dışı akciğer
kanserli (KHDAK) olgularda, ER’nün prognostik değerinin olup olmadığını
ortaya çıkarmaktır.
3 GENEL BİLGİLER
Akciğer kanseri dünyada en sık tanımlanan major kanserlerdendir.
Kuzey Amerika ve dünyada erkek ve kadınlarda kansere bağlı ölümlerin en sık
nedenidir(6). 2004 yılında Akciğer kanserine bağlı 160.000 den fazla ölüm
gerçekleşmiştir. Tümör insidansı 20. yüzyılda ilerleyici bir artış göstermiştir.
Sigara içen kişiler arasında, akciğer kanser gelişim riski %17,2 ve kadınlarda
%11,6’dır(7). 1957-1960 yılları arsında Lahey Kliniği’nden bildirilen serilerde
erkek- kadın oranı 6.8:1 iken, şimdi bu oran 1.5:1’dir(8). İçilen sigara miktarı ve
vücut yüzeyi için kontrol sağlandıktan sonra, kadınların erkeklere göre akciğer
kanseri geliştirmek için daha duyarlı olduğu gözlenmiştir(9,10). Ülkemizde,
2001 yılında yayınlanan topluluğa dayalı ilk kanser kayıt çalışmasına göre,
yaşa göre standartlaştırılmış insidans 61.6/100.000’dir(11). En sık olarak 5070 yaş arasında görülmektedir. Sigaraya başlama yaşı düştükçe ve içilen
sigara miktarı artıkça, görülme yaşı daha da aşağılara inmektedir. Türk Toraks
Derneği- Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu’nun çalışmasında
olguların %86,7’si ileri evrede yer almaktadır. Başvuru sırasında akciğer
kanserli olguların %80’i inoperabl olup, sadece %20 olgu da cerrahi tedaviye
adaydır(12). Klinik ve tedavi açısından, primer akciğer kanserleri, küçük hücreli
akciğer kanseri (KHAK) ve küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) olmak
üzere ikiye ayrılmaktadır.
4 ETYOLOJİ
Her ne kadar akciğer kanserli hastaların %85-90’ının öyküsünde direkt
tütüne maruz kalma varsa da, akciğer kanserinin nedenleri muhtemelen
multifaktöriyel olup, tütün dışındaki maddelerle de ilişkilidir(13).
Yaş: Akciğer kanseri, insidansı yaşla artan bir hastalık olup, en sık 5070 yaşlarında görülmektedir(14,15).
Cinsiyet: Histolojik tipler ve sağkalım açısından da cinsiyetler
arasında farklıklar vardır. Kadınlarda adenokarsinomların
biraz daha sık
görüldüğü, biraz daha geç evrede tanı aldıkları ve erkeklere kıyasla ana
karsinojen detoksifiye eden bir genin eksik olduğu bildirilmiştir(15).
Irk: Zencilerde daha sık görülmektedir.
Sigara: Akciğer kanserinin en sık nedeni sigara dumanıdır. Kuzey
Amerika ve Avrupa’daki olguların yaklaşık %90’ı sigara kullanım öyküsü
içerir(6). Sigara dumanında 4000’den fazla madde tanımlanmaktadır; sigara
kendisi bu maddelerin 2250’sini içermekte ve geriye kalan maddeler ise katkı
maddeleri, böcek ilaçları ve diğer organik ve metal karışımlarından
oluşmaktadır(16). Sigara sayısı ve içim süresi artıkça risk artmakta,
bırakıldıktan sonra 5. yıldan itibaren risk azalmaktadır. 20 yıl veya daha fazla,
günde 1 paketten fazla sigara içenlerde, akciğer kanseri içmeyenlere oranla
20-25 kat fazla gelişmektedir. Ayrıca pasif sigara maruziyetinin de risk artışına
neden olduğu kesindir(12). Sigara ile ilişkili olarak en sık görülen tip skuamöz
5 hücreli olup, %90’ı sigara ile ilişkili bulunmuştur. Küçük hücreli karsinomun da
önemli bir kısmı sigaraya bağlı iken adenokarsinomda bu oran %40 olarak
saptanmıştır(14,17,18).
Mesleki ve Çevresel Maruziyet: Yanma sonucu ortaya çıkan
maddeler, fırından, ısıtıcılardan, sigaradan yayılan karbonmonoksit, aerosoller,
uçucu organikler, sülfür ve nitrojen oksitler, inşaat materyalleri, formaldehitler,
asbest, böcek ilaçları, topraktan yeryüzüne çıkan radon gazı gibi gazlar hava
kirliliği yaratan kanserojen maddelerdir.
Bilinen Karsinojenler:
Arsenik
Asbest
Nikel
Berilyum
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar
Bis (Chlormethyl) eter
Radon
Kadmiyum
Vinil klorid
Olası Karsinojenler
Akrinonitril
Formaldehid
Dizel eksoz
6 Geçirilmiş Akciğer hastalıkları: KOAH, Tbc, silikozis, fibrozis alanları
bir başka risk faktörünü oluşturur. Daha önce geçirilmiş Akciğer kanseri
hikayesi ve radyasyon da etyolojide önemlidir(19).
Genetik: Sitokrom p 450 sisteminde yer alan hidrokarbon hidroksilaz
enziminin yüksek aktivite gösterdiği kişilerde akciğer kanseri riski 8 kat
artmaktadır(14,17,18).
Tablo1: AKCİĞER VE PLEVRA TÜMÖRLERİNİN 1999 WHO/IASLC
SINIFLANDIRILMASI
1) Epitelyal tümörler
a) Benign
i) Papillomlar
(a) Skuamoz hücreli papillom
Ekzofitik
Inverted
(b) Glandüler papillom
(c) Mikst skuamoz hücreli ve glandüler papillom
ii) Adenomlar
(a) Alveoler adenom
(b) Papiller adenom
(c) Tükrük bezi adenomları
Müköz gland adenomu
Pleomorfik adenom
Diğerleri
(d) Müsinöz gland adenomu
7 (e) Diğerleri
b) Preinvaziv Lezyonlar
i) Skuamoz displazi/karsinoma insitu
ii) Atipik adenomatöz hiperplazi
iii) Diffüz idiopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi
c) İnvaziv / Malign
i) Skuamöz hücreli karsinom
Varyantları
(a) Papiller
(b) Şeffaf hücreli
(c) Küçük hücreli
(d) Bazaloid
ii) Küçük hücreli karsinom
Varyant
(a) Kombine küçük hücreli karsinom
iii) Adenokarsinom
(a) Asiner
(b) Papiller
(c) Bronkoalveoler karsinom
Non-müsinöz (Clara hücresi / Tip II pnömosit tipleri)
Müsinöz (Goblet hücre tipi)
Mikst müsinöz ve non-müsinöz veya belirsiz
(d) Müsin yapan solid adenokarsinom
(e) Mikst
(f) Varyantlar
İyi diferansiye fetal adenokarsinom
Müsinöz ( kolloid )
Müsinöz kistadenokarsinom
Taşlı yüzük hücreli
Şeffaf hücreli
iv) Büyük hücreli karsinom
8 Varyantlar
(a) Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom
(b) Bazaloid karsinom
(c) Lenfoepitelyoma – benzeri karsinom
(d) Şeffaf hücreli karsinom
(e) Rabdoid fenotip içeren büyük hücreli karsinom
v) Adenoskuamöz karsinom
vi) Pleomorfik, sarkomatoid veya sarkomatöz elemanlar içeren
karsinomlar
(a) Spindle ve / veya dev hücre içeren karsinomlar
Pleomorfik karsinom
Spindle hücreli karsinom
Dev hücreli karsinom
(b) Karsinosarkom
(c) Blastom ( Pulmoner blastom )
vii) Karsinoid tümör
(a) Tipik karsinoid
(b) Atipik karsinoid
viii) Tükrük bezi karsinomları
(a) Mukoepidermoid karsinom
(b) Adenoid kistik karsinom
(c) Diğerleri
ix) Klasifiye edilemeyen karsinom
2) Yumuşak Doku Tümörleri
a) Lokalize fibröz tümör
b) Epiteloid hemanjiendotelyoma
c) Plöropulmoner blastoma
d) Kondroma
e) Plevranın klasifiye fibröz psödotümörü
f) Konjenital peribronşial myofibroblastik tümör
9 g) Diffüz pulmoner lenfanjiomatozis
h) Desmoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör
i) Diğerleri
3) Mezotelyal Tümörler
a) Benign
i) Adenomatoid tümör
b) Malign
i) Epiteloid mezotelyoma
ii) Sarkomatoid mezotelyoma
(a) Desmoplastik mezotelyoma
iii) Bifazik mezotelyoma
iv) Diğerleri
4) Çeşitli Tümörler
a) Hamartom
b) Sklerozan hemanjiom
c) Şeffaf hücreli tümör
d) Germ hücreli neoplaziler
i) Teratom (matür veya immatür)
ii) Malign germ hücreli tümör
(a) Timoma
(b) Melanoma
(c) Diğerleri
5) Lenfoproliferatif hastalıklar
a) Lenfoid intersitisyel pnömoni
b) Nodüler lenfoid hiperplazi
c) Mukoza ile ilişkili lenfoid dokunun düşük grade’li marjinal zon B- hücreli
lenfoması
d) Lenfomatoid granulomatozis
6) Sekonder Tümörler
7) Klasifiye Edilemeyen Tümörler
8) Tümör Benzeri Lezyonlar
10 a) Tümörlet
b) Multipl meningoteloid nodüller
c) Langerhans hücre histiostozisi
d) İnflamatuar psödotümör ( inflamatuar myofibroblastik tümör )
e) Organize pnömoni
f) Amiloid tümör
g) Hyalinize granülom
h) Lenfanjioleiomyomatozis
i) Multifokal mikronodüler pnömosit hiperplazisi
j) Endometriozis
k) Bronşial inflamatuar polip
l) Diğerleri
Tablo: 1999 WHO (Dünya Sağlık Örgütü) / IASLC ( International Association
for the Study of Lung Cancer- Uluslararası Kanser Çalışma Grubu )
Histological Classification of Lung and Pleural Tumours- Akciğer ve Plevra
Tümörleri Histolojik Sınıflaması(14,20,21).
