non-invazif - Bursa Genetik Tanı Merkezi

Anne kanından bebeğin
kromozom anomalisini
teşhis etmeyi sağlayan
non-invazif prenatal
test, genetik hastalıkların
önlenmesinde büyük
kolaylık sağlayacak.
PRENATAL TANIDA
YENİ YÖNTEM:
NON-İNVAZİF
PRENATAL TEST
Dr. Taner DURAK
Tıbbi Genetik Uzmanı
60
Prenatal tanı, genetik hastalık için riskli
bir gebelikte, anne karnındaki fetusun
hastalıktan etkilenip etkilenmediğinin
saptanmasıdır.
İlk prenatal tanı uygulaması, 1966
yılında gerçekleştirilmiştir. Amniyon
sıvısından kültür yapılmış ve fetal
kromozomal yapı değerlendirilmiştir. 80’li
yıllarda amniyosentez ve CVS teknikleri
geliştirilmiş ve riskli gebeliklerde rutin
kullanılmaya başlanmıştır. Diğer yandan
maternal serumdaki AFP düzeyinin Down
Sendromlu gebeliklerde düşük olduğunun
saptanmasını takip eden çalışmalar
sonrasında ikili ve üçlü tarama testleri genel
popülasyonda yaygın olarak kullanılmaya
başlanmıştır. Ultrasonografideki teknolojik
gelişmeler ve bilgi birikiminin artması
sayesinde fetusun sağlığına ilişkin bilgiler
baş döndürücü bir hızda artmıştır.
Prenatal tanı, multidisipliner bir çalışmayı
gerektirir. Kadın-Doğum, ultrasonografi,
klinik genetik, genetik danışma, sitogenetik
ve moleküler genetik iş birliğini gerektirir.
Prenatal tanıda temel amaç tedavisi
olanaksız genetik hastalığa sahip fetusları
saptamak ve sonlandırmak değildir. Temel
amaç yaşam kalitesini ve yaşam süresini
ağır bir şekilde etkileyen genetik bir
hastalık için yüksek risk taşıyan ailelere
sağlıklı bir çocuk güvencesi vermektir.
Tekrar çocuk sahibi olmaya cesaret
edemeyen anne/babaların, genetik danışma
ile bilgilendirilerek ve uygun prenatal tanı
yöntemleri seçilerek sağlıklı çocuk sahibi
olmaları sağlanabilmiştir.
Prenatal tanı uygulamaları, invazif
ve non-invazif uygulamalar olarak ikiye
ayrılmaktadır. Non-invazif uygulamalarda,
herhangi bir komplikasyon riski
bulunmamaktadır. Ultrasonografi ve ikili/
üçlü tarama testleri genel popülasyonda
genetik hastalık için yüksek riskli
gebelikleri saptayarak invazif girişimlerin
sayılarını en aza indirmektedir.
Prenatal tanı uygulamaları;
• Non-invazif prenatal tanı
uygulamaları
• Ultrasonografi
• İkili/üçlü tarama testleri
• Maternal serumda fetal DNA analizi;
NİPT
• İnvazif prenatal tanı uygulamaları
• Amniyosentez
• CVS
• Kordosentez
• Pre-implantasyon genetik tanı
İnvazif prenatal tanı uygulamalarında
amniyosentezde %0.5 ve CVS’de %1 fetal
kayıp riski vardır. Bu nedenle fetustaki
anomali riskinin bu fetal kayıp riskinden
daha fazla olduğu riskli gebeliklerde
kullanılmalıdırlar.
Prenatal tanı endikasyonunun
bulunduğu riskli gebelikler şunlardır;
• Anne yaşının 35 ve üzerinde olduğu
gebelikler,
• İkili/üçlü tarama testinde yüksek
risk saptanmış olan gebelikler (>1/300),
• Önceki gebeliklerde Down
Sendromu vb. kromozomal hastalık
saptanmış olan çiftlerin sonraki
gebelikleri,
• Anne/babada dengeli kromozomal
düzensizlik saptandığı durumlar,
• Ultrasonografide fetal anomali
saptandığı durumlar ve
• Aile öyküsünde DNA analizi ile tanı
konabilen tek gen hastalığının bulunduğu
durumlar.
Riskli gebelikler tüm gebeliklerin
yaklaşık %8’ini oluşturmaktadır.
Bunlarda yapılan invazif prenatal tanı
uygulamalarında %93 oranda fetusun
sağlıklı olduğu genetik danışma ile
açıklanmakta ve ailenin huzurlu bir
gebelik geçirmesi sağlanmaktadır. %7
olguda ise fetusta genetik bir hastalığın
varlığı ortaya konmaktadır. Bu durumda
genetik danışma ile hastalığın nedeni,
hangi anomalilerin oluşacağı, zihinsel
ve fiziksel gelişimin nasıl olacağı,
yaşam süresinin ne oranda etkileneceği,
tekrarlama riskleri, terminasyon
seçenekleri anlatılır. Fetusta genetik
bir hastalık bulunması durumunda
sonlandırma zorunluluğunun olmadığı da
açıklanır.