HİSTOLOJİ
Skuamöz Hücreli Karsinom
En sık görülen akciğer kanseri tipidir. Erkeklerde daha sıktır. Sıklıkla
segmental
ve
lober
bronştan
kaynaklanır.
Trakeobronşial
ağacın
proksimalinde yerleşme eğilimindedir. Yıllar süren karsinogenezis sonucu
bronş epitelinde yavaş yavaş gelişir. Bu nedenle radyolojik ve klinik bulgu
olmadığı halde balgam ve bronş lavaj örneklerinde atipik hücreler görülebilir.
Histolojik olarak intersellüler köprüleşme ve/veya keratinazasyon varlığıyla
tanımlanır. Metastaz yapmadan endobronşial kitle lezyonu oluşturup ana
11 bronşları tıkayarak semptom verdiğinden, teşhisi daha erken konur ve
prognozu daha iyidir. Az diferansiye formunda metastaz daha sık iken , iyi ve
orta diferansiyasyon gösterenlerde direkt yayılım ve lenfojen yayılım sıktır(21).
Adenokarsinom
Sigara etyolojide rol oynasa da skuamöz hücreli karsinomda olduğu
kadar riski artırmamaktadır. Kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülmektedir.
Asiner karsinoma, papiller karsinoma, müsin yapan solid karsinoma ve
bronkioloalveoler karsinoma şeklinde farklı histolojik görünümde alt gruplara
ayrılmıştır. Çoğu pulmoner adenokarsinomlar akciğer periferinde, subplevral
alanda nodüller olarak karşımıza çıkarlar(22). Sıklıkla iyi sınırlıdırlar, fakat
spiküler uzantıları ve iyi sınırlı olmayanları da mevcuttur. Tümörün santralinde
fokal nekroza sıkça rastlanır. Daha önce geçirilmiş hastalıklara bağlı oluşan
skar zemininde de gelişebilmektedir. Neoplastik hücreler küboidal ve kolumnar
olup sıklıkla müsin salgılarlar. Tipik olarak tubuler, asiner, veya papiller yapılar
oluştururlar. Özellikle plevraya, karşı akciğere, hiler veya mediastinal lenf
nodlarına yayılma eğilimindedirler. Metastazlarını sıklıkla kemik, santral sinir
sistemi , adrenal bezler ve karaciğere yaparlar(21).
Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu
Erkeklerde daha sık görülmektedir ve sigara içimi yakın ilişkilidir. Daha
çok lober ve ana bronşlar gibi proksimal hava yollarıyla ilişkilidir. Erken evrede
sınırları
belirgin
olmayan
bir
tümör
yapısında,
submukozal
ve
peribronkovasküler yumuşak dokularda yerleşim gösterir. Büyüdükçe altındaki
havayolu ve damarları oblitere eden kötü sınırlı bir kitleye dönüşür. Klinik
12 morfolojik özellikleri ,kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı oluşları nedeni ile
diğer akciğer kanseri alt tiplerinden ayrılırlar.
Klasik oat cell (yulaf hücreli ) karsinomdan başka spindle veya fusiform
hücreli de olabilirler. Hızlı büyüyen geniş infiltrasyon yapabilen ve erken
yayılan lezyonlar olup nadiren rezektabl durumda yakalanırlar. Doubling time
yaklaşık 30 gündür. Bu durum tümörün KT ve RT’e duyarlı oluşunu açıklar.
Tanı konduğunda %80 uzak metastaz yapmıştır.
Nöron spesifik enolaz, elektron mikroskopide nörosekretuar granüller
görülmesi, nöroflament bulunması; ACTH, calcitonin, chromogranin A gibi
hormonları sekrete etmesi gibi nöroendokrin özellikler gösterirler. Uygunsuz
ADH Sendromu, hiperkalsemi, Cushing Sendromu gibi paraneoplastik
sendromların en sık görüldüğü akciğer karsinomudur(21).
Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu
Tipik olarak küçük hücreli karsinoma görüntüsünde olmayan ve ışık
mikroskopik düzeyde skuamöz veya glandüler diferansiasyon göstermeyen
tümörlere büyük hücreli karsinoma tanısı verilmektedir. Hücreler anaplastik
olup büyük veziküler nükleusları vardır. Periferik yerleşim gösteren büyük
hacimli tümörlerdir. Erken metastaz yaptığından prognozu kötüdür(21).
Karsinoid Tümörler
Küçük hücreli akciğer karsinomu gibi Kulschitsky hücrelerinden
kaynaklanır. Tipik karsinoidler metastaz olasılığı düşük olan iyi prognozlu
tümörlerdir. Beş yıllık sağkalım %95-100 olarak bildirilmektedir. Karsinoid
sendrom bulguları nadir olarak görülmektedir. Mitoz, nekroz ve sitolojik atipinin
13 görüldüğü atipik karsinoid tümörler erken dönemde metastaz yapabilirler.
Atipik karsinoid tümörde iki yıllık sağkalım %53-70, beş yıllık sağkalım ise %25
olarak bildirilmiştir.
AKCİĞER KANSERİNDE KLİNİK ve TANI
YÖNTEMLERİ
1-Anamnez ve fizik muayene
Lokal hastalık semptomları: Öksürük, hemoptizi, göğüs ağrısı, dispne,
lokalize wheezing, kilo kaybı.
Lokal ileri hastalık semptomları: Ses kısıklığı, frenik sinir paralizisine bağlı
bulgular, yutma güçlüğü, stridor.
Ekstratorasik yayılım:
- Beyin metastazı
- Kemik metastazları
- Karaciğer ve böbrek üstü bezine metastaz
- Paraneoplastik sendromlar
- Kaşeksi
2-Biyokimyasal tetkikler
3-Radyolojik İncelemeler
-PA, Lateral akciğer grafileri,Floroskopi
-Ultrasonografi
-Bilgisayarlı tomografi (spiral, konvansiyonel, yüksek rezolüsyonlu)
14 -Nükleer
Tıp
Yöntemleri
(Talyum
201,
Galyum
67,
Teknesyum
99
sintigrafileri,PET)
-Manyetik Rezonans görüntüleme.
4-Sitolojik, Histopatolojik İnceleme
-Balgam sitolojisi
-Bronkoskopi: Bronş biyopsisi, endobronşiyal iğne aspirasyonu, transbronşiyal
iğne aspirasyonu (TBİA), bronş lavajı, fırçalama, transbronşiyal biyopsi(TBB).
-Transtorasik ince iğne aspirasyonu ve biyopsisi
-Plevra sıvı aspirasyonu ve plevra biyopsisi.
-Mediastinoskopi, mediastinotomi
-Torakoskopi, torakotomi.
-Lenf nodu biyopsisi
15 AKCİĞER KANSERİ EVRELEMESİ
Akciğer kanseri şüphesi ile değerlendirilen bir olguda, doku tanısı ve
hastalığın yaygınlığı bilinmelidir. Kesin doku tanısına ulaşmak invaziv
tekniklerin kullanımını gerektirir. Amaç en uzun sağkalımı elde etmek ve en iyi
teropatik yaklaşımlara ulaşmaktır. Doğru evreleme yapmanın sorumluluğu
cerrah,
göğüs
hastalıkları
uzmanı,
radyolog
ve
patolog
tarafından
paylaşılmalıdır. Tedavi stratejilerinin planlanmasında, prognostik subgrupların
tanımında
ve
klinik
çalışmaların
sonuçları
ile
toplanan
dataların
karşılaştırılması için evrelendirme büyük önem taşır. Son 20 yıl içinde KHDAK
için evrelendirme sistemi; her grup içinde prognoz değişikliklerinin minimize
etmek ve değişik evrelerdeki hasta grupları için farklı tedavi stratejilerini
belirleyebilmek amacıyla anlamlı değişikliklere uğramıştır. Evre klasifikasyonu
içinde spesifisiteyi arttırmak, sonuçların heterojenitesini düşürmek amacı ile
Mountain 1997 yılında TNM evrelendirme sistemini yenilemiştir. Bu sistem
temel olarak 1975-1988 yılları arasında M.D. Anderson Kanser Merkezi’nde ve
1977-1982 yılları arası “North America Lung Cancer Study Group” tarafından
izlenen 5319 hastayı almıştır. Böylece KHDAK hastaları için ortak bir
değerlendirme kriteri oluşturulmuştur(23)
TNM SINIFLAMASI
PRİMER TÜMÖR(T)
Tx:Primer tümörün belirlenememesi veya balgam yada bronş lavajında malign
hücrelerin tespit edilip, görüntüleme teknikleri yada bronkoskopi ile tümörün
gösterilememesi.
16 To:Primer tümör belirtisi yok.
Tis:Karsinoma in situ
T1: En geniş çapı ≤3 cm , akciğer ve visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik
olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa ) invazyon göstermeyen
tümör.
Ana bronştan köken alan bronş mukozası ile sınırlı bulunan herhangi bir
boyuttaki yüzeyel tümörler karinaya 2 cm’den daha yakın yerleşim gösterseler
bile T1’dir.
T2: Tümörün aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip olması :
-En geniş çap >3 cm
-Ana bronş invaze ancak ana karinaya uzaklık ≥2 cm
-Visseral plevra invazyonu
-Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi yada
obstrüktif pnömoni.
T3:Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı ( superior sulcus
tümörleri dahil) diafragma , mediastinal plevra, parietal perikard gibi yapılardan
herhangi birine direkt invazyon göstermesi veya karinaya 2 cm’den daha yakın
ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör ve bütün bir akciğeri kapsayan
atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör.
T4:Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten , kalp , büyük damarlar ,
trakea , Özefagus, vertebral kolon , karina gibi yapılardan herhangi birini
invaze etmesi veya malign plevral veya perikardiyal sıvı ile birlikte olan tümör
veya tümörle aynı lob içinde satellit tümör nodül ve nodülleri
17 BÖLGESEL LENF NODU (N)
Nx: Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilememesi.
N0:Bölgesel lenf nodu metastazı yok.
N1:Aynı taraf peribronşiyal ve / veya aynı taraf hiler lenf nodlarına metastaz ve
primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması.
N2: Aynı taraf mediastinal ve / veya subkarinal lenf bezlerine metastaz.
N3: Karşı taraf mediastinal , hiler ; aynı veya karşı taraf supraklavikuler veya
skalen lenf nodu metastazı.
Resim 1:Mediastinal lenf nodu haritası(24).
Resim2: Mediastinal lenf nodu haritası AP pencere (24).
N2 LENF NODLARI
Superior Mediastinal Lenf nodları
No:1 : (En üst mediastinal) Sol brakiosefalik venin üst kenarının, trakeanın orta
hattını çaprazladığı noktadan geçen horizontal hattın üzerinde kalan lenf
nodları
18 No:2: (Üst paratrakeal) 1 nolu lenf nodlarının alt sınırının altında ve aort
kavsinin üst kenarından geçen horizontal hattın üzerinde kalan lenf nodları.
No:3: (Prevasküler/retrotrakeal) Tümör ile aynı taraf olduğu kabul edilen orta
hat lenf nodları.
No4: (Alt paratrakeal) Sağda: Trakea orta hattının sağında, aort kavsinin üst
kenarından geçen hattın altında, üst lob bronşunun en üst kenarı hizasına
kadar ana bronşu da kapsayan alanda yer alan ve mediastinal plevra
içerisinde kalan lenf nodlarıdır.
Solda: Trakea orta hattının solunda, aort kavsinin üst kenarından geçen hattın
altında, üst lob bronşunun en üst kenarı hizasına kadar ana bronşu da
kapsayan ligamentum arteriosumun solundaki alanda yer alan ve mediastinal
plevra içerisinde yer alan lenf nodlarıdır.
Aortik Lenf Nodları
No5: (Subaortik) Ligamentum arteriosumun ya da aortanın ya da sol pulmoner
arterin lateralinde, sol pulmoner arterin ilk dalının proksimalinde ve mediastinal
plevra içerisinde yer alan lenf nodlarıdır.
No6: (Para-aortik) Çıkan aortanın ve aort kavsinin ya da brakiosefalik arterin
önünde ve yanında yer alan lenf nodlarıdır. Üst sınır aort kavsinin üst kenarı
hizasındadır.
No7: (Subkarinal) Karinanın alt seviyesinde yer alan lenf nodlarıdır.
No8: (Paraözefagial) Özefagusa komşu lenf nodları, subkarinal nodlar hariç.
19 No9 (Pulmoner ligament) Pulmoner ligamentin içerisindeki lenf nodlarıdır.
Posterior duvarda ve inferior pulmoner venin alt bölümünde yer alır.
(Resim1,2)
N1 LENF NODLARI
No10: (Hiler) Mediastinal plevranın distalinde lob bronşları ayrılmadan önceki
alanda yer alan, sağda intermedier bronşa kadar uzanan proksimal lober lenf
nodlarıdır.
No11: (İnterlober) Lober bronşları arasında kalan lenf nodlarıdır.
No12: (Lober) Lober bronşların distalindeki lenf nodlarıdır.
No13: (Segmental) Segment bronşuna komşu lenf nodlarıdır.
No14: (Subsegmental) Subsegment bronşu çevresindeki lenf nodlarıdır.
UZAK METASTAZ (M)
Mx:Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi
MO:Uzak metastaz yok
M1: Ayrı lobda satellit nodül ve uzak metastaz var.
20 Tablo 2: TNM sisteminde evreler.
Evre
Occult karsinom
0 (Karsinoma in situ)
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
TNM Altgrubu
TXN0M0
Tis N0M0
T1N0M0
T2N0M0
T1N1M0
T2N1M0
T3N0M0
T3N1M0
T1N2M0
T2N2M0
T3N2M0
T4N0M0
T4N1M0
T4N2M0
T1N3M0
T2N3M0
T3N3M0
T4N3M0
Herhangi T Herhangi N M1
Labalade ve ark .(27) yayınından alınmıştır.
Resim 3: TNM evreleme sistemi (25,26,27)
21 EVRELEMEDE ÖZEL DURUMLAR
1.Direkt plevral invazyon şeklinde olmayan parietal veya visseral plevradaki
tümöral lezyonlar, metastazın implantasyon şeklinde olduğu düşünülerek T4
olarak düzenlenmiştir.
2.Parietal plevra invazyonu olmaksızın oluşan göğüs duvarı veya diafragma
lezyonları M1 olarak kabul edilmektedir.
3.Süperior sulcus tümörleri T3 (sempatik ganglionların invazyonundan
kaynaklanan Horner sendromu dahil) kapsamında değerlendirilirken, brakial
pleksusun geniş bir şekilde tutulmasından kaynaklanan Pancoast sendromu
(Horner sendromu, C8-T1 düzeyinde ağrı ve elin intrensek kaslarında atrofi)
T4 olarak değerlendirilir.
4.Frenik sinir tutulumu genellikle komşu tümörün direkt yayılması ile oluşur.
Klinikte diafragma paralizisi olarak saptanan frenik sinir invazyonu sınırlı
ekstrapulmoner yayılımı gösterir ve T3 olarak değerlendirilir.
5.Rekürren larengial sinir tutulum semptomları kötü prognoz bulgusudur ve
genellikle hastalığın inoperabl olduğunu gösterir. Bu semptomlar primer tümör
yayılımına veya mediastinal lenf nodu tutulumuna bağlı olabilir. Rekürren
larengial sinirin nervus vagustan dallandıktan sonra direk invazyonu, üst lob
tümörleri tarafından oluşturulur ve sol tarafta daha fazla görülür. Nadiren
oluşan bu durumda ses kısıklığı gelişir. Bu lezyonlar T3 olarak değerlendirilir.
Rekürren larengial sinirin tutulduğu olguların büyük kısmında ise; rekürren
larengial sinir semptomları, aortapulmoner penceredeki lenf nodlarına
metastazlara sekonder olarak gelişir.Tümör bu bölgede direk sinir invazyonu
22 da yapabilir. Aortapulmoner penceredeki rekurren larengial sinir invazyonları
T4 olarak kabul edilirler ve kötü prognozu gösterirler.
6. Rekurren larengial sinir ayrıldıktan sonra vagus sinirine olan invazyon klinik
belirtiye neden olmaz. Nervus vagus invazyonları T3 olarak tanımlanır.
7. Sempatik zincir ve stellate ganglionun tutulması T3 tümör olarak kabul edilir.
8. Azigos veni invazyonu T3 olarak değerlendirilir.
9. Mediastinal organlar tutulmadan sınırlı düzeyde sadece mediastinal yağ
dokusu invazyonu T3 olarak değerlendirilir.
10. Akciğer kanseri evrelendirmesinde ana damarların tutulması T4 olarak
değerlendirilmiştir. Ana damarlar olarak aorta, vena kava superior, ana
pulmoner arter, sağ ve sol pulmoner arter gövdesinin intraperikardiyal kısmı ,
superior veya inferior, sağ ve sol pulmoner venlerin intraperikardiyal kısmı
kabul edilmektedir. Pulmoner arter ve venlerin intraperikardiyal kısımları T4,
perikardın dışındaki kısımları ise T3 olarak değerlendirilmektedir.
11. Tümöre bağlı trakea ve özefagus kompresyonu ve vena kava
obstrüksiyonu T4 olarak kabul edilmektedir. Bu hastaların prognozu Evre IIIB
grubuna benzerlik göstermekle birlikte, eğer primer tümör periferik ise ve
mediastinal yapılarla devamlılığı belirgin değilse, mediastinal yapıların
kompresyonu mediastinal lenf bezlerinin metastazına bağlı olabilir. Bu
hastaların evrelendirilmesi mevcut T ve N kriterlerine göre yapılır.
12. Vertebraya komşu olan tümörlerde vertebra korpusu veya kostotransvers
foramen invazyonu T4 olarak evrelendirilir. Radyolojik olarak vertebrada
tümöre bağlı erozyon saptanmayıp, sadece çevre yumuşak dokuda (plevra,
23 paravertebral fasya veya periost ) invazyon varlığında tümör T3 kapsamında
ele alınmalıdır. Ancak rezeke edilen dokuda periost invazyonu kanıtlanırsa,
lezyon patolojik T4 olarak evrelendirilir.
13. Genellikle tümör invazyonu nedeniyle lenfatik drenajın bozulması
neticesinde gelişen malign plevral efüzyon, nonküratif bir lezyonu gösterir ve
T4 olarak değerlendirilir. Plevral sıvı bulunan akciğer tümörlü hastaların çok
küçük bir kısmında ise sıvı malign karakterde değildir ve tümör rezektabldır.