Son 30 yıldır ultrasonografi ve
maternal serumda yapılan tarama
testleri tüm gebeliklerde yaygın olarak
kullanılmaktadır. Diğer yandan
amniyosentez ve CVS ile prenatal tanısı
yapılabilen genetik hastalık sayıları da
giderek artmaktadır. IVF uygulamalarında
pre-implantasyon genetik tanı ile birçok
hastalık elimine edilebilmektedir. Fetal
kayıp riskinin fazla oluşu nedeniyle
zorunlu haller dışında kordosentezden
vazgeçilmiştir. Amniyosentez ve CVS
işlem deneyimi arttıkça komplikasyon
riskleri azalmıştır. Bununla birlikte noninvazif prenatal tanı seçeneği arayışlarına
devam edilmiştir.
Uygulamada invazif
işlem deneyimi
gerektirmemektedir.
İkiz gebeliklere de
uygulanabilmektedir.
Non-invazif prenatal tanı
uygulamalarındaki en son
yeniliktir.
Maternal kanda çok az sayıda fetal
hücrelerin saptanmış olması, bu
hücreler sayesinde non-invazif prenatal
tanı tekniğinin geliştirilebileceğini
düşündürmüştür. Bu fetal hücrelere
yönelik çalışmalar halen devam
etmektedir. Yirmi yıla yakın bir süredir
heyecanla beklenen sonuçlara henüz
ulaşılamamıştır.
Son yıllarda moleküler genetik test
yöntemleri ve bilgisayar teknolojilerinin
birarada kullanımı sayesinde “yeni nesil
dizileme” tekniği bulunmuştur. Bu sayede
daha önce analizi mümkün olamayan
küçük DNA yapıları değerlendirilmeye
başlanmıştır. Maternal kanda dolaşan çok
az sayıdaki fetal hücreler yerine yeni hedef
yapı olarak maternal serumdaki hücredışı serbest fetal DNA (cffDNA, cellfree
fetal DNA) seçilmiştir.
Maternal serumda fetal DNA
analizi ile yapılan prenatal test, Nonİnvazif Prenatal Test (NİPT) olarak
adlandırılmaktadır. Bu testte hücre-dışı
serbest fetal DNA’daki (cffDNA, cellfree
fetal DNA) artış, “yeni nesil dizileme”
tekniği kullanılarak ortaya konmaktadır.
En sık gözlenen kromozomal
hastalıklardan trizomi-21, trizomi-18
ve trizomi-13 için ileri düzey tarama
testi olarak kullanılmaktadır. 2012
yılından itibaren klinik uygulamalarda
kullanılmaya başlanan bu test, 2013
yılından itibaren ülkemizde de
kullanılmaya başlanmıştır ve giderek
artan bir ilgiyle karşılanmaktadır.
NİPT’in bazı dezavantajları vardır. NİPT
yeterli güvenilirlik oranlarına
(%99,9 ) ulaşmamıştır, ileri düzey bir
tarama testi olarak kabul görmektedir ve
kesin tanı amacıyla kullanılmamaktadır.
Testin trizomi-21’i göstermesi
durumunda invazif-prenatal testler
olan CVS veya amniyosentez ile
doğrulanması gerekmektedir. NİPT,
belirli kromozomların sayısal anomalileri
hakkında bilgi vermektedir. Yapısal
anomaliler ve diğer kromozomların
sayısal anomalileri hakkında bilgi
vermemektedir. Fetal mozaisizmler
ve plasental mozaisizmler için yeterli
değildir. Ultrasonografide fetal anomali
şüphesinin bulunduğu durumlarda
NİPT tercih edilmemelidir. %4
olguda yeterli miktarda fetal DNA
elde edilemediği için test sonucu
verilememektedir. Bu testler henüz
ülkemizde yapılamamaktadır, hastanın
kanı özel bir transport kitine alınmakta
ve yurt dışına gönderilmektedir. Yeni bir
teknolojiyi kullanıyor olması sebebiyle de
pahalıdırlar.
NİPT’in en büyük avantajı, invazif
prenatal tanı uygulamalarındaki
komplikasyon riskinin bulunmamasıdır.
NİPT klasik ikili/üçlü tarama testleri ile
kıyaslanmamalıdır, %99-99,5 düzeyinde
trizomi-21 saptayabilmektedir. Ayrıca 10.
haftadan itibaren tüm gebelik süresince
yapılabilmektedir. Uygulamada invazif
işlem deneyimi de gerektirmemektedir.
İkiz gebeliklere de uygulanabilmektedir.
Non-invazif prenatal tanı
uygulamalarındaki en son yeniliktir.