Farklı zamanlarda alınan en az iki plevral sıvı numunesinde sıvı sitolojik olarak
negatifse, eksüdatif değilse ve kanlı değilse; efüzyon evrelemede dikkate
alınmaz. Eğer sıvı sitolojisi negatif olmasına rağmen malign efüzyon şüphesi
yüksekse, hastaya cerrahi rezeksiyondan önce parietal plevra biyopsisi yapılır.
14. Tümörün diafragmayı da geçerek batın organlarını direkt olarak invaze
etmesi T4 kapsamında değerlendirilir. Diafragmayı tutan bir tümörün batın
organlarında komşuluk yoluyla olmayan bir metastazı M1 olarak kabul
edilmektedir.
15. Bronkoalveolar karsinomlu hastaların %60’ında soliter lezyon mevcuttur ve
iyi prognoz gösterir. Hastaların geri kalan %40’ında ise bir lobu, bir akciğeri
veya her iki akciğeri tutan multisentrik veya diffüz bir yayılım mevcuttur ve
prognozu kötüdür. Multisentrik dağılım gösteren bronkoalveolar karsinomda
lezyonlar bir lobla sınırlı ise T4, birden fazla loba dağılmış ise M1 olarak
değerlendirilir. Her iki akciğeri tutan multisentrik lezyonlar da M1 olarak kabul
edilmektedir(23,28,29,30).
24 ÖSTROJEN VE ÖSTROJEN RESEPTÖRLERİ
Doğada varolan östrojenler östron (E1), 17 beta-östrodiol (E2) ve
östriol (E3) şeklindedir. Kolesterolden sentez edilen 18 karbonlu steroidlerdir.
Östrojen kanda büyük oranda bir beta-globulin olan seks hormonu bağlayıcı
globulin ile taşınır. Albumin daha düşük bir afinite ile östrojeni taşıyan
proteinden biridir. Yine %2-3 kadarı da serbest formda bulunur. Östrojenler
sülfasyon veya glukuronidasyonla metabolize edilir, konjugatlar safra yolları
veya idrarla atılırlar(31).
Reseptör, bir hormona özel noktalarda bağlanarak, hormon-reseptör
kompleksi oluşturan ve onun bilinen fizyolojik etkilerinden sorumlu ve onları
düzenleyen, intrasellüler ya da membran proteini niteliğindeki molekül ya da
moleküllerdir. Östrojen reseptörleri; intrasellüler proteinler olup konsantrasyon
değişimine bağlı olarak, dolaşımdan hücre içine alınan, hormon molekülüne
seçici olarak bağlanır ve hormon-reseptör kompleksi oluştururlar. Aktive olan
hormon-reseptör kompleksi, spesifik olarak, nükleus içindeki, hormon yanıt
elementleri olarak isimlendirilen kısa DNA sekanslarına bağlanır, fizyolojik
hormon aktivitesini sağlayan transkripsiyonu gerçekleştirirler(32,33).
Reseptör molekülü, ilk kez bu yüzyılın başında Langley ve Erlich
tarafından
ilaçlar
için
tanımlanmıştır.
Hormonlar
için
reseptörlerin
tanımlanması ise, 1960’lı yıllardadır. Bu dönemde Jensen ve ark., bazı hayvan
dokularında otoradyografi yöntemi ile östrojen reseptörlerini göstermiştir(34).
25 Östrojen reseptörü ilk kez insanlarda, meme tümörü olgularında ve uterusta
gösterilmiştir(35,36).
Östrojen reseptörlerinin hücre içinde nükleus ve sitozolde lokalize
olduğu gösterilmiştir. Ultrastrüktürel olarak ise, hormon reseptörlerinin nükleus
içinde kromatin serpintileri arasında yada nükleus membranının yakınında yer
aldığı belirlenmiştir(37,38).
Tüm steroid hormonlarının hücre içi etki mekanizmalarını açıklayan
genel model, transformasyon ve translokasyon aşamalarından oluşmaktadır.
Belirli yoğunluk değişimine bağlı olarak dolaşımdan hücre içine alınan östrojen
hormonu, sitozoldeki 8 S proteinine bağlanarak transformasyon aşamasından
geçer. Bu aşamadan sonra nükleus içine alınan hormon molekülü; 4S
proteinine bağlanarak, ısıya bağımlı translokasyon aşamasını tamamlar. Bu iki
aşamalı
işlemden
sonra,
reseptörün
A
komponenti
DNA’ya,
doku
spesifitesinden sorumlu B komponenti ise asidik proteinlere bağlanır. Bu
bağlanma sonucunda, RNA polimeraz aktive edilerek, m-RNA sentezinden
sorumlu transkripsiyon işlemi gerçekleşir. Sonuçta hedef doku için gerekli olan
protein sentezi tamamlanmış olur(39).
Meme kanserlerinde, östrojen hormonu mutojenik ve promotor etki
yapmaktadır. Östrojen hormonunun mutajenik etkisi reseptörler tarafından
düzenlenmektedir ve kültürde de, fonksiyonel östrojen reseptörü taşıyan
meme kanser hücrelerinde mutajenik etkisi kanıtlanmıştır(36).
26 Östrojen
reseptörlerinin
immündokukimyasal,
dokulardaki
biyokimyasal,
varlığını
otoradyogarfi
belirlemek
gibi
için
yöntemler
bulunmaktadır(40,41,42).
İmmündokukimyasal ve biyokimyasal yöntemlerin reseptör durumunu
saptamada benzer sonuçlar verdiği,(43,44) ancak immündokukimyasal
yöntemin seçici ve topoğrafik üstünlüğü bulunduğu,(45) prognoz yönünden
daha gösterici olduğu belirtilmiştir(44).
İmmündokukimyasal yöntemlerde, rutin olarak anti östradiol antikoru
kullanılır,(44) monoklonal antikorlar poliklonallere yeğlenmektedir(46). Östrojen
reseptörleri, önceleri frozen kesitlerde, daha sonra da parafin kesitlerde ve
sitolojik yaymalarda uygulanmıştır(44,46,47,48,49).
ER farklı dilüsyonlarda ve farklı antikorlarla, farklı sınır değerlerle
uygulanmaktadır
ve
laboratuarlar
arasında
üniversal
standardizasyon
bulunmamaktadır(50).
ER nükleer boyanma yapar, %30’dan fazla boyanma sınır olarak kabul
edilir. Bazıları pozitifliği %5, bazıları da %10’dan fazla olarak kabul etmektedir.
Sensitivite %76, spesifite %82’dir(44).
Başta meme ve endometrium karsinomu olmak üzere, bir grup
neoplastik
hastalıkta
östrojen
reseptörlerinin
prognostik
önemi
belirlenmiştir(51,52). ER (+) tümörler hormonal sağaltıma yanıt verir ve daha
iyi prognoz gösterirler.
27 Primer meme kanserlerinin ortalama %55-65’i, meme kanseri
metastazlarının yaklaşık %45-55’i ER (+)’dir.(44) ER (+) liği postmenapozal
dönemde, premenapozal dönemden daha fazladır. ER (+) liği, postmenapozal
kadınlarda
%66-74,
premenapozal
kadınlarda
%42-56
arasında
değişmektedir(53,54).
ER (+) tümörlerde, hormon sağaltımına %55-60, ER (-) tümörlerde ise
%8 yanıt alınmaktadır.
ER, evre I ve II meme kanserlerinde, sağkalım ve hastalıksız sağkalım
ile ilgili bulunmuş(44).
Sağlıklı
reseptörleri
akciğer
eksprese
dokusunda
edildiğine
ve
ve
akciğer
akciğer
tümörlerinde
kanserinin
östrojen
östrojenlere
proliferasyonla yanıt verdiğine ilişkin oldukça fazla kanıt birikmiştir. 1996’da
ERβ adı verilen yeni bir ER klonlanmış ve insan dokularında belirlenmiştir ve
14. kromozomda lokalize olduğu bulunmuştur(55). ERβ’nın artık ERα olarak
adlandırılan klasik ER’ ye benzer yapı ve fonksiyonu vardır. ERβ estradiole
yüksek afinite ile bağlanmakta ve östrojen tarafından düzenlenen haberci
genleri transaktive etmektedir, ancak bu transaktivasyon ERα’ya göre daha az
etkindir(56). Bazı dokularda östrojen sinyal iletiminde ERβ’nın ERα’dan
bağımsız bir rolü olabilir, fakat bazı dokularda östrojen sinyal iletimi için ERα
ile etkileşimde bulunur ve bazı koşullarda ise bu etkileşim ERα’ya karşı baskın
negatif yolla olur. ERβ transkripsiyonunun akciğerlerde yüksek düzeylerde
olduğunun anlaşılması akciğer kanserinde ERβ’nın bir östrojen etki aracısı
olduğu fikrinin gelişmesine yol açmıştır. ERβ’dan yoksun dişi farelerde anormal
28 alveolar gelişme görülmüş ve yaban türdeki aynı batında doğan yavrulara göre
gen ekspresyonu değişmiştir ve bu durum akciğer hemostazında reseptörün
bir rolü bulunduğunu düşündürmüştür(57).
Çoğunlukla ERα’nın immünohistokimyasal analizi ile yapılan
ER
değerlendirmesinde
akciğer
tümörlerinde
ER
varlığına
ilişkin
bildirimler çelişkilidir(58,59). Kadınlardaki akciğer tümörlerinin erkeklere göre
daha sık ER eksprese ettiği bildirilmiştir(60). Ancak, diğer çalışmalarda
immünohistokimyasal
analizlerde
akciğer
tümörlerinin
çoğunda
ER
ekspresyonunun çok az olduğu veya hiç olmadığı bildirilmiştir(61). Bu tür
tutarsız veriler ERβ antikorlarının değişken özgüllüğüne bağlı olabilir. ERβ’ya
özgü antikorlar bu reseptörlerin KHDAK’de sıklıkla eksprese edildiğini
göstermiştir(62,63). KHDAK dokusunda ERα’nın kısa varyantları sıklıkla
saptanmış ve tam uzunluktaki ERα daha az gözlenmiştir(62,64).
Veriler
göstermektedir.
ER’nin
Östrojen
akciğer
kültürde
kanserinde
ve
tümör
fonksiyonel
olduğunu
ksenograftlarında
hücre
proliferasyonunu tetiklemekte ve kadınlardan ve erkeklerden elde edilen
KHDAK hücre dizilerinde gen ekspresyonunu değiştirmektedir(62,65,66).
29 MATERYAL VE METOD
YGHH’de 1. ve 3. göğüs cerrahisi kliniklerinde 2002-2004 yılları
arasında küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş hastalardan,
lobektomi veya pnömonektomi uygulanmış ve Patoloji laboratuarında parafin
doku bloklarına ulaşılabilen 108 hasta çalışma kapsamına alındı. Hastalar
Eylül 2007 tarihinden itibaren retrospektif olarak değerlendirildi.
Çalışmanın amacı, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde östrojen
reseptör durumunun sağkalım ile olası ilişkisini araştırmaktı.
Tüm hastaların yaşı, cinsi, operasyon tarihi, operasyon tipi, tümör
histolojisi, evresi, son vizit tarihleri, son durumları (sağ veya ölü) dosya
bilgilerinden elde edildi. Dosya bilgilerinden son durumu öğrenilemeyen
hastalara telefonla ulaşıldı.
Çalışmaya toplam 108 hasta alındı. Hastaların 97’sini (%89,8)
erkekler, 11’ini (%10,2) kadınlar oluşturmaktaydı. Hasta grubunda minimum
yaş 40, maksimum yaş 78 olup, yaş ortalaması 56±9 olarak tespit edildi.
Histopatolojik preparatların tümü yeniden gözden geçirilerek tanıların
doğruluğu kontrol edildi.
Olguların tümörleri ait hemotoksilen eozin lamları
tekrar incelenip uygun parafin bloklar seçilmiştir. Parafin bloklarda 3 mikron
kalınlığında kesitler + şarjlı lamlara alınmıştır. Lamlar deparafinizasyon ve
dehidratasyon işleminden geçirilerek avidin-biotin kompleks yönteminde
immünhistokimyasal çalışmaya hazır hale getirilmiştir. Lamlar 4 kez 5’er
30 dakikalık
periyotlarda
mikrodalga
fırında
sitrat
buffer’de
kaynatılıp
soğutulmuştur. 10 dakika %3’lük hidrojen peroksit, ardından 15 dakika süper
blokta inkübe edilen kesitler oda sıcaklığında 60 dakika östrojen reseptör
(RTU-ER-6F11 Nova Castra U.K.) reaksiyona bırakılmıştır. Ardından kesitler
sırasıyla 20 dakika biotinylated, 20 dakika streptavidin ve 15 dakika AEC’de
inkübe edilmiştir. (Sytek Utah. USA) Zıt boya olarak 15 dakika mayer
hemotoksilen kullanılmıştır. Değerlendirme yaygınlık ve yoğunluk derecesine
göre + %1-25, ++ %26-50, +++ %>51 nükleer boyanma ışık mikroskobunda
aranmıştır.
31 BULGULAR
Tablo 1- Hasta Dökümü
A-S
Yaş
Cins
Op.Zamanı
Patoloji
Evre
SonDurum
1
Z. T.
55
K
2002
SCC
2B
Sağ
2
H. P.
64
E
2002
A
3A
Ex
3
Ş. Ö.
40
E
2002
A
2B
Sağ
4
C. D.
78
E
2002
KHDAK
2A
Ex
5
G. K.
40
K
2002
A
2B
Ex
6
Ş. A. P.
75
E
2002
SCC
3A
Ex
7
G. G.
51
E
2002
A
2B
Sağ
8
N. B.
58
K
2002
A
3A
Ex
9
M. Y. A.
69
E
2002
SCC
2A
Ex
10
O. D.
69
E
2002
SCC
2B
Ex
11
H. G.
63
E
2002
SCC
2B
Sağ
12
V. İ.
44
E
2002
A
3A
Ex
13
Y. A.
69
E
2003
A
2B
Ex
14
M. K.
53
E
2003
SCC
2B
Ex
15
G. S.
46
K
2003
KHDAK
1B
Sağ
16
A. A.
55
E
2003
A
2B
Ex
17
İ. S.
60
E
2003
SCC
3A
Sağ
18
M. Ü.
56
E
2003
A
2B
Ex
19
M. T.
41
E
2003
SCC
2B
Sağ
20
M. A.
57
E
2003
SCC
2A
Sağ
21
M. Ç.
60
E
2003
SCC
2B
Ex
22
Ş. Ç.
65
E
2003
SCC
3B
Ex
23
B. G.
63
E
2003
SCC
3A
Sağ
24
H. G.
53
E
2003
SCC
2B
Sağ
25
H. A.
49
E
2003
SCC
2A
Sağ
26
Ş. C.
58
E
2003
AS
2B
Sağ
27
H. K.
64
E
2003
A
2B
Sağ
28
A. K.
43
E
2003
SCC
2B
Sağ
29
H. G.
53
E
2003
BH
1B
Sağ
30
S. D.
57
E
2003
SCC
3A
Ex
31
M. A.
47
E
2003
A
2B
Ex
32
M. Y. A.
55
E
2003
A
1B
Ex
33
H. Ö.
70
E
2003
A
1B
Ex
34
O. K.
65
E
2003
SCC
3A
Ex
32 35
H. E.
49
E
2003
SCC
3B
Ex
36
M. Ş. Y.
40
E
2003
SCC
2A
Sağ
37
K. K.
54
E
2003
A
1B
Sağ
38
F. T.
63
E
2003
A
2B
Ex
39
H. Ç.
44
K
2003
A
1B
Ex
40
S. I.
46
E
2003
SCC
1B
Sağ
41
Z. K.
40
E
2003
KHDAK
3A
Ex
42
A. T.
47
E
2003
SCC
2B
Sağ
43
H. S.
53
E
2003
A
2A
Sağ
44
A. Y.
56
E
2003
BH
3A
Ex
45
R. Ş.
54
E
2003
SCC
2B
Ex
46
H. K.
55
E
2003
AS
3A
Ex
47
G. T.
50
K
2003
BH
2B
Sağ
48
H. G.
53
E
2003
SCC
1A
Ex
49
A. Ö.
63
E
2003
KHDAK
1B
Sağ
50
Ü. U.
66
E
2003
A
1B
Ex
51
K. K.
68
E
2003
SCC
3A
Ex
52
A. R. A.
58
E
2003
SCC
3A
Ex
53
O. K.
46
E
2003
A
1B
Sağ
54
N. Ü.
61
E
2004
SCC
1B
Sağ
55
O. K.
72
E
2004
SCC
3A
Sağ
56
A. K.
69
E
2004
A
3A
Sağ
57
T. K.
54
E
2004
SCC
3B
Sağ
58
K. K.
50
E
2004
SCC
3A
Sağ
59
B. Ş.
55
E
2004
SCC
1B
Sağ
60
M. P.
53
E
2004
SCC
2B
Sağ
61
H. S.
59
E
2004
SCC
3A
Ex
62
Z. Ş.
42
K
2004
SCC
1B
Sağ
63
N. A.
58
E
2004
SCC
2B
Ex
64
N. T.
54
K
2004
A
1A
Sağ
65
Ş. A.
58
E
2004
SCC
1B
Sağ
66
M. G.
47
E
2004
SCC
2B
Sağ
67
Z. K.
44
E
2004
A
1A
Sağ
68
B. B.
44
E
2004
SCC
1B
Sağ
69
Y. Y.
64
E
2004
SCC
1B
Sağ
70
S. D.
48
E
2004
SCC
1A
Sağ
71
S. Y.
48
E
2004
SCC
2B
Sağ
72
E. K.
64
E
2004
SCC
3A
Ex
73
İ. G.
55
E
2004
A
2B
Sağ
74
M. S.
59
E
2004
SCC
3A
Sağ
75
A. K.
62
E
2004
SCC
3A
Sağ
33 76
D. A. A.
53
K
2004
A
2A
Sağ
77
N. Ş.
57
E
2004
SCC
2A
Ex
78
S. U.
50
E
2004
BH
1B
Sağ
79
Z. P.
64
E
2004
A
1A
Sağ
80
S. Ö.
69
K
2004
A
2B
Sağ
81
M. A.
58
E
2004
SCC
1A
Sağ
82
B. Ş.
44
E
2004
SCC
3B
Ex
83
A. D.
48
E
2004
KHDAK
1B
Sağ
84
A. Y.
58
E
2004
A
2B
Sağ
85
M. Ç.
67
E
2004
SCC
2B
Ex
86
N. K.
52
E
2004
SCC
2A
Sağ
87
İ. Ö.
44
E
2004
A
3B
Sağ
88
Ü. K.
54
K
2004
A
1A
Sağ
89
A. K.
42
E
2004
SCC
3A
Sağ
90
M. O.
69
E
2004
A
3B
Sağ
91
C. Ç.
59
E
2004
A
2B
Sağ
92
A. H.
48
E
2004
SCC
1B
Sağ
93
H. A.
58
E
2004
SCC
1B
Sağ
94
A. G.
64
E
2004
AS
3A
Ex
95
M. A. B.
72
E
2004
SCC
1A
Ex
96
Y. Y.
60
E
2004
A
2B
Sağ
97
A. R. E.
44
E
2004
SCC
2A
Sağ
98
N. E.
53
K
2004
SCC
2A
Sağ
99
R. Y.
46
E
2004
SCC
1B
Sağ
100
M. B.
65
E
2004
SCC
1B
Sağ
101
Ş. A.