NİPT genetikçiler tarafından ileri
düzey bir tarama testi olarak kabul
edilmektedir. %0.5-1’lik hatanın
genetikçiler üzerinde bıraktığı endişe,
olduğundan daha temkinli yaklaşım
getirmiştir. Klinisyenler ise beklenenin
üzerinde bir ilgi göstererek hastalarına
prenatal tanı seçeneği olarak daha sıklıkla
sunmaya başlamışlardır. Henüz özel
sağlık sigorta veya SGK uygulamalarına
dahil değildir. Kamu hastaneleri ile
Üniversite hastanelerinde yapılamıyor
olması nedeniyle Tıbbi Genetik Birimleri
tarafından göz ardı edilmiştir.
61
Pratik kullanımda sorunlar vardır. Hastaların
büyük çoğunluğu herhangi bir Genetik
Hastalıklar Tanı Merkezine başvurmadan
testlerini yaptırmaktadırlar. Sağlık Bakanlığı
tarafından ruhsatlandırılmamış kurumların bu
testler için hastaları kabul etmesi, kanlarının
alınmasını sağlaması,
genetik bir test
Non-invazif prenatal yaptırması, branş uzmanı
biri tarafından
testler henüz ülkemizde olmayan
hastanın bilgilendirilmesi
yapılamamaktadır, hastanın kabul edilemez.
Ruhsatlı bir muayene,
kanı özel bir transport kitine sağlık merkezi veya
bu birimlere
alınmakta ve yurt dışına hastanenin
hastalarını veya hasta
gönderilmektedir. Yeni bir kanlarını göndermesi
de uygun değildir.
teknolojiyi kullanıyor olması Yanlış sonuç çıkması
hukuki sorunlarda
sebebiyle de pahalıdırlar. vb.
sorumlu muhatap
Ancak bu testlerin en büyük bulunmamaktadır.
Bu testlerin
avantajı, invazif prenatal tanı yaptırılması bir sağlık
ve Sağlık
uygulamalarındaki komplikasyon hizmetidir
Bakanlığı tarafından
riskinin bulunmamasıdır. ruhsatlandırılmış olmayı
gerektirir. Distribütör
firmaların veya sağlık
kuruluşu olmayan iş
ortaklarının bu testler için hasta kabul etmesi
ve test sonucu vermesi Ayakta Teşhis ve Tedavi
Yapılan Özel Sağlık Kuruluşları Hakkında
Yönetmeliğe ve Genetik Hastalıklar Tanı
KAYNAK
62
Merkezleri Yönetmeliği’ne aykırıdır.
Bu testler genetik testlerdir ve genetik
hastalıklar amacıyla yapılan tüm prenatal tanı
uygulamalarında olduğu gibi genetik danışmayı
zorunlu kılmaktadır. Bu nedenle bu testler için
hastaların Genetik Hastalıklar Tanı Merkezlerine
başvurmaları sağlanmalıdır. Bu testin yapılacağı
hastalara testin belli trizomileri araştıracağı,
diğer kromozomal anomalileri saptamasının
beklenmediği ve ayrıca testin pozitif çıkması
durumunda invazif prenatal tanı ile doğrulanması
gerektiği anlatılmalıdır. Hastanın test için onamı
alınmalıdır. Testin sonucu distribitör firma
tarafından Genetik Hastalıklar Tanı Merkezine
ve sonrasında genetik danışma ile hastaya
sunulmalıdır.
NİPT uygulanan hasta sayıları giderek
artmaktadır. Yakın bir gelecekte güvenilir bir tanı
testine dönüşeceği öngörülebilir. Test daha yaygın
bir şekilde kullanıldıkça maliyet düşecektir.
Çok yakında amniyosentez hasta sayılarını
azaltacağı, CVS hasta sayılarını arttıracağı, ikili/
üçlü tarama testlerini pratik uygulamalardan
kaldıracağı düşünülebilir. Şimdiden Turner
sendromu, Cri-du Chat, DiGeorge, Angelman ve
Prader Willi sendromları ile Rh grup tayini kitleri
oluşturulmuş durumdadır. Hastalık panelleri tek
gen hastalıklarını da kapsayacak şekilde büyük
bir hızla artacaktır. Bu testler bir süre sonra
Türkiye’de yapılmaya başlanacaktır.
NİPT ile prenatal tanıda yeni bir çağın
başlamış olduğu söylenebilir. Hızla gelişecek ve
yaygınlaşacak olan bu testlerin kullanımında yeni
düzenlemelere ihtiyaç duyulmaktadır.
• Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 7th Edition. WB Saunders, Philadelphia, 2007. pp. 443-459.
• Nicolaides KH, Syngelaki A, Ashoor G, et al. Noninvasive prenatal testing for fetal trisomies in a routinely screened first-trimester population. Am.J.Obstet.Gynecol. 2012;207:374.e1-6.
• Ayakta Teşhis ve Tedavi Yapılan Özel Sağlık Kuruluşları Hakkında Yönetmelik 2008. 15.02.2008 tarih ve 26788 sayılı Resmi Gazete.
• Genetik Hastalıklar Tanı Merkezleri Yönetmeliği 1998. 10.6.1998 tarih ve 23368 sayılı Resmi Gazete.