57
E
2004
SCC
2B
Sağ
102
H. K.
66
E
2004
SCC
3A
Ex
103
Y. Ç.
69
E
2004
SCC
1B
Sağ
104
R. T.
64
E
2004
SCC
1B
Ex
105
İ. M.
55
E
2004
SCC
3A
Sağ
106
İ. K.
58
E
2004
SCC
2B
Sağ
107
M. O.
55
E
2004
A
2B
Sağ
108
A. Y.
54
E
2004
SCC
3A
Sağ
Çalışmamızda primer akciğer karsinomu nedeni ile opere olan 108
hasta retrospektif olarak incelendi.
34 Hastalarımızın 97’si erkek (%89,8), 11’i (%10,2) kadındı. Yaşları
minimum 40 maksimum 78, ortalama 56±9 olarak bulundu.
Cinsiyet
97
100
80
60
40
11
20
0
Kadın
Erkek
Çalışmaya alınan hastaların evrelere göre dağılımları evre IA 8 hasta
(%7,4), evre IB 25 hasta (%23,1), evre IIA 10 hasta (%9,3), evre IIB 33 hasta
(%30,6), evre IIIA 26 hasta (%24,1), evre IIIB 6 hasta (%5,5) olarak bulundu.
Evre
33
35
30
26
25
25
20
15
10
10
8
6
5
0
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
35 Çalışmaya alınan hastaların histolojik tipleri; 63 hasta skuamöz hücreli
karsinom (%58,3), 33 hasta adenokarsinom (%30,6), 5 hasta KHDAK (%4,6),
4 hasta büyük hücreli
karsinom (%3,7), 3 hasta adenoskuamöz karsinom
(%2,8) bulundu.
Histolojik Tip
80
63
60
33
40
20
5
4
3
0
Skuamöz
Adenoca
KHDAK
Büyük Hücreli
Adenoskuamöz
1Eylül 2007 tarihinde hastaların 68’i (%63) yaşıyor, 40’ı (%37) ölmüştü.
Son Durum
80
68
60
40
40
20
0
Sağ
Ölü
36 İmmünohistokimyasal yöntemle bakılan östrojen reseptör düzeyi
olguların hiçbirinde saptanmadı.
Östrojen Reseptörü
Hasta Sayısı
%
Negatif
108
100
+ pozitif
0
0
++ pozitif
0
0
+++ pozitif
0
0
Östrojen Reseptörü
108
120
100
80
60
40
20
0
0
Pozitif
Negatif
37 Östrojen reseptörü için pozitif kontrol olarak meme dokusunda invaziv
duktal hücreli karsinom örneği kullanıldı. (Östrojen reseptör antikoru olarak
RTU-6F11 Nova Castra UK kullanıldı.)
1X40 meme karsinomu östrojen + kontrol
3X200 meme karsinomu östrojen + yoğunluk 3 + yaygınlık 3
10X40 skuamöz hücreli karsinom östrojen reseptörü (-)
11X100 skuamöz hücreli karsinom östrojen reseptörü (-)
38 5X100 adenokarsinom hematoksilen eozin
12X100 büyük hücreli karsinom hematoksilen eozin
6X40 adenokarsinom östrojen (-)
13X100 büyük hücreli karsinom östrojen (-)
39 TARTIŞMA
Akciğer kanseri, kadın ve erkekte sık görülen ve ABD’de en fazla
ölüme yol açan kanserlerden biridir. Her yıl dünyada yaklaşık 1 milyon kişi
akciğer kanseri nedeniyle ölmektedir. Akciğer kanserinde prognoz üzerine etki
eden faktörlerin başında tümör evresi gelmektedir.
Akciğer kanserli olguların yaklaşık yarısı başvuru anında uzak
metastaza sahiptir. Uzak metastaz bulunan KHDAK’li olgular, tedavi
edilmediklerinde 4-5 aylık ortalama sağkalım süresine sahiptirler ve bu
olguların sadece %10’u 1 yıl yaşamaktadır(12). Beş yıllık sağkalım oranı evre
IA’da %67, IB’de %57, IIA’da %55, IIB’de %39 ve IIIA’da %23 olarak
bildirilmiştir. Sadece tümör çapının değiştiği evre IA ve IB olgular arasında bile
5 yıllık sağkalım oranı açısından %10 fark bulunmaktadır.
Son yıllarda diğer organ tümörlerinde olduğu gibi akciğer tümörlerinde
de prognozla ve yeni tedavi yöntemleriyle ilişkilendirilen onkogenlerin varlığı ve
aşırı ekpresyonu araştırılmaktadır.
Steroid hormon reseptörü deri, kemik, adrenal bez ve tiroid gibi normal
dokularda ayrıca
meme, endometrium, over, melanom, osteosarkom,
menengioma, kolorektal, hepatosellüler, böbrek, pankreas tümörlerinde
bulunmaktadır.
Başta meme ve endometrium karsinomu olmak üzere, bir grup
neoplastik hastalıkta yapılan çalışmalarda östrojen reseptörlerinin prognostik
önemi belirlenmiştir(51,52). Bu çalışmalarda ER (+) tümörler hormonal
40 sağaltıma yanıt verir ve daha iyi prognoz gösterdikleri kanıtlanmıştır. ER (+)
tümörlerde, hormon sağaltımına %55-60, ER (-) tümörlerde ise %8 yanıt
alınmaktadır.
Meme karsinomu ve endometrium karsinomanın tersine gastrik
karsinomada ER(+)’liği kötü prognoza işaret eder.
Bazı kaynaklarda, yüksek östrojen reseptör yoğunluğunun meme
kanserlerinde olumsuz etkisi olduğu belirtilmektedir. ER konsantrasyonu 300
fmol/mg’den fazla olan olgularda ortalama yaşama süresinin,10 fmol/mg’dan
daha az olanlara göre daha kötü olduğu belirtilmektedir(67).
Sağlıklı
reseptörleri
akciğer
eksprese
dokusunda
edildiğine
ve
ve
akciğer
akciğer
tümörlerinde
kanserinin
östrojen
östrojenlere
proliferasyonla yanıt verdiğine ilişkin oldukça fazla kanıt mevcuttur.
Çoğunlukla ERα’nın immünohistokimyasal analizi ile yapılan ER
değerlendirmesinde akciğer tümörlerinde ER varlığına ilişkin bildirimler
çelişkilidir(58,59). Kadınlardaki akciğer tümörlerinin erkeklere göre daha sık
ER
eksprese
ettiği
immünohistokimyasal
bildirilmiştir(60).
analizlerde
akciğer
Ancak,
diğer
tümörlerinin
çalışmalarda
çoğunda
ER
ekspresyonunun çok az olduğu veya hiç olmadığı bildirilmiştir(61). Bu tür
çelişkili veriler ERβ antikorlarının değişken özgüllüğüne bağlı olabileceği ileri
sürülmektedir. KHDAK’lı hastalardan alınan örneklerde ERβ’ya özgü antikorlar
bu reseptörlerin KHDAK’de sıklıkla eksprese edildiğini göstermektedir(62,63).
Cagle ve arkadaşları tarafından opere olan 19 KHDAK’ li olguda ER
araştırılmıştır. Olguların 9’u skuamöz hücreli, 8’i adenokarsinom, 1’i büyük
41 hücreli, 1’i küçük hücreli karsinomdu. 2’si erkek 1 tanesi kadın olmak üzere 3
skuamöz hücreli karsinomada ER pozitif saptanmıştı. Bunların 2 tanesi zayıf
pozitif boyanırken, 1 tanesinde şiddetli pozitif bulunmuştur. Şiddetli pozitif
vakada meme invaziv duktal karsinoma hikayesi vardı. Diğer vakaların
hiçbirinde ER saptanmamıştı(68).
Kawai ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 1995-1997 yılları arasında
opere
olan
132
KHDAK’lı
hastanın
preparatları
retrospektif
olarak
incelenmiştir. Bunların 76’sı erkek, 56’sı kadındı. Örneklerin 96’sında ERα
pozitif, 67’sinde ERβ pozitif saptanmıştır. ERβ pozitifliği skuamöz hücreli
karsinomda adenokarsinomadan daha fazla bulunmuştur. ERα ekspresyonu iyi
diferansiyasyondan ziyade kötü diferansiyasyonda pozitif tespit edilmiştir. ERα
(+) ERβ (+) 45 (%34) vaka, ERα (+) ERβ (-) 51 (%38) vaka, ERα (-) ERβ (+)
22 (%17) vaka, ERα (-) ERβ (-) 14 (%11) vaka bulunmuştur. Sonuç olarak
ERα (+) ERβ (-) hastaların, ERα (-) ERβ (+) hastalardan daha kötü prognoza
sahip olduğunu ileri sürmüşlerdir(69).
Wu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada opere olan KHDAK’lı 301
hastada ER ekspresyonunu araştırmışlardır. Hastaların 138’inde (%45,8) ERβ
saptamışlar, fakat hiçbirinde ERα bulanamamıştır. 124 kadın hastanın 69’unda
(%54,3), 174 erkek hastanın 69’unda (%39,7) ERβ pozitif saptanmıştır. (p:
0.012) Evre II-III hastalarda ERβ ekspresyonunun iyi prognostik faktör
olduğunu ileri sürmüşlerdir(70).
42 K.
Lau
ve
arkadaşları
55
akciğer
adenokarsinomunda
ER
araştırmışlardır. Bu vakaların hepsine 1998-2004 yılları arasında cerrahi
rezeksiyon (wedge rezeksiyon, lobektomi, pnömonektomi) uygulanmıştır. 8
kadın, 2 erkek olmak üzere 10 vakada ER pozitif bulunmuştur. 2 vaka %5’den
az, 5 tanesi % 6-25 arası, 1 tanesi % 26-50 arası, 2 tanesi %51-75 arasında
saptanmıştır. Hiçbirinde % 75’in üzerinde boyanma olmamıştır. 2 hastanın
meme karsinomu hikayesi vardı. Birinci hastaya 9 yıl ve 3 yıl önce invaziv
duktal karsinoma tanısı konulup % 5’den az ER pozitifliği saptanmıştır. İkinci
hastada invaziv pleomorfik lobüler karsinoma tanısı olup ER pozitifliği %26-50
arasında bulunmuştur. Bu çalışmada primer pulmoner adenokarsinomada ER
immünreaktivitesini göstermişler ve primer akciğer karsinomu ile meme
karsinomunun
akciğer’e
metastazının
ayrımında
ER’nün
kesin
ayrım
yapamayacağını ileri sürmüşlerdir(71).
Dabbs ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada primer adenokarsinoma
nedeniyle
opere
olan
45
hastada
ER
araştırılmıştır.
Bunların
25’i
bronşioloalveolar karsinom (15’i kadın, 10’u erkek), 20’si adenokarsinomdu (
12’si
kadın,
8’i
erkek).
20
adenokarsinomun
16’sında
(%56),
25
bronşioloalveolar karsinomun 14’ünde (%56) ER pozitif saptamışlardır. ER
hem meme karsinomunun akciğer metastazında hem de akciğerin primer
karsinomunda
pozitif
bulunacağı
için
bunların
ayrımında
ER’nün
kullanılamayacağını ileri sürmüşlerdir(72).
Di Nunno ve arkadaşları tarafından 1987 ve 1996 yılları arasında
opere olan KHDAK’lı evre I- II (T1-2, N0-1, M0) 248 olgu retrospektif olarak
43 incelenmiştir. 248 vakanın 164’ü erkek, 84’ü kadın’dı. Vakaların 26’sı (%10,4)
büyük hücreli, 82’si (%33) adenokarsinom, 97’si (%39,1) skuamöz hücreli,
43’ü (%17,3) bronşioloalveoler karsinom idi. ID5 östrojen reseptör antikoru ile
yapılan araştırmada vakaların hiçbirinde ER tespit edilememiştir(73).
Yapılan çalışmalarda KHDAK’de ER ekspresyonunun cinsiyetler arası
farklılığı, histoloji ve prognoz üzerine etkileri araştırılmıştır. Bu çalışmaların
sonucunda çok geniş aralıkta ER ekspresyonu saptanmıştır (%0-96,8). Bizim
çalışmamızda 108 hastanın parafin blokları immünohistokimyasal olarak 6F11
ile boyanarak incelendi, fakat hiçbir olguda ER pozitifliği saptanmadı. Bu tür
çelişkili veriler bu çalışmalarda kullanılan ER antikorlarının değişkenliğine,
örneklerin büyüklüğüne ve kullanılan tekniğin farklılığına bağlı olabileceğini
düşünmekteyiz.
44 ÖZET
Çalışmamızın amaçı opere edilmiş küçük hücreli dışı akciğer kanserli
olgularda, ER’nün prognostik değerinin olup olmadığını ortaya çıkarmaktı.
Çalışmaya 63 skuamöz hücreli karsinom (%58,3), 33 adenokarsinom
(%30,6), 5 KHDAK (%4,6), 4 büyük hücreli karsinom (%3,7), 3 adenoskuamöz
karsinom (%2,8) olmak üzere toplam 108 KHDAK’lı olgu alındı. Olguların hiç
birinde ER saptanmadı.
Sonuç olarak ER’nün KHDAK’da prognostik faktör olarak kullanılması
konusunda çelişkili sonuçlar mevcut olsa da, bizim çalışmamız ER’nün
prognostik faktör olarak kullanılamayacağı yönündeki görüşü destekler
niteliktedir.
45 KAYNAKLAR
1. Skarin AT: Lung Cancer.in Scientific American Medicine. 1997 Scientific
American Inc.
2. Minna JD: Neoplasms of the lung. In: Fauci, Braurwald, Isselbacher, Wilson,
Martin, Kasper, Hauser, Longo (eds), Harrison’s Principles of Medicine. 14th
edition. s. 552 - 562. McGraw-Hill co. 1998
3. Shields TW, Robinson PG, Radosevich JA: Lung Cancer: Etiology,
carcinogenesis, molecular biology, and pathology in General Thoracic
Surgery. Williams and Wilkins, 1994; Philalephia.
4. Mountain CF: Revisions in the International staging system for lung cancer.
Chest 1986; 89 (suppl 4): 225S.
5. Mountain CF: New prognostic factors in lung cancer. Biologic prophets of
cancer cell aggression. Chest 1995; 106 : 246 - 54.
6. Alberg AJ, Samet JM: Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123:21S49S.
7. Villeneuve PJ, Mao Y: Lifetime probability of developing lung cancer, by
smoking status, Canada. Can J Public Healty 1994; 85:385-388.
46 8. Travis WD, Lubin J, Ries L, et al: United States Lung cancinoma incidence
trends: Declining for most histologic types among males, increasing among
females. Cancer 1996; 77:2464-2470.
9. Weiss W: Cigarette smoking and lung cancer trends. A light at the end of
the tunnel? Chest 1997; 111:1414-1416.
10. Payne S: ‘Smoke like a man, die like a man?’: A review of the relationship
between gender, sex and lung cancer. Soc Sci Med 2001; 53:1067-1080.
11. Fidaner c, Eser SY, Parkin DM. Incidence in İzmir in 1993-1994: first result
from İzmir Cancer Registry. Eur J Cancer 2001; 37:83-92
12. Scagliotti G. Symptoms, sign and staging of lung cancer. European
Respiratory Monograph 2001;17:86-119
13. Rivera MP, Detterbeck FC, Loomis DP. Epidemiology and classification of
lung cancer. In: Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman JG; eds.
Diagnosis and Treatment of lung cancer. 1 ed. Philadelphia: W.B. Saunders;
2001; 25-44
14. Halilçolar H, Tatar D, Ertuğrul E ve ark. Epidemiyoloji. In: Akkoçlu A,
Öztürk C; eds. Akciğer Kanseri, Multidisipliner Yaklaşım. Ankara: Bilimsel Tıp
Yayınevi; 1999:17-22.
47 15. Pavlakou G, Tsarouha A, Koza T, et al.: Lung Cancer 10 years after. Eur
Res Journal ERS Annual Congress Abstracts Berlin, Germany, sep 20-24
1997, 113.
16. Burns d: Cigarete smoking. In Aisner J, Arriagada R, Green M, et al (eds):
Comprehensive Textbook of Thoracic Oncology. Baltimore, Willams-Wilkins,
1996
17. Tanonue LT, Matthay RA.Epidemiology and Carcinogenesis.Lung Cancer
2000; 1215-1228.
18. Postmus PE.Epidemiology of lung cancer.Fishman AP,Elias JA, Fishman
JA,Grippi MA, Kaiser LR.Senior R(ed. ) Fishman’s Pulmonary Diseases and
Disorders.Nex York.Mc Graw- Hill Comp 1998;1707-17.
19. Carney DN. Lung cancer: time to move on from chemotherapy. N Engl J
Med 2002;346:126-8.
20. Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. In Collaboration
with Sobin LH and Pathologists from 14 Countries. World Health Organization
International Histological Classification of Tumours. Histological Typing of
Lung and Pleural Tumours. 3rd EdnSpringer-Verlag, 1999.
21. Aydanur Kargı, Ali Veral. Patolojik Tanı ve sorunları.In:Akkoçlu A, Öztürk
C. Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım. Toraks Kitapları Sayı:1 Bilimsel Tıp
Yayınevi; Ankara 1999: 1:17-21.
22. Edwads CW: Pulmonary adenocarsinoma: Review of 106 cases and
proposed new classification. J Clin Pathol 1987; 40:125-135, 1987.
48 23. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer.
Chest 1997; 111:1710-7.
24) Emine Osma, Recep Savaş. Radyolojinin tanı ve izlemdeki yeri. In: Prof.
Dr. Atilla akkoçlu, Prof. Dr. Can Öztürk. AKCİĞER KANSERİ Multidisipliner
Yaklaşım 1999; 1:29-44.
25. Gerard A. Silvestri, MD, FCCP; Lynn T. Tanoue, MD; Mitchell L. Margolis,
MD, FCCP; John Barker, MD and Frank Detterbeck, MD, FCCP. The
Noninvasive Staging of Non-small Cell Lung Cancer: The Guidelines. Chest
2003; 123:147-156.
26. Eric M. Toloza, MD, PhD; Linda Harpole, MD, MPH and Douglas C.
McCrory, MD, MHS. Noninvasive Staging of Non-small Cell Lung Cancer: A
Review of the Current Evidence. Chest 2003; 123:137S-146S.
27. Lababede, O, Meziane, MA, Rice, TW TNM staging of lung cancer: a quick
reference chart. Chest 1999; 115,233-235.
28. M. Patricia Rivera, Frank Detterbeck, and Atul C. Mehta Diagnosis of Lung
Cancer: The Guidelines Chest 2003; 123:129S-136S.
29. Tuncay Göksel, Recep Savaş, Serdar Soyer. Akkoçlu A, Öztürk C. In:
Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım. Toraks Kitapları Sayı:1 Bilimsel Tıp
Yayınevi; Ankara 1999; 1:44-53.
30. Nesbitt JC ,Moores DWO.Staging of lung cancer .In:Roth JA, Ruckdeschel
JC, Weisenburger TH.Thoracic Oncology, Philadelphia: WB Saunders
Co,1995; 84-103.
49 31. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C et al. Production and actions
of estrogens. N Engl J Med 2002; 346:340-52.
32.Green S, Chambon P. The estrogen receptor: from perception to
mechanism. In: Parker MG (Ed.) Nuclear hormone receptors. London:
Academic Press, 1991; 15-33.
33. Klein-Hitpazz L, Schorpp M, Wagner V, Ryffel GV. An estrogen responsive
element derived from the 5’flaking region. Cell, 1986; 46:1053-1061.
34. Jensen EV, Jacobsen HI. Estrogen receptors. In: Pingus G, Vollmer EP
(Ed.) Biologic activities of steroids to cancer. New-York: Academic Press,
1960; 161-69
35. Pres MF, Grene GL. An immunocytochemical method for demostrating
estrogen receptor in human uterus using monoclonal antibodies to human
estrophilin. Lab Invest, 1984; 50:480-89.
36. King WJ, De Sombre ER, Jense EV, Gren GL. Comparison of
immunocytochemical and steroid binding assays for estrogen receptors in
human breast tumors. Cancer Res, 1985; 45:293-99.
37. Lippman ME, Bolan G, Huff KK. The effects of androgens and
antiandrogens on hormon responsive human breast cancer in long term tissue
culture. Cancer Res, 1976; 36:4595-4601.
38. Concongiu ML, Chambers JT, Voynick JM, Pirro m, Schwartz PE.
Immunhistochemical evaluation of estrogen and progesterone receptor content
50 in 183 patients with endometrial carcinoma. Am J Clin Pathol, 1989; 94(3):24754
39. Giri DD, Dundas SAC, Nottingham JF, Underwood JCE. Estrogen
receptors in bening epithelial lesions and intraductal carcinomas of the breast:
an immunohistological study: Histopathology, 1989; 574-85.
40. McClellen MC, West NB, Tacha DE, Gren GL, Brenner RB.
Immunhistochemical localization of estrogen receptors in the macaque
reproductive tract with monoclonal antiestrophilins. Endocrinology, 1984;
114:2002-14.
41. Edwards DP, Martin PM, Horwitz KB, Chammnes GC, MCGuire
WL.Subcellular compartmentalization of estrogen receptors in human breast
cancer cells. Exp Cell Res, 1980; 127:197-202.
42.
Perrot-Applanat
Immunocytochemical
M,
Lageat
study
of
F,
Groyer-Picard
mamalian
MT,
progesteron
Milgrom
receptor
E.
using
monoclonal antibodies. Endocrinology, 1985; 116:1473-1481.
43. Molina A, Micciolo R, Turazza M, Bonneti F, Piubello Q, Corgnati A,
Sperotto L, Recaldin E, Spagnolli P, Manfrin E, Bonetti A, Nortilli R, Tomezzoli
A, Pollini GP, Modena S, Cetto GL. Prognostic significance of estrogen
receptors
in
405
primary
breast
cancers:
a
comparison
of
immunohistochemical and biochemical methods. Breast Cancer Res Treat,
1997; 45(3): 241-9.
44. Tavassoli F. Pathology of the breast. 2nd ED. Stamford, Connecticut:
Appleton&Lange, 1999; 52-53.
51 45. Munck A. Autoradiographic localization of steroids. In: Pasqualini JR (Ed).
Receptor and mechanism of action of steroid hormons. New York. Marcel
Dekker Inc, 1976; 42-84.
46. Pertschuk LP, Eisenberg KB, Carter AC, Feldman JG. Immunhistologic
localization of estrogen receptors in breast cancer with monoclonal antibodies.
Cancer, 1985; 1513-18.
47. Paulsen HS, Ozello L, King WJ, Grene GL. The use of monoclonal
antibodies to estrogen receptor (ER) in parafin sections of human breast
cancer. J Histochem Cytochem, 1985; 33: 87-95.
48. Bur ME, Green GL, Pres MF. Estrogen receptor localization in formalin
fixed, parafin embedded endometrium. Int J Gynecol Pathol, 1987; 6: 140-151.
49. Ozello L, DeRosa C, Habif DV, Grene GL. An immunohistochemical
evaluation of progesterone receptor in frozen sections, and cytologic imprints
of breast cancer. Cancer, 1991; 455-62.
50. Layfield LJ, Gupta D, Mooney EE. Asessment of tissue estrogen and
progesterone receptor levels: A survey of current practice, techniques, and
quantitation methods. Breast J, 2000; 6(3):189-196
51. Concongiu ML, Chanbers JT, Voynick JM, Pirro M, Schwartz PE.
Immunohistochemical evaluation of estrogen and progesterone receptor
content in 183 patients with endometrial carcinoma. Am J Clin pathol,1989;
94(3): 247-54.
52 52. Giri DD, Dundas SAC, Nottingham JF, Underwood JCE. Estrogen
receptors in bening epithelial lesions and intraductal carcinomas of the breast:
an immunohistological study. Histopathology, 1989; 574-84.
53. Akpolat MT, Baltalı E, Sungur A, Gülyanar İ, Ruacan Ş, Fırat D, Tekuzman
G, Kars A. Relations between estrogen receptor statusi clinical nad histological
findings nad their prognostic significance in breast carcinoma. Turkish Journal
of Cancer,1992; 22(3): 91-97.
54. Canda T, Gökden N, Saydam S, Dicle O, Alanyalı H, Harmancıoğlu Ö,
Yurtseven S, Kınay M, Soylu M, Karaasnlam M, Alakavuklar M, Şen M, Yılmaz
U, Balcı P. Meme kanserlerinde klinik patolojik özellikler (221 olgu). Türk Patol
Derg 1995; 11(2): 164-167.
55. Kuiper GGJM, Carsslon B, Grandien K, et al. Comparison of the ligand
binding specifi city and transcript tissue distribution of estrogen receptors α
and β. Endocrinology 1997; 138: 863-69.
56. Mosselman S, Polman J, Dijkema R. ERB: identifi cation and
characterization of a novel estrogen receptor. 1996; FEBS Lett 392: 49-53
57. Patrone C, Cassel TN, Petterssoh K, et al. Regulation of postnatal lung
development and homeostasis by estrogen receptor β. Mol Cell Biol 2003; 23:
8542-52.
58. Kaiser U, Hofmann J Schilli M, et al. Steroid hormone receptors in cell
lines and tumor biopsies of human lung cancer. Int J Cancer 1996; 67: 357-64.
53 59. Mollerup S, Jorgensen K, Berge G, et al. Expession of estrogen receptors
alpha and beta in human lung tissue and cell lines. Lung Cancer 2002; 37:
153-59.
60. Fasco MJ, Hurteau GJ, Spivack SD. Gender dependent expression of
alpha and beta estrogen receptors in human nontumor and tumor lung tissue.
Mol Cell Endocrinol 2002; 188: 125-40.
61. Su JM, Hsu HK, Chang H, et al. Expession of estrogen and progesterone
receptors in nonsmall cell lung cancer: İmmunochemical study. Anticancer Res
1996; 16: 3803-06.
62. Stabile LP, Davis AL, Gubish CT, et al. Human nonsmall cell lung tumors
and cells derived from normal lung express both estrogen receptor α and β
and show biological responses to estrogen. Cancer Res 2002; 62: 2141-50.
63. Omoto Y, Kobayashi Y, Nishida K,et al. Expession, function, and clinical
implications of the estrogen receptor β in human lung cancers. Biochem
Biophys Res Commun 2001; 285: 340-47.
64. Pietras RJ, Marquez DC, Chen HW, et al. Estrogen and growth factor
receptor interactions in human breast and nonsmall cell lung cancer cells.
Steroids 2005; 70: 372-80.
65. Stabile LP, Lyker JS, Gubish CT, et al. Combined targeting of the estrogen
receptor and the epidermal growth factor receptor in nonsmall cell lung cancer
shows enhanced antiproliferative eff ects. Cancer Res 2005; 65: 1459-70.
54 66. Hersberger PA, Vasquez AC, Kanterewicz B, et al. Regulation of
endogenous gene expression in human nonsmall cell lung cancer cells by
estrogen receptor ligands. Cancer Res 2005; 65: 1598-605.
67. Struse K, Audretsch W, Rezai M, Pott G, Bojar H. The Estrogen Receptor
Paradx in Breast Cancer: Association of High Receptor Concentrations with
Reduced Overall Survival. Breast J, 2000; 6(2):115-125.
68. Cagle PT, Mody DR, Schwartz MR. Estrogen and progesterone receptors
in bronchogenic carcinoma. Cancer Res. 1990; 50: 6632-35.
69. Hideki Kawai, Akiri Ishii, Kiyotada Washiya, et al. Estrogen receptor α and
β are prognostic factors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2005;
11(14): 5084-89.
70. Wu CT, Chang YL, Shih JY, Lee YC. The significance of estrogen receptor
beta in 301 surgically treated non-small cell lung cancers. J Thorac Cardiovac
Surg. 2005; 130(4): 979-86.
71.
Sean
K.
Lau,
Immunohistochemical
Peiguo
expression
G.
of
Chu,
and
estrogen
Lawrence
receptor
in
M.
Weiss.
pulmonary
adenocarcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2006; 14: 83-7.
72. Dabbs DJ, Landreneau RJ, Liu Y, et al. Detection of estrogen receptor by
immunohistochemistry in pulmonary adenocarcinoma. Ann Thorac Surg.
2002;73: 403-5.
55 73. Di Nunno L, Larsson LG, Rinehart JJ, et al. Estrogen and progesterone
receptors in non-small cell lung cancer in 248 consecutive patients who
underwent surgical resection. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 1467-70
